CN106890337B - 蛋白仿生伊曲康唑药物体系及其制备方法 - Google Patents
蛋白仿生伊曲康唑药物体系及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106890337B CN106890337B CN201710006993.7A CN201710006993A CN106890337B CN 106890337 B CN106890337 B CN 106890337B CN 201710006993 A CN201710006993 A CN 201710006993A CN 106890337 B CN106890337 B CN 106890337B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- protein
- itraconazole
- bionic
- organic solvent
- oral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 77
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 77
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims abstract description 76
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims abstract description 11
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 claims 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 12
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 3
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000007709 nanocrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种蛋白仿生伊曲康唑药物体系,包括伊曲康唑和蛋白质,伊曲康唑和蛋白质的比重为1:0.5~15,经以下制备方法制备得到:a.将蛋白质分散在水中得到体系A;b.将伊曲康唑分散在有机溶剂中得到体系B;c.将体系B与体系A混合,并使体系B良好的分散于体系A中,除去有机溶剂,得到蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液C;d.将得到的蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液C预冻,冷冻干燥,即得到蛋白仿生伊曲康唑药物体系制剂;其中所述蛋白质为酪蛋白和乳清蛋白质量比1:5‑5:1的组合物,或者所述蛋白质为α‑乳白蛋白和β‑乳球蛋白质量比1:5‑5:1的组合物。本发明可采用常规工艺设备,适合工业化大规模、高效率生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体是医药制剂领域,特别是蛋白仿生伊曲康唑药物体系的制备方法。
背景技术
伊曲康唑是一种亲脂性的高效、广谱、口服的三氮唑类广谱抗真菌药,可抑制真菌细胞膜的主要成分之一麦角甾醇的合成,导致真菌细胞膜损伤,从而发挥抗真菌效应。化学名为(+)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊基-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮,其结构式如下:
伊曲康唑为弱碱性、油水难溶,Pka=3.17,lgP=5.66,因其溶解性而限制临床应用的药效发挥,口服生物利用度低。
纳米混悬液是药物分散在有少量表面活性剂的介质中形成的亚微胶体分散体系。体系中药物平均粒径一般在100~500 nm,药物粒子表面积和曲率增大。因此,纳米混悬液可以增加难溶性药物的饱和溶解度、增加其溶出速度和程度, 从而提高生物利用度。纳米混悬液的制备方法有很多,主要包括沉淀法和乳化法。通过喷雾干燥、冷冻干燥等不同技术结晶,成为纳米结晶中间剂型,根据不同给药途径可制备成多种剂型,如注射剂、喷剂、片剂、丸剂、胶囊等。
随着生命技术的日新月异,蛋白质、多肽等药物的种类和数量不断增多,应用范围和途径越来越广,为各种疾病提供了新的思路。蛋白质作为载体具有来源广泛、价格便宜、安全无毒、稳定、高利用率等优点。蛋白质可形成胶束等,具有两亲性,疏水区域可以和水不溶药物发生作用,亲水区域可以使其分散在水中,而且使用蛋白质后,整个体系辅料应用减少,节约成本且安全性更高。因此蛋白质在纳米结晶中的应用具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:伊曲康唑为弱碱性、油水难溶,因其溶解性而限制临床应用的药效发挥,口服生物利用度低。
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种蛋白仿生伊曲康唑药物体系及其制备方法。母乳是婴儿的第一种食物,很容易被消化吸收,其安全性毋庸置疑。母乳以蛋白为稳定剂,天然形成纳米结构,能同时作为营养物和营养物的运载体。基于以上考虑,本发明模仿母乳自然生理过程,以实现药物安全、高效递送。制备方法中,冷冻干燥得到纳米结晶粉末、蒸发除去有机溶剂和液态奶干燥成为牛奶粉末、脱去脂肪形成脱脂牛奶相似。
本发明将蛋白质作为载体,针对伊曲康唑油水难溶的特点,提供一种简便、安全的口服伊曲康唑纳米结晶的制备方法,利用乳化法制备伊曲康唑纳米混悬液,冷冻干燥得到纳米结晶,提高药物的饱和溶解度和溶出速度,改善制剂的生物利用度。该方法可采用常规工艺设备,适合工业化大规模、高效率生产。
本发明提供的蛋白仿生伊曲康唑药物体系,包括伊曲康唑和蛋白质,伊曲康唑和蛋白质的比重为1:0.5 ~ 15,经以下制备方法制备得到:
a.将蛋白质分散在水中得到体系A;
b.将伊曲康唑分散在有机溶剂中得到体系B;
c.将体系B与体系A混合,并使体系B良好的分散于体系A中,除去有机溶剂,得到蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液C;
d.将得到的蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液C预冻,冷冻干燥,即得到蛋白仿生伊曲康唑药物体系制剂。
其中所述蛋白质为酪蛋白和乳清蛋白质量比1:5-5:1的组合物,或者所述蛋白质为α-乳白蛋白和β-乳球蛋白质量比1:5-5:1的组合物。
优选地,所述有机溶剂为氯仿、无水乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
更优选地,所述有机溶剂为三氯甲烷和乙醇的混合物,二者的体积比为1:10~10:1。
优选地,步骤a中,所述蛋白质分散在水中,其中,蛋白质在水中的浓度为1~10g/L。(水为超纯水,二者用量关系如下:每0.1~10 g蛋白质分散在100 mL水中)。
优选地,步骤b中,所述伊曲康唑分散在有机溶剂中,其中,伊曲康唑,在有机溶剂中的浓度为2.5~600 g/L。(二者用量关系如下:每0.03~3g伊曲康唑分散在0.5~12 mL有机溶剂中)。
优选地,步骤a中,蛋白质分散在水中温度为0~40℃。
优选地,步骤c中,所述使体系B良好的分散于体系A中,所述分散方法有高剪切、高压均质、高压微射流中的一种或多种。
优选地,所述体系B良好的分散于体系A中,若采用高剪切法,剪切速度为8000~24000 rpm,剪切时间为0.5~10 min,若采用高压均质法,均质温度为4~50 ℃,均质压力为500 ~ 1800 bar,循环次数为1~10次,若采用高压微射流法,温度为4~50 ℃,压力为500~1800 bar,循环次数为1~10次。
优选地,步骤c中,所述体系B与体系A混合是在0~40 ℃进行。
优选地,除去有机溶剂是在40~60 ℃进行,时间为5~30 min。除去有机溶剂优选为快速薄膜蒸发法。
优选地,步骤d中,所述预冻条件为-80 ~ -20 ℃下,预冻2~24 h,然后置于冷冻干燥设备中冻干24 ~ 48 h。
其中,步骤d中,不需要添加冻干保护剂。
本发明制备得到的蛋白仿生伊曲康唑药物体系,平均粒径范围为50~500 nm;该蛋白仿生伊曲康唑药物体系为无定形态。
本发明的蛋白仿生伊曲康唑药物体系,在应用时可制成口服的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。
本发明的优点主要体现在以下几个方面:
1.本发明的蛋白仿生伊曲康唑药物体系制备方法工艺简单,适合工业放大生产;
2.本发明的蛋白仿生伊曲康唑药物体系处方简单,得到的药物体系中除了药物和蛋白外,无其他任何添加物;
3.本发明得到的蛋白仿生伊曲康唑药物体系,平均粒径小于500 nm,且具有良好的可再分散性,加水再分散平均粒径为100~500 nm,与刚制备时一致;
4.本发明得到的蛋白仿生伊曲康唑药物体系溶出效果优异,显著提高了伊曲康唑的溶解度和溶出速率,伊曲康唑溶解度达到20 mg/mL左右,增加药物的生物利用度,减少给药剂量,降低毒副作用。
附图说明
图1:蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液的粒径分布图。
图2:蛋白仿生伊曲康唑药物体系扫描电镜图。
图3:蛋白仿生伊曲康唑药物体系透射电镜图。
图4:蛋白仿生伊曲康唑药物体系、伊曲康唑、蛋白质的X-射线衍射图谱,表明有效成分伊曲康唑为无定形态。
图5:酪蛋白和乳清蛋白的混合物的差示扫描量热DSC的图谱。
图6:伊曲康唑、酪蛋白和乳清蛋白的物理混合物的差示扫描量热DSC的图谱。
图7:实施例1制得的蛋白仿生伊曲康唑药物体系样品冻干粉末的差示扫描量热DSC的图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
称取伊曲康唑500 mg于2 mL氯仿中,称取3.0 g酪蛋白和3.0 g乳清蛋白分散于100 mL水中(室温),有机相逐滴加入水相中(室温),在15000 rpm高剪切0.5 min,40℃条件下高压均质800 bar循环6次,40℃减压旋转蒸发除去有机溶剂。-50℃预冻过夜,冷冻干燥36 h,得到本实施例的蛋白仿生伊曲康唑药物体系冻干样品粉末。
取冻干样品粉末,检测其粒径分布,分布图见图1,从图1可看出:样品分布均匀,粒径为70~400 nm之间。
取冻干样品粉末,在扫描电镜下和透射电镜下观察并拍照(见图2和图3),从图2和图3可看出:样品粒子为球形、椭球型,粒径大小在70~400 nm范围内,PDI为0.265(一般为0.3以下较好,分布均匀)。
测定蛋白仿生伊曲康唑药物体系、伊曲康唑、酪蛋白的X-射线衍射图谱,见图4,从图4可看出:蛋白仿生伊曲康唑药物体系体系为无定形态粉末,具有无定形态粉末的特性,一般具有较好的溶出速率和溶解度,有提高生物利用度的可能。
溶解实验:取蛋白仿生伊曲康唑药物体系冻干样品粉末,溶于水中,配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液,室温条件下振荡至平衡,经滤膜过滤,取滤液,按照中国药典方法分析测定药物在溶液中的浓度。测定伊曲康唑溶解度为9.77 mg/ml ,为溶解,而伊曲康唑粉末在水(pH7)中溶解度为0.001 mg/ml,为难溶。
伊曲康唑累计释放率的测定方法参照中国药典(2010版),结果说明,本实施例的蛋白仿生伊曲康唑药物体系品的初始释放速率均明显高于伊曲康唑。释放开始前5 min,样品累计释放率约80%,在30 min-60 min内释放平稳,没有大的波动或变化,1h内完全释放。
将酪蛋白和乳清蛋白的混合物,伊曲康唑、酪蛋白和乳清蛋白的物理混合物,以及本实施例制得的蛋白仿生伊曲康唑药物体系样品冻干粉末进行差示扫描量热实验。实验结果如图5~7所示。图6中, 伊曲康唑和蛋白的物理混合物在168 ℃左右有明显的吸收峰,而图7中本实施例制备的蛋白仿生伊曲康唑样品无明显吸收峰,说明样品不同于物理混合样品且呈无定形态,载药成功。进一步验证样品粉末能加速释放的结论。
实施例2
称取伊曲康唑30 mg于0.5 mL氯仿-无水乙醇混合溶液中,称取0.1 g酪蛋白和0.5g乳清蛋白分散于100 mL水中(室温),有机相逐滴加入水相(4℃)中,在10000 rpm高剪切5 min,10℃条件下高压均质1600 bar循环3次,45℃减压旋转蒸发除去有机溶剂。-20℃预冻4 h,-50℃预冻4 h,冷冻干燥48 h。
经检测,本实施例制得的冻干样品粉末粒径在 :100~400 nm范围内,PDI为0.497。
测得伊曲康唑溶解度为7.67 mg/mL。
伊曲康唑累计释放率的测定方法参照中国药典(2010版),结果说明,本实施例的蛋白仿生伊曲康唑药物体系品的初始释放速率均明显高于伊曲康唑。释放开始前5 min,样品累计释放率约75%,在30 min-60 min内释放平稳,没有大的波动或变化,1h内完全释放。
实施例3
称取伊曲康唑 2.0 g于10.0 mL二氯乙烷中,称取5 g酪蛋白和1g乳清蛋白分散于100 mL水中(室温),有机相在高剪切时加入水相(室温),18000 rpm高剪切3 min,15 ℃条件下高压均质1800 bar循环1次,45℃减压旋转蒸发除去有机溶剂。-20℃预冻过夜,冷冻干燥48 h。
经检测,本实施例制得的冻干样品粉末粒径在 :100~500 nm范围内,PDI为0.369。
测得伊曲康唑溶解度为11.24mg/ml。
伊曲康唑累计释放率的测定方法参照中国药典(2010版),结果说明,本实施例的蛋白仿生伊曲康唑药物体系品的初始释放速率均明显高于伊曲康唑。释放开始前5 min,样品累计释放率约75%,在30 min-60 min内释放平稳,没有大的波动或变化,1h内完全释放。
实施例4
称取伊曲康唑3.0 g于12.0 mL二氯乙烷-无水乙醇混合溶液中,称取8.0 g α-乳白蛋白(α-la)和2.0g β-乳球蛋白分散于100 mL水中(30℃),有机相在高剪切时加入水相(室温),8000 rpm高剪切10 min,20℃条件下高压均质500 bar循环10次,50℃刮板式薄膜蒸发除去有机溶剂。-20℃预冻过夜,冷冻干燥48 h。
经检测,本实施例制得的冻干样品粉末粒径在 :50~350 nm 范围内,PDI为0.216。
测得伊曲康唑溶解度为13.08mg/ml。
伊曲康唑累计释放率的测定方法参照中国药典(2010版),结果说明,本实施例的蛋白仿生伊曲康唑药物体系品的初始释放速率均明显高于伊曲康唑。释放开始前5 min,样品累计释放率约80%,在30 min-60 min内释放平稳,没有大的波动或变化,1h内完全释放。
实施例5
称取伊曲康唑 0.6 g于3.0 mL氯仿中,称取1.0 g α-乳白蛋白(α-la)和5.0gβ-乳球蛋白分散于100 mL水中(40℃),有机相逐滴加入水相中(10℃),在16000 rpm高剪切3min,35 ℃条件下高压微射流1500 bar循环2次,40℃刮板式薄膜蒸发除去有机溶剂。-50℃预冻过夜,冷冻干燥36 h。测定纳米悬浮液粒径分布。
经检测,本实施例制得的冻干样品粉末粒径在 :50~400 nm范围内,PDI为0.251。
测得伊曲康唑溶解度为9.76mg/ml。
伊曲康唑累计释放率的测定方法参照中国药典(2010版),结果说明,本实施例的蛋白仿生伊曲康唑药物体系品的初始释放速率均明显高于伊曲康唑。释放开始前5 min,样品累计释放率约75%,在30 min-60 min内释放平稳,没有大的波动或变化,1h内完全释放。
实施例6
称取伊曲康唑 0.6 g于3.0 mL氯仿中,称取5.0 g α-乳白蛋白(α-la)和1.0gβ-乳球蛋白分散于100 mL水中(40℃),有机相逐滴加入水相中(10℃),在10000rpm高剪切2min,35 ℃条件下高压微射流1100 bar循环4次,40℃刮板式薄膜蒸发除去有机溶剂。-50℃预冻过夜,冷冻干燥36 h。测定纳米悬浮液粒径分布。
经检测,本实施例制得的冻干样品粉末粒径在 :50~400 nm范围内,PDI为0.251。
测得伊曲康唑溶解度为10.58mg/ml。
伊曲康唑累计释放率的测定方法参照中国药典(2010版),结果说明,本实施例的蛋白仿生伊曲康唑药物体系品的初始释放速率均明显高于伊曲康唑。释放开始前5 min,样品累计释放率约75%,在30 min-60 min内释放平稳,没有大的波动或变化,1h内完全释放。
符合DSC测试样品为无定形态粉末能加速释放的结论。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例,本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换,均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (10)
1.一种口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,包括伊曲康唑和蛋白质,伊曲康唑和蛋白质的比重为1:0.5~15,经以下制备方法制备得到:
a.将蛋白质分散在水中得到体系A;
b.将伊曲康唑分散在有机溶剂中得到体系B;
c.将体系B与体系A混合,并使体系B良好的分散于体系A中,除去有机溶剂,得到蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液C;
d.将得到的蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液C预冻,冷冻干燥,即得到蛋白仿生伊曲康唑药物体系制剂;
其中所述蛋白质为酪蛋白和乳清蛋白质量比1:5-5:1的组合物,或者所述蛋白质为α-乳白蛋白和β-乳球蛋白质量比1:5-5:1的组合物。
2.根据权利要求1所述的口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,所述有机溶剂为氯仿、无水乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,所述有机溶剂为三氯甲烷和乙醇的混合物,二者的体积比为1:10~10:1。
4.根据权利要求1所述的口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,步骤a中,所述蛋白质分散在水中,其中,蛋白质在水中的浓度为1~10g/L。
5.根据权利要求1所述的口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,步骤b中,所述伊曲康唑分散在有机溶剂中,其中,伊曲康唑在有机溶剂中的浓度为2.5~600g/L。
6.根据权利要求1所述的口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,步骤a中,蛋白质分散在水中温度为0~40℃。
7.根据权利要求1所述的口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,步骤c中,所述使体系B良好的分散于体系A中,所述分散方法有高剪切、高压均质、高压微射流中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,所述体系B良好的分散于体系A中,采用高剪切法,剪切速度为8000~24000rpm,剪切时间为0.5~10min。
9.根据权利要求7所述的口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,所述体系B良好的分散于体系A中,采用高压均质法,均质温度为4~50℃,均质压力为500~1800bar,循环次数为1~10次。
10.根据权利要求7所述的口服蛋白仿生伊曲康唑药物体系,其特征在于,所述体系B良好的分散于体系A中,采用高压微射流法,温度为4~50℃,压力为500~1800bar,循环次数为1~10次。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2016111454632 | 2016-12-13 | ||
CN201611145463 | 2016-12-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106890337A CN106890337A (zh) | 2017-06-27 |
CN106890337B true CN106890337B (zh) | 2020-07-21 |
Family
ID=59198341
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710006993.7A Active CN106890337B (zh) | 2016-12-13 | 2017-01-05 | 蛋白仿生伊曲康唑药物体系及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106890337B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101199530A (zh) * | 2007-11-15 | 2008-06-18 | 中国药科大学 | 伊曲康唑纳米混悬剂冻干组合物及其制备和使用方法 |
CN101961313A (zh) * | 2009-09-04 | 2011-02-02 | 华中科技大学 | 一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用 |
WO2013120856A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Bionanoplus, S.L. | Nanoparticles comprising a vegetable hydrophobic protein and a water miscible non-volatile organic solvent and uses thereof |
-
2017
- 2017-01-05 CN CN201710006993.7A patent/CN106890337B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101199530A (zh) * | 2007-11-15 | 2008-06-18 | 中国药科大学 | 伊曲康唑纳米混悬剂冻干组合物及其制备和使用方法 |
CN101961313A (zh) * | 2009-09-04 | 2011-02-02 | 华中科技大学 | 一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用 |
WO2013120856A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Bionanoplus, S.L. | Nanoparticles comprising a vegetable hydrophobic protein and a water miscible non-volatile organic solvent and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
纳米粒载体研究进展;高艳丽等;《现代生物医学进展》;20091231;第9卷(第7期);第1373页左栏倒数第1行至右栏第2行 * |
蛋白稳定的口服纳米结晶药物研究;刘璐;《万方数据知识服务平台》;20170516;第33页第6-14行,图5.4,第34页倒数第1-6行,第35页图5.6 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106890337A (zh) | 2017-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tran et al. | Overview of the manufacturing methods of solid dispersion technology for improving the solubility of poorly water-soluble drugs and application to anticancer drugs | |
Wang et al. | Stability of nanosuspensions in drug delivery | |
Zhang et al. | Nanosuspension drug delivery system: preparation, characterization, postproduction processing, dosage form, and application | |
JP2005527536A (ja) | 建設的な微細化によるミクロ粒子またはナノ粒子の調製プロセスおよび使用。 | |
CA2666587C (en) | Micellar nanoparticles of chemical substances | |
US7923026B2 (en) | Embedded micellar nanoparticles | |
Burapapadh et al. | Novel pectin-based nanoparticles prepared from nanoemulsion templates for improving in vitro dissolution and in vivo absorption of poorly water-soluble drug | |
Dhillon et al. | Poorly water soluble drugs: Change in solubility for improved dissolution characteristics a review | |
EP1137404A2 (de) | Nanopartikuläre kern-schale systeme sowie deren verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen zubereitungen | |
EP1942873A2 (de) | Verfahren und vorrichtung zur herstellung hochfeiner partikel sowie zur beschichtung solcher partikel | |
CN101171000A (zh) | 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物 | |
CN115087430A (zh) | 用于保健产品的表面活性剂 | |
CN105456228A (zh) | 一种包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊及其制备方法 | |
Liu | Nanocrystal formulation for poorly soluble drugs | |
US10258574B2 (en) | Method of preparing itraconazole preparation | |
CN101879140A (zh) | 包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物 | |
JP2007503399A (ja) | 生物活性化合物の粒子サイズの低減 | |
CN106727328B (zh) | 以药物-磷脂-胆固醇三元复合物为基础的脂质体制备方法 | |
Nguyen et al. | Preparation of an oil suspension containing ondansetron hydrochloride as a sustained release parenteral formulation | |
CN109394685A (zh) | 一种vegfr抑制剂的药物组合物及其制备方法 | |
CN106890337B (zh) | 蛋白仿生伊曲康唑药物体系及其制备方法 | |
Khatri et al. | Solubility enhancement techniques: an overview | |
Agarwal et al. | Nanosuspension technology for poorly soluble drugs: recent researches, advances and patents | |
CN108354905A (zh) | 一种稳定的穿心莲内酯固体分散体及其制备方法和制剂 | |
DE112006001606T5 (de) | Nanopartikuläre und eine kontrollierte Freisetzung aufweisende Zusammensetzung, die Cefditoren umfassen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |