JP2021533194A - ビスマス・チオール組成物及び創傷を治療する方法 - Google Patents

ビスマス・チオール組成物及び創傷を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ビスマス・チオール化合物及びその医薬製剤に関する。本発明はさらに、それを必要とする対象に治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物を投与することを含む、局所創傷を治療する方法に関するものであり、その際、組成物は感染症に適用される。糖尿病性足感染症のような微生物感染症を治療する方法も提供される。【選択図】図５Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月３１日出願の米国仮特許出願第６２／７１２，５５５号及び２０１９年３月１８日出願の米国仮特許出願第６２／８２０，００６号の利益を主張し、それらの内容は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
糖尿病性足感染症（ＤＦＩ）は、真性糖尿病（ＤＭ）の高頻度で深刻な合併症であり、非外傷性の下肢切断の世界的な原因である（Ｊｅｆｆｃｏａｔｅ ＷＪ，ｅｔ ａｌ．２００３，Ｌａｎｃｅｔ，３６１：１５４５−１５５１）。現在の臨床診療では、ＤＦＩの治療にはデブリードマン及び全身性抗生物質が挙げられる（例えば、Ｌｉｐｓｋｙ ＢＡ，ｅｔ ａｌ．２００４，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．３９：８８５−９１０を参照のこと）。それにもかかわらず、血管新生の不足と局所微小環境のために、抗生物質の濃度は何倍も治療量以下である（Ｌｉｐｓｋｙ ＢＡ，ｅｔ ａｌ．２００９，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．４９：１５４１−１５４９）。さらに、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓのような多剤耐性菌、と同様に汎薬物耐性の非発酵性陰性桿菌の発生の増加は、地域社会の患者及び入院患者の数の増加で転帰を脅かしている（Ｍｅｎｄｅｓ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．２０１２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．９５（１）：１５３−１６１；Ｔａｓｃｉｎｉ Ｃ，ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．９４（１）：１３３−１３９）。したがって、ＤＦＩの治療、制御、及び管理のための新しい戦略を特定するニーズが残っている。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に、治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物を投与することを含む、局所創傷を治療する方法を提供し、その際、該組成物は感染症に適用される（例えば、感染の表面及び／または周囲の皮膚及び組織及び／または創傷自体に適用される）。局所創傷は皮膚潰瘍（例えば、下肢の皮膚潰瘍）であってもよい。いくつかの実施形態では、皮膚潰瘍は、足潰瘍、糖尿病性足潰瘍、虚血性潰瘍、壊疽性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍、褥瘡性潰瘍、ブルーリ潰瘍、または外傷性潰瘍のうちの１以上である。いくつかの実施形態では、局所創傷は１以上の細菌性及び／または真菌性の病原体に感染している。いくつかの実施形態では、局所創傷は糖尿病性足潰瘍である。いくつかの実施形態では、糖尿病性足潰瘍は糖尿病性足潰瘍感染症である。いくつかの実施形態では、局所創傷は以下の細菌性病原体：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓの１以上に感染している。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象は投薬の完了後に以下の結果のうちの１以上を経験する：
ａ） 創傷は、組成物の最初の投与から１２週間以内に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
ｂ） 切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
ｃ） 創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
ｄ） 創傷は、元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
ｅ） 創傷は３０日以上経過しており（すなわち、治療開始時）、治癒している、または実質的に治癒している。
いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの２以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの３以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの４以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のすべてを経験する。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、及びビス−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールから選択される１以上のＢＴ化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はＢｉｓＥＤＴを含み、適用されたＢｉｓＥＤＴは約２０μｇ／ｃｍ２を超える濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物の投与後、以下：（ｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムを減少させる及び／または分散させること、（ｉｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムの成長または形成を損傷すること、及び（ｉｉｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムの再形成または拡散を阻止することのうちの１以上が発生する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は（ｉ）細菌性または真菌性の病原体による感染症の予防及び／または（ｉｉ）細菌性または真菌性の病原体の減少の一方または双方によって、糖尿病性足感染症を治療する、管理する、及び／またはその重症度を軽減する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、（ｉ）細菌性または真菌性の病原体からの外毒素の生成または分泌の防止；（ｉｉ）細菌性または真菌性の病原体の浮遊細胞の細胞生存能または細胞増殖の阻害；（ｉｉｉ）細菌性または真菌性の病原体によるバイオフィルム形成の阻害；（ｉｖ）下層組織（例えば皮下組織）へのバイオフィルムまたは微生物病原体の侵襲性の阻害；（ｖ）下層組織（例えば皮下組織）に対するバイオフィルムまたは微生物病原体の病原性の阻害；（ｖｉ）細菌性または真菌性の病原体のバイオフィルム形成細胞のバイオフィルム生存能またはバイオフィルム成長の阻害；及び／または（ｖｉｉ）デブリードマン後のバイオフィルムの再形成の防止の１以上によって感染を治療する、管理する、またはその重症度を軽減する。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、投与されたＢＴ組成物は１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、投与さＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４週間から約１０週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、創傷面積は約２５０ｃｍ２〜約５００ｃｍ２である。例えば、創傷面積は、１つの創傷または１を超える創傷の創傷面積であってもよい。そのような実施形態では、創傷総面積は５００ｃｍ２よりはるかに大きくてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物を投与することを含む、微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法を提供し、その際、該組成物は感染症に適用される（例えば、感染の表面に適用される）。いくつかの実施形態では、微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症は糖尿病性足感染症である。いくつかの実施形態では、微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症は以下の細菌性病原体：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓのうちの１以上を含む。いくつかの実施形態では、感染症は創傷（例えば、潰瘍）に関連し、対象は投薬の完了後に以下の結果のうちの１以上を経験する：
ａ） 創傷は、組成物の最初の投与から１２週間以内（例えば４週間以内）に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
ｂ） 切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
ｃ） 創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
ｄ） 創傷は元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
ｅ） 創傷は３０日以上経過しており、治癒している、または実質的に治癒している。
いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの２以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの３以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの４以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のすべてを経験する。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス−ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、及びビス−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールから選択される１以上のＢＴ化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、組成物は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はＢｉｓＥＤＴを含み、適用されたＢｉｓＥＤＴは約２０μｇ／ｃｍ２を超える濃度で表面上に存在する。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムを減少させる及び／または分散させること、（ｉｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムの成長または形成を損傷すること、及び（ｉｉｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムの再形成または拡散を防ぐことのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は（ｉ）細菌性または真菌性の病原体による感染症の予防及び（ｉｉ）細菌性または真菌性の病原体の減少の一方または双方によって、糖尿病性足感染症を治療する、管理する、またはその重症度を軽減する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、（ｉ）細菌性または真菌性の病原体からの外毒素の生成または分泌の防止；（ｉｉ）細菌性または真菌性の病原体の浮遊細胞の細胞生存能または細胞増殖の阻害；（ｉｉｉ）細菌性または真菌性の病原体によるバイオフィルムまたは微生物病原体の形成の阻害；（ｉｖ）下層組織（例えば皮下組織）へのバイオフィルムの侵襲性の阻害；（ｖ）下層組織（例えば皮下組織）に対するバイオフィルムまたは微生物病原体の病原性の阻害；（ｖｉ）細菌性または真菌性の病原体のバイオフィルム形成細胞のバイオフィルム生存能またはバイオフィルム成長の阻害；及び／または（ｖｉｉ）デブリードマン後のバイオフィルムの再形成の防止の１以上によって感染を治療する、管理する、またはその重症度を軽減する。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１０週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、創傷面積は約２５０ｃｍ２〜約５００ｃｍ２である。創傷面積は、１つの創傷または１を超える創傷の創傷面積であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象に治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を治癒させる方法を提供し、その際、該組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有し、組成物は感染症に適用され（例えば、感染の表面に適用され）、組成物の最初の投与から１２週間以内に創傷は治癒する、または実質的に治癒する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を治癒させる方法のいくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。
糖尿病性足感染症を有する対象の創傷を治癒させる方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、創傷はＢＴ組成物の最初の投与の４週間後、８週間後、または１２週間後に治癒する。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。
糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を治癒させる方法のいくつかの実施形態では、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。いくつかの実施形態では、創傷面積は約２５０ｃｍ２〜約５００ｃｍ２である。創傷面積は、１つの創傷または１を超える創傷の創傷面積であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は対象に治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法を提供し、その際、組成物は感染症に適用され（例えば、感染の表面に適用され）、切断及び／または感染症関連手術のリスクは治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物で治療を受けていない同様の状況にある対象と比べて約１％〜約１００％低下する。いくつかの実施形態では、組成物は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば約１μｇ／ｃｍ２〜１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法のうち、ＢＴ組成物は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法のうち、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。いくつかの実施形態では、創傷面積は約２５０ｃｍ２〜約５００ｃｍ２である。創傷面積は、１つの創傷または１を超える創傷の創傷面積であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は対象に治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を閉鎖する方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を閉鎖する方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を閉鎖する方法のうち、組成物は感染症に適用され（例えば、感染の表面に適用され）、創傷は組成物の最初の投与から１２週間以内に閉鎖する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を閉鎖する方法のうち、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。いくつかの実施形態では、創傷面積は約２５０ｃｍ２〜約５００ｃｍ２である。創傷面積は、１つの創傷または１を超える創傷の創傷面積であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は対象に治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法を提供し、その際、組成物は感染症に適用され（例えば、感染の表面に適用され）、組成物の最初の投与から１２週間以内に創傷は元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から創傷の完全な消去までサイズで縮小する。いくつかの実施形態では、創傷は約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％縮小する。いくつかの実施形態では、創傷は約５０％縮小する。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法のうち、組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法のうち、ＢＴ組成物は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法のうち、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。いくつかの実施形態では、創傷面積は約２５０ｃｍ２〜約５００ｃｍ２である。創傷面積は１つの創傷または１を超える創傷の創傷面積であってもよい。いくつかの実施形態では、前記創傷の創傷表面積は、ＢＴ組成物の最初の投与の１２週間後に５０％縮小し、ＢＴ組成物はＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、前記創傷の創傷表面積は、ＢｉｓＥＤＴ組成物の最初の投与の４週間後に５０％縮小する。いくつかの実施形態では、創傷表面積はデジタル写真または手による測定を使用して測定される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のＢＴ組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術を防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術を防ぐ方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば約１μｇ／ｃｍ２〜１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在するいくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、本開示は対象にて創傷を治療する方法を提供し、その際、創傷は３０日以上経過しており、治療有効量のＢＴ組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は糖尿病性足感染症を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は対象にて創傷を治療する方法を提供し、その際、創傷は３０日目以内であり、治療有効量のＢＴ組成物を対象に投与することを含む、。いくつかの実施形態では、創傷は糖尿病性足感染症である。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。例えば、創傷は約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、約１５日目、約１６日目、約１７日目、約１８日目、約１９日目、約２０日目、約２１日目、約２２日目、約２３日目、約２４日目、約２５日目、約２６日目、約２７日目、約２８日目、約２９日目、または約３０日目であってもよい。
いくつかの実施形態では、創傷が３０日以上経過している、対象にて創傷を治療する方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。
対象の創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、創傷は３０日以上経過しており、創傷は２ヵ月目を超える、３ヵ月目を超える、４ヵ月目を超える、５ヵ月目を超える、６ヵ月目を超える、７ヵ月目を超える、８ヵ月目を超える、９ヵ月目を超える、１０ヵ月目を超える、１１ヵ月目を超える、または１年目を超える。いくつかの実施形態では、創傷は２ヵ月目を超える。いくつかの実施形態では、創傷は３ヵ月目を超える。
本開示のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢＴ組成物は、ＢｉｓＥＤＴを含み、組成物は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢｉｓＥＤＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する。いくつかの実施形態では、ＶＭＤは約０．４μｍ〜約３μｍである。いくつかの実施形態では、ＶＭＤは約１．０μｍ〜約２．０μｍである。いくつかの実施形態では、微粒子の少なくとも７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％は約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する。いくつかの実施形態では、微粒子の少なくとも８０％は約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する。いくつかの実施形態では、微粒子の少なくとも９０％は約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する。いくつかの実施形態では、実質的に全ての微粒子は約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する。いくつかの実施形態では、ＶＭＤは約０．４μｍ〜約３μｍである。いくつかの実施形態では、ＶＭＤは約１．０μｍ〜約２．０μｍである。いくつかの実施形態では、粒子の９０％は約１０μｍよりも小さい。例えば、いくつかの実施形態では、粒子の９０％は約１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、または約１μｍよりも小さい。
２５００μｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴが希釈剤と比べて創傷実値係数を約５ｌｏｇ低下させることを示す図である。 ２．５ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴが希釈剤と比べて脾臓感染を完全に抑制する（４倍以上の対数減少）ことを示す図である。 １０ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴが８ｌｏｇを超えてＣＦＵを減らし（未処理の対照と比べて完全に阻害）、５ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴがＣＦＵを１．５〜２ｌｏｇ減少させたことを示す図である。 ５ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴ及びプロントザンが未処理の対照と比べて脾臓のＣＦＵを完全に阻害することを示す図である（３．５ｌｏｇ以上の減少）。 １０ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴで処理したマウスの生物発光画像を示す。 ５ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴで処理したマウスの生物発光画像を示す。 ２．５ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴで処理したマウスの生物発光画像を示す。 ０．７５ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴで処理したマウスの生物発光画像を示す。 プロントザンで処理したマウスの生物発光画像を示す。 未処理のマウスの生物発光画像を図５Ｆに示す。
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用されている専門用語及び科学用語は本開示の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。以下の参考文献：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，（１９９１）は、本開示で使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する。本明細書で使用されるとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下でそれらに帰する意味を有する。
本明細書で使用されるとき、この説明及びクレームで使用されている動詞「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及びその活用形は、その単語に続く項目は含まれるが、特に言及されていない項目は除外されないことを意味する非限定的な意味で使用される。本開示は、クレームに記載されている工程、要素、及び／または試薬を好適に「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含んでもよい）」、「ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ（から成ってもよい）」、または「ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（から本質的に成ってもよい）」。
具体的に述べられない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されるとき、「または」はという用語は包括的であるように理解される。具体的に述べられない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されるとき、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は単数形または複数形であることが理解される。
本明細書全体を通して、「約」及び／または「おおよそ」という用語は数値及び／または範囲と組み合わせて使用されてもよい。「約」という用語は列挙された値に近い値を意味すると理解される。さらに、「約［値］未満」または「約［値］より大きい」という表現は、本明細書で提供されている「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。「約」及び「おおよそ」という用語は相互交換可能に使用されてもよい。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和されている直鎖または分岐鎖の非芳香族炭化水素である。通常、直鎖または分岐鎖のアルキル基は、特に定義されない限り、１〜約２０の炭素原子、例えば、１〜約１０を有する。直鎖及び分岐鎖のアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は本明細書、実施例、及びクレームの全体を通して使用されるとき、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の双方を含むことが意図され、その後者は、炭化水素骨格の１以上の炭素上で水素に代わる置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基には、特記されない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩等）、アルコキシ、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換された部分は適宜、それ自体置換され得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基には、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホン酸塩及びホスフィン酸塩を含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホン酸塩を含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ等の置換された形態及び非置換形態を挙げることができる。例示的な置換アルキルは以下に記載されている。シクロアルキルはさらに、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換することができる。
「Ｃｘ−ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシのような化学部分と併せて使用される場合、鎖中にｘからｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、例えば、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル等のようなハロアルキル基を含む、鎖内にｘ個からｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にあれば水素を、内部にあれば結合を示す。「Ｃ２−ｙアルケニル」及び「Ｃ２−ｙアルケニル」は、上記に記載されているアルキルに長さ及び考えられる置換で類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は本明細書で使用されるとき、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表すことができる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換のアミンの双方、及びその塩、例えば、
Figure 2021533194
によって表すことができる部分を指し、式中、各Ｒ３１は独立して水素またはヒドロカルビル基を表す、または２つのＲ３１はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８の原子を有する複素環を完成させる。「アミノアルキル」という用語は本明細書で使用されるとき、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
「アリール」という用語は本明細書で使用されるとき、環の各原子は炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。いくつかの実施形態では、環は５員環から７員環、例えば、６員環である。「アリール」という用語は、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２以上の環状環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであることができる。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等を含む。
「ビスマス」という用語は、周期表の８３番目の元素、またはその原子またはイオンを指す。ビスマスは、金属状態またはイオン化状態、例えば、ＩＩＩまたはＶの酸化状態で存在することができる。ビスマスイオンは、ビスマス塩を作るために、または次に１以上の追加のカチオン（複数可）とさらに錯体形成をする錯体アニオンを形成するために、アニオンと錯体を形成することができる。ビスマスはイオウのような他の原子と共有結合を形成することもできる。
本明細書に開示されているように、「ビスマス・チオール化合物」または「ＢＴ化合物」は、１以上のチオール化合物に存在する１、２または３の他のイオウ原子に共有結合したビスマス原子を有する化合物である。「チオール」という用語は、−ＳＨ基を含有する炭素含有化合物またはその断片を指し、一般式Ｒ−ＳＨで表すことができる。これらのチオール化合物には、１、２、３またはそれ以上のＳ原子を伴う化合物が含まれる。チオール化合物は、例えば、アルキル、ヒドロキシル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、及び他の置換基のような他の官能性を有することができる。２以上のＳ原子を有するチオール化合物はビスマス原子をキレートすることができるので、同じ分子由来の２つのＳ原子はビスマス原子と共有結合する。例示的なビスマス・チオール化合物を以下に示す：
Figure 2021533194
「炭素環」及び「炭素環式」という用語は本明細書で使用されるとき、環の各原子が炭素である飽和環または不飽和環を指す。炭素環という用語は芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の双方を含む。非芳香族炭素環には、全ての炭素原子が飽和されているシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の双方が含まれる。
「炭素環」という用語は、５員環〜７員環の単環式環及び８員環〜１２員環の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択することができる。炭素環には、１、２、または３以上の原子が２つの環間で共有される二環式分子が含まれる。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合することができる。飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせは、価数が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」には、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０」オクタ−３−エン、ナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環には、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を運ぶことができる任意の１以上の位置で置換することができる。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和されている環状炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環及び二環式環を含む。通常、単環式シクロアルキル基は、特に定義されない限り、３〜約１０の炭素原子、さらに通常、３〜８の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択することができる。シクロアルキルには、１、２、または３以上の原子が２つの環間で共有される二環式分子が含まれる。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１以上の二重結合を含有する環状炭化水素である。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は本明細書で使用されるとき、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は本明細書で使用されるとき、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は本明細書で使用されるとき、炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子との飽和鎖または不飽和鎖を指し、２つのヘテロ原子は隣接しない。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または非置換の芳香族単環構造、例えば、５員環〜７員環、例えば、５員環〜６員環を含み、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１〜４のヘテロ原子、例えば１または２のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２以上の環状環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであることができる。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は本明細書で使用されるとき、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及びイオウである。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または非置換の非芳香族環構造、例えば３員環〜１０員、例えば３員環〜７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１〜４のヘテロ原子、例えば１または２のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２以上の環状環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであることができる。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は本明細書で使用されるとき、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は本明細書で使用されるとき、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さない、且つ通常少なくとも１つの炭素−水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意でヘテロ原子を含むことができる炭素原子を介して結合される基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的でヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合される）のような置換基はヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基には、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシのような化学部分と併せて使用される場合「低級」という用語は、置換基中に１０以下、例えば６以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０以下、例えば６以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れるか、または他の置換基、例えば、列挙におけるヒドロキシアルキル及びアラルキルと組み合わせて（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基にて炭素原子を数えるときにカウントされない）現れるかに関わらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指し、２以上の原子が２つの隣接する環に共通し、例えば、それらの環は「縮合環」である。多環の環のそれぞれは置換されることができ、または非置換であることができる。特定の実施形態では、多環の各環は、環に３〜１０の原子、例えば５〜７の原子を含有する。
「Ｎ−オキシド」という用語は、−１酸化状態の酸素原子に結合した＋１酸化状態における窒素原子を含有する双性イオン基を指す。Ｎ−オキシドの非限定的な例は、以下に示されるピリジウムＮ−オキシドである。本明細書で使用されるとき、「Ｎ−オキシド」という用語はこの官能基を有する他の基の置換基を包含する。
Figure 2021533194
「置換された」という用語は骨格の１以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される価数に従い、置換が安定な化合物、例えば、再配列、環化、脱離等によるような変換を自発的に受けない安定な化合物を生じるという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。幅広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐鎖及び非分岐鎖、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１以上であることができ、また同じまたは異なることができる。本開示の目的で、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載されている有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容される置換基を有することができる。置換基には、本明細書に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩等）、アルコキシ、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族の部分を挙げることができる。適切な場合、置換基自体が置換され得ることは当業者によって理解されるであろう。「非置換」と特に明記されない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換変異型を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または「アリール」部分に対する言及は置換及び非置換の変異型の双方を暗示的に含む。
「チオアルキル」という用語は本明細書で使用されるとき、チオール基で置換されたアルキル基を指す。上記で議論されたような「チオール化合物」は化合物構造上の置換基としてチオアルキルを含むことができる。チオール化合物は、例えば、１、２、３、またはそれ以上のチオアルキル基を有することができる。
「チオエーテル」という用語は本明細書で使用されるとき、エーテルに相当し、その際、酸素がイオウで置換される。
投与が企図される「対象」という用語には、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））；及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌのような商業関連の哺乳類を含む哺乳類、これらに限定されない哺乳類；及び／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウのような商業関連の鳥類を含む鳥類が含まれるが、これらに限定されない。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用されるとき、「共同投与」という表現は、以前に投与された治療用化合物が依然として体内で有効である間に第２の化合物が投与されるような２以上の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す（例えば、２つの化合物が患者にて同時に有効であり、それは２つの化合物の相乗効果を含んでもよい）。例えば、異なる治療用化合物は同じ製剤または別の製剤のいずれかにて同時にまたは連続して投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は１時間以内に、１２時間以内に、２４時間以内に、３６時間以内に、４８時間以内に、７２時間以内に、または１週間以内に投与することができる。
「同時投与」とは、患者にて２つの薬剤双方の薬理学的効果が同時に現れる任意の様式での２つの薬剤の投与を指す。したがって、同時投与は、これら双方の薬剤について、単一の医薬組成物、同一の剤形、またはさらに同一の投与経路が投与に使用されること、または２つの薬剤が正確に同時に投与されることを必要としない。しかしながら、いくつかの状況では、同時投与は実質的に同時に、同じ剤形及び同じ投与経路によって最も好都合に達成されるであろう。
本明細書で使用されるとき、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未治療の対照試料と比べて治療した試料にて障害もしくは状態の発生を低減する、または未治療の対照試料と比べて障害もしくは状態の１以上の兆候及び症状の発症を遅延させるもしくはその重症度を低減する化合物を指す。
「治療する」という用語は、対象における状態の少なくとも１つの症状を軽減する、緩和する、遅延させる、減らす、改善する、または管理することのうち１以上を意味する。「治療する」という用語はまた、発症（すなわち、状態の臨床症状より前の期間）の阻止、遅延または状態を発症するもしくは悪化させるリスクの低下のうち１以上を意味してもよい。
「管理すること」という用語は、上記で定義されている治療上の処置を含む。管理することには、当該技術分野で知られている方法によって決定されるような感染の定常状態レベルを達成することが含まれる。定常状態には、感染（複数可）の重症度、感染（複数可）のサイズと場所、感染（複数可）に存在するさまざまな微生物病原体の数、抗生物質耐性または抵抗性の微生物病原体のレベル、本明細書に開示されているＢＴ組成物によるような治療に対する応答の程度、バイオフィルムの形成及び減少の程度、ならびに対象が経験する副作用の１以上の評価が含まれる。感染症の管理中、感染症は、重症度の増加から減少、感染の量または程度、対象が経験する副作用の量、または他の対象の転帰の兆候において変動させてもよい。日、月、または年のような期間にわたって、感染症の管理の程度は、感染症の臨床経過が改善したか、静菌性であるか、または悪化したかどうかを評価するための上記の因子の評価によって決定することができる。いくつかの実施形態では、感染症を管理することには、そうでなければ薬剤耐性または薬剤抵抗性である微生物病原体の治療の成功が含まれる。
感染症（複数可）の「重症度を軽減する」という用語は、測定可能な基準での感染症の臨床経過の改善を指す。そのような基準には、感染（複数可）の程度の減少、感染（複数可）が急性と見なされるかどうか、感染（複数可）を引き起こす微生物病原体の数と固有性、微生物（例えば、細菌及び／または真菌）のバイオフィルムの程度／広がり／量、及び対象が経験する副作用のような測定可能な指標を含めることができる。いくつかの実施形態では、感染の重症度を軽減することは、感染の臨床的徴候及び症状の改善を測定することによって判定される。いくつかの実施形態では、重症度を軽減することは、安定化した感染（複数可）を達成する結果の着実な減少を停止することが含まれ、その結果、対象は感染（複数可）の管理の成功に入る。他の実施形態では、重症度を軽減することにより、感染（複数可）の実質的な治療から完全な治療をもたらすことができる。
いくつかの実施形態では、感染及び／または症状の重症度を軽減することは、患者が報告する結果（「ＰＲＯ」）に関連することができる。ＰＲＯ装置は、患者から引き出される対象の健康状態の評価基準として定義され、患者が「自分の健康状態に関してどのように感じ、機能するか」を判定する。ＰＲＯは、ＤＦＩの結果、及び症状の重症度が減らされたか軽減されたかを報告するのに特に有用である。そのような症状は、観察可能な事象、行動、または感情（例えば、速く歩く能力、食欲の欠如、怒りの表現）、または患者だけが知っている観察できない結果（例えば、痛みの知覚、鬱病の感情）であることができる。いくつかの実施形態では、感染及び／または症状の重症度を軽減することは、当該技術分野で一般に知られている医師の評価によって、例えば、８項目の創傷スコアによって判定することができる。
本明細書で使用されるとき「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分である量を指す。本明細書で使用されるとき「治療有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分である量を指す。例えば、治療有効量は、感染症の少なくとも１つの徴候または症状を改善するのに十分である量を指すことができる。
本明細書で採用されている「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく対象の組織と接触させて使用するのに好適である、妥当な利益／リスクの比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
治療の方法に対する「反応」には、とりわけ、負の徴候及び症状の減少または改善、感染症またはその症状の進行の低下、有益な症状または臨床転帰の増加、副作用の軽減、感染の安定化、及びとりわけ、感染症の部分的または完全な治療、部分的または完全な創傷閉鎖、創傷サイズの縮小、または完全または実質的に完全な再上皮化を挙げることができる。
「抗生物質敏感性または感受性」は細菌が所与の抗生物質によってうまく治療されるかどうかを指す。同様に、「抗真菌薬敏感性または感受性」は、真菌が所与の抗生物質によってうまく治療されるかどうかを指す。敏感性の検査は、カービーバウアー法、ストークス法、及び寒天ブロス希釈法のような当該技術分野で知られている方法によって実施することができる。細菌を殺すこと、または細菌が増殖するのを防ぐことにおける抗生物質の有効性は、ウェーハ培養、寒天培養、またはブロス培養のような培地での細菌増殖の量がそれぞれ減少または安定している領域として観察することができる。
「抗菌耐性」は、抗生物質による殺傷に自然に抵抗する細菌や真菌のような微生物の能力を指す。それは変異微生物にではなくむしろ、一過性の休眠中で非分裂状態にて存在する微生物細胞によって引き起こされる。抗生物質耐性または薬剤耐性は、生残菌と呼ばれる微生物細胞の小さな亜集団によって引き起こされる。生残菌は変異型ではなくむしろ、遺伝的に同一の同胞の大部分を殺傷する抗菌処理を生き延びることができる休眠細胞である。生残菌細胞は、抗菌薬の作用に対してそれらを鈍感（不応性または耐性）にするゆっくりではなくまたは非常にゆっくり増殖する生理学的状態に入っている。同様に、「抗生物質耐性」は、抗生物質による殺傷に自然に抵抗する細菌の能力を指し、「抗真菌耐性」は、抗生物質による殺傷に自然に抵抗する真菌の能力を指す。
「抗菌剤抵抗性」とは、かつて微生物をうまく処理することができた薬物の効果に抵抗する微生物の能力を指す。複数の抗菌剤に抵抗性である微生物は多剤耐性（ＭＤＲ）と呼ばれる。耐性は、特定の種類の細菌の自然耐性、遺伝子変異、またはある種が別の種から耐性を獲得するという３つのメカニズムの１つを介して生じる。突然変異は、薬物の不活性化、薬物の結合部位の変化、代謝経路の変化、及び薬物の透過性の低下につながることができる。
本明細書で使用されるとき、「組み合わせて」または「さらに組み合わせて（ｉｎ ｆｕｒｔｈｅｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」または「さらに組み合わせて（ｆｕｒｔｈｅｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、本開示のＢＴ組成物と同様に、追加の予防剤及び／または治療剤の使用を指す。「組み合わせて」という用語の使用は、予防剤及び／または治療剤が対象に投与される順序を限定しない。第１の予防剤または治療剤は、第２の予防剤または治療剤（第１の予防剤または治療剤とは異なる）の対象への投与より前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時に、または投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。
本明細書で使用されるとき、「予防剤（単数）」及び「予防剤（複数）」という用語は、本開示のＢＴ組成物のような薬剤を指し、それは、疾患または障害、特に、糖尿病性足感染症のような微生物（例えば、細菌性及び／または真菌性）感染症に関連する疾患または障害の１以上の徴候及び症状の予防、管理、または制御に使用することができる。
本明細書で使用されるとき、本開示のＢＴ組成物に関連する「抗菌活性」、「抗真菌活性」及び「抗微生物活性」という用語は、特定の微生物を殺傷する及び／またはその増殖もしくは複製を阻害する能力を指す。特定の実施形態では、抗菌活性または抗微生物活性は、細菌、例えば、グラム陽性菌（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、グラム陰性菌（例えば、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｅ．ｃｏｌｉ、及び／またはＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）または、グラム陽性またはグラム陰性のいずれにも分類されない細菌、または真菌を標準的な技術に従って（例えば、液体培養にてまたは寒天プレート上で）培養することと、本開示のＢＴ組成物と培養物を接触させることと、前記接触後の細胞増殖をモニタリングすることとによって評価される。例えば、液体培養では、細菌は、培養の指数関数的成長の中間点を表す光学密度（「ＯＤ」）まで増殖させてもよい；培養物は、本開示の１以上のＢＴ化合物またはその変異型の１以上の濃度に曝露され、対照培養物と比べてＯＤをモニターする。対照培養物と比べて低下したＯＤは、抗菌活性を代表する（例えば、溶解性殺傷活性を示す）。同様に、細菌コロニーを寒天プレート上で形成させ、本開示のＢＴ組成物またはその変異型にプレートを曝露し、その後のコロニーの増殖を対照プレートに関連して評価することができる。コロニーのサイズの減少、またはコロニーの総数の減少は抗菌活性を示す。
「バイオフィルム」は、細胞が互いに密着し、表面にも密着することが多い微生物の栄養共生共同体を指す。これらの付着細胞は、細胞外高分子物質（ＥＰＳ）で構成されるぬるぬるした細胞外マトリックス内に埋め込まれるようになる。バイオフィルムが形成されると、抗生物質に対する微生物の抵抗性は浮遊性細菌と比べて最大１０００倍になる。細菌凝集体は、横方向に整列した細胞のクラスターであり、さらに複雑で密度の高い３Ｄ構造を有するバイオフィルムの進展を開始することができる。いくつかの実施形態では、バイオフィルムは、１以上の種の細菌（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及び／または１以上の異なる門（例えば、細菌、ウイルス及び真菌）を含んでもよい。
「感染症」という用語は、本明細書で最も広い意味で使用され、ウイルス感染症のような、または微生物細菌感染、真菌感染または寄生虫感染（例えば、原生動物、アメーバまたは蠕虫）によって引き起こされる任意の感染症を指す。そのような感染症の例は、例えば、”Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，Ｄ．，Ｓｌａｃｋ，Ｒ．，Ｐｅｕｔｈｅｒｅｒ，Ｊ．，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｐｒｅｓｓ，２００２）；”Ｍｉｍｓ’Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”（Ｍｉｍｓ，Ｃ．，Ｎａｓｈ，Ａ．，Ｓｔｅｐｈｅｎ，Ｊ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；”Ｆｉｅｌｄｓ”Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．（Ｆｉｅｌｄｓ，ＢＮ，Ｋｎｉｐｅ ＤＭ，Ｈｏｗｌｅｙ，ＰＭ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００１）；及び”Ｔｈｅ Ｓａｎｆｏｒｄ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ”２６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＪＰ Ｓａｎｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｃ．，１９９６）のような多数の周知の教科書に見いだすことができ、それらは参照によって本明細書に組み込まれる。例えば、糖尿病性の足創傷における感染の存在は、常に存在する微生物の培養によってではなく、感染または炎症の臨床的兆候及び症状によって定義される。しかしながら、創傷感染の臨床的兆候と症状が解消した直後でも、ほとんどの患者は根底にある潰瘍（例えば、糖尿病性足潰瘍）を有しており、完全な創傷閉鎖を促進するために継続的な治療が必要である。しかしながら、注目すべきは、多くの創傷専門家が、臨床的に定義された感染状態に加えて、「重大なコロニー形成」として知られる、臨床的にあまり明らかではない病的状態が存在すると考えていることである。この状態では、高レベルの細菌が無症状で存在するために、創傷治癒が遅れたり、停止したりしてもよい。高い「創傷バイオバーデン」と呼ばれることもあるこの重要なコロニー形成は、多微生物性であり、バイオフィルム産生細菌に関連することが多い；それは、修復の活発な炎症段階を誘導するまたは延長するので、正常な創傷治癒プロセスを妨げることが示されている。そのようなバイオフィルムを構成する細菌細胞は、生存可能であるが培養不可能な（ＶＢＮＣ）状態（Ｐａｓｑｕａｒｏｌｉ，２０１３）で存在することが多いため、認識しにくいが、表面に付着しており、通常、抗生物質及び消毒剤に対して浮遊性の対応物よりも耐性であり、抵抗性である（Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ，１９９９，Ｎｇｕｙｅｎ，２０１１）。したがって、「感染」という用語は、臨床的に定義された感染状態と同様に「重大なコロニー形成」を企図する。
「創傷閉鎖」という用語は、創傷の側面が再結合して連続的な境界を形成する（例えば、無傷の皮膚）創傷の治癒を包含することができる。別の実施形態では、本明細書で提供されている組成物及び方法は組織再生を促進する。別の実施形態では、本明細書で提供されている組成物及び方法は、グリア、腱、眼組織、靭帯または皮膚のような組織の瘢痕化を制限する。いくつかの実施形態では、「創傷閉鎖」は完全なまたは実質的に完全な再上皮化を指す。いくつかの実施形態では、「創傷閉鎖」は二次的意図を介して起こる。
「創傷治癒」という用語は、創傷閉鎖及び創傷閉鎖に関与するプロセスを含む時間的及び空間的な治癒プログラムの誘導による再生プロセスを包含することができることが理解されるべきである。「創傷治癒」という用語はまた、肉芽形成、血管新生、線維芽細胞、内皮細胞及び上皮細胞の遊走、細胞外マトリックス沈着、再上皮化、及びリモデリングのプロセスも包含することができる。いくつかの実施形態では、「創傷治癒」は最初の創傷閉鎖後十分な期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、または１ヵ月）閉鎖されたままの創傷を指す。いくつかの実施形態では、「創傷治癒」は最初の創傷閉鎖後２週間閉鎖されたままの創傷を指す。
「肉芽形成」という用語は、治癒剤として生の表面（創傷または潰瘍の表面）に小さな赤い粒子状の隆起が形成されるプロセスを包含することができることが熟練者によって理解されるであろう。肉芽形成はまた、創傷上の肉芽組織の形成を含んでもよい。「肉芽組織」は、創傷を治癒させるために形成される創傷部位で新たに成長する組織材料を指す。組織は、種々の細胞型を含む灌流された線維性結合組織である。組織は一般に創傷の基部から成長し、創傷空間全体を徐々に満たすであろう。
「血管新生」という用語は血管の新たな増殖を包含することができ、その結果、酸素及び栄養素の供給が改善されることが熟練者によって理解されるであろう。同様に、「血管形成」という用語が、新しい毛細血管の発達を伴う血管新生プロセスを包含してもよいことが熟練者によって理解されるであろう。「細胞遊走」という用語は、創傷部位への細胞（例えば、線維芽細胞、内皮、上皮等）の移動を指すことも理解されるであろう。
「細胞外マトリックス沈着」という用語は、線維性因子（例えば、コラーゲン、エラスチン、レチクリン）、リンクタンパク質（例えば、フィブロネクチン、ラミニン）、及び空間充填分子（例えば、グリコサミノグリカン）の細胞による分泌を包含することができることが理解されるべきである。「Ｉ型コラーゲン」という用語は、高い引張強度を有する大きくよく組織化された原線維を形成する最も豊富なコラーゲンを包含することができることが熟練者によって理解されるであろう。
「再上皮化」という用語は、露出した表面（例えば、創傷）上の上皮の再形成を包含することができることは熟練者によって理解されるであろう。
「リモデリング」という用語は、肉芽組織の置換及び／または血行遮断を指す。
本明細書で使用されるとき、「実質的に」または「実質的な」は、行動、特徴、特性、状態、構造、項目、または結果の完全なまたはほぼ完全な範囲または程度を指す。例えば、「実質的に」囲まれている物体は、物体が完全に囲まれている、またはほぼ完全に囲まれていることを意味する。絶対的な完全性からの正確な許容可能な逸脱の程度は、場合によっては、特定の文脈に依存してもよい。しかしながら、一般的に言えば、完了の近さは、絶対的及び完全な完了が得られたかのようにと同じ全体的な結果を有するようになるであろう。「実質的に」の使用は、行動、特徴、特性、状態、構造、項目、または結果の完全またはほぼ完全な欠如を指すために否定的な意味合いで使用される場合にも同様に適用できる。例えば、他の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、他の活性剤を完全に欠いている、または効果が他の活性剤を完全に欠いたのと同じであるほどにほぼ完全に他の活性剤を欠いている。言い換えれば、成分または要素または別の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、その測定可能な効果がない限り、依然としてそのような項目を含有してもよい。
本明細書で使用されるとき、「Ｄ９０」は、粒子径（すなわち、微粒子）の９０％の値を指す。例えば、Ｄ９０＝１μｍの場合、粒子の９０％は１μｍよりも小さい。同様に、「Ｄ８０」は粒子径（すなわち微粒子）の８０％の値を指し、「Ｄ７０」は粒子径（すなわち微粒子）の７０％の値を指し、「Ｄ６０」は粒子径（すなわち、微粒子）の６０％の値を指し、「Ｄ５０」は、粒子径（すなわち、微粒子）の５０％の値を指し、「Ｄ４０」は、粒子径（すなわち、微粒子）の４０％の値を指し、「Ｄ３０」は、粒子径（すなわち微粒子）の３０％の値を指し、「Ｄ２０」は粒子径（すなわち微粒子）の２０％値を指し、「Ｄ１０」は粒子径（すなわち微粒子）の１０％値を指す。
本明細書で使用されるとき、ＭＢＮ−１０１はＢｉｓＥＤＴを含む組成物を指す。
使用方法
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物を投与することを含む、局所創傷を治療する方法を提供し、その際、組成物は、感染症に適用される（例えば、感染の表面に適用される）。
局所治療は、全身性の有害効果を回避し、標的部位の高い濃度を提供し、全身療法に利用できない薬剤の使用を可能にするという利点を提供する。いくつかの実施形態では、機械的なデブリードマンは、存在する細菌のバイオバーデンを低減し、局所抗菌療法（ＴＡＴ）の時間依存性の治療域を開くので、局所治療を改善するのに使用されてもよい（Ｗｏｌｃｏｔｔ Ｒ．Ｄ，ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｊ．Ｗｏｕｎｄ Ｃａｒｅ，１９：３２０−３２８）。それにもかかわらず、今日まで、ＴＡＴ剤はＤＦＩを治療するのに有効であることが証明されてない（Ｎｅｌｓｏｎ ＥＡ，ｅｔ ａｌ．２００６，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．２３：３４８−３５９）。
いくつかの実施形態では、局所創傷は皮膚潰瘍（例えば、下肢の皮膚潰瘍）である。いくつかの実施形態では、局所創傷は脚及び／または足のような下肢の皮膚潰瘍である。いくつかの実施形態では、皮膚潰瘍は、足潰瘍、虚血性潰瘍、壊疽性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍、褥瘡性潰瘍、ブルーリ潰瘍、または外傷性潰瘍のうちの１以上である。いくつかの実施形態では、皮膚潰瘍は足潰瘍である。いくつかの実施形態では、局所創傷は１以上の細菌性及び／または真菌性の病原体に感染している。いくつかの実施形態では、局所創傷は細菌性病原体に感染している。いくつかの実施形態では、局所創傷は糖尿病性足潰瘍である。いくつかの実施形態では、糖尿病性足潰瘍は糖尿病性足感染症である。いくつかの実施形態では、局所創傷は以下の細菌性病原体：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓの１以上に感染している。
ＤＦＩ患者の創傷に存在するＳ．ａｕｒｅｕｓ及び他の細菌のバイオフィルムは、感染の管理と軽減を成功させることの困難さを高める。Ｓ．ａｕｒｅｕｓを含有する複数種のバイオフィルムを形成するＤＦＩ関連細菌の組み合わせは、匹敵する単一種のバイオフィルムよりも高い抵抗性、毒性、及び病原性を示している。ＤＦＩ患者の創傷におけるそのような複雑なバイオフィルムの存在は、これらの感染症の慢性的で持続的な性質の主な原因であると見なされる。
いくつかの実施形態では、細菌性病原体は１以上の抗生物質に対する抵抗性を示す。特に懸念されるのは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ株（ＭＲＳＡ）である。ＭＲＳＡは、病院でＭＲＳＡの有病率が爆発的に増加した１９９０年代まで病院環境では珍しい出来事だった。ＭＲＳＡは現在、特に英国では病院に特有であると見なされている（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＡＰ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４８（１）：１４３−１４４）。さらに、ＭＲＳＡは糖尿病性足感染症にて新たな脅威を提示する（２００９年１月１７日、ＣＤＣ：Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎのＷｅｂサイトから取得）。糖尿病の足に発生することができる潰瘍及び開放創は、患者をＭＲＳＡに感染するリスクにさらし、最近の研究は、ＭＲＳＡが糖尿病の創傷に存在する場合に治癒を損なう証拠を示している（Ｂｏｗｌｉｎｇ Ｆ．Ｌ，ｅｔ ａｌ．２００９，Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂ Ｒｅｐ ９（６）：４４０−４４４）。Ｋｏｓｉｎｓｋｉ，Ｍ Ａ，ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ ＡｎｔｉＩｎｆｅｃｔ Ｔｈｅｒ．８（１１）：１２９３−１３０５も参照のこと。いくつかの実施形態では、細菌性病原体は、アミカシン、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ピペラシリン／タゾバクタム、アンピシリン、クロランフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、レボフロキサシン、セファロスポリン（例えば、セファレキシン、セフォキシチン、セフチゾキシム、セフチビプロール、セフタジジム、セフタロリン）、ペニシリン／β−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ（例えば、アモキシシリン／クラブラン酸塩、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、及びチカルシリン／クラブラン酸塩）、カルバペネム（例えば、イミペネム／シラスタチン、エルタペネム）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン）、クリンダマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、チゲサイクリン、及びバンコマイシンを含むが、これらに限定されない既知の標準の抗生物質治療に耐性がある。
ＤＦＩ関連感染症を治療するための抗生物質による長期の反復治療は、微生物バイオフィルムの存在を特徴とする抗生物質耐性の発生を生じてもよい。最近の研究では、多剤耐性（ＭＤＲ）細菌とさらに強力でさらに生産的なバイオフィルム形成能力との間の相関関係が繰り返し実証されている。バイオフィルム内の細菌は抗生物質から保護されており、そのような抗生物質の最小発育阻止濃度を高める。
本開示のＢＴ組成物は複数の細菌株及び真菌株に対して活性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓを含むが、これらに限定されない複数の株に対して活性を有する。したがって、本開示のいくつかの実施形態は、ＢＴ組成物を用いてヒト及び動物におけるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓに関連する感染症を治療する及び／または予防する方法を提供する。他の態様では、本開示は、これらの細菌の関連種または関連株に関連する感染症を治療する及び／または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、糖尿病性足感染症のような糖尿病性下肢感染症に関連する感染症である。
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓは特に糖尿病患者を含む免疫不全の患者における多数の重度の日和見感染症に関与する。本開示の医薬組成物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ に関連する感染症、または、皮膚の感染症、創傷内及びその周辺の感染症、慢性潰瘍、熱傷に関連する潰瘍、術後感染症、カテーテル及び外科的ドレーンに関連する感染症、及び血液の感染症を含むが、これらに限定されない細菌の他の種または菌株に関連する感染症を治療する及び／または予防することが企図される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、糖尿病性足潰瘍のような皮膚潰瘍、皮膚病変、小胞、嚢胞、水膨れ、水疱、褥瘡性潰瘍（床ずれ）及び他の褥瘡のような開放創、慢性潰瘍、蜂巣炎及びそれに関連するただれ、丹毒及びそれに関連する病変、創傷、火傷及びそれに関連する創傷、吹き出物、または皮膚が損傷したり、ひびが入ったり、壊れたり、破れたり、及び他の方法で傷ついたりした他の状態に関連する感染を含むがこれらに限定されない、傷ついた皮膚の領域に関連する細菌感染症の治療及び／または予防で使用される。
本明細書に記載されている実施形態のいずれかでは、ＢＴ組成物は、以下の細菌性病原体のうちの１以上の感染症（例えば、ＤＦＩ）を治療するのに使用されてもよい：
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｊｕｎｉｉ
Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｏｌｙｔｉｃｕｓ
Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ
Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｒｄｏｃｈ
Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｔｅｔｒａｄｉｕｓ
Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｌｉｓ
Ａｃｔｉｎｏｂａｃｕｌｕｍ ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｅ
Ａｃｔｉｎｏｂａｃｕｌｕｍ ｓｃｈａａｌｉｉ
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｅｕｒｏｐａｅｕｓ
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｈｏｍｉｎｉｓ
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎｅｕｉｉ
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｒａｄｉｎｇａｅ
Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅｃａｌｉｓ
Ａｂｉｏｔｒｏｐｈｉａ ｐａｒａａｄｉａｃｅｎｓ
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ
Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ ｅｘｔｒｕｃｔａ
Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ
Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｕｒｅｏｌｙｔｉｃｕｓ
Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｍｕｒｌｉｎｉａｅ
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｇｕｍｉａ
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｃｏｌｅｎｓ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｍｙｃｏｌａｔｕｍ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｕｒｉｍｕｃｏｓｕｍ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｒｅｉｂｕｒｇｅｎｓｅ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｎｓｅｎｉｉ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｊｅｉｋｅｉｕｍ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｙｃｅｔｏｉｄｅ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｉｍｕｌａｎｓ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｔｅａｒｉｃｕｍ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｘｅｒｏｓｉｓ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｔｒｉａｔｕｍ
Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒ ｈｏｍｉｎｉｓ
Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ
Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｐｒｏｐｉｏｎｉｃｉｆａｃｉｅｎｓ
Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｍｉｃｒａｅｒｏｐｈｉｌｕｓ
Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｐｎｅｕｍｏｓｉｎｔｅｓ
Ｄｅｌｆｔｉａ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｎｉｎｔｅｓｔｉｎｉ
Ｅｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｖｕｌｎｅｒｉｓ
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ａｖｉｕｍ
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ
Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ ｌｅｎｔａ
Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ
Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃａｎｉｆｅｌｉｎｕｍ
Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ
Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｕｍ
Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ ａｄｉａｃｅｎｓ
Ｇｅｍｅｌｌａ ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ
Ｇｌｏｂｉｃａｔｅｌｌａ ｓａｎｇｕｉｎｉｓ
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｅｇｎｉｓ
Ｈｅｌｃｏｃｏｃｃｕｓ ｋｕｎｚｉｉ
Ｈｅｌｃｏｃｏｃｃｕｓ ｋｕｎｚｉｉ
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ
Ｋｏｃｕｒｉａ ａｔｒｉｎａｅ
Ｌｅｃｌｅｒｃｉａ ａｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔａ
Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｃｕｒｔｉｓｉｉ
Ｍｏｒｙｅｌｌａ ｉｎｄｏｌｉｇｅｎｅｓ
Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ
Ｎｅｇａｔｉｖｉｃｏｃｃｕｓ ｓｕｃｃｉｎｉｃｉｖｏｒａｎｓ
Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｈａｒｅｉ
Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｇｏｒｂａｃｈｉｉ
Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｉｖｏｒｉｉ
Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｌａｃｒｉｍａｌｉｓ
Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｏｌｓｅｎｉｉ
Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈｒｏｌｙｔｉｃｕｓ
Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ ｍｉｃｒａ
Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｉｇｅｒ
Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ
Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｔｏｍａｔｉｓ
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｂｅｎｎｏｎｉｓ
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｏｍｅｒａｅ
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｕｅｎｏｎｉｓ
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｌｅｖｉｉ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｔｉｍｏｎｅｎｓｉｓ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｅｒｇｅｎｓｉｓ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｕｃｃａｌｉｓ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｒｐｏｒｉｓ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｄｉｓｉｅｎｓ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｎａｎｃｅｉｅｎｓｉｓ
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｉｎｄｉｃａ
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｔｉｔｉｄｉｓ
Ｐｓｙｃｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｌｕｔｉｐｈｏｃａｅ
Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ
Ｐｒｏｔｅｕｓ ｈａｕｓｅｒｉ
Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ
Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｒｎｏｓｕｓ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｄｅｖｒｉｅｓｅｉ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ
Ｓｅｒｒａｔｉａ ｎｅｍａｔｏｄｉｐｈｉｌａ
Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｅｔｔｅｎｋｏｆｅｒｉ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｐｉｔｉｓ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓｓ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｎｉｓ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｆａｎｔａｒｉｕｓ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ
Ｓｅｒｒａｔｉａ ｇｒｉｍｅｓｉｉ
Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｐａｖａｎｉｉ
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ
Ｔｒｕｅｐｅｒｅｌｌａ ｂｅｒｎａｒｄｉａｅ
Ｖａｒｉｂａｃｕｌｕｍ ｃａｍｂｒｉｅｎｓｅ
Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉｃａ
Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｐａｒｖｕｌａ
Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｄｉｓｐａｒ
Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｒｏｇｏｓａｅ
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｌｗｏｆｆｉｉ
Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｐｒｅｖｏｔｉｉ
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃａｃｃａｅ
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｔｒｉａｔｕｍ
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｉｎｎｏｃｕｕｍ
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｒａｍｏｓｕｍ
Ｐｌｕｒａｌｉｂａｃｔｅｒ ｇｅｒｇｏｖｉａｅ
Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｏｒｔｉｆｅｒｕｍ
Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍａｇｎｕｓ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ
Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ
Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｃｒｏｓ
Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ ｍｉｃｒａ
Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｉｍｕｌａｎｓ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｔｉｓ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｌｌｅｒｉ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｎｉｓ
Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ
Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ
Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ
Ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ ｂｕｌｌｏｓａ
本明細書に記載されている実施形態のいずれかでは、ＢＴ組成物は、以下の真菌病原体：Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｐｐ．、Ｐｌｅｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ、Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｉｓｉｓ、及びＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓのうちの１以上の感染症（例えば、ＤＦＩ）を治療するのに使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＢＴ組成物は慢性潰瘍を治療するのに使用される。慢性潰瘍は、種々の因子によって、特に例えば、心臓血管の問題やベッドや車椅子からの外圧が原因で生じる血液循環障害のある患者にて引き起こされる創傷から発生してもよい。米国だけでも毎年８００万人を超える患者が慢性皮膚潰瘍と診断されており（Ｈａｒｓｈａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８６（８）：９６１−９６９）、それには年間１００億ドルを超える費用がかる（Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｄ．Ｊ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，４６（３）：３８１−３８６）。慢性潰瘍は、口、喉、胃、皮膚に発生してもよい。慢性皮膚潰瘍には、糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍、放射線性潰瘍、及び褥瘡が含まれ、慢性皮膚潰瘍の３つの主要なカテゴリーは、糖尿病性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍、及び褥瘡である。慢性潰瘍は、皮膚の大部分の完全性の喪失を引き起こし、病的状態及び死の必然性にさえつながり得る。
いくつかの実施形態では、本開示のＢＴ組成物は糖尿病性足感染症のような糖尿病性下肢感染症の治療に使用される。糖尿病性足感染症は、真性糖尿病の主要な合併症の１つであり、すべての糖尿病患者の約１５％で発生し、すべての下肢切断の約８５％に達する（Ｂｒｅｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，２００７，１１７（５）：１２１９−１２２２）。真性糖尿病は創傷治癒過程の正常なステップを妨げるので、糖尿病性足感染症が治癒しない慢性皮膚潰瘍と関連するようになり得る。
慢性創傷は急性創傷治癒の正常な過程の不具合を表す。創傷治癒は従来、炎症、増殖、及びリモデリングの３つの異なる段階に分けられてきた。創傷治癒の炎症段階は、血小板血栓を介して血餅を形成することによって損傷時に始まり、それによって好中球及びマクロファージからの応答を開始する。好中球は、最初に種々のプロテアーゼと活性酸素フリーラジカルを放出することによって細菌や壊死組織片の損傷を取り除く。次に、マクロファージは走化性因子によって創傷部位に引き付けられ、続いてそれら自身の走化性因子を放出して、線維芽細胞及びさらに多くのマクロファージを刺激する。増殖期の間、線維芽細胞は上皮化、血管新生、及びコラーゲン形成を開始する。上皮化は一般に、基底膜が無傷のままであれば基底膜から、無傷でなければ創傷縁から生じる。線維芽細胞はこの段階でＩＩＩ型コラーゲンを合成し、筋線維芽細胞に変わり、それは創傷の収縮を刺激するのに役立つ。リモデリング段階の間、ＩＩＩ型コラーゲンがＩ型コラーゲンに置き換わり始める。コラーゲンは組織化された架橋ネットワークに織り込まれ、その強度は元の無傷の組織の８０％に近づく。
三段階治癒過程を失速させ、急性創傷を慢性創傷に変換することができる多くの因子がある。これらには、線維芽細胞の低い増殖能力、受容体の下方調節、成長因子の減少、または真皮における好適なタンパク質マトリックスの欠如が挙げられてもよい。さらに、不十分な灌流及び／または栄養は、創傷を炎症段階で停止させ、創傷内に滲出液を過剰に蓄積させることができる。慢性潰瘍は、例えば上記に記載されているように、創傷治癒の正常過程に従いそこなう、及び／または初期治療に反応しそこなう、または適切に反応しそこなう傷ついた皮膚の領域のような、傷ついた皮膚の治癒しない領域であると見なすことができる。皮膚の慢性潰瘍は、顕著な治癒傾向のない４週間を超えて続く創傷病変として、または頻繁に再発する創傷として特徴付けられてもよい（Ｆｏｎｄｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，５８（２）：１８５−２０６）。慢性創傷は、赤い肉芽組織と黄色い膿、肉芽組織の周りの薄暗い紫色の皮膚、または灰白色の腫れた肉芽組織で現れてもよい。慢性皮膚潰瘍の標準治療手順には、例えば、以下：壊死組織または感染組織の除去；適切な血液循環の確立；湿った創傷環境の維持；創傷感染の管理；傷の洗浄；糖尿病性潰瘍のある対象の血糖制御を含む栄養支援が挙げられる。例えば、糖尿病患者では、血糖値の不十分な制御は、創傷で細菌がさらに急速に増殖するのを可能にし；さらに、糖尿病における神経変性は、状態が痛みを伴わない可能性があり、従って少なくとも当初は検知されないことを意味する。糖尿病性足潰瘍を含む慢性潰瘍は日和見細菌にさらに感染することが多く、状態の悪化につながる。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓはそのような感染に関連している。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓによって引き起こされる細菌感染を治療する及び／または予防する方法で使用するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓによって引き起こされる細菌感染症を治療する及び／または予防する方法で使用するために製剤化される。いくつかの他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ以外の細菌によって引き起こされる細菌感染症を治療する及び／または予防する方法で使用するために製剤化される。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量または予防有効量の本開示の医薬組成物を投与することを含む、慢性潰瘍を治療する及び／または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は慢性潰瘍に関連する傷ついた皮膚の領域への局所投与を含む。いくつかの実施形態では、局所投与は治療される領域のデブリードマンに続く。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量または予防有効量の本開示の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を治療する及び／または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、糖尿病性足感染症、例えば、皮膚潰瘍に関連する傷ついた皮膚の領域への局所投与を含む。いくつかの実施形態では、局所投与は治療される領域のデブリードマンに続く。
デブリードマンは多数のアプローチによって達成することができる。外科的デブリードマンは、創傷の死んだ組織または傷ついた皮膚の他の領域を切除することを含む。機械的デブリードマンは、例えば、加圧洗浄装置、渦潮水浴、超音波、幼虫ウジ、または特殊な包帯のような種々の方法を使用して傷壊死組織片を緩め、取り除く。自己消化性デブリードマンは、例えば、創傷を湿らせて清潔に保つ適切な包帯を使用して、死んだ組織を分解する酵素を動員する身体の自然なプロセスを増強する。酵素によるデブリードマンは、化学酵素と適切な包帯を使用して、創傷の部位または傷ついた皮膚の他の領域で死んだ組織を破壊するのをさらに助ける。
デブリードマンは、存在する細菌のバイオバーデンを減らし、局所抗菌療法（ＴＡＴ）の時間依存性の治療域を開くので、局所治療を改善する（Ｗｏｌｃｏｔｔ Ｒ Ｄ，ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｊ Ｗｏｕｎｄ Ｃａｒｅ １９：３２０−３２８）。デブリードマンのタイミングに関しては、創傷の管理においてこの治療選択肢が選択された後は、デブリードマンの遅延よりも早期または即時のデブリードマンが好ましい。さらに、創傷管理中の複数のデブリードマンが示されてもよい（Ｗｏｌｃｏｔｔ Ｒ Ｄ，ｅｔ ａｌ．２００９．Ｊ Ｗｏｕｎｄ Ｃａｒｅ １８（２）：５４−６）。例えば、いくつかの実施形態では、デブリードマンは、本開示のＢＴ組成物の局所適用に先行し、ＢＴ組成物のすべての投与の前に繰り返される。いくつかの実施形態では、デブリードマンはＢＴ組成物の投与の１回おきにその前にのみ、またはＢＴ組成物の３回目、４回目、５回目、または６回目の投与ごとにその前にのみ実行される。いくつかの実施形態では、デブリードマンはＢＴ組成物の適用よりも頻度が低く、例えば、週に１回行われる。したがって、ＢＴ組成物が毎日適用される場合、患者はそれが適用されるたびにデブリードマンを受けることはないであろう。いくつかの実施形態では、本開示のＢＴ組成物の局所投与の前に創傷のデブリードマンが行われるかどうかは、創傷を治療する医療従事者、例えば、医師、医師の助手、または救急医療従事者の臨床判断の範囲内である。
本開示のＢＴ組成物は、糖尿病性足感染症及びそれに関連する皮膚潰瘍を含む、慢性潰瘍に関連する感染症の治療、管理、制御、及び／または予防に使用することができる。他の実施形態では、本開示のＢＴ組成物は、蜂巣炎の痛み、丹毒病変、褥瘡性潰瘍、熱傷、外傷性創傷、及び褥瘡のような傷ついた皮膚の他の領域に関連する微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症の治療、管理、制御、及び／または予防に使用される。いくつかのそのような実施形態では、使用される組成物は、局所投与のために、例えば、上記に記載されているような傷ついた皮膚の領域への直接適用のために製剤化された局所組成物であってもよい。
本開示のＢＴ組成物はまた、褥瘡性潰瘍の治療、管理、制御、及び／または予防にも使用される。床ずれまたは褥瘡とも呼ばれる褥瘡性潰瘍は、その領域への長時間の圧力に起因する皮膚及び下層組織の損傷である。例えば、褥瘡はかかと、足首、腰、臀部のような体の骨の部分を覆う皮膚に発生することが最も多い。
褥瘡は、その重症度に基づいて４つの段階のいずれかに分類される。Ｉ期は、皮膚がまだ無傷である間の褥瘡の初期段階である。皮膚は赤、灰、青みがかった、または紫に見えてもよく、触れても白くならない。ＩＩ期は傷ついた皮膚の開放創を伴うことが多い。この段階で、皮膚の外層（表皮）とその下の皮膚層（真皮）の一部が損傷している、または失われている。潰瘍は、浅いピンクがかった赤の盆地の形をした傷として現れてもよい。ＩＩＩ期では、潰瘍は深い傷であり、皮膚の喪失によりある程度の脂肪が露出してもよく、潰瘍はクレーターのような外観を有する。傷の底にも黄色がかった死んだ組織（瘡蓋）があってもよい。ＩＶ期の潰瘍は、組織の大規模な喪失を示し、創傷が筋肉、骨、腱を露出させてもよい。傷の底は、瘡蓋、または暗く、表面が硬い死んだ組織（痂皮）を含有する可能性があるであろう。
糖尿病性足潰瘍の治療と同様に、デブリードマン（例えば、褥瘡または床ずれの）を使用して、損傷した、死んだ、または感染した組織を傷から除去し、例えば、本明細書に記載されているような及び／またはさもなければ当該技術分野で知られるような適切な治癒を促進することができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物の投与はデブリードマンに続く。例えば、本明細書に開示されている医薬組成物は、その外科的な、機械的な、自己消化的な、または酵素的なデブリードマンに続いて、褥瘡性潰瘍に局所で投与されてもよい。
本開示のＢＴ組成物はまた、蜂巣炎及び丹毒に関連するただれ及び病変を含むがこれらに限定されない、蜂巣炎及び／または丹毒の治療、管理、制御、及び／または予防にも使用される。蜂巣炎及び丹毒は、皮膚の保護バリアの破損を介した細菌の侵入の結果として発症する皮膚感染症である。例えば、皮膚のひび割れ、切り傷、水疱、火傷、虫刺され、クモ刺咬症、入れ墨、外科的創傷、静脈内薬物注射、または静脈内カテーテル挿入部位は、細菌の侵入手段を提供してもよい。Ａ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓは蜂巣炎に関与する最も一般的な細菌である。蜂巣炎は中年及び高齢者に最も頻繁に観察される一方で、丹毒は小児及び高齢者に発生する（Ｅｌｌｉｓ Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．２００６．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ．１３４（２）：２９３；及びＥｒｉｋｓｓｏｎ Ｂ．ｅｔ ａｌ．１９９６，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２３：１０９１）。また、免疫不全、糖尿病、アルコール依存症、真菌感染症、及びリンパ排液障害のある人はリスクが高くなる。糖尿病患者は、特に足の蜂巣炎を起こしやすい傾向があり、これは、この疾患が足の血液循環の障害を引き起こすためである。下肢は、丹毒及び蜂巣炎の双方について最も一般的な感染部位である（Ｅｌｌｉｓ Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．２００６．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ．１３４（２）：２９３；Ｃｈａｒｔｉｅｒ Ｃ ｅｔ ａｌ １９９６ Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ３５：７７９）。
蜂巣炎及び丹毒は共存することが多く、一般に皮膚の紅斑、浮腫、及び温感の領域として現れる。それらは、丹毒が真皮上部と表在性リンパ管を含むのに対して、蜂巣炎は真皮の深部と皮下脂肪を含むという点で異なる。したがって、丹毒は蜂巣炎よりも特徴的な解剖学的特徴を有し―丹毒の病変は、関与する組織と関与しない組織の間に明確な境界線があり、周囲の皮膚のレベルより上に隆起してもよい（Ｂｉｓｎｏ Ａ Ｌ ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３４：２４０）。病変は、赤く、腫れ、暖かく、硬化し、及び／またはオレンジの皮と一致して類似する発疹として現れてもよい。丹毒は、例えば「蝶」のパターンで顔面に現れてもよい。さらに重度の感染症は、皮膚壊死の可能性を伴う、小水膨れ、水疱、及び点状出血を生じることができる。加えて、丹毒の患者は、発熱や悪寒を含む全身症状を伴う兆候や症状を急性発症する傾向がある。
蜂巣炎の患者は、進展のさらに緩やかな経過をたどる傾向があり、兆候と症状が数日にわたって現れる。蜂巣炎の様々な形態には、眼窩周囲蜂巣炎、腹壁蜂巣炎（病的肥満の個体で）、口腔蜂巣（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる）、ルートヴィヒの狭心症（顎下空間内蜂巣炎）、及び肛門周囲蜂巣炎（Ａ群ベータ溶血性連鎖球菌による）が挙げられる（Ｂａｒｚｉｌａｉ Ａ，ｅｔ ａｌ，１９９８ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．１７（４）：３５８；Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｓｄｏｔｔｉｒ Ｂ，ｅｔ ａｌ．２００５ Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．３７（８）：６０５）。蜂巣炎はまた、高熱と震えを伴うインフルエンザ様の兆候や症状を引き起こすこともできる。
いくつかの実施形態では、蜂巣炎または丹毒の治療はさらに抗生物質の投与を含む。例えば、本開示に係る医薬組成物は、ペニシリン、クリンダマイシン、及びエリスロマイシンから成る群から選択される抗生物質と併用して丹毒病変に局所投与されてもよい。別の例として、本開示に係る医薬組成物は、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、ペニシリン、アンピシリン、及びアモキシシリンから成る群から選択される抗生物質と併用して蜂巣炎に関連する痛みに局所投与されてもよい。抗生物質は、例えば、本開示のＢＴ組成物の局所投与とともに、経口で、静脈内に、または局所に投与されてもよい。
本開示のＢＴ組成物はまた、熱傷に関連する感染症の治療、管理、制御、及び／または予防にも使用される。熱傷は、火傷から直接的または間接的に引き起こされた傷ついた皮膚の領域である。火傷は、電気、化学物質、光、放射線、摩擦と同様に、熱によって引き起こされ得る皮膚の損傷の一種である。火傷は皮膚（表皮組織）にのみ影響を与えてもよいが、場合によっては、筋肉、骨、及び血管のようなさらに深い組織を傷つけてもよい。火傷は、傷害のメカニズム、深さ、程度、関連する傷害、及び併存疾患によって分類することができる。火傷は従来、真皮の損傷の深さに基づいて説明され、大まかに１度、２度、３度、４度の火傷に分類される（Ｗａｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｒｏｓｅｎ’ｓ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｕｌｔ Ｐｒｅｍｉｕｍ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｏｓｅｎ’ｓ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（２ｖ））。熱傷の重要な特徴には、その原因（熱的、化学的、電気的）、解剖学的位置、深さ（全体または部分的な厚さ）、持続時間、及び範囲（体の総表面積の割合）が挙げられる。熱傷の治癒に影響を与える患者の特徴には、年齢、栄養状態、基礎疾患、及び併用損傷（例、頭部外傷、吸入損傷、骨折）が挙げられる。
火傷患者の感染症は大きな問題であり、院内感染の報告された発生率は、使用される定義に主として応じて１００患者日あたり６３〜２４０及び１０００患者日あたり５３〜９３で変化する（Ｃｈｉｍ Ｈ，ｅｔ ａｌ，２００７，Ｂｕｒｎｓ ３３：１００８−１０１４；及びＷｉｂｂｅｎｍｅｙｅｒ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｂｕｒｎ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ ２７：１５２−６０）。さらに、熱傷の細菌感染は有害な結果及び死亡率に関連する。重度の火傷を負った一連の１７５人の患者では、例えば、感染症は患者の８３％で多臓器不全に先行し、生存しなかった患者の３６％で直接の死因と見なされた（Ｆｉｔｚｗａｔｅｒ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｔｒａｕｍａ ５４：９５９−６６）。熱傷は複数の感染源から感染してもよい。熱傷は、火傷によって露出した汗腺及び毛包の正常な深部常在菌であるグラム陽性菌、主にブドウ球菌に最初に感染してもよい（Ｓｈａｒｍａ Ｂ Ｒ．，２００７，Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２１：７４５−５９；ｉｘ）。湿った血管火傷痂皮はさらに微生物の増殖を助長してもよい。グラム陰性菌感染症は、例えば、火傷及びその後の損傷の時の腸間膜血流の減少による、結腸からの転移に起因してもよい（Ｈｅｒｎｄｏｎ Ｄ Ｎ，ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２８：１６８２−３）。さらに、火傷患者は、細胞傷害性Ｔリンパ球応答の障害、好中球減少症を引き起こす骨髄成熟停止、好中球機能の障害、及びマクロファージ産生の低下を含む免疫障害を発症してもよい（Ｓｈａｒｍａ Ｂ Ｒ．，２００７，Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２１：７４５−５９，ｉｘ；Ｇａｍｅｌｌｉ Ｒ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ Ｂｕｒｎ Ｃａｒｅ Ｒｅｈａｂｉｌ ２１：６４−９；Ｈｕｎｔ Ｊ Ｐ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ ８０：２４３−５１；及びＳｈｏｕｐ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ａｎｎ Ｓｕｒｇ ２２８：１１２−２２）。最後に、火傷患者は、血管内カテーテル関連感染症や換気装置関連肺炎を含む、集中治療室の他の患者に共通する院内感染症にかかりやすく、感染症の全体的な発生率は集中治療室の他の患者よりも高い（Ｃｈｉｍ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｕｒｎｓ ３３：１００８−１４；及びＷｉｂｂｅｎｍｅｙｅｒ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｂｕｒｎ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ．２７：１５２−６０）。実際、最初の１週間後の火傷患者の血流感染のほとんどの症状発現は病院型の多剤耐性菌によって引き起こされる（Ｗｉｂｂｅｎｍｅｙｅｒ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｂｕｒｎ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ ２７：１５２−６０；及びＲｅｓｓｎｅｒ Ｒ Ａ，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｓｕｒｇ ２０６：４３９−４４）。
火傷の従来の治療には、デブリードマン及び切除、創傷被覆材の適用、創傷閉鎖、皮膚移植、輸液蘇生、抗生物質の投与のような創傷感染の管理、疼痛管理、栄養支援、及び／または過度の瘢痕形成を阻害する手段が挙げられる。火傷は、清潔で乾燥したシートまたは包帯（例えば、ラップフィルム）で覆われてもよい。火傷から３０分以内に冷水で早期に冷却すると、火傷の深さと痛みが軽減される。デブリードマン、洗浄、及び包帯は熱傷のケアの重要な態様である。
いくつかの実施形態では、熱傷の治療はさらに抗生物質の投与を含む。抗生物質による予防は、集中治療室における患者の間で死亡率、細菌血症、及び人工呼吸器関連肺炎を軽減してもよいことが示されている（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ，２００７，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｉｎｆｅｃｔ．６５：１８７−２０３；及びＤｅ Ｓｍｅｔ Ａ．Ｍ，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６０：２０−３１）。火傷患者では、皮膚が追加の感染源である（Ａｖｎｉ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＢＭＪ，３４０：ｃ２４１）。いくつかの実施形態では、熱傷の治療はさらに疼痛を管理するための薬剤の投与を含む。本開示に係る医薬組成物は、単純な鎮痛剤、イブプロフェン、アセトアミノフェン、及び麻酔薬から成る群から選択される疼痛管理のための薬剤と併用して熱傷に局所で投与されてもよい。抗生物質及び／または疼痛を管理するための薬剤は、例えば、本開示のＢＴ組成物の局所投与とともに、経口で、静脈内に、または局所で投与されてもよい。火傷の従来の治療の１以上の他の態様もまた、本開示のＢＴ組成物と組み合わせて使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＢＴ組成物と組み合わせて使用するための疼痛管理用の薬剤には、パラセタモール（アセトアミノフェン）、非ステロイド性抗炎症薬、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、オキシモルホン、フェンタニル、オキシコドン、ジアモルヒネ、メタドン、ブプレノルフィン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン、アミトリプチリン、ジラウジド、タペンタドール、及びメタドンから成る群から選択される１以上の薬剤が挙げられる。疼痛管理用の薬剤は、本明細書に記載されている及び／または当該技術分野で知られている疼痛用の他の任意の薬剤を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、疼痛管理用の薬剤は、局所麻酔薬のような局所で適用することができるものである。局所麻酔剤は、皮膚の任意の領域、眼球の前部、鼻、耳または喉の内側、肛門、または生殖器部のような身体部分の表面を麻痺させるために使用される局所麻酔剤である。いくつかの実施形態では、本開示のＢＴ組成物と組み合わせて使用するための疼痛管理用の薬剤には、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、及びテトラカイン（アメトカイン）から成る群から選択される１以上の局所麻酔剤が挙げられる。局所麻酔剤はクリーム、軟膏、エアロゾル、スプレー、ローション、及びゼリーで利用できる。さらなる実施形態では、局所麻酔剤は、別の局所麻酔剤のような疼痛管理用の１以上の追加の薬剤、または本明細書に記載されている及び／または当該技術分野で知られている疼痛管理用の他の任意の薬剤（複数可）のような疼痛管理用の異なる薬剤と共に使用されてもよい。
本開示のＢＴ組成物は、本明細書に記載されているような、治療有効量及び／または予防有効量の１以上のＢＴ化合物（例えば、ＢｉｓＥＤＴ）を含むであろう。治療有効量及び／または予防有効量は、前記量を投与されている対象において、それぞれ、治療上及び／または予防上の利益をもたらすのに必要な量を指す。治療有効量及び／または予防有効量は、特定の製剤、投与経路、治療される状態、他の薬剤または療法が本開示の方法と組み合わせて使用されるかどうか、及び他の要因に左右されるであろう。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象は投薬の完了後に以下の結果のうちの１以上を経験する：
創傷は、組成物の最初の投与から１２週間以内に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
創傷は、元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
創傷は３０日以上経過しており、治癒している、または実質的に治癒している。
いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの２以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの３以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの４以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のすべてを経験する。局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象は投薬の完了後に以下の結果：治療開始後１２週間の再感染／再発の減少；発赤、腫れ、硬結、滲出液、疼痛、温感（感染部位での）または発熱を含む感染の兆候及び／または症状の解消または改善；生活の質の改善；傷害性の病原体及び／またはバイオフィルムの根絶；同時全身性抗生物質の必要性の低下の１以上を経験する。
いくつかの実施形態では、本開示に従った治療有効量のＢＴ組成物の投与は、改善された創傷閉鎖（部分的または完全）、例えば、治療開始前の面積と比べた傷ついた皮膚の面積（創傷面積）の減少を生じる。創傷面積は、治療開始後の１以上の時点での最初の創傷面積の割合として表すことができる。例えば、いくつかの実施形態では、創傷面積は本開示のＢＴ組成物による治療の過程にわたって、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％；または、少なくとも約９０％減少する。いくつかの特定の実施形態では、創傷面積の減少は、少なくとも治療開始後１日目（ｔ１）、治療開始後２日目（ｔ２）、治療開始後３日目（ｔ３）、治療開始後４日目（ｔ４）治療開始後５日目（ｔ５）、治療開始後６日目（ｔ６）、治療開始後７日目（ｔ７）、治療開始後８日目（ｔ８）、治療開始後９日目（ｔ９）、治療開始後１０日目（ｔ１０）、治療開始後１２日目（ｔ１２）、治療開始後１５日目（ｔ１５）、治療開始後２０日目（ｔ２０）、治療開始後２５日目（ｔ２５）、または治療開始後３０日目（ｔ３０）までに起こる。
いくつかの実施形態では、本開示に従った治療有効量のＢＴ組成物の投与は創傷治癒の改善、例えば、治療開始前の潰瘍等級と比べて、ＰＥＤＩＳ分類に基づく潰瘍等級での改善をもたらす。ＰＥＤＩＳは、糖尿病性足に関する国際作業部会（ＩＷＧＤＦ）によって開発された、創傷に関連する感染症について日常的に使用される、検証された分類システムである。ＩＷＧＤＦは、灌流、範囲（サイズ）、深さ（組織喪失）、感染、感覚（神経障害）を表す頭字語ＰＥＤＩＳを使用して、糖尿病性足感染症に関連する創傷を分類するためのシステムを具体的に開発した。分類は元々、研究用ツールとして開発され（Ｓｃｈａｐｅｒ Ｎ Ｃ．，２００４，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２０（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ９０−５）、カテゴリーそれぞれの重症度に半定量的な等級付けを提供する。具体的には、ＰＥＤＩＳ等級１は感染の症状や兆候がないことに相当し；等級２は関与する紅斑は０．５ｃｍ〜２ｃｍの間でなければならない一方で皮膚と皮下組織のみが関与する（さらに深い組織の関与はなく、全身性の兆候はない）局所感染に相当し；等級３は等級２で説明したような局所感染であるが、２ ｃｍを超える紅斑を含み、または皮膚や皮下組織よりも深い構造（例えば、膿瘍、骨髄炎、敗血症性関節炎、筋膜炎）を含むが、全身性の炎症反応の兆候はない局所感染に相当し；且つ等級４は等級２及び３で説明したような局所感染に相当するが、以下：体温＞３８℃または＜３６℃；心拍数＞９０拍／分；呼吸数＞２０呼吸／分、または動脈二酸化炭素分圧＜３２ｍｍ Ｈｇ；及び白血球数＞１２０００または＜４０００細胞／μＬまたは＞１０％の未成熟（バンド）形態のうちの２を超えるものによって明らかにされるような全身性炎症反応症候群の兆候がある局所感染に相当する（例えば、Ｌｉｐｓｋｙ，Ｂ Ａ，ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＣＩＤ ５４：ｅ１３２−ｅ１７３を参照のこと）。別の分類システムがＩＤＳＡ（米国感染症学会）によって開発され、それは、感染した創傷、特に糖尿病性足感染症の感染の重症度を等級付けする。具体的には、ＩＤＳＡはＰＥＤＩＳ等級１〜４をそれぞれ「感染していない」、「軽度」、「中程度」、及び「重度」として等級付けしている（再びＬｉｐｓｋｙ，Ｂ Ａ，ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＣＩＤ ５４：ｅ１３２−ｅ１７３を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、ＰＥＤＩＳ等級は本開示のＢＴ組成物による治療の過程にわたって等級４から等級３、等級２、または等級１に低下する。いくつかの実施形態では、ＰＥＤＩＳ等級は、本開示のＢＴ組成物による治療の過程にわたって等級３から等級２または等級１に低下する。いくつかの実施形態では、ＰＥＤＩＳ等級は、本開示のＢＴ組成物による治療の過程にわたって等級２から等級１に低下する。いくつかの実施形態では、潰瘍等級の低下は、少なくとも治療開始後１日目（ｔ１）、治療開始後２日目（ｔ２）、治療開始後３日目（ｔ３）、治療開始後４日目（ｔ４）、治療開始後５日（ｔ５）、治療開始後６日（ｔ６）、治療開始後７日（ｔ７）、治療開始後８日（ｔ８）、治療開始後９日（ｔ９）、治療開始後１０日（ｔ１０）、治療開始後１２日目（ｔ１２）、治療開始後１５日目（ｔ１５）、治療開始後２０日目（ｔ２０）、治療開始後２５日目（ｔ２５）、治療開始後３０日目（ｔ３０）、３５日目治療開始後（ｔ３５）、治療開始後４０日（ｔ４０）、治療開始後４５日（ｔ４５）、治療開始後５０日（ｔ５０）、治療開始後５５日（ｔ５５）、治療開始後６０日（ｔ６０）、治療開始後６５日目（ｔ６５）、治療開始後７０日目（ｔ７０）、７５日目治療開始後（ｔ７５）、治療開始後８０日目（ｔ８０）、または治療開始後８５日目（ｔ８５）までに発生する。いくつかの実施形態では、潰瘍等級の低下は、治療開始後８５日後（ｔ８５ ＋）に起こる。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス−ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス−２−メルカプトエタノール、ビス−ＤＴＥ、ビス−Ｐｙｒ、ビス−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ｂｉｓｍｕｔｈ−１−メルカプト−２−プロパノール、及びビス−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールから選択される１以上のＢＴ化合物を含み、該組成物は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はＢｉｓＥＤＴを含み、適用されたＢｉｓＥＤＴは約２０μｇ／ｃｍ２を超える濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物の投与後、以下：（ｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムを減少させる及び／または分散させること、（ｉｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムの成長または形成を損傷すること、及び（ｉｉｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムの再形成または拡散を阻止することのうちの１以上が発生する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は（ｉ）細菌性または真菌性の病原体による感染症の予防及び／または（ｉｉ）細菌性または真菌性の病原体の減少の一方または双方によって、糖尿病性足感染症を治療する、管理する、及び／またはその重症度を軽減する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、（ｉ）細菌性または真菌性の病原体からの外毒素の生成または分泌の防止；（ｉｉ）細菌性または真菌性の病原体の浮遊細胞の細胞生存能または細胞増殖の阻害；（ｉｉｉ）細菌性または真菌性の病原体によるバイオフィルム形成の阻害；（ｉｖ）下層組織（例えば皮下組織）へのバイオフィルムまたは微生物病原体の侵襲性の阻害；（ｖ）下層組織（例えば皮下組織）に対するバイオフィルムまたは微生物病原体の病原性の阻害；（ｖｉ）細菌性または真菌性の病原体のバイオフィルム形成細胞のバイオフィルム生存能またはバイオフィルム成長の阻害；及び／または（ｖｉｉ）デブリードマン後のバイオフィルムの再形成の防止の１以上によって感染を治療する、管理する、またはその重症度を軽減する。
ＢＴ化合物は、慢性の、最終的には生命を脅かす感染症の治療のための広域スペクトル抗菌（及び抗バイオフィルム）小分子医薬品として知られている。その有効性は、グラム陽性（好気性及び嫌気性）の、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ、地域社会関連［ＣＡ］−ＭＲＳＡを含む）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（ＶＲＥ）を含む抗生物質耐性病原菌にまで及ぶ。ＢＴ化合物は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（前述のすべての細菌にてカルバペネム耐性株を含む）及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉを含む多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性病原菌（好気性及び好気性）に対しても強力である。
ＢＴ化合物は、（ａ）抗生物質耐性プロファイルの非常に多様なスペクトル（多くの異なる解剖学的領域での持続性、時間、及び単離によって引き起こされる進化／多様化による）、及び（ｂ）抗生物質耐性やＭＤＲバイオフィルムを克服する二重の能力を有する。
いくつかの実施形態では、感染症は１以上の細菌性または真菌性の病原体を含有する。いくつかの実施形態では、開示されている方法はＤＦＩ関連感染症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、開示されている方法はＤＦＩ関連感染症を管理することを含む。いくつかの実施形態では、開示されている方法はＤＦＩ関連感染症の重症度を軽減することを含む。
いくつかの実施形態では、ビスマス・チオール組成物は、ビスマス・チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的にすべてが約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有し、その際、ＢＴ化合物はビスマスまたはビスマス塩とチオール含有化合物とを含む。いくつかの実施形態では、ビスマス塩は、硝酸ビスマス、次硝酸ビスマス、または塩化ビスマスである。いくつかの実施形態では、チオール含有化合物は、１，２−エタンジチオール、２，３−ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリスリトール、３，４ジメルカプトトルエン、２，３−ブタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、２−ヒドロキシプロパンチオール、１−メルカプト−２−プロパノール、ジチオエリスリトール、ジチオスレイトール及びα−リポ酸から選択される１以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍ、または上記に記載されている具体的な範囲間の任意の狭い範囲の体積平均径を有する。
いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は以下から選択される１以上のＢＴ化合物を含む。

Figure 2021533194

Figure 2021533194
いくつかの実施形態では、ビスマス・チオール化合物は、以下の構造を有するＢｉｓＥＤＴである：
Figure 2021533194
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、投与されたＢＴ組成物はすべての整数とその間の範囲を含む１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２ （例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、投与されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２または約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２または２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約２５０μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、約７５０μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、約１５００μｇ／ｃｍ２、約２０００μｇ／ｃｍ２、約２５００μｇ／ｃｍ２、約３０００μｇ／ｃｍ２、約３５００μｇ／ｃｍ２、約４０００μｇ／ｃｍ２、約４５００μｇ／ｃｍ２、約５０００μｇ／ｃｍ２、約５５００μｇ／ｃｍ２、約６０００μｇ／ｃｍ２、約６５００μｇ／ｃｍ２、約７０００μｇ／ｃｍ２、約７５００μｇ／ｃｍ２、約８０００μｇ／ｃｍ２、約８５００μｇ／ｃｍ２、約９０００μｇ／ｃｍ２、約９５００μｇ／ｃｍ２、約１０，０００μｇ／ｃｍ２までの濃度で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に本明細書に記載されている治療有効量の医薬組成物（例えば、ＢｉｓＥＤＴを含む組成物）を投与することを含む、対象にて細菌感染症を治療するまたは予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓの１以上による感染症である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は局所投与される。いくつかの実施形態では、対象は哺乳類、例えば、ヒトである。いくつかの実施形態では、細菌感染症は糖尿病性足感染症である。いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症は皮膚潰瘍を含む。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、蜂巣炎、丹毒病変、熱傷、慢性潰瘍、褥瘡、及び床ずれに関連する傷から選択される傷ついた皮膚の領域に関連する。いくつかの実施形態では、治療は、糖尿病性足感染症に関連する皮膚潰瘍に医薬組成物を局所投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与は潰瘍の機械的デブリードマンに続く。いくつかの実施形態では、投与は、包帯、点滴注入装置、及び陰圧閉鎖療法装置のうちの少なくとも１つの使用を含む。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１２週間より長い時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回投与を投与される。例えば、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、または約１年。いくつかの実施形態では、対象は約４週間から約１０週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最初の２４時間、４時間ごとまたは６時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、最初の２４時間に続いて、医薬組成物は１２時間ごとに、または２４時間ごとに少なくともさらに３日間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１２時間ごとに、または２４時間ごとに、少なくともさらに４日間投与される。
局所創傷を治療する方法のいくつかの実施形態では、創傷面積は、すべての整数及びそれらの間の範囲を含めて約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。例えば、創傷面積は、約０．１ｃｍ２、約０．５ｃｍ２、約１ｃｍ２、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約１５ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約２５ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約３５ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約４５ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約５５ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約６５ｃｍ２、約７０ｃｍ２、約７５ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約８５ｃｍ２、約９０ｃｍ２、約９５ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１０５ｃｍ２、約１１０ｃｍ２、約１１５ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１２５ｃｍ２、約１３０ｃｍ２、約１３５ｃｍ２、約１４０ｃｍ２、約１４５ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約１５５ｃｍ２、約１６０ｃｍ２、約１６５ｃｍ２、約１７０ｃｍ２、約１７５ｃｍ２、約１８０ｃｍ２、約１８５ｃｍ２、約１９０ｃｍ２、約１９５ｃｍ２、約２００ｃｍ２、約２０５ｃｍ２、約２１０ｃｍ２、約２１５ｃｍ２、約２２０ｃｍ２、約２２５ｃｍ２、約２３０ｃｍ２の２３５ｃｍ２、約２４０ｃｍ２、約２４５ｃｍ２、または約２５０ｃｍ２であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物を投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供し、その際、組成物は感染症に適用される（例えば、感染の表面に適用される）。いくつかの実施形態では、感染症は、糖尿病性足感染症である。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、以下の細菌性病原体：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓのうちの１以上を含む。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、感染症は、創傷（例えば、潰瘍）に関連し、対象は投薬の完了後に以下の結果の１以上を経験する：
創傷は、組成物の最初の投与から１２週間以内（例えば４週間以内）に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
創傷は、元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
創傷は３０日以上経過しており、治癒している、または実質的に治癒している。
いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの２以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの３以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のうちの４以上を経験する。いくつかの実施形態では、対象は列挙された結果のすべてを経験する。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス−ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、及びビス−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールから選択される１以上のＢＴ化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８ｍμ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍ、または上記に記載されている具体的な範囲間の任意の狭い範囲の体積平均径を有する。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はＢｉｓＥＤＴを含み、適用されたＢｉｓＥＤＴは約２０μｇ／ｃｍ２を超える濃度で表面上に存在する。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムを減少させる及び／または分散させること、（ｉｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムの成長または形成を損傷すること、及び（ｉｉｉ）微生物（例えば、細菌及び／または真菌）バイオフィルムの再形成または拡散を防ぐことのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は（ｉ）細菌性または真菌性の病原体による感染症の予防及び（ｉｉ）細菌性または真菌性の病原体の減少の一方または双方によって、糖尿病性足感染症を治療する、管理する、またはその重症度を軽減する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、（ｉ）細菌性または真菌性の病原体からの外毒素の生成または分泌の防止；（ｉｉ）細菌性または真菌性の病原体の浮遊細胞の細胞生存能または細胞増殖の阻害；（ｉｉｉ）細菌性または真菌性の病原体によるバイオフィルムまたは微生物病原体の形成の阻害；（ｉｖ）下層組織（例えば、皮下組織）へのバイオフィルムの侵襲性の阻害；（ｖ）下層組織（例えば、皮下組織）に対するバイオフィルムまたは微生物病原体の病原性の阻害；（ｖｉ）細菌性または真菌性の病原体のバイオフィルム形成細胞のバイオフィルム生存能またはバイオフィルム成長の阻害；及び／または（ｖｉｉ）デブリードマン後のバイオフィルムの再形成の防止の１以上によって感染を治療する、管理する、またはその重症度を軽減する。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２または約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２または２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約２５０μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、約７５０μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、約１５００μｇ／ｃｍ２、約２０００μｇ／ｃｍ２、約２５００μｇ／ｃｍ２、約３０００μｇ／ｃｍ２、約３５００μｇ／ｃｍ２、約４０００μｇ／ｃｍ２、約４５００μｇ／ｃｍ２、約５０００μｇ／ｃｍ２、約５５００μｇ／ｃｍ２、約６０００μｇ／ｃｍ２、約６５００μｇ／ｃｍ２、約７０００μｇ／ｃｍ２、約７５００μｇ／ｃｍ２、約８０００μｇ／ｃｍ２、約８５００μｇ／ｃｍ２、約９０００μｇ／ｃｍ２、約９５００μｇ／ｃｍ２、約１０，０００μｇの／ｃｍ２までの濃度で表面上に存在する。
別の実施形態では、用量容積は約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬ、またはその間の任意の範囲に及んでもよい。別の実施形態では、用量容積は約０．１ｍＬ〜約１ｍＬ、またはその間の任意の範囲に及んでもよい。別の実施形態では、最小用量容積は約０．１ｍＬ〜約０．５ｍＬまたはその間の任意の範囲である。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１２週間より長い時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回投与を投与される。例えば、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、または約１年。いくつかの実施形態では、対象は約１０週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最初の２４時間、４時間ごとに、または６時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、最初の２４時間に続いて、医薬組成物は１２時間ごとに、または２４時間ごとに少なくともさらに３日間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１２時間ごとまたは２４時間ごとに少なくともさらに４日間投与される。
微生物（例えば、細菌及び／または真菌）感染症を治療する方法のいくつかの実施形態では、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。例えば、創傷面積は、約０．１ｃｍ２、約０．５ｃｍ２、約１ｃｍ２、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約１５ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約２５ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約３５ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約４５ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約５５ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約６５ｃｍ２、約７０ｃｍ２、約７５ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約８５ｃｍ２、約９０ｃｍ２、約９５ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１０５ｃｍ２、約１１０ｃｍ２、約１１５ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１２５ｃｍ２、約１３０ｃｍ２、約１３５ｃｍ２、約１４０ｃｍ２、約１４５ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約１５５ｃｍ２、約１６０ｃｍ２、約１６５ｃｍ２、約１７０ｃｍ２、約１７５ｃｍ２、約１８０ｃｍ２、約１８５ｃｍ２、約１９０ｃｍ２、約１９５ｃｍ２、約２００ｃｍ２、約２０５ｃｍ２、約２１０ｃｍ２、約２１５ｃｍ２、約２２０ｃｍ２、約２２５ｃｍ２、約２３０ｃｍ２、２３５ｃｍ２、約２４０ｃｍ２、約２４５ｃｍ２または約２５０ｃｍ２であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象に治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を治癒させる方法を提供し、その際、該組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有し、組成物は感染症に適用され（例えば、感染の表面に適用され）、組成物の最初の投与から１２週間以内に創傷は治癒する、または実質的に治癒する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
糖尿病性足感染症を有する対象の創傷を治癒させる方法のいくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は、約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２または約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２または２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約２５０μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、約７５０μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、約１５００μｇ／ｃｍ２、約２０００μｇ／ｃｍ２、約２５００μｇ／ｃｍ２、約３０００μｇ／ｃｍ２、約３５００μｇ／ｃｍ２、約４０００μｇ／ｃｍ２、約４５００μｇ／ｃｍ２、約５０００μｇ／ｃｍ２、約５５００μｇ／ｃｍ２、約６０００μｇ／ｃｍ２、約６５００μｇ／ｃｍ２、約７０００μｇ／ｃｍ２、約７５００μｇ／ｃｍ２、約８０００μｇ／ｃｍ２、約８５００μｇ／ｃｍ２、約９０００μｇ／ｃｍ２、約９５００μｇ／ｃｍ２、約１０，０００μｇの／ｃｍ２までの濃度で表面上に存在する。
糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を治癒させる方法のいくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、創傷はＢＴ組成物の最初の投与の４週間後、８週間後、または１２週間後に治癒する。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１２週間より長い時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回投与を投与される。例えば、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、または約１年。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４週間〜約１０週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最初の２４時間、４時間ごとまたは６時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、最初の２４時間に続いて、医薬組成物は１２時間ごとに、または２４時間ごとに少なくともさらに３日間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１２時間ごとまたは２４時間ごとに、少なくともさらに４日間投与される。
糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を治癒させる方法のいくつかの実施形態では、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。例えば、創傷面積は約０．１ｃｍ２、約０．５ｃｍ２、約１ｃｍ２、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約１５ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約２５ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約３５ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約４５ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約５５ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約６５ｃｍ２、約７０ｃｍ２、約７５ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約８５ｃｍ２、約９０ｃｍ２、約９５ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１０５ｃｍ２、約１１０ｃｍ２、約１１５ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１２５ｃｍ２、約１３０ｃｍ２、約１３５ｃｍ２、約１４０ｃｍ２、約１４５ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約１５５ｃｍ２、約１６０ｃｍ２、約１６５ｃｍ２、約１７０ｃｍ２、約１７５ｃｍ２、約１８０ｃｍ２、約１８５ｃｍ２、約１９０ｃｍ２、約１９５ｃｍ２、約２００ｃｍ２、約２０５ｃｍ２、約２１０ｃｍ２、約２１５ｃｍ２、約２２０ｃｍ２、約２２５ｃｍ２、約２３０ｃｍ２の２３５ｃｍ２と約２４０ｃｍ２、約２４５ｃｍ２または約２５０ｃｍ２であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は対象に治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法を提供し、その際、組成物は感染症に適用され（例えば、感染の表面に適用され）、切断及び／または感染症関連手術のリスクは治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物で治療を受けていない同様の状況にある対象と比べて約１％〜約１００％低下する。いくつかの実施形態では、組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば約１μｇ／ｃｍ２〜１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２ または約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２または２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約２５０μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、約７５０μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、約１５００μｇ／ｃｍ２、約２０００μｇ／ｃｍ２、約２５００μｇ／ｃｍ２、約３０００μｇ／ｃｍ２、約３５００μｇ／ｃｍ２、約４０００μｇ／ｃｍ２、約４５００μｇ／ｃｍ２、約５０００μｇ／ｃｍ２、約５５００μｇ／ｃｍ２、約６０００μｇ／ｃｍ２、約６５００μｇ／ｃｍ２、約７０００μｇ／ｃｍ２、約７５００μｇ／ｃｍ２、約８０００μｇ／ｃｍ２、約８５００μｇ／ｃｍ２、約９０００μｇ／ｃｍ２、約９５００μｇ／ｃｍ２、約１０，０００μｇ／ｃｍ２までの濃度で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法のうち、ＢＴ組成物は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１２週間より長い時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回投与を投与される。例えば、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、または約１年。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間〜約１０週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最初の２４時間、４時間ごとまたは６時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、最初の２４時間に続いて、医薬組成物は１２時間ごとに、または２４時間ごとに少なくともさらに３日間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１２時間ごとまたは２４時間ごとに、少なくともさらに４日間投与される。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象における切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法のうち、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。例えば、創傷面積は、約０．１ｃｍ２、約０．５ｃｍ２、約１ｃｍ２、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約１５ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約２５ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約３５ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約４５ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約５５ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約６５ｃｍ２、約７０ｃｍ２、約７５ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約８５ｃｍ２、約９０ｃｍ２、約９５ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１０５ｃｍ２、約１１０ｃｍ２、約１１５ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１２５ｃｍ２、約１３０ｃｍ２、約１３５ｃｍ２、約１４０ｃｍ２、約１４５ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約１５５ｃｍ２、約１６０ｃｍ２、約１６５ｃｍ２、約１７０ｃｍ２、約１７５ｃｍ２、約１８０ｃｍ２、約１８５ｃｍ２、約１９０ｃｍ２、約１９５ｃｍ２、約２００ｃｍ２、約２０５ｃｍ２、約２１０ｃｍ２、約２１５ｃｍ２、約２２０ｃｍ２、約２２５ｃｍ２、約２３０ｃｍ２の２３５ｃｍ２と約２４０ｃｍ２、約２４５ｃｍ２または約２５０ｃｍ２であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は対象に治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を閉鎖する方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を閉鎖する方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２または約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２または２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約２５０μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、約７５０μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、約１５００μｇ／ｃｍ２、約２０００μｇ／ｃｍ２、約２５００μｇ／ｃｍ２、約３０００μｇ／ｃｍ２、約３５００μｇ／ｃｍ２、約４０００μｇ／ｃｍ２、約４５００μｇ／ｃｍ２、約５０００μｇ／ｃｍ２、約５５００μｇ／ｃｍ２、約６０００μｇ／ｃｍ２、約６５００μｇ／ｃｍ２、約７０００μｇ／ｃｍ２、約７５００μｇ／ｃｍ２、約８０００μｇ／ｃｍ２、約８５００μｇ／ｃｍ２、約９０００μｇ／ｃｍ２、約９５００μｇ／ｃｍ２、約１０，０００μｇの／ｃｍ２までの濃度で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を閉鎖する方法のうち、組成物は感染症に適用され（例えば、感染の表面に適用され）、創傷は組成物の最初の投与から１２週間以内に閉鎖する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１２週間より長い時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回投与を投与される。例えば、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、または約１年。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間〜約１０週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最初の２４時間、４時間ごとまたは６時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、最初の２４時間に続いて、医薬組成物は１２時間ごとに、または２４時間ごとに少なくともさらに３日間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１２時間ごとに、または２４時間ごとに、少なくともさらに４日間投与される。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を閉鎖する方法のうち、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。例えば、創傷面積は、約０．１ｃｍ２、約０．５ｃｍ２、約１ｃｍ２、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約１５ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約２５ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約３５ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約４５ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約５５ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約６５ｃｍ２、約７０ｃｍ２、約７５ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約８５ｃｍ２、約９０ｃｍ２、約９５ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１０５ｃｍ２、約１１０ｃｍ２、約１１５ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１２５ｃｍ２、約１３０ｃｍ２、約１３５ｃｍ２、約１４０ｃｍ２、約１４５ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約１５５ｃｍ２、約１６０ｃｍ２、約１６５ｃｍ２、約１７０ｃｍ２、約１７５ｃｍ２、約１８０ｃｍ２、約１８５ｃｍ２、約１９０ｃｍ２、約１９５ｃｍ２、約２００ｃｍ２、約２０５ｃｍ２、約２１０ｃｍ２、約２１５ｃｍ２、約２２０ｃｍ２、約２２５ｃｍ２、約２３０ｃｍ２の２３５ｃｍ２と約２４０ｃｍ２、約２４５ｃｍ２または約２５０ｃｍ２であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は対象に治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法を提供し、その際、組成物は感染症に適用され（例えば、感染の表面に適用され）、組成物の最初の投与から１２週間以内に創傷は元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から創傷の完全な消去までサイズで縮小する。いくつかの実施形態では、創傷は約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％縮小する。いくつかの実施形態では、創傷は約５０％縮小する。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法のうち、組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２または約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２または２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約２５０μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、約７５０μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、約１５００μｇ／ｃｍ２、約２０００μｇ／ｃｍ２、約２５００μｇ／ｃｍ２、約３０００μｇ／ｃｍ２、約３５００μｇ／ｃｍ２、約４０００μｇ／ｃｍ２、約４５００μｇ／ｃｍ２、約５０００μｇ／ｃｍ２、約５５００μｇ／ｃｍ２、約６０００μｇ／ｃｍ２、約６５００μｇ／ｃｍ２、約７０００μｇ／ｃｍ２、約７５００μｇ／ｃｍ２、約８０００μｇ／ｃｍ２、約８５００μｇ／ｃｍ２、約９０００μｇ／ｃｍ２、約９５００μｇ／ｃｍ２、約１０，０００μｇ／ｃｍ２までの濃度で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法のうち、ＢＴ組成物は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日ごとに１回、週３回、週１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は１日１回または週に３回投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約４週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４週間〜約１０週間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１２週間より長い時間の長さで毎日または毎週、ＢＴ組成物の複数回投与を投与される。例えば、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、または約１年。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最初の２４時間、４時間ごとまたは６時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、最初の２４時間に続いて、医薬組成物は１２時間ごとに、または２４時間ごとに少なくともさらに３日間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１２時間ごとに、または２４時間ごとに、少なくともさらに４日間投与される。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法のうち、創傷面積は約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である。例えば、創傷面積は、約０．１ｃｍ２、約０．５ｃｍ２、約１ｃｍ２、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約１５ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約２５ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約３５ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約４５ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約５５ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約６５ｃｍ２、約７０ｃｍ２、約７５ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約８５ｃｍ２、約９０ｃｍ２、約９５ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１０５ｃｍ２、約１１０ｃｍ２、約１１５ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１２５ｃｍ２、約１３０ｃｍ２、約１３５ｃｍ２、約１４０ｃｍ２、約１４５ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約１５５ｃｍ２、約１６０ｃｍ２、約１６５ｃｍ２、約１７０ｃｍ２、約１７５ｃｍ２、約１８０ｃｍ２、約１８５ｃｍ２、約１９０ｃｍ２、約１９５ｃｍ２、約２００ｃｍ２、約２０５ｃｍ２、約２１０ｃｍ２、約２１５ｃｍ２、約２２０ｃｍ２、約２２５ｃｍ２、約２３０ｃｍ２の２３５ｃｍ２と約２４０ｃｍ２、約２４５ｃｍ２または約２５０ｃｍ２であってもよい。いくつかの実施形態では、前記創傷の創傷表面積は、ＢＴ組成物の最初の投与の１２週間後に５０％縮小し、ＢＴ組成物はＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、前記創傷の創傷表面積は、ＢｉｓＥＤＴ組成物の最初の投与の４週間後に５０％縮小する。いくつかの実施形態では、創傷表面積はデジタル写真または手による測定を使用して測定される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のＢＴ組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術を防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術を防ぐ方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば約１μｇ／ｃｍ２〜１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２または約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２または２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面に存在するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約２５０μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、約７５０μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、約１５００μｇ／ｃｍ２、約２０００μｇ／ｃｍ２、約２５００μｇ／ｃｍ２、約３０００μｇ／ｃｍ２、約３５００μｇ／ｃｍ２、約４０００μｇ／ｃｍ２、約４５００μｇ／ｃｍ２、約５０００μｇ／ｃｍ２、約５５００μｇ／ｃｍ２、約６０００μｇ／ｃｍ２、約６５００μｇ／ｃｍ２、約７０００μｇ／ｃｍ２、約７５００μｇ／ｃｍ２、約８０００μｇ／ｃｍ２、約８５００μｇ／ｃｍ２、約９０００μｇ／ｃｍ２、約９５００μｇ／ｃｍ２、約１０，０００μｇ／ｃｍ２までの濃度で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、本開示は対象にて創傷を治療する方法を提供し、その際、創傷は３０日以上経過しており、治療有効量のＢＴ組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は糖尿病性足感染症を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、微粒子の少なくとも７０％が、約０．４μｍから約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有するＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は対象にて創傷を治療する方法を提供し、その際、創傷は３０日目以内であり、治療有効量のＢＴ組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は糖尿病性足感染症を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有するＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。例えば、創傷は約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、約１５日目、約１６日目、約１７日目、約１８日目、約１９日目、約２０日目、約２１日目、約２２日目、約２３日目、約２４日目、約２５日目、約２６日目、約２７日目、約２８日目、約２９日目、または約３０日目であってもよい。
いくつかの実施形態では、創傷が３０日以上経過している、対象にて創傷を治療する方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２または約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２または２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約２５０μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、約７５０μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、約１５００μｇ／ｃｍ２、約２０００μｇ／ｃｍ２、約２５００μｇ／ｃｍ２、約３０００μｇ／ｃｍ２、約３５００μｇ／ｃｍ２、約４０００μｇ／ｃｍ２、約４５００μｇ／ｃｍ２、約５０００μｇ／ｃｍ２、約５５００μｇ／ｃｍ２、約６０００μｇ／ｃｍ２、約６５００μｇ／ｃｍ２、約７０００μｇ／ｃｍ２、約７５００μｇ／ｃｍ２、約８０００μｇ／ｃｍ２、約８５００μｇ／ｃｍ２、約９０００μｇ／ｃｍ２、約９５００μｇ／ｃｍ２、約１０，０００μｇ／ｃｍ２までの濃度で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、創傷が３０日目以内である、対象にて創傷を治療する方法のうち、適用されたＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量のような）で表面上に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２または約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２または２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面に存在するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約２５０μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、約７５０μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、約１５００μｇ／ｃｍ２、約２０００μｇ／ｃｍ２、約２５００μｇ／ｃｍ２、約３０００μｇ／ｃｍ２、約３５００μｇ／ｃｍ２、約４０００μｇ／ｃｍ２、約４５００μｇ／ｃｍ２、約５０００μｇ／ｃｍ２、約５５００μｇ／ｃｍ２、約６０００μｇ／ｃｍ２、約６５００μｇ／ｃｍ２、約７０００μｇ／ｃｍ２、約７５００μｇ／ｃｍ２、約８０００μｇ／ｃｍ２、約８５００μｇ／ｃｍ２、約９０００μｇ／ｃｍ２、約９５００μｇ／ｃｍ２、約１０，０００μｇ／ｃｍ２までの濃度で表面上に存在する。
いくつかの実施形態では、対象にて創傷を治療する方法のうち、創傷は３０日以上経過しており、創傷は２ヵ月目を超える、３ヵ月目を超える、４ヵ月目を超える、５ヵ月目を超える、６ヵ月目を超える、７ヵ月目を超える、８ヵ月目を超える、９ヵ月目を超える、１０ヵ月目を超える、１１ヵ月目を超える、または１年目を超える。いくつかの実施形態では、創傷は２ヵ月目を超える。いくつかの実施形態では、創傷は３ヵ月目を超える。
本明細書に記載されている方法の実施形態のいずれかでは、対象に最終的に適用されるまたは投与されるＢＴ組成物は、約１μｇ／ｍＬ〜約１，０００，０００μｇ／ｍＬ（例えば、約１μｇ／ｃｍ２〜約１０，０００μｇ／ｃｍ２）の濃度を有する。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約５０μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、適用されたＢＴ組成物は約２５０μｇ／ｍＬ〜約５，０００μｇ／ｍＬの濃度を有する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物におけるビスマス・チオール化合物は約１μｇ／ｍＬ〜約１０，０００μｇ／ｍＬまたは約５０μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬまたは約２５０μｇ／ｍＬ〜約５，０００μｇ／ｍＬの濃度を有するＢｉｓＥＤＴである。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、約１μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬ、約５００μｇ／ｍＬ、約７５０μｇ／ｍＬ、約１０００μｇ／ｍＬ、約１５００μｇ／ｍＬ、約２０００μｇ／ｍＬ、約２５００μｇ／ｍＬ、約３０００μｇ／ｍＬ、約３５００μｇ／ｍＬ、約４０００μｇ／ｍＬ、約４５００μｇ／ｍＬ、約５０００μｇ／ｍＬ、約５５００μｇ／ｍＬ、約６０００μｇ／ｍＬ、約６５００μｇ／ｍＬ、約７０００μｇ／ｍＬ、約７５００μｇ／ｍＬ、約８０００μｇ／ｍＬ、約８５００μｇ／ｍＬ、約９０００μｇ／ｍＬ、約９５００μｇ／ｍＬ、約１０，０００μｇ／ｍＬまでの濃度を有する。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、対象に最終的に適用されるまたは投与されるＢＴ組成物は約１，０００，０００μｇ／ｍＬを超える濃度を有する。
特定の実施形態では、本発明は、その中に懸濁されたＢｉｓＥＤＴ含むビスマス・チオール（ＢＴ）組成物を含む医薬組成物であってもよく、その際、ＢＴ組成物は複数の微粒子を含む。特定の実施形態では、前記微粒子のＤ９０は、４．５μｍ、または４．０μｍ、または３．５μｍ、または３．０μｍ、または２．５μｍ、または２．０μｍ、または１．９μｍ、または１．８μｍ、または１．７μｍ、または１．６μｍ、または１．５μｍ以下またはその間の任意の範囲である。具体的な実施形態では、前記微粒子のＤ９０は１．９μｍ以下である。別の具体的な実施形態では、前記微粒子のＤ９０は１．６μｍ以下である。別の具体的な実施形態では、前記微粒子のＤ５０は２．５μｍ、または２．０μｍ、または１．５μｍ、または１．３μｍ、または１．２μｍ、または１．１μｍ、または１．０μｍ、または０．９μｍ、または０．８７μｍ、または０．７２μｍ以下またはその間の任意の範囲である。別の具体的な実施形態では、前記微粒子のＤ１０は０．９μｍ、または０．８μｍ、または０．７μｍ、または０．６μｍ、または０．５０μｍ、または０．４０μｍ、または０．３９μｍ、または０．３８μｍ、または０．３７μｍ、または０．３６μｍ、または０．３５μｍ、または０．３４μｍ、または０．３３μｍ以下またはその間の任意の範囲である。具体的な実施形態では、ビスマス・チオール（ＢＴ）組成物を含む医薬組成物はその中に懸濁されたＢｉｓＥＤＴを含み、その際、ＢＴ組成物は複数の微粒子を含み、前記微粒子のＤ９０は約１．６μｍ以下である。具体的な実施形態では、ＢＴ組成物は、約ｐＨ７にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。別の具体的な実施形態では、上記に記載されている組成物は、対象にて局所創傷を治療するために、または本明細書に記載されている任意の具体的な方法で対象に投与することができる。別の具体的な実施形態では、上記に記載されている組成物は、糖尿病性足感染症または糖尿病性足潰瘍を治療するために対象に投与することができる。具体的な実施形態では、方法は、上記に記載されている組成物を対象に投与することを含んでもよく、対象は前記組成物の投薬の完了後に以下の結果のうちの１以上を経験する。
ａ） 創傷は、組成物の最初の投与から１２週間以内に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
ｂ） 切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
ｃ） 創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
ｄ） 創傷は、元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
ｅ） 創傷は３０日以上経過しており、治癒している、または実質的に治癒している。
併用治療
いくつかの実施形態では、本開示は、糖尿病性足感染症の標準療法及び／または標準的ではない治療法と併用して本開示のＢＴ組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を治療する及び／または予防する方法を提供する。それに関連する皮膚潰瘍を含むが、これらに限定されない糖尿病性足感染症の標準療法には、細胞外マトリックス補充療法（自己細胞の使用を含む）、湿性創傷療法、陰圧閉鎖療法、動脈血管再生療法、高圧酸素療法、抗菌剤の投与、抗生物質の投与、局所酸素療法、光力学的療法、高エネルギー音響衝撃波療法、超音波療法、及び成長因子の投与が挙げられる（Ｂｌｕｍｅ，ｅｔ ａｌ．２００８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３１：６３１−６３６）。いくつかの実施形態では、治療法は陰圧閉鎖療法である。本明細書で使用されるとき、「組み合わせて」または「さらに組み合わせて（ｉｎ ｆｕｒｔｈｅｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」または「さらに組み合わせて（ｆｕｒｔｈｅｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、本開示のＢＴ組成物と同様に、追加の予防剤及び／または治療剤の使用を指す。
「組み合わせて」という用語の使用は、予防剤及び／または治療剤が対象に投与される順序を限定しない。第１の予防剤または治療剤は、第２の予防剤または治療剤（第１の予防剤または治療剤とは異なる）の対象への投与より前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時に、または投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本開示のＢＴ組成物は局所に、例えば、糖尿病性足潰瘍の部位に投与される一方で、追加の薬剤は全身性に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、本開示のＢＴ組成物は局所に、例えば、糖尿病性足潰瘍の部位に投与される一方で、抗生物質は全身性に投与される。糖尿病性足潰瘍の治療を含むさらに多くの実施形態では、全身投与される抗生物質は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓに対して抗菌活性を有する。いくつかの実施形態では、本開示のＢＴ組成物は局所に、例えば、糖尿病性足潰瘍の部位に、同じく局所に投与される追加の薬剤と共に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、本開示のＢＴ組成物は、例えば、糖尿病性足潰瘍の部位に成長因子と共に局所に投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、糖尿病性足感染症の標準療法、例えば、細胞外マトリックス補充療法（自己細胞の使用を含む）、湿性創傷療法、陰圧閉鎖療法、動脈血管再生療法、高圧酸素療法、抗菌剤の投与、抗生物質の投与、局所酸素療法、光力学的療法、高エネルギー音響衝撃波療法、超音波療法、及び成長因子の投与から成る群から選択される標準療法と組み合わせて使用される（Ｂｌｕｍｅ ｅｔ ａｌ．２００８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３１：６３１−６３６）。いくつかの実施形態では、治療法は陰圧閉鎖療法である。いくつかの実施形態では、湿性創傷療法は接着剤裏打ちフィルム、シリコーンコーティングされた発泡材、ヒドロゲル、及び／または親水コロイドの使用を含む。いくつかの実施形態では、細胞外マトリックス補充療法は生物工学によって作られた組織の使用を含む。いくつかの実施形態では、抗生物質の投与は全身投与を含む。いくつかの実施形態では、成長因子は、血小板由来成長因子、顆粒球コロニー刺激因子、表皮成長因子、線維芽細胞成長因子、神経成長因子、及び血管内皮成長因子から成る群から選択される少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、成長因子の投与は局所投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、糖尿病性足感染症が標準療法に不応性である場合、糖尿病性足感染症の標準的ではない治療法と組み合わせて使用される。
細胞外マトリックス療法は、傷ついた皮膚の治癒していない領域の治療、管理、制御、及び／または予防に使用され、糖尿病性足潰瘍の標準療法である。細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の合成は、特に組織が大幅に失われている場合に創傷治癒の重要な特徴である。細胞外マトリックス療法は、プロテアーゼの競合基質（コラーゲン）を提供することによって創傷液中のプロテアーゼレベルを低下させるように設計されており、それによって必須の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分のタンパク質分解破壊を低減し、治癒を促進する。例えば、ＥＣＭ療法は、フィブロネクチン及び／または血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）のタンパク質分解破壊を低減する、と同様に金属カチオンの混合物のようなマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の合成を減らす薬剤の投与を含んでもよい。ＥＣＭ療法は、皮膚の再生と修復にて生物学的活性を持つＥＣＭタンパク質であるアメロゲニンの投与も含んでもよい（Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．２０１０ Ｗｏｕｎｄｓ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ６（２）：４７−５２）。
ＥＣＭ療法はまた、例えば、失われたＥＣＭを置き換えるための生物工学によって作られた組織の使用も含んでもよい。「皮膚代替製品」または「皮膚代替物」とも呼ばれる生物工学によって作られた組織は、生細胞の有無にかかわらず、生物学的マトリックスを含むことが多い（Ｂｒｉａｎ Ｄ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１１．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．６（３）：２５５−２６２）。ほとんどの生物工学によって作られた組織は、生物活性補助剤と対比して生体組織代替物に分けることができる。生物工学によって作られた組織は、実際の皮膚の薄い円形の小片のように見えてもよく、傷ついた皮膚の領域に直接配置することができる。治癒の正確なメカニズムは完全には理解されていない一方で、生物工学によって作られた組織は、創傷を細胞外マトリックスタンパク質で満たし、場合により治癒を促進する追加の成長因子やサイトカインも発現させることによって治癒を改善すると考えられている。糖尿病性足潰瘍の治療に使用される生物工学によって作られた組織の特定の例には、市販されているＡｐｌｉｇｒａｆ及びＤｅｒｍａｇｒａｆｔが挙げられる。
動脈血管再生療法（ＡＲＴ）は、傷ついた皮膚の治癒していない領域の治療、管理、制御、及び／または予防にも使用され、糖尿病性足潰瘍の標準療法でもある。糖尿病性足感染症の治療における好ましいアプローチには、ＡＲＴの経皮的方法が含まれ、それには、場合によりステント留置を伴う経皮バルーン血管形成術が含まれる。他の血管再生術のアプローチには、大動脈大腿動脈バイパスによる大動脈腸骨動脈再建術及び伏在静脈を使用した大腿骨・膝窩・脛骨動脈バイパス術が含まれる。
高圧酸素療法（ＨＢＯＴ）は、傷ついた皮膚の治癒していない領域の治療、管理、制御、及び／または予防にも使用され、糖尿病性足潰瘍の標準療法でもある。ＨＢＯＴは、通常の大気圧よりも高い圧力で全身を断続的に治療することを指し、通常の空気に比べて酸素含量が増加することが多い。例えば、高圧酸素チャンバーを使用して、圧力を通常の大気圧の２倍まで上げてもよい。また、患者は最大１００％の濃度の酸素にさらされてもよい。圧力の上昇は、酸素含量の増加と相まって、血漿、体細胞、組織、及び体液にて酸素を溶解し、それが次に創傷治癒プロセスを支援する。ＨＢＯＴは、循環が低下した場所への新しい血管の増殖を刺激し、動脈が閉塞している領域への血流を改善することができると考えられている。
いくつかの他の実施形態では、本開示は糖尿病性足感染症の標準的ではない治療法を併用して本開示のＢＴ組成物を投与することを含む、糖尿病性足感染症を治療する及び／または予防する方法を提供する。標準的ではない治療法は一般に、糖尿病性足潰瘍が１以上の標準療法に不応性である場合に使用される。
特定の実施形態では、本明細書で開示されている組成物は単独で、または別の型の治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施形態では、ＢＴ化合物は本明細書に記載されている任意の手術中に局所で投与され、全身性の抗生物質は手術前または手術後に一定の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、全身性の抗生物質は手術より前に投与される。
特定の実施形態では、本開示の組成物は１以上の追加の治療剤（複数可）と併用して投与され、本開示の化合物または１以上の追加の治療剤（複数可）の個々の投与と比べて改善された有効性を提供する。特定のそのような実施形態では、同時投与は、相加効果または相乗効果を提供し、相加効果は、本開示の化合物及び１以上の追加の治療剤（複数可）の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。いくつかの実施形態では、対象は、別の疾患、障害、または状態に対する治療の共同投与を受ける。いくつかの実施形態では、他の治療法は免疫抑制治療である。
本開示の組成物と共に使用されてもよい標準的な抗生物質には、所与の感染症のための組成物の治療効果及び／または予防効果を相加的にまたは相乗的に増強するのに効果的である量でのアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、リファマイシン、ナフトマイシン、ムピロシン、ゲルダナマイシン、アンサミトシン、カルバセフェム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、パニペネム／ベタミプロン、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セファロスポリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セフォニシド、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、ラタモキセフ、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、フロモキセフ、セフトビプロール、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アズトレオナム、ペニシリン及びペニシリン誘導体、アクチノマイシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シノキサシン、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、スチフロキサシ、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、アセタゾールアミド、ベンゾールアミド、ブメタニド、セレコキシブ、クロルタリドン、クロパミド、ジクロルフェナミド、ドルゾールアミド、エトキシゾールアミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジン、イダパミド、マフェンジン、メフルシド、メトラゾン、プロベネシド、スルファセタミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファニラミド、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルチアム、スマトリプタン、キシパミド、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、メタチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、バンコマイシン、テイコプラニン、シリンダマイシン、ｃｏ−トリモキサゾール、フルクロオキサシリン、ジクロオキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、アミカシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ピペラシリン、メズロシリン、チカルシリン、イミペネム、シプロフロキサシン、セフタジジム、アズトレオナム、チカリシリンクラブラン酸塩、ジクロキサシリン、アモキシシリン、チカリシリンクラブラン酸塩、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、セファレキシン、ピペラシリン−タゾバクタム、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、コリスチン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、アモキシシリン及びクラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標））、クロキサシリン、ジクロキサリン、セフジニル、セフプロジル、セファクロル、セフロキシム、エリスロマイシン／スルフィソキサゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリン、イミペネム、メリペネム、コリスチメテート／ｃｏｌｉｓｔｉｎ（登録商標）、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、カベニシリン、アズロシリン、ピペラシリン、ダルババンシン、オリタバンシン、テジゾリド、デラフロキサシン、及びタゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ（登録商標））、セフェピメ及びメロペネムから選択される抗生物質を対象に同時投与することを含む。
本開示の特定の実施形態では、ビスマス・チオール化合物のような本開示の化合物と同時投与することができる治療剤には既知の抗生物質が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗生物質は、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、及びレボフロキサシンから選択される。いくつかの実施形態では、抗生物質は、トブラマイシン、イミペネム、テトラサイクリン、及びミノサイクリンから選択される。いくつかの実施形態では、抗生物質は再置換手術後に全身投与される。いくつかの実施形態では、抗生物質は再置換手術に先立って投与される。抗生物質のような共同投与される治療剤は、任意の好適な頻度及び任意の好適な投与量で投与することができる。そのような投与量及び頻度は当業者が決定することができる。
特定の実施形態では、本開示のＢＴ化合物は、本開示の１以上の他のＢＴ化合物と共同で投与することができる。さらに、そのような組み合わせは他の治療剤と共同で投与することができる。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、ビス−ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、ビス−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、ビス−Ｐｙｒ、ビス−Ｅｒｙ、ビス−トール、ビス−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、及びビス−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールから選択される１以上のＢＴ化合物を含み、組成物は約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、ＢＴ化合物はＢｉｓＥＤＴである。
いくつかの実施形態では、微粒子の少なくとも７０％は約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍ、または上記に記載されている具体的な範囲間の任意の狭い範囲の体積平均径を有する。
いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約１００μｇ／ｍＬを超える濃度のＢｉｓＥＤＴを含む。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む。
特定の実施形態では、ＢＴ組成物は、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）及び／または緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム緩衝液）における１以上のＢＴ化合物の懸濁液である。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物はそれらの間のすべての範囲を含む、約０．１％のＴｗｅｅｎ８０〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０における１以上のＢＴ化合物の懸濁液である。例えば、ＢＴ組成物は、約０．１％のＴｗｅｅｎ８０、約０．２％のＴｗｅｅｎ８０、約０．３％のＴｗｅｅｎ８０、約０．４％のＴｗｅｅｎ８０、約０．５％のＴｗｅｅｎ８０、約０．６％のＴｗｅｅｎ８０、約０．７％のＴｗｅｅｎ８０、約０．８％のＴｗｅｅｎ８０、約０．９％のＴｗｅｅｎ８０、または約１％のＴｗｅｅｎ８０における１以上のＢＴ化合物の懸濁液である。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、約０．５％のＴｗｅｅｎ８０における１以上のＢＴ化合物の懸濁液である。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、約１．１％のＴｗｅｅｎ８０、約１．２％のＴｗｅｅｎ８０、約１．３％のＴｗｅｅｎ８０、約１．４％のＴｗｅｅｎ８０、約１．５％のＴｗｅｅｎ８０、約１．６％のＴｗｅｅｎ８０、約１．７％のＴｗｅｅｎ８０、約１．８％のＴｗｅｅｎ８０、約１．９％のＴｗｅｅｎ８０、または約２％のＴｗｅｅｎ８０における１以上のＢＴ化合物の懸濁液である。
本開示のＢＴ組成物及び方法を利用してそれを必要とする対象を治療することができる。特定の実施形態では、対象はヒトまたは非ヒト哺乳類のような哺乳類である。ヒトのような対象に投与される場合、組成物または化合物は、例えば、本開示の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物として投与されてもよい。薬学的に許容できる担体として役立つことができる物質の一部の例には、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン；（３）セルロース、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及び酢酸セルロースのようなその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤；（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール及び糖アルコール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；及び（２１）医薬製剤に用いられる塩化ナトリウムのような塩を含む他の非毒性相溶性の物質が挙げられる。いくつかの実施形態では、そのような医薬組成物がヒト投与用である場合、水溶液は発熱物質を含まない、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を達成する、または１以上の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的とするように選択することができる。医薬組成物は、再構成のための凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、注入液等のような単位剤形であることができる。組成物はまた、局所投与に好適な溶液に存在することもできる。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、傷ついた皮膚の領域への局所投与のために製剤化される。傷ついた皮膚には、皮膚病変、小水疱、慢性潰瘍、嚢胞、水膨れ、水疱、褥瘡（床ずれ）のような開放性潰瘍及び他の褥瘡、蜂巣炎の傷、丹毒病変、創傷、熱傷、吹き出物、皮膚潰瘍、例えば、糖尿病性足感染症に関連する皮膚潰瘍、または皮膚が損傷する、破損する、ひび割れする、破れる、及び／または他の方法で損なわれる他の状態を挙げることができるが、これらに限定されない。局所製剤には、一般に滅菌緩衝液、例えば、滅菌ＰＢＳ、水、または生理食塩水緩衝液、または滅菌ＳＭ緩衝液が含まれる。種々の緩衝液は本開示の文脈において使用されてもよく、当業者には容易に明らかになるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、好適な緩衝液にはクエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、クエン酸、リン酸ナトリウムのようなリン酸緩衝液、ホウ酸、重炭酸ナトリウム、及びＮａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４及びＫＨ２ＰＯ４の組み合わせを含む種々の混合リン酸緩衝液が挙げられる。いくつかの実施形態では、リン酸ナトリウム緩衝液が使用される。いくつかの実施形態では、クエン酸ナトリウム緩衝液が使用される。したがって、製剤のｐＨは、約５から約１０まで変化してもよい。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、または約１０である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは約７．４である。
いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は、約７．４のｐＨでのリン酸ナトリウム緩衝液中の約０．５％Ｔｗｅｅｎ８０における１以上のＢＴ化合物の懸濁液である。いくつかの実施形態では、１以上のＢＴ化合物は、すべての整数及びそれらの間の範囲を含む、約１００μｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬに及ぶ濃度で組成物に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、１以上のＢＴ化合物は、約１００μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬ、３００μｇ／ｍＬ、４００μｇ／ｍＬ、５００μｇ／ｍＬ、６００μｇ／ｍＬ、７００μｇ／ｍＬ、８００μｇ／ｍＬ、９００μｇ／ｍＬ、１０００μｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２７５ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３２５ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、３７５ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４２５ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ、４７５ｍｇ／ｍＬ、５００ｍｇ／ｍＬ、５２５ｍｇ／ｍＬ、５５０ｍｇ／ｍＬ、５７５ｍｇ／ｍＬ、６００ｍｇ／ｍＬ、６２５ｍｇ／ｍＬ、６５０ｍｇ／ｍＬ、６７５ｍｇ／ｍＬ、７００ｍｇ／ｍＬ、７２５ｍｇ／ｍＬ、７５０ｍｇ／ｍＬ、７７５ｍｇ／ｍＬ、８００ｍｇ／ｍＬ、８２５ｍｇ／ｍＬ、８５０ｍｇ／ｍＬ、８７５ｍｇ／ｍＬ、９００ｍｇ／ｍＬ、９２５ｍｇ／ｍＬ、９５０ｍｇ／ｍＬ、９７５ｍｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬに及ぶ濃度で組成物に存在する。いくつかの実施形態では、１以上のＢＴ化合物は約１００μｇ／ｍＬから約１０００μｇ／ｍＬに及ぶ濃度で組成物に存在する。
いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム緩衝液）中のＴｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）におけるＢｉｓＥＤＴの懸濁液である。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は約７．４のｐＨでのリン酸ナトリウム緩衝液中の約０．５％Ｔｗｅｅｎ８０におけるＢｉｓＥＤＴの懸濁液である。
皮膚への局所適用については、本開示の医薬組成物は、水性液体、アルコール系の液体、水溶性ゲル、ローション、軟膏、非水性液体基剤、鉱物油基剤、鉱物油とワセリンのブレンド、ラノリン、リポソーム、血清アルブミンまたはゼラチンのようなタンパク質担体、粉末セルロースカーメル、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーのようなカルボマーポリマー、及びそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない、局所製剤用担体の１つまたは組み合わせと併用されてもよい。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーは、例えばポリアルケニルエーテルまたはジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸のポリマーである。いくつかの実施形態では、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）５９８４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３４２である。
局所製剤用の担体は、ポリマー増粘剤、水、保存剤、活性界面活性剤、乳化剤、及び／または溶媒または混合溶媒系を含んでもよい半固体及び／またはゲル様のビヒクルを含んでもよい。米国特許第５，８６３，５６０号は、皮膚の薬物への曝露に役立つことができる多数の異なる担体の組み合わせを開示しており、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。担体は、例えば、ＵＳ２００８／０２６０６９７に開示されているように制御放出製剤を含んでもよいし、または含まなくてもよく、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、担体は、例えば、ＵＳ２００９／０１９１２５４に開示されているような粘性製剤、例えばゲルを含んでもよいし、または含まなくてもよく、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の局所医薬組成物は密閉された容器で提供される。容器は、バイアル、注射器、チューブ、ビン、アンプル（例えば、ブローフィルシールポリプロピレンアンプル）、小袋等であってもよく；ガラス、プラスチック、または他の好適な材料を含んでもよいし、またはそれらから成ってもよい。例えば、アンプルは一般に、ガストーチと重力で加熱することによって成形された短い長さのガラス管から工業的に製造される。コンピューターによる画像認識技術は、例えば、品質管理のために採用されることが多い。アンプルの充填と密封は自動化された機械によって行われてもよい。ブランクアンプルは、科学関連のガラス供給会社から購入し、例えば、小さなガストーチで、好ましくは不活性雰囲気下で密封することができる。いくつかの実施形態では、容器はまた、医薬組成物に加えて不活性ガスで満たされてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、アンプルまたは他の好適な容器で提供され、使用するために以下に記載されているような、傷ついた皮膚との直接接触に好適な媒体、例えば、貼付剤、ワイプ、帯具、包帯に移される。
送達の局所法は、塗抹（例えば、指拭い取りまたはアプリケーターによる）、スプレー、発泡材、包帯、徐放性貼付剤、液体吸収性ワイプ、及びそれらの組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、直接、または担体（複数可）にて、貼付剤、ワイプ、帯具、包帯、もしくは皮膚、特に傷ついた皮膚との直接接触に好適な他の媒体にてのいずれかで提供される。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物の局所投与は包帯の使用を含む。本開示の医薬組成物は包帯に組み込まれてもよく、及び／または包帯の使用とともに別に適用されてもよい。包帯は、創傷を湿らせ、感染に対するバリアを作り出し、及び／または周囲の皮膚を乾燥させておくことによって治癒を促進する。
いくつかの実施形態では、包帯は湿性創傷包帯を含む。湿性創傷包帯の使用を含む湿性創傷治療法は、例えば、糖尿病性足潰瘍を含む治癒していない創傷の治療及び制御における標準療法である。湿性創傷治療法では、創傷は、外部の汚染物質からの保護を提供し、創傷の乾燥を防ぎ、創傷閉鎖を促す環境を提供する材料で手当てされる。糖尿病性潰瘍を治療する際には、創傷の水分の程度を考慮する必要がある。高レベルの滲出液は、アルギン酸塩、発泡材、コラーゲン・アルギン酸塩の組み合わせ、カルボキシメチルセルロース材、またはガーゼを含むがこれらに限定されない吸湿性材料の選択を必要なこととする。滲出液が少なく乾燥した創傷は一般にヒドロゲルによく反応する。ヒドロゲルシートは架橋された親水性ポリマーの三次元ネットワークを含むことが多い。アモルファスヒドロゲルは組成でヒドロゲルシートに類似するが、架橋を欠く。そのゲルはまた、例えば、コラーゲン、アルギン酸塩、または複雑な炭水化物のような追加の成分を含んでもよい。
米国における糖尿病性足潰瘍の治療のための標準的な包帯治療は、依然として、湿った状態から乾いた状態（ｗｅｔ−ｔｏ−ｄｒｙ）または湿った状態から湿った状態（ｗｅｔ−ｔｏ−ｍｏｉｓｔ）の生理食塩水ガーゼ包帯の使用である。アルギン酸塩包帯は、ワカメに由来する天然多糖類のカルシウム塩またはカルシウム・ナトリウム塩を含むことが多い。アルギン酸塩材料がナトリウムに富む創傷滲出液と接触すると、イオン交換が起こり、親水性ゲルを生成する。
追加の包帯の選択肢には、接着剤裏打ち薄膜を含む薄膜、ゲル、及びシリコーンコーティングされた発泡材を含む発泡材、親水コロイド、コラーゲン系の包帯、吸収性ポリマー等が挙げられるが、これらに限定されない。親水コロイド包帯は接着剤、吸収剤、及びエラストマー成分を含むことが多い。例えば、カルボキシメチルセルロースは一般的な吸収性成分である。ハイドロファイバー包帯もまた、カルボキシメチルセルロース、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含むことが多い。発泡材包帯は、流体を保持することができる小さな連続気泡を備えたポリマー、多くの場合ポリウレタンを含むことが多い。いくつかの種類の発泡材包帯は、上面を覆う防水フィルムを有するが、創傷接触側または創傷境界にて接着剤コーティングを有してもよい。フィルム包帯は、片面に接着剤でコーティングされたポリウレタンの単一の薄い透明シートを含むことが多い。シートは気体や水蒸気を透過するが、創傷液を透過しない。ハイドロファイバー包帯はナトリウムカルボキシメチルセルロース繊維を含むことが多い。コラーゲン系の包帯はウシ、ブタ、ウマ、または鳥類の供給源に由来する精製コラーゲンを含むこと多い。コラーゲン系の包帯は、例えば線維芽細胞の産生を刺激することによって創傷治癒を助けると考えられている。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物の局所投与は点滴注入を含む。本開示の医薬組成物は、点滴注入に組み込まれてもよく、及び／または点滴注入の使用とともに別に適用されてもよい。点滴注入は、流体医薬組成物を徐々に、例えば、流体を一滴ずつ導入することによる投与を指す。典型的な点滴療法は、低い陽圧の下で創傷に流体を点滴する。点滴注入に使用するための装置には、例えば、Ｋｒｉｔｔｅｒ型点滴カテーテルが挙げられる（例えば、Ｂｒｅｎｔ Ｈ．ｅｔ ａｌ．２００５．Ｗｏｕｎｄｓ １７（２）：３７−４８を参照のこと）。流体の点滴注入及び分配を改善するための当該技術分野で知られている技術には、創傷への点滴注入流体の充填、多孔性創傷充填剤の適用、及び／または陰圧閉鎖療法との組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物の局所投与は陰圧閉鎖療法を含む。陰圧閉鎖療法（ＮＰＷＴ）は、創傷または傷ついた皮膚の他の領域の近くで減圧を使用して、新しい組織の増殖を増強及び／または加速することを指す。治療法には、真空ポンプに接続した密封された創傷被覆材を使用して、その領域に大気圧未満の圧力を制御して適用することが含まれる。「陰圧閉鎖療法」は、「減圧療法」または「真空療法」と呼ばれてもよい。通常、減圧は多孔質パッドを介して傷ついた皮膚の領域に適用される。多孔質パッドは、引き出された領域及び／またはチャネリング流体に減圧を分配することができる細孔を含有するであろう。
ＮＰＷＴでは多くの装置を使用することができる。ＮＰＷＴの装置は、真空ポンプ、排液管、及び／または包帯セットを含むことが多い。ポンプは静止型または携帯型であってもよく、ＡＣ電源またはバッテリー電源に依存し、及び／または吸引強度の調節を可能にしてもよい。包帯セットは、例えば、創傷に配置される発泡材またはガーゼ包帯、及びその領域を密封するための接着フィルムドレープを含んでもよい。排液管は、使用する包帯や治療される創傷に応じて、種々の構成として供給されてもよい。包帯がいったん密封されると、真空ポンプは一般に−１２５〜−７５ｍｍＨｇの間で変化するレベルで連続的または断続的な圧力を送達するように設定することができる。例えば、使用されるＮＰＷＴ装置が流体医薬組成物のような流体の送達を可能にする場合、ＮＰＷＴは本開示の医薬組成物の投与に使用されてもよい（例えば、Ｇｅｒｒｙ Ｒ，ｅｔ ａｌ．２００７．Ａｎｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ ５９（１）：５８−６２を参照のこと）。
本明細書に記載されている及び／または当該技術分野で知られている投与様式を使用して、本開示の組成物の所望の投与量を、好適な投薬計画に従って送達してもよい。投与量及び投薬計画は、特定の製剤、投与経路、治療される状態、及び他の因子に応じて変化してもよい。動物実験は、例えば、普通の内科医の技量の範囲内としてヒト療法にて有効用量を決定するのに信頼できるガイダンスを提供する。有効用量の種間スケーリングは、例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ ｓｃａｌｉｎｇ ｉｎ ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｙａｃｏｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８９，ｐｐ４２−９６によって記載された原理に従って当業者によって実施され得る
本開示の医薬組成物は投薬計画に従って投与することができる。例えば、それに関連する皮膚潰瘍の治療を含むが、これに限定されない慢性潰瘍及び糖尿病性足感染症の治療では、当初、例えば、導入期の間に第１の投薬計画が守られてもよく、その後、例えば、維持期の間に第２の投薬計画が守られてもよい。いくつかの実施形態では、誘導期の投薬計画は、最初の約１２時間の治療にわたって、または最初の約１８時間、約２４時間、約３６時間、または約４８時間にわたって守られる。いくつかの実施形態では、誘導期の投薬計画は、約１時間ごと、約２時間ごと、４時間、６時間、８時間、１０時間、または１２時間ごとの本開示の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、誘導期の投薬計画は、約４時間ごとまたは約６時間ごとの、例えば、最初の２４時間にわたっての本開示の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、誘導期の投薬計画は、初期（例えば、最初の２〜４週間）に１日１回の本開示の医薬組成物の投与、その後、その後の期間（例えば、４〜１２週目）について、週２回のような用量頻度の低下が続く。いくつかの実施形態では、医薬組成物は誘導期の投薬計画に従って局所投与される。
いくつかの実施形態では、誘導期はその後、例えば、異なる投薬計画が守られてもよい維持期が続く。維持期は、当初の治療後、数日、数週間、数ヵ月、またはそれ以上続いてもよい。いくつかの実施形態では、維持期は誘導期の後、約１、２、３、４、５、６、または７日間続く。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２、３、または４週間；２、４、６、８、１０、または１２ヵ月；または２、３、４、５年以上投与される。さらにいくつかの実施形態では、本開示に係る医薬組成物は、慢性的に、例えば、数年間または患者の生涯にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、維持期の投薬計画は誘導期の投薬計画と比べてさらに低い投与頻度での本開示の医薬組成物の投与を含む。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は約６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、または４８時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、維持期の投薬計画は、例えば、誘導期に続いて少なくとも約３または４回の追加について約１２時間ごとまたは約２４時間ごとの本開示の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は維持期の投薬計画に従って局所投与される。いくつかの実施形態では、維持期の投薬計画の医薬組成物は、誘導期に続く少なくとも約３回または４回の追加について少ない頻度で、例えば、週に１、２、または３回投与される。
製剤は、都合がよいことに単位剤形で提供されてもよく、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は治療される対象、投与の特定の様式に応じて変化するであろう。単一剤形を生成するための担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は一般に治療効果を生じる化合物の量であるだろう。
組成物はまた、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用して、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供して、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを提供するように製剤化することもできる。例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することによって、または使用直前に無菌水もしくはいくつかの他の無菌注射媒体に溶解することができる無菌の固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、それらを滅菌することができる。
局所投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、再構成用の凍結乾燥体、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、ゲル、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、局所組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤のような補助剤、及び保存剤を含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、及びそれらの混合物を含有することができる。
局所投与または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、貼付剤、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、及び必要とされ得る任意の保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合することができる。
軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、活性化合物に加えて、例えば、動植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、ポリマー、塩、酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような１以上の賦形剤または担体を含有することができる。いくつかの実施形態では、ＢＴ組成物は水溶液の形態である。いくつかの実施形態では、賦形剤は塩化ナトリウムまたは塩化カリウムから選択される塩を含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は塩化ナトリウムを含む。
場合によっては、薬物の効果を持続するために、薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。そのとき薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それは、今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存することができる。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解するまたは懸濁することによって達成される。
医薬組成物における有効成分の実際の投与レベルは、患者に対して毒性にならずに特定の患者、組成物、及び投与様式について所望の治療反応を達成するのに有効である有効成分の量を得るように変化することができる。
選択された投与量レベルは、採用される特定化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用される特定化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、採用される特定化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療される対象の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康、及び以前の病歴、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
当該技術分野において通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やしてもよい。「治療有効量」は、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって異なるであろうことは一般に理解される。有効量に影響する他の因子には、対象の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、及び所望であれば、本開示の化合物とともに投与される別の種類の治療剤を挙げることができるが、これらに限定されない。さらに大きな総用量は薬剤の複数回投与によって送達することができる。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に知られている（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．（１９９６），Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４−１８８２、参照によって本明細書に組み入れられる）。
一般に、本開示の組成物及び方法で使用される活性化合物の好適な用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量であるだろう。そのような有効用量は一般に上記に記載されている因子に依存するであろう。
本開示は、本開示の組成物及び方法における本開示の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本開示の企図される塩には、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩またはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本開示の企図される塩には、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本開示の企図される塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との種々の溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物を調製することもできる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来することができ、調製もしくは結晶化の溶媒に固有であることができ、またはそのような溶媒に偶発的であることができる。
湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤が組成物に存在することもできる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロシキトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤が挙げられる。
実施形態
１．局所創傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物を投与することを含み、前記組成物が感染症に適用される、前記方法。
２．前記局所創傷が皮膚潰瘍（例えば、下肢の皮膚潰瘍）である、実施形態１の方法。
３．前記皮膚潰瘍が、足潰瘍、糖尿病性足潰瘍、虚血性潰瘍、壊疽性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍、褥瘡性潰瘍、ブルーリ潰瘍、または外傷性潰瘍のうちの１以上である、実施形態２の方法。
４．前記局所創傷が１以上の細菌性及び／または真菌性の病原体に感染している、実施形態１〜３のいずれか１つの方法。
５．前記局所創傷が糖尿病性足潰瘍である、先行実施形態のいずれかの方法。
６．前記糖尿病性足潰瘍が糖尿病性足潰瘍感染症である、実施形態５の方法。
７．前記局所創傷が以下の細菌性病原体：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓの１以上に感染している、先行実施形態のいずれかの方法。
８．前記対象が、投薬の完了後に以下の結果：
ａ） 前記創傷は前記組成物の最初の投与から１２週間以内に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
ｂ） 切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
ｃ） 前記創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
ｄ） 前記創傷は、元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から前記創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
ｅ） 前記創傷は３０日以上経過しており、治癒している、または実質的に治癒している；のうちの１以上を経験する、先行実施形態のいずれかの方法。
９．前記対象が前記列挙された結果のうちの２以上を経験する、実施形態８の方法。
１０．前記対象が前記列挙された結果のうちの３以上または４以上を経験する、実施形態８の方法。
１１．前記対象が前記列挙された結果のすべてを経験する、実施形態８の方法。
１２．前記ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、及びＢｉｓ−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールから選択される１以上のＢＴ化合物を含む、先行実施形態のいずれかの方法。
１３．前記ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態１２の方法。
１４．前記組成物が、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である、実施形態１〜１２のいずれか１つの方法。
１５．前記ＢＴ組成物がＢｉｓＥＤＴを含み、前記適用されたＢｉｓＥＤＴが約２０μｇ／ｃｍ２を超える濃度で表面上に存在する、先行実施形態のいずれかの方法。
１６．前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜約２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、先行実施形態のいずれかの方法。
１７．前記ＢＴ組成物の投与後、以下：（ｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムを減らすこと及び／または分散させること、（ｉｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムの成長または形成を損なうこと、及び（ｉｉｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムの再形成または拡散を防止すること；のうち１以上が発生する、先行実施形態のいずれかの方法
１８．前記ＢＴ組成物が、（ｉ）前記細菌性または真菌性の病原体による前記感染症の予防、及び／または（ｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体の減少のいずれかまたは双方によって前記糖尿病性足感染症を治療する、管理する、及び／またはその重症度を軽減する、先行実施形態のいずれかの方法。
１９．前記ＢＴ組成物が、（ｉ）前記細菌性又は真菌性の病原体由来の外毒素の精緻化または分泌の防止；（ｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体の浮遊性細胞の細胞生存能または細胞増殖の阻害；（ｉｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体によるバイオフィルム形成の阻害；（ｉｖ）下層組織（例えば皮下組織）へのバイオフィルムまたは微生物病原体の侵襲性の阻害；（ｖ）下層組織（例えば皮下組織）に対するバイオフィルムまたは微生物病原体の病原性の阻害；（ｖｉ）前記細菌性または真菌性の病原体のバイオフィルム形成細胞のバイオフィルム生存能またはバイオフィルム成長の阻害；及び／または（ｖｉｉ）デブリードマン後のバイオフィルムの再形成の防止のうちの１以上によって前記感染症を治療し、管理し、またはその重症度を軽減する、先行実施形態のいずれかの方法。
２０．前記投与されたＢＴ組成物が約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
２１．前記投与されたＢＴ組成物が約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、先行実施形態のいずれかの方法。
２２．前記適用されたＢＴ組成物が、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、先行実施形態のいずれかの方法。
２３．前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、先行実施形態のいずれかの方法。
２４．前記ＢＴ組成物が１日１回または週に３回投与される、実施形態２２の方法。
２５．前記対象が、約１週〜約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、先行実施形態のいずれかの方法。
２６．前記対象が、約４週間から約１０週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態２５の方法。
２７．創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、先行実施形態のいずれかの方法。
２８．微生物感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物を投与することを含み、前記組成物が前記感染症に適用される、前記方法。
２９．前記微生物感染症が糖尿病性足感染症である、実施形態２８の方法。
３０．前記微生物感染症が、以下の細菌病原体：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓの１以上を含む実施形態２８または実施形態２９の方法。
３１．前記感染症が創傷（例えば、潰瘍）に関連し、前記対象が投薬の完了後に以下の結果：
ａ） 前記創傷は、前記組成物の最初の投与から１２週間以内（例えば４週間以内）に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
ｂ） 切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
ｃ） 前記創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
ｄ） 前記創傷は、元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から前記創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
ｅ） 前記創傷は３０日以上経過しており、治癒している、または実質的に治癒している；の１以上を経験する、実施形態２８〜３０のいずれかの方法。
３２．前記対象が前記列挙された結果のうちの２以上を経験する、実施形態３１の方法。
３３．前記対象が前記列挙された結果のうちの３以上または４以上を経験する、実施形態３１の方法。
３４．前記対象が前記列挙された結果のすべてを経験する、実施形態３１の方法。
３５．前記ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、及びビス−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールから選択される１以上のＢＴ化合物を含む、実施形態２８〜３４のいずれかの方法。
３６．前記ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態３５の方法。
３７．前記組成物が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である、実施形態２８〜３６のいずれか１つの方法。
３８．前記ＢＴ組成物がＢｉｓＥＤＴを含み、前記適用されたＢｉｓＥＤＴが約２０μｇ／ｃｍ２を超える濃度で前記表面上に存在する、実施形態３６の方法。
３９．前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、実施形態２８〜３８のいずれかの方法。
４０．前記方法が、（ｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムを減らすこと及び／または分散させること、（ｉｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムの成長または形成を損なうこと、及び（ｉｉｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムの再形成または拡散を防止すること；のうちの少なくとも１つを含む、実施形態２８〜３９のいずれかの方法。
４１．前記ＢＴ組成物が（ｉ）細菌性または真菌性の病原体による感染症の予防及び（ｉｉ）細菌性または真菌性の病原体の減少の一方または双方によって、糖尿病性足感染症を治療する、管理する、またはその重症度を軽減する、実施形態２８〜４０のいずれかの方法。
４２．前記ＢＴ組成物が、（ｉ）前記細菌性又は真菌性の病原体由来の外毒素の精緻化または分泌の防止；（ｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体の浮遊性細胞の細胞生存能または細胞増殖の阻害；（ｉｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体によるバイオフィルムまたは微生物病原体の形成の阻害；（ｉｖ）下層組織（例えば皮下組織）へのバイオフィルムの侵襲性の阻害；（ｖ）下層組織（例えば皮下組織）に対するバイオフィルムまたは微生物病原体の病原性の阻害；（ｖｉ）前記細菌性または真菌性の病原体のバイオフィルム形成細胞のバイオフィルム生存能またはバイオフィルム成長の阻害；及び／または（ｖｉｉ）デブリードマン後のバイオフィルムの再形成の防止の１以上によって感染症を治療し、管理し、またはその重症度を軽減する、実施形態２８〜４１のいずれかの方法。
４３．前記適用されたＢＴ組成物が約１μｇの／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、実施形態２８〜４２のいずれかの方法。
４４．前記適用されたＢＴ組成物が約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、実施形態２８〜４３のいずれかの方法。
４５．前記適用されたＢＴ組成物が約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、実施形態２８〜４３のいずれかの方法。
４６．前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、実施形態２８〜４５のいずれか１つの方法。
４７．前記ＢＴ組成物が１日１回または週に３回投与される、実施形態４５の方法。
４８．前記対象が、約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態２８〜４７のいずれかの方法。
４９．前記対象が約１０週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態４８の方法。
５０．創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、実施形態２８〜４９いずれかの方法。
５１．糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を治癒させる方法であって、治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有し、前記組成物が前記感染症に適用され、前記創傷が、前記組成物の最初の投与から１２週間以内に治癒するまたは実質的に治癒する、前記方法。
５２．前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、実施形態５１の方法。
５３．前記適用されたＢＴ組成物が約１μｇの／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、実施形態５１または実施形態５２の方法。
５４．前記適用されたＢＴ組成物が約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、実施形態５１〜５３のいずれかの方法。
５５．前記適用されたＢＴ組成物が、約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、実施形態５１〜５４のいずれかの方法。
５６．前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、実施形態５１〜５５のいずれか１つの方法。
５７．前記ＢＴ組成物の最初の投与の４週間後、８週間後、または１２週間後に前記創傷が治癒する、実施形態５１〜５６の方法。
５８．前記対象が約１週間から約１２週間の時間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態５１〜５７のいずれかの方法。
５９．前記対象が約４週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態５８の方法。
６０．創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、実施形態５１〜５９のいずれかの方法。
６１．糖尿病性足感染症を有する対象における切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法であって、治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記組成物は前記感染症に適用され、切断及び／または感染症関連の手術の前記リスクは治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物による治療を受けていない同様の状況にある対象に比べて約１％〜約１００％低下する、前記方法。
６２．前記組成物が前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、実施形態６１の方法。
６３．前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、実施形態６１または６２の方法。
６４．前記適用されたＢＴ組成物が約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、実施形態６１〜６３のいずれか１つの方法。
６５．前記適用されたＢＴ組成物が約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、実施形態６１〜６４のいずれかの方法。
６６．前記適用されたＢＴ組成物が約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、実施形態６１〜６５のいずれかの方法。
６７．前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、実施形態６１〜６６のいずれか１つの方法。
６８．前記ＢＴ組成物が１日１回または週に３回投与される、実施形態６７の方法。
６９．前記対象が、約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態６１〜６８のいずれかの方法。
７０．前記対象が約４週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態６９の方法。
７１．創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、実施形態６１〜７０のいずれかの方法。
７２．糖尿病性足感染症を有する対象の創傷を閉鎖する方法であって、治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
７３．前記組成物が、前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、実施形態７２の方法。
７４．前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、実施形態７２または７３の方法。
７５．前記適用されたＢＴ組成物が約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、実施形態７２〜７４のいずれか１つの方法。
７６．前記適用されたＢＴ組成物が約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、実施形態７２〜７５のいずれかの方法。
７７．前記適用されたＢＴ組成物が約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、実施形態７２〜７６のいずれかの方法。
７８．前記組成物が前記感染症に適用され、前記組成物の最初の投与から１２週間以内に前記創傷が閉鎖する、実施形態７７の方法。
７９．前記ＢＴ組成物が１日１回または週に３回投与される、実施形態７８の方法。
８０．前記対象が約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態７２〜７９のいずれかの方法。
８１．前記対象が約４週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態８０の方法。
８２．創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、実施形態７２〜８１のいずれかの方法。
８３．糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法であって、治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記組成物が前記感染症に適用され、前記創傷が前記組成物の最初の投与から１２週間以内に元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から前記創傷の完全な消去までサイズで縮小する、前記方法。
８４．前記創傷が約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％縮小する、実施形態８３の方法。
８５．前記創傷が約５０％縮小する、実施形態８４の方法。
８６．前記組成物が前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、実施形態８３〜８５のいずれかの方法。
８７．前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、実施形態８３〜８６のいずれか１つの方法。
８８．前記適用されたＢＴ組成物が約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、実施形態８３〜８７のいずれか１つの方法。
８９．前記適用されたＢＴ組成物が約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、実施形態８３〜８８のいずれかの方法。
９０．前記適用されたＢＴ組成物が約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、実施形態８３〜８９のいずれかの方法。
９１．前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、実施形態８３〜９０のいずれか１つの方法。
９２．前記ＢＴ組成物が１日１回または週に３回投与される、実施形態９１の方法。
９３．前記対象が、約１週間から約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態８３〜９２のいずれかの方法。
９４．前記対象が約４週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、実施形態９３の方法。
９５．創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、実施形態８３〜９４のいずれかの方法。
９６．前記ＢＴ組成物の最初の投与の１２週間後に前記創傷の創傷表面積が５０％減少し、前記ＢＴ組成物がＢｉｓＥＤＴである、実施形態８３〜９５のいずれか１つの方法。
９７．前記ＢｉｓＥＤＴ組成物の最初の投与の４週間後に前記創傷の前記創傷表面積が５０％減少する、実施形態９６の方法。
９８．前記創傷表面積がデジタル写真または手による測定を使用して測定される、実施形態８３〜９７のいずれか１つの方法。
９９．糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術を防ぐ方法であって、治療有効量のＢＴ組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
１００．前記ＢＴ組成物が前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、実施形態９９の方法。
１０１．前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、実施形態９９〜１００のいずれか１つの方法。
１０２．前記適用されたＢＴ組成物が約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、実施形態９９〜１０１のいずれか１つの方法。
１０３．前記適用されたＢＴ組成物が約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、実施形態９９〜１０２のいずれかの方法。
１０４．前記適用されたＢＴ組成物が約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、実施形態９９〜１０３のいずれかの方法。
１０５．創傷が３０日以上経過している、対象における前記創傷を治療する方法であって、治療有効量のＢＴ組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
１０６．前記対象が糖尿病性足感染症を有する、実施形態１０５の方法。
１０７．前記ＢＴ組成物がＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、実施形態１０５または１０６の方法。
１０８．前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、実施形態１０５〜１０７のいずれか１つの方法。
１０９．前記適用されたＢＴ組成物が約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、実施形態１０５〜１０８のいずれか１つの方法。
１１０．前記適用されたＢＴ組成物が約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、実施形態１０５〜１０９のいずれかの方法。
１１１．前記適用されたＢＴ組成物が約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、実施形態１０５〜１１０のいずれかの方法。
１１２．前記創傷が２ヵ月目を超える、３ヵ月目を超える、４ヵ月目を超える、５ヵ月目を超える、６ヵ月目を超える、７ヵ月目を超える、８ヵ月目を超える、９ヵ月目を超える、１０ヵ月目を超える、１１ヵ月目を超える、または１年目を超える、実施形態１０５〜１１１のいずれかの方法。
１１３．前記創傷が２ヵ月目を超える、実施形態１１２の方法。
１１４．前記創傷が生３ヵ月目を超える、実施形態１１２の方法。
１１５．前記ＢＴ組成物がＢｉｓＥＤＴを含み、前記組成物が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢｉｓＥＤＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である、実施形態１〜１１４のいずれか１つの方法。
１１６．前記微粒子の少なくとも７０％が、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する、実施形態１１５の方法。
１１７．前記ＶＭＤが約０．４μｍ〜約３μｍである、実施形態１１６の方法。
１１８．前記ＶＭＤが約１．０μｍ〜約２．０μｍである、実施形態１１６の方法。
１１９．前記微粒子の少なくとも７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％が、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する、実施形態１１６〜１１８のいずれか１つの方法。
１２０．前記微粒子の少なくとも８０％が、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する、実施形態１１９の方法。
１２１．前記微粒子の少なくとも９０％が、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する、実施形態１１９の方法。
１２２．前記微粒子の実質的にすべてが、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する、実施形態１１９の方法。
１２３．前記ＶＭＤが約０．４μｍ〜約３μｍである、実施形態１１９〜１２２の方法。
１２４．前記ＶＭＤが約１．０μｍ〜約２．０μｍである、実施形態１１９〜１２２の方法。
１２５．前記粒子の９０％が約１０μｍよりも小さい、先行実施形態のいずれかの方法。
１２６．前記粒子の９０％が、約１０μｍ、約９μｍ、約８μｍ、約７μｍ、約６μｍ、約５μｍ、約４μｍ、約３μｍ、約３μｍ、２μｍ、または約１μｍよりも小さい、実施形態１２５の方法。
１２７．前記微生物種（細菌及び／または真菌）が、段落［０１１１］及び／または［０１１２］に記載されている種である、先行実施形態のいずれかの方法。
以下の実施例は、本開示を説明するために提供されるものであって、それらを限定するものとして解釈されるべきではない。追加の実験手順及び詳細は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２３１０８、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２３５４９、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４７４９０に見出すことができ、これらは、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
実施例１．一般的な合成。
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｂａｃｈｅｍ等のような商業的供給業者から入手可能であり、または当該技術分野で周知の方法によって製造することができる。反応の出発物質及び中間体及び最終生成物は所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して単離する及び精製することができ、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。特に明記されない限り、本明細書に記載されている反応は約−７８℃から約１５０℃に及ぶ温度範囲にわたって大気圧で行われる。
Figure 2021533194
微粒子ビスマス−１，２−エタンジチオール（Ｂｉｓ−ＥＤＴ、可溶性ビスマス調製物）を以下のように調製した：１５Ｌのポリプロピレンカーボーイにおける室温での過剰（１１．４Ｌ）の５％ＨＮＯ３水溶液に攪拌しながら、０．３３１Ｌ（約０．５７５モル）のＢｉ（ＮＯ３）３水溶液（４３％Ｂｉ（ＮＯ３）３（ｗ／ｗ）、５％硝酸（ｗ／ｗ）、５２％水（ｗ／ｗ）、Ｓｈｅｐｈｅｒｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ，製品番号２３６２；δ約１．６ｇ／ｍＬ）を一滴ずつゆっくり添加し、続いて無水エタノール（４Ｌ）をゆっくり添加した。いくらかの白い沈殿物が形成されたが、撹拌を続けることにより溶解した。１，２−エタンジチオール（ＣＡＳ５４０−６３−６）のエタノール溶液（約１．５６Ｌ、約０．５５Ｍ）は、６０ｍＬシリンジを使用して１．５Ｌの無水エタノールに、７２．１９ｍＬ（０．８６３モル）の１，２−エタンジチオールを添加し、次いで５分間撹拌することによって別に調製した。次に、１，２−エタンジチオール／ＥｔＯＨ試薬を、一晩撹拌し続けながら、５時間にわたってＢｉ（ＮＯ３）３／ＨＮＯ３水溶液に一滴ずつ加えることによってゆっくりと加えた。形成された生成物を約１５分間沈殿物として沈降させた後、蠕動ポンプを使用して濾液を３００ｍＬ／分で取り除いた。次に、生成物を直径１５ｃｍのブフナー漏斗で微細な濾紙上に濾過することによって回収し、エタノール、ＵＳＰ水、及びアセトンのそれぞれ３つの５００ｍＬの容量で連続して洗浄して、ＢｉｓＥＤＴ（６９４．５１ｇｍ／モル）を黄色の非晶質粉末固体として得た。生成物を、５００ｍＬの琥珀色のガラス瓶に入れ、４８時間、高真空下にてＣａＣＩ２上で乾燥させた。回収された物質（収量、約２００ｇ）はチオール特有の臭いを発した。粗生成物を７５０ｍＬの無水エタノールに再溶解し、３０分間撹拌し、次に濾過し、３×５０ｍＬのエタノール、２×５０ｍＬのアセトンで連続して洗浄し、且つ５００ｍＬのアセトンで再度洗浄した。再洗浄した粉末を１ＭのＮａＯＨ（５００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、３×２２０ｍＬの水、２×５０ｍＬのエタノール、及び１×４００ｍＬのアセトンで洗浄して、１５６．７４ｇｍの精製ＢｉｓＥＤＴを得た。本質的に同じ方法で調製された後続のバッチは約７８〜９１％の収率をもたらした。
生成物は１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線分光法（ＩＲ）、紫外線分光法（ＵＶ）、質量分析（ＭＳ）及び元素分析からのデータを分析することによって上記で示された構造を有すると特徴付けられた。ＢｉｓＥＤＴの化学的純度を測定するためにＨＰＬＣ法が開発され、そのために試料をＤＭＳＯ（０．５ｍｇ／ｍＬ）にて調製した。λｍａｘはＤＭＳＯ中のＢｉｓＥＤＴの溶液を１９０〜６００ｎｍの間で走査することによって決定した。１ｍＬ／分での定組成ＨＰＬＣ溶出は、ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＰＶＣ Ｓｉｌ ＮＰ、５μｍ、内径２５０Ｘ４．６ｍｍの分析カラム（Ｗａｔｅｒｓ）を備え、２６５ｎｍ（λｍａｘ）、２μＬの注入量でのＵＶ検出器モニタリングを伴ったＷａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）モデル２６９５クロマトグラフにてアセトニトリル：水（９：１）における０．１％ギ酸の移動相で周囲温度にて実施し、１００±０．１％の化学純度を反映する単一のピークが検出された。元素分析は、上記で示したようにＢｉｓＥＤＴの構造と一致した。
乾燥した粒子状物質を特徴付け、粒度特性を評価した。手短には、微粒子を２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８（ＢＡＳＦ，Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）に再懸濁し、製造元の推奨に従ってナノサイザー／ゼータサイザーＮａｎｏ−Ｓ粒子分析装置（モデルＺＥＮ１６００（ゼータ電位測定能力なし）、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を使用して分析する前に、懸濁液を標準設定の水浴超音波装置で１０分間超音波処理した。２つの測定値をまとめたデータから、微粒子は、体積平均径（ＶＭＤ）が約０．６ミクロン〜４ミクロンの間で検出可能なすべての事象を伴い、約１．３ミクロンにてピークＶＭＤを有する単峰性分布を示した。
実施例２．微粒子状ビスマス−１，２−エタンジチオール（Ｂｉｓ−ＥＤＴ）の合成。
水（２５．５Ｌ）と７０％硝酸（１８００ｍＬ）をＮａｌｇｅｎｅ反応器で混合した。次に、水（２３００ｍＬ）を三角フラスコに加え、続いて次硝酸ビスマス（５３２ｇ）を加え、混合物を撹拌した。混合物に７０％硝酸（７５０ｍＬ）を加えて透明な溶液を得た。この溶液をＮａｌｇｅｎｅ反応器に移し、得られた混合物を２０分間撹拌した。次に、９．５Ｌの９５％ＥｔＯＨを３回に分けて反応器に加えた。
これとは別に、１，２−エタンジチオール、９８％（２２９ｍＬ）をビンに加え、続いて２５０ｍＬのＥｔＯＨを２回攪拌しながら加えた。さらに５ＬのＥｔＯＨを攪拌しながらビンに加えた。次に、１，２−エタンジチオール溶液を撹拌しながら約４時間かけて反応器に加えた。１８時間撹拌した後、固形物を２時間沈降させた。ＥｔＯＨ（２０Ｌ）を加え、混合物を２４時間撹拌した。固形物を１．５時間沈降させ、次に混合物の濾過によって分離し、続いてＥｔＯＨですすいだ。
空の反応器に９ＬのＥｔＯＨと濾過した固形物を加え、それを１８時間撹拌した。固形物を１時間沈降させ、次いで混合物の濾過により分離し、続いてＥｔＯＨですすいだ。次に、空の反応器に９Ｌのアセトン、９９．５％と濾過した固形物を入れ、それを１５時間撹拌した。固形物を１．５時間沈降させ、次に混合物の濾過により分離し、続いてアセトンですすいだ。再び、空の反応器に９Ｌのアセトン、９９．５％と濾過した固形物を入れ、これを１．４時間撹拌した。固形物を濾過し、６９時間風乾し、次に４時間真空乾燥した。固形物を混合した後、それを１０メッシュ（２ｍｍ）、次に１８メッシュ（１ｍｍ）のふるいを通してふるいにかけ、ＢｉｓＥＤＴを得た。
実施例３．追加のＢＴ化合物の合成
以下のビスマス・チオール化合物もまた、実施例１及び２の方法に従って調製することができる。
Figure 2021533194
実施例４．脾臓及び創傷の実値係数に対するＢｉｓＥＤＴの有効性を評価するためのＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）マウスモデルの確立。
マウスモデルの確立：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の発光株を成体メスＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウスに静脈内投与し、４８時間かけてバイオフィルムを形成させた。マウスは、ＢｉｓＥＤＴの連続希釈液１００μＬで毎日静脈内処理した。この実施例では、ＢｉｓＥＤＴは希釈剤中の薬物粒子の懸濁液（ｗ：ｖ）（例えば、１５０、３７５、または７５０μｇ／ｍＬ）として使用し、希釈剤は３％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０／１０ｍＭ塩化ナトリウム／１０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４で構成された。
画像化試験：Ｓｉｌｈｏｕｅｔｔｅを使用してマウスを画像化し、創傷のサイズと体積を決定し、Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＩＶＩＳ）ＬｕｍｉｎａＸ５を使用して生物発光を定量化した。
最終コロニー形成単位（ＣＦＵ）は、創傷床及び脾臓から均質化した組織をプレーティングすることによって決定された。マウスを安楽死させ、創傷組織と脾臓を採取した。組織試料の重さを量り、滅菌リン酸緩衝液を含有するマイクロチューブに入れ、ホモジネートした。次に、ホモジネートを連続希釈し、プレートに入れてＣＦＵ／ｇ組織を決定した。
当初の試験は、脾臓及び創傷床のＣＦＵに対するＢｉｓＥＤＴ懸濁液の効果を評価した。この試験は９日間の処理で１１日間にわたって行われた。ＢｉｓＥＤＴ懸濁液は、２５００、２５０、２５、２．５、０．２５、０．２５、０．０２５μｇ／ｍＬの濃度で３０匹（ｎ＝５マウス／群）のマウスに投与された。比較薬対照は、ビヒクル、または希釈剤、及びＰＢＳ中の５０％ＤＭＳＯだった。
結果は、２５００μｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴが希釈剤と比べて創傷実値係数を約５ｌｏｇ減少させ（図１）、希釈剤と比べて脾臓感染を完全に阻害する（４倍以上のｌｏｇ低下）ことを示した（図２）。
その後の試験は、脾臓及び創傷床におけるＣＦＵに対する高濃度のＢｉｓＥＤＴ懸濁液の効果を評価した。この試験は１０日間の処理で１２日間にわたって行われた。ＢｉｓＥＤＴ懸濁液は、１０、５、２．５、及び０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度で２０匹（ｎ＝５マウス／群）に投与された。陰性対照は未処理のマウスであり、陽性対照はプロントザンで処理されたマウスだった。結果は、１０ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴでの処理により、ＣＦＵが８ｌｏｇを超えて減少したことを示している。未処理の対照と比べて完全な阻害が観察された（図３）。さらに、５ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴで処理すると、プロントザン陽性対照を超えてＣＦＵが１．５〜２ｌｏｇ減少した。２．５ｍｇ／ｍＬ以下のＢｉｓＥＤＴの濃度では有意な阻害はなかった（図３）。５ｍｇ／ｍＬまたは１０ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴ及びプロントザンの処理は、未処理の対照と比べて脾臓のＣＦＵを完全に阻害した（３．５ｌｏｇ以上の低下）（図４）。２．５ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴの用量では、３匹のマウスは感染を示さず、１匹は約１．５ｌｏｇのＣＦＵ低下を有した（図４）。
実施例５．生物発光に対するＢｉｓＥＤＴの有効性を評価するためのマウスモデル
この試験は、ＢｉｓＥＤＴ懸濁液による処理後１、３、５、７、及び９日間の経時的な生物発光イメージングによってＣＦＵに対するＢｉｓＥＤＴ懸濁液の効果を評価した。１１日目にマウスを屠殺し、ＣＦＵの数／グラムを創傷床及び脾臓について定量化した。５匹のマウスからなる６つの群を試験に含めた。マウスを１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、または０．７５ｍｇ／ｍＬの用量のＢｉｓＥＤＴで処理した。陽性対照としてプロントザンをマウスに投与した。陰性対照として、マウスは未処理であった。
１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、または０．７５ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴで処理したマウスの生物発光画像は、それぞれ図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ、及び図５Ｄに含有されている。プロントザンで処理したマウスの生物発光画像は図５Ｅに含有され、未処理のマウスの生物発光画像は図５Ｆに含有されている。示されていないマウスは、イソフルラン処理後に目覚めなかった。１０ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴ処理群のマウス１はＳ．ａｕｒｅｕｓによる感染を確立しなかった。５ｍｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴ処理群のマウス４はＳ．ａｕｒｅｕｓによる感染を確立しなかった。
表１Ａ〜Ｃは、屠殺後の各マウスの創傷床及び脾臓におけるＣＦＵ／ｇを示す。

Figure 2021533194
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実施例６．中等度から重度の糖尿病性足感染症の患者における局所ＢｉｓＥＤＴの有効性を評価するための第１ｂ／２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験
ＢｉｓＥＤＴの補助的な局所投与を、感染と重大なコロニー形成の双方を解決するその有効性について調べ、それによって創傷の修復と閉鎖に対するこれらの障壁を取り除いた。これは、基本的で臨床的に意味のある利点を表す。
局所ＢｉｓＥＤＴ懸濁液及びプラセボをＳＯＣ全身性抗生物質（例えば、レボフロキサシン）と併用して２〜３週間の間使用した。これは、治療終了の２週間後にあった治癒来診の検査で臨床的に治癒したプラセボと比べたＢｉｓＥＤＴ治療群で患者の類似の比率を生じた。創傷サイズの３Ｄ写真データは、ＢｉｓＥＤＴがプラセボと比べて創傷の修復と閉鎖を促進するのに有益である可能性があることを示唆した。ＢｉｓＥＤＴ治療を受けた対象の大部分は、治療終了時（２〜３週目）、治癒の検査（４〜５週目）、及び試験終了時（８〜９週目）にベースラインから創傷表面積が５０％以上減少した（表２）。ＢｉｓＥＤＴは、全身性抗生物質と併用して４週間の間（週に３回）使用すると、感染と重大なコロニー形成の双方を解決するのに有益である可能性があるので、創傷の修復と閉鎖、臨床的に意味のある基本的な利点を可能にする。
Figure 2021533194
実施例７．中等度から重度の糖尿病性足感染症（ＤＦＩ）の対象における局所で適用されたＢｉｓＥＤＴによる補助療法の安全性、忍容性及び有効性を評価するための第１ｂ／２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験
この試験のパート１の主な目的及びこの試験のパート２の計画された主な目的は、中等度から重度のＤＦＩの対象における標準治療（全身性抗生物質療法を含む）の補助として局所投与されたＢｉｓＥＤＴ組成物の安全性と忍容性を評価することだった。この試験のパート１の副次的目的及びこの試験のパート２の計画された副次的目的は：感染の解決に対する補助的なＢｉｓＥＤＴ組成物の効果を評価すること；病原体の根絶に対する補助的なＢｉｓＥＤＴ組成物の効果を評価すること；バイオフィルムの根絶に対するＢｉｓＥＤＴ組成物の効果を評価すること；創傷治癒に対するＢｉｓＥＤＴ組成物の効果を評価すること；下肢切断の予防のためのＢｉｓＥＤＴ組成物の効果を評価すること；感染関連手術の予防のためのＢｉｓＥＤＴ組成物の効果を評価すること；全身性抗生物質の使用期間に対するＢｉｓＥＤＴ組成物の効果を評価すること；入院の長さに対するＢｉｓＥＤＴ組成物の効果を評価すること；局所投与されたＢｉｓＥＤＴ組成物の全身性の吸収及び薬物動態を評価することであった。
方法：これは２つのパートで実施されるように計画された無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験だった。パート１では、対象は３：１（ＢｉｓＥＤＴとプラセボ）の比率で漸増用量コホート（結果として３、７．５、及び１５μｇ／ｃｍ２の用量を生じる１５０、３７５、及び７５０μｇ／ｍＬの濃度でのＢｉｓＥＤＴ）（コホートあたりＮ＝１６）に登録された。パート２では、試験のパート１で示された最適用量に基づいて、対象を１：１の比率（ＢｉｓＥＤＴとプラセボ）で無作為化することが計画された。
糖尿病と、米国感染症学会（ＩＤＳＡ）の中等度または重度の感染重症度評価を持つ足感染症と、４週間を超えて存在している糖尿病性足潰瘍（ＤＦＵ）（対象が慢性の持続性の創傷を患っていることを保証する）とを持つ対象は試験に適格だった。対象は、臨床的及び／または微生物学的な不具合の兆候がない限り、登録前３６時間以内の抗生物質療法を受けていれば、登録されてもよかった。登録後にＤＦＩを治療するために、標準的なベッドサイドでの創傷のデブリードマン、または切開排膿を超える外科的治療が必要な対象は登録されるべきではなかった。入院患者と外来患者の双方が、すべての選択基準を満たし、除外基準のいずれも満たさない場合に適格だった。対象は、２日間連続してスクリーニングを受け及び登録されてもよかった。
パート１では、対象はＢｉｓＥＤＴの局所塗布またはプラセボの局所塗布のいずれかを受け、感染した潰瘍に週３回、最低２週間（すなわち６回投与）及び最大３週間（すなわち９回投与）直接塗布した。投与間の期間は２４時間を超え、７２時間を超えなかった。少なくとも２週間（すなわち、６回の投与）後に局所ＢｉｓＥＤＴ療法を中止する決定は、治験責任医師の裁量であり、感染の臨床所見の解決に基づいた。
すべての対象は、プロトコールで定義されたアルゴリズムに基づいて全身性の抗生物質治療も受けた。全身性抗生物質療法は、糖尿病性足感染症の診断と治療に関する２０１２年ＩＤＳＡ診療ガイドラインに概説されているように、感染症の所見が解決するまで続いたが、それを超えることはなかった。
すべての対象は、治療を行う医師によって指示されるように、登録から試験終了（ＥＯＳ）まで取り外し可能な歩行用装具によって（必要に応じて）足の傷の適切な圧力除荷を忠実に守る必要があった。
すべての対象は、ＢｉｓＥＤＴまたはプラセボを最初に適用する前に、ベースラインで適切なシャープデブリードマンを受けた。対象は治療の停止まで週に３回、包帯の交換とＢｉｓＥＤＴまたは対応するプラセボの再適用のために戻った。投与間の期間は２４時間を超え、７２時間を超えなかった。対象は、治療の完了の２週間後、治癒検査（ＴＯＣ）の来診のためにクリニックに戻った。ＥＯＳ来診は治療終了後４週間に行われた。
試験中、対象は週に１回シャープデブリードマンを受けた。治験責任医師の臨床的判断に基づいて医学的に適応があれば、さらに頻繁にシャープデブリードマンが発生した。
各施設での指定された非盲検試験看護師は、ＢｉｓＥＤＴを指定された臨床濃度に希釈し、ＢｉｓＥＤＴまたはプラセボを創傷に適用し、供給された適切な包帯の１つで創傷を覆った。加えて、治験責任医師が各経過観察の来診で創傷の臨床的兆候と症状を評価する前に、非盲検試験の看護師は以前の包帯を外し、排膿について創傷を評価し、創傷の生理食塩水による１５秒間の洗浄を介して残留ＢｉｓＥＤＴまたはプラセボを一掃し、盲検の治験責任医師が創傷の臨床的兆候と症状を評価する前に、すべての古い包帯と器具を廃棄した（そして盲検の治験責任医師の潜在的な視界から外した）；そのような処分には古い包帯等が入れられる汚物処理袋の撤去が含まれた。その間にＢｉｓＥＤＴまたはプラセボの適用が行われた各来診では、視覚バリアまたは対象の目隠しの使用を介して、試験スタッフと対象の間の話し合いを慎重に制限することにより、対象の盲検化を維持した。
治療期間：１４〜２１日；対象の数：計画されたのは４８人；評価されたのは６１人；無作為化されたのは５３人；完了したのは４６人；中止したのは７人。
選定の診断及び主要な基準：この試験のための集団は糖尿病と診断され；４週目を超え、ＩＤＳＡのガイドラインに基づく中等度または重度の感染症の臨床症状を呈した、くるぶしの上またはその遠位に位置する皮膚潰瘍を有し；且つ適切な外科的デブリードマンを受けていた≧１８歳及び≦７５歳の男女の対象だった。対象は、臨床的な及び／または微生物学的な不具合の兆候がなく、罹患した四肢の適切な動脈灌流が記録されていない限り、登録前に３６時間以内の抗生物質療法を受けていたはずである。
対象は、骨の関与（すなわち、骨髄炎）、１を超える同時感染したＤＦＵ、または２００ｃｍ２を超えて測定されたＤＦＵが判明したまたは高度に疑われた場合、試験から除外された。
治験薬及び比較薬の情報：ＢｉｓＥＤＴまたはプラセボを創傷に局所塗布した。ＢｉｓＥＤＴ用量の全体的なレベルは３、７．５及び１５μｇ／ｃｍ２であった。
ＢｉｓＥＤＴは、指定された非盲検試験の看護師またはコーディネーターによって使用の指示書に従って各コホートために特定の濃度（１５０、３７５、または７５０μｇ／ｍＬ）に希釈された２．５ｍｇ／ｍＬの懸濁液としてクリニックに提供された。１５０、３７５、または７５０μｇ／ｍＬ（ｗ：ｖ）のＢｉｓＥＤＴ薬物粒子の懸濁液は、３％のメチルセルロース／０．５％のポリソルベート８０／１０ｍＭの塩化ナトリウム／１０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４で構成された希釈剤で調製した。
プラセボ（希釈剤）は、３％のメチルセルロース／０．５％のポリソルベート８０／１０ｍＭの塩化ナトリウム／１０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４（最大４ｍＬの投与容積）で構成された。
投与された用量は以下のとおりである：コホート１：１５０μｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴ＝３μｇ／ｃｍ２；コホート２：３７５μｇ／ｍＬのＢｉｓＥＤＴ＝７．５μｇ／ｃｍ２；コホート３：７５０／ｍＬのＢｉｓＥＤＴ＝１５μｇ／ｃｍ２である。
各対象の投与の選択とタイミング：適格な対象は、彼らが登録されたコホートに従って投薬された。対象は、週に３回（例えば、月曜日、水曜日、金曜日）、最短で２週間、及び最長で３週間投薬された。投与間の期間は２４時間を超え、７２時間を超えなかった。
評価基準
有効性：以下の臨床的な及び微生物学的な有効性の結果が評価された：
・投与終了の２週間後、ＢｉｓＥＤＴまたはプラセボによるＴＯＣでの感染が臨床的に治癒した対象の比率。対象は以下の群：治癒した（感染のすべての臨床的な徴候及び症状の解消、または追加の抗菌療法が必要とされないような十分な改善）、不具合（感染の初期の兆候及び症状の少なくとも１つの不十分な解消、または追加または代替の抗菌療法の必要性、または感染症の外科的治療の必要性）、または不確定（何らかの理由で評価が不可能）の１つに分類された。
・ＢｉｓＥＤＴまたはプラセボによるＥＯＴで臨床的治癒を示した対象の比率。
・投与終了の２週間後、ＴＯＣでの微生物学的治癒が確認されたまたは推定された対象の比率。対象は以下の群：根絶の確認（元の病原体はすべて存在しなかった）、根絶の推定（培養に利用できる材料はなかったが、感染は治療に臨床的に反応した）、持続性（ベースラインで単離された病原体の存在）、または不確定（微生物学的反応を決定できない）の１つに分類された。
・ＥＯＴ及びＥＯＳで微生物学的治癒が確認されたまたは推定された対象の比率。ＥＯＳ来診の際、追加の分類群には：コロニー形成（最初の培養物には存在しなかった新しい生物の単離、しかし、創傷は臨床的に感染していなかった）、再感染（最初の培養物に存在しなかった新しい生物の単離、創傷は臨床的に感染していた）、または再発（最初の培養物に存在した同じ生物が、［滅菌培養］の確認または［培養すべき材料がない］微生物学的反応の推定に介入した後、再び分離され、且つ創傷は臨床的に感染していた）が含まれていた。
・ＥＯＴ及びＴＯＣでのバイオフィルムスコアのベースラインからの変化。
・感染した足を含む下肢切断を受けた対象の比率。
・治療開始後に感染関連手術（すなわち、下肢切断、新しい膿瘍の切開排膿、または軟部組織もしくは骨の切除）を必要とする対象の比率。
・ＥＯＴ、ＴＯＣ、及びＥＯＳでの８項目のＤＦＩ創傷スコアのベースラインからの変化。
・ＥＯＳ及び各試験来診時の潰瘍サイズの縮小率。
探索的有効性：以下の臨床的な及び微生物学的な探索的有効性の結果が評価された：
・ＥＯＳで潰瘍閉鎖（すなわち、創傷の再上皮化）を伴う対象の比率
・入院期間
・全身性抗生物質療法の期間。
臨床反応：臨床反応の結果カテゴリー（治癒、不具合、及び不確定）の分布は、ＴＯＣ、ＥＯＴ、及びＥＯＳの来診時のカウントと比率を使用して治療群ごとに記述的に要約される。
ＴＯＣ、ＥＯＴ、及びＥＯＳの来診時に、治療用量群、８項目のベースライン創傷スコア、及び治療群とベースライン創傷スコアの相互作用の共変量を伴う正確なロジスティック回帰モデルを使用して、治癒率（治癒対未治癒）を分析した。８項目の創傷スコアと相互作用が１０％レベルで有意でない場合、それらはモデルから削除された。８項目の創傷スコアと相互作用が１０％レベルで有意であった場合、それらはモデルに保持され、推定比率は、各治療群について８項目のベースライン創傷スコアの様々なパーセンタイルで提示される。オッズ比及び９０％両側信頼区間（ＣＩ）はプラセボ群と比較した各治療群について提示される。分析はＭＩＴＴ及びＣＥの双方の集団について提示される。
微生物学的反応：微生物学的反応の結果カテゴリー（根絶の確認、根絶の推定、持続性、及び不確定）の分布は、ＴＯＣ、ＥＯＴ、及びＥＯＳの来診時のカウントと比率を使用して治療群ごとに記述的に要約される。根絶率（確認済み＋推定ｖｓ残り）は、臨床反応と同じ方法を用いて分析した。ＭＥ集団について分析が提示される。
コロニー形成、再感染、及び再発：ＥＯＳ来診時に、コロニー形成、再感染、または再発のある対象の数と比率をＭＥ集団の治療群ごとに表にする。
バイオフィルムの反応：ＥＯＴ及びＴＯＣの来診時の絶対スコアの分布は治療群ごとのカウントと比率を使用して記述的に要約される。Ｃｏｃｈｒａｎ Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ平均スコア検定統計量を使用して治療を比較し、ｐ値を提示する。さらに、ベースラインからＥＯＴ及びＴＯＣの来診までの個々の対象の変化を示すシフト表を提示する。ＭＥ集団について分析を提示する。
創傷のスコア及びサイズ：８項目のＤＦＩ創傷スコアは、ベースライン及び計画されたベースライン後の各来診時に算出した。記述統計を使用して、ベースラインのスコア、ベースライン後のスコア、及びベースラインからの変化を治療群ごとに要約した。
反復測定混合効果モデルを使用して８項目のＤＦＩ創傷スコアのベースラインからの変化を分析した。計画されたベースライン後の各来診時の各治療群の最小二乗（ＬＳ）平均を９０％の両側ＣＩとともに提示する。
創傷スコアの創傷サイズ成分も記述統計を使用して個別に要約する。創傷面積の治験責任医師の測定によって評価されるような創傷サイズのベースラインからの変化率を、８項目のＤＦＩ創傷スコアと同じ方法を使用して分析した。同じ方法を用いて３次元デジタル写真から算出した潰瘍創傷サイズを使用して潰瘍創傷サイズの縮小率を分析した。
結果の要約：
対象の配置：合計で５３人（１００．０％）の対象を無作為化した：３μｇ／ｃｍ２用量群における１２人の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群における１３人の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群における１５人の対象、及びプラセボ群における１３人の対象。合計で５２人（９８．１％）の対象が治験薬を受け取り、７．５μｇ／ｃｍ２用量群の１人は治験薬を受け取らなかった。
有効性：ＭＩＴＴ集団のＴＯＣ来診時での治癒した対象の臨床反応率は、３μｇ／ｃｍ２用量群の対象の６６．７％、７．５μｇ／ｃｍ２用量群の対象の５０．０％、１５μｇ／ｃｍ２用量群の対象の４０．０％、及びプラセボ群の対象の６９．２％だった。ＭＩＴＴ集団のＥＯＴ来診時での治癒の臨床反応率は、３μｇ／ｃｍ２用量群の対象の７５．０％、７．５μｇ／ｃｍ２用量群の対象の５０．０％、１５μｇ／ｃｍ２用量群の対象の７３．３％、及びプラセボ群の対象の６９．２％だった。
ＭＥ集団のＴＯＣ来診で確認された及び推定された根絶の微生物学的反応率は、３μｇ／ｃｍ２用量群の対象の７２．７％、７．５μｇ／ｃｍ２用量群の対象の６０．０％、１５μｇ／ｃｍ２用量群の対象の４５．５％、プラセボ群の対象の７５．０％だった。
ＥＯＳ来診時でのＭＥ集団についてのコロニー形成と再感染は、３μｇ／ｃｍ２用量群で１人（９．１％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群で１人（１０．０％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群で２人（１８．２％）の対象、及びプラセボ群で３人（２５．０％）の対象にて発生した。再発はプラセボ群の１人（８．３％）の対象で発生した。ＥＯＳ来診時に、すべてのＢｉｓＥＤＴ用量群を合わせると４人（１２．５％）の対象が再感染または再発を経験し、プラセボ群の４人（３３．３％）の対象と比べてＢｉｓＥＤＴによって約３分の１に減少した。
合計で、ＭＥ集団について２以上のベースラインのバイオフィルムスコア（バイオフィルムの存在を示唆する）が２７人（６１．４％）の対象で報告された：３μｇ／ｃｍ２用量群で９人（８１．８％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群で６人（６０．０％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群で５人（４５．５％）の対象、及びプラセボ群で７人（５８．３％）の対象だった。
ＭＥ集団についてＥＯＴ来診時に、すべての用量群を合わせた１３人（４３．３％）の対象、及びプラセボ群の７人（５８．３％）の対象で２以上のバイオフィルムスコアが報告された。ＭＥ集団についてＴＯＣ来診時にすべての用量群を合わせた１７人（５６．７％）の対象、及びプラセボ群の６人（５０．０％）の対象で２以上のバイオフィルムスコアが報告された。
ＭＩＴＴ集団についてのベースラインからＥＯＴ及びＴＯＣの来診までの８項目ＤＦＩ創傷スコアの平均変化は、３μｇ／ｃｍ２用量群ではそれぞれ−６．９及び−７．７であり、７．５μｇ／ｃｍ２用量群でそれぞれ−６．７及び−８．０であり、１５μｇ／ｃｍ２用量群ではそれぞれ−１０．２及び−１０．４であり、プラセボ群ではそれぞれ−８．９及び−９．０だった。
ＭＩＴＴ集団についてのＥＯＴ、ＴＯＣ、及びＥＯＳの来診時の３次元写真に基づく、潰瘍創傷サイズのベースラインからの縮小率中央値は、３μｇ／ｃｍ２用量群でそれぞれ３２．８％、７１．３％、及び９７．４％；７．５μｇ／ｃｍ２用量群ではそれぞれ６２．４％、８８．６％、８６．２％；１５μｇ／ｃｍ２用量群ではそれぞれ１７．３％、６９．１％、７８．７％；プラセボ群ではそれぞれ６．１％、２６．５％、２９．７％だった。ＥＯＴ、ＴＯＣ、及びＥＯＳの来診時の３次元写真に基づく、ベースラインからの潰瘍創傷サイズの縮小率中央値は、すべての用量群を合わせたＭＩＴＴ集団ではそれぞれ４１．５％、７８．２％、及び８５．２％、プラセボ群ではそれぞれ６．１％、２６．５％、及び２９．７％であり、プラセボと比べて約３倍の増加があった。
ＴＯＣ来診時の３次元写真に基づいて創傷サイズが５０％を超えて縮小した対象の数と比率は、３μｇ／ｃｍ２用量群で６人（５４．５％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群で６人（６６．７％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群で８人（５７．１パーセント）の対象、及びプラセボ群で５人（３８．５％）の対象だった。ＥＯＳ来診時の３次元写真に基づいて創傷サイズが５０％を超えて縮小した対象の数と比率は、３μｇ／ｃｍ２用量群で６人（５４．５％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群で５人（６２．５％）の対象、１５μｇの／ｃｍ２用量群で９人（６４．３パーセント）の対象、及びプラセボ群で５人（４１．７％）の対象だった。ＴＯＣ及びＥＯＳの来診時の３次元写真に基づいて創傷サイズが５０％を超えて縮小した対象の数と比率は、すべての用量群を合わせたＭＩＴＴ集団でそれぞれ２０人（５８．８％）及び２０人（６０．６％）、プラセボ群ではそれぞれ５人（３８．５％）及び５人（４１．７％）であり、プラセボと比べてＢｉｓＥＤＴでは約１．５倍の増加があった。
すべてのＢｉｓＥＤＴ治療対象の１人（２．６％）と比べて、合計２人（１５．４％）のプラセボ対象が標的感染潰瘍に関連する切断を受け、これはＢｉｓＥＤＴで約６分の１に減少した。
結論：この試験では、ＢｉｓＥＤＴは安全で忍容性が高く、全身性の曝露はほとんどないことが実証された。
試験のパート１は、試料サイズが小さいことに基づいて、標準治療の補助としてのＢｉｓＥＤＴの有効性を実証するようには設計されなかった。標準治療の一環として、この試験の安全性集団のすべての対象（７．５μｇ／ｃｍ２用量群の１人の対象を除く）は、ＤＦＩを治療するために全身性抗生物質療法を受けた。回収された限られたデータに基づいて、ＢｉｓＥＤＴ（標準治療の補助）及びプラセボ（標準治療のみ）に関して以下の観察を行うことができる。
データは、用量群すべてを合わせて４人（１２．５％）が再感染または再発を経験したことを示し、プラセボ群における４人（３３．３％）の対象と比べてＢｉｓＥＤＴによって約３分の１に減少したＥＯＳ来診で見られた効果に基づいてＢｉｓＥＤＴが再感染及び再発の予防に有益である可能性があることを示した。
データは、プラセボと比較した場合、ＢｉｓＥＤＴが標的潰瘍特有の切断及び標的潰瘍特有の感染関連の外科的介入の予防に有益である可能性があることを示した。すべてのＢｉｓＥＤＴ治療対象の１人（２．６％）と比べて、合計２人（１５．４％）のプラセボ対象が標的感染潰瘍に関連する切断を受け、これはＢｉｓＥＤＴで約６分の１に減少した。
データは、２以上のバイオフィルムスコアが、すべての用量群の合計で１３人（４３．３％）の対象、及びプラセボ群で７人（５８．３％）の対象にて報告されたＥＯＴ来診で示されたように、ＢｉｓＥＤＴがバイオフィルムの減少に有益である可能性があることを示した。
データは、潰瘍サイズの縮小率及び創傷サイズが５０％を超えて縮小した対象の比率に見られる効果に基づいて、中程度のＤＦＩ対象における創傷治癒の補助治療としてＢｉｓＥＤＴが有益である可能性があることを示した。ＴＯＣ及びＥＯＳの来診時の３次元写真に基づいて創傷サイズが５０％を超えて縮小した対象の比率は、すべての用量群を合わせたＭＩＴＴ集団でそれぞれ５８．８％及び６０．６％、プラセボ群ではそれぞれ３８．５％及び４１．７％であり、プラセボと比べてＢｉｓＥＤＴでは約１．５倍の増加があった。ＴＯＣ、及びＥＯＳの来診時の３次元写真に基づくベースラインからの潰瘍創傷サイズの縮小率中央値は、すべての用量群を合わせたＭＩＴＴ集団ではそれぞれ７８．２％及び８５．２％、プラセボ群ではそれぞれ２６．５％、及び２９．７％であり、プラセボと比べて約３倍の増加があった。
ＢｉｓＥＤＴは、プラセボと比較した場合、標的潰瘍特有の切断及び標的潰瘍特有の感染関連の外科的介入の予防に有益である可能性がある。
さらに、ＢｉｓＥＤＴは再感染と再発の予防に有益である可能性がある。プラセボ群の４人（３３．３％）の対象と比べて、すべての用量群を合わせたＥＯＳ来診では４人（１２．５％）の対象が再感染または再発を経験したことが示された。
さらに、ＢｉｓＥＤＴは、すべての用量群を合わせた１３人（４３．３％）の対象とプラセボ群での７人（５８．３％）の対象で２以上のバイオフィルムスコアが報告されたＥＯＴ来診で示されるように、バイオフィルムの減少に有益である可能性がある。
ＢｉｓＥＤＴは、創傷サイズが５０％を超えて縮小した対象に見られる効果に基づいて、中等度のＤＦＩ対象における創傷治癒の補助治療としても有益である可能性がある。ＴＯＣとＥＯＳの来診時の３次元写真に基づくベースラインからの潰瘍創傷サイズの縮小率中央値は、すべての用量群を合わせたＭＩＴＴ集団でそれぞれ７８．２％と８５．２％、及び２６．５％と２９．７だった。
回収された限られた全血濃度データに基づいて、ＢｉｓＥＤＴは関連する全身性曝露を示さないと思われる。
創傷測定（治験責任医師による）：
・サイズ（ｃｍ２）：ＤＦＵのおおよその面積は潰瘍の最大の長さと幅に基づいて算出された。
・深さ（ｍｍ）：深さは、傷に対して９０度に保持され、先端が綿球の滅菌綿棒を使用して、傷がない皮膚の表面に平行に保持されたペンでマークし、傷の最も深い見かけの部分として測定された。
・皮下組織剥離（ｍｍ）：いずれのトンネル形成、上皮下組織の喪失、またはせん断は、先端が綿球の滅菌綿棒を使用して測定し、綿棒に垂直に保持されたペンで印を付けた。
微生物学的評価。培養物は、ベースラインで、且つ対象の治療のために必要に応じて回収された。組織試料は中央研究所に送られ、そこで生存微生物の存在が標準的な微生物培養法によって決定され、種別分析が含まれた。抗菌薬感受性検査は、抗菌薬耐性が治療に影響を与える得る重要な病原体に対して自動的に実行された。重要な病原体の例には、ＭＲＳＡ、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、ベータ溶血性連鎖球菌、腸球菌、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、及び他の非発酵性グラム陰性桿菌が含まれた。重要な病原体のリストにない生物に対する抗菌薬感受性検査も、治験責任医師または治験依頼者の要請により実施されていてもよい。細菌分離株のＢｉｓＥＤＴに対する感受性も決定されたが、治験責任医師には報告されなかった。
有効性の変数及び評価。
有効性の結果。以下の臨床的な及び微生物学的な有効性の結果が評価された。
・投与終了の２週間後、ＢｉｓＥＤＴまたはプラセボによるＴＯＣでの感染が臨床的に治癒した対象の比率。対象は以下の群：治癒した（感染のすべての臨床的な徴候及び症状の解消、または追加の抗菌療法が必要とされないような十分な改善）、不具合（感染の初期の兆候及び症状の少なくとも１つの不十分な解消、または追加または代替の抗菌療法の必要性、または感染症の外科的治療の必要性）、または不確定（何らかの理由で評価が不可能）の１つに分類された。
・ＢｉｓＥＤＴまたはプラセボによるＥＯＴで臨床的治癒を示した対象の比率。
・投与終了の２週間後、ＴＯＣでの微生物学的治癒が確認されたまたは推定された対象の比率。対象は以下の群：根絶の確認（元の病原体はすべて存在しなかった）、根絶の推定（培養に利用できる材料はなかったが、感染は治療に臨床的に反応した）、持続性（ベースラインで単離された病原体の存在）、または不確定（微生物学的反応を決定できない）の１つに分類された。
・ＥＯＴ及びＥＯＳで微生物学的治癒が確認されたまたは推定された対象の比率。ＥＯＳ来診の際、追加の分類群には：コロニー形成（最初の培養物には存在しなかった新しい生物の単離、しかし、創傷は臨床的に感染していなかった）、再感染（最初の培養物に存在しなかった新しい生物の単離、創傷は臨床的に感染していた）、または再発（最初の培養物に存在した同じ生物が、［滅菌培養］の確認または［培養すべき材料がない］微生物学的反応の推定に介入した後、再び分離され、且つ創傷は臨床的に感染していた）が含まれていた。
・ＥＯＴ及びＴＯＣでのバイオフィルムスコアのベースラインからの変化。
・感染した足を含む下肢切断を受けた対象の比率。
・治療開始後に感染関連手術（すなわち、下肢切断、新しい膿瘍の切開排膿、または軟部組織または骨の切除）を必要とする対象の比率。
・ＥＯＴ、ＴＯＣ、及びＥＯＳでの８項目のＤＦＩ創傷スコアのベースラインからの変化。
・ＥＯＳ及び各試験来診時の潰瘍サイズの縮小率。
探索的結果：以下の探索的有効性の結果が評価された。
・ＥＯＳで潰瘍閉鎖（すなわち、創傷の再上皮化）を伴う対象の比率
・入院期間
・全身性抗生物質療法の期間
バイオフィルムの反応：以下のカテゴリー：スコア０、細菌は観察されなかった；１、単個の細胞；２、小さな微小コロニー（約１０細胞）；３、大きな微小コロニー（約１００細胞）；４、連続フィルム；５、厚い連続フィルムが使用された。ＤＦＩ治癒の結果としてデブリードマン物質がない対象には０のスコアが与えられた。ＥＯＴ及びＴＯＣの来診での絶対スコアの分布は治療群ごとのカウントと割合を使用して記述的に要約される。Ｃｏｃｈｒａｎ Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ平均スコア検定統計量を使用して治療を比較し、ｐ値を提示する。さらに、ベースラインからＥＯＴ及びＴＯＣの来診までの個々の対象の変化を示すシフト表が提示される。ＭＥ集団について分析が提示される。
創傷のスコア及びサイズ：８項目のＤＦＩ創傷スコアは、ベースライン及び計画されたベースライン後の各来診時に算出した。記述統計を使用して、ベースラインのスコア、ベースライン後のスコア、及びベースラインからの変化を治療群ごとに要約した。反復測定混合効果モデルを使用して８項目のＤＦＩ創傷スコアのベースラインからの変化を分析した。スコアのベースラインからの変化は、治療群、時点、及び時点による治療群の相互作用を因数とするモデルの応答変数だった。計画されたベースライン後の各来診における各治療群の最小二乗（ＬＳ）平均を、９０％の両側ＣＩとともに提示する。創傷スコアの創傷サイズ成分も記述統計を使用して個別に要約する。創傷面積の治験責任医師の測定によって評価されるような、創傷サイズのベースラインからの変化率を、８項目のＤＦＩ創傷スコアと同じ方法を使用して分析した。同じ方法を用いて３次元デジタル写真から算出した潰瘍創傷サイズを使用して潰瘍創傷サイズの縮小率を分析した。分析はＭＩＴＴ及びＣＥの双方の集団について提示される。
全身性抗生物質療法：表３はＭＩＴＴ集団について併用抗生物質を要約する。最も一般的な併用抗生物質はレボフロキサシン（４９人［９４．２％］の対象：３μｇ／ｃｍ２用量群での１２人［１００．０％］の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群での１０人［８３．３パーセント］の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群での１４人［９３．３の対象、及びプラセボ群での１３人［１００．０％］の対象）であり；これは、ＤＦＩの治療をするのに使用される最も一般的な抗生物質でもあった。

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Figure 2021533194
併用薬：ＭＩＴＴ集団については５２人すべて（１００．０％）の対象が少なくとも１つの併用薬を服用していた。最も一般的に報告された非抗生物質の併用薬は次のとおりである。
・インスリングラルギン：３μｇ／ｃｍ２用量群で７人（５８．３％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群で４人（３３．３％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群で８人（５３．３％）の対象、及びプラセボ群で９人（６９．２％）の対象
・リシノプリル：３μｇ／ｃｍ２用量群で７人（５８．３％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群で４人（３３．３％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群で６人（４０．０％）の対象、プラセボ群で６人（４６．２％）の対象
・メトホルミン：３μｇ／ｃｍ２用量群で３人（２５．０％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群で５人（４１．７％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群で７人（４６．７％）の対象、プラセボ群で２人（１５．４％）の対象
治療コンプライアンス：ＭＩＴＴ集団について、全体的には、３人（５．８％）の対象が１回薬を飲み忘れ（３μｇ／ｃｍ２用量群での２人［１６．７％］の対象及びプラセボ群での１人［７．７％］の対象）、１人（１．９％）の対象が２回薬を飲み忘れ（３μｇの／ｃｍ２の用量群での１人［８．３％］の対象）、及び１人（１．９％）の対象が３回薬を飲み忘れた（３μｇ／ｃｍ２用量群での１人［８．３％］の対象）。
有効性と薬物動態の結果：
臨床反応：治癒検査の来診時の臨床反応。表４は、ＭＩＴＴ集団についてのＴＯＣ来診時の臨床反応の分析を提示する。治療群間に差異は観察されなかった。
Figure 2021533194
治療終了来診時の臨床反応：表５は、ＭＩＴＴ集団についてのＥＯＴ来診時の臨床反応の分析を提示する。治療群間に差異は観察されなかった。
Figure 2021533194
微生物学的反応：治癒検査来診時の微生物学的反応。表６は、ＭＥ集団についてのＴＯＣ来診時の微生物学的反応の分析を提示する。治療群間に差異は観察されなかった。

Figure 2021533194
探索的結果：治療終了来診時の微生物学的反応。表７は、ＭＥ集団についてのＥＯＴ来診時の微生物学的反応の分析を提示する。治療群間に差異は観察されなかった。
Figure 2021533194
試験終了来診時の微生物学的反応：表８は、ＭＥ集団についてのＥＯＳ来診時の微生物学的反応の分析を提示する。治療群間に差異は観察されなかった。
Figure 2021533194
表９は、ＭＥ集団ついてのＥＯＳ来診時のコロニー形成、再感染、及び再発を要約する。治療群間に差異は観察されなかった。すべての用量群を合わせて見ると４人（１２．５％）の対象が再感染または再発を経験したが、プラセボ群の４人（３３．３％）の対象と比べてＢｉｓＥＤＴによって約３分の１に減少した。
Figure 2021533194
バイオフィルムスコア。治癒検査来診時のバイオフィルムスコア：表１０はＭＥ集団についてのＴＯＣ来診時のバイオフィルム反応の分析を提示する。合計で、２以上のベースラインでのバイオフィルムスコア（バイオフィルムの存在を示唆する）は２７人（６１．４％）の対象：３μｇ／ｃｍ２用量群での９人（８１．８％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群の６人（６０．０％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群の５人（４５．５％）の対象、及びプラセボ群での７人（５８．３％）の対象で報告された。ＭＥ集団についてＴＯＣ来診時に２以上のバイオフィルムスコアは、ＭＥ集団のすべての用量群を合わせて１７人（５６．７％）の対象、及びプラセボ群の６人（５０．０％）の対象で報告された。ＭＥ集団では、治療群間でＴＯＣ来診時のバイオフィルム反応に差異は認められなかった。
Figure 2021533194
治療終了来診時でのバイオフィルムスコア：表１１は、ＭＥ集団についてのＥＯＴ来診時でのバイオフィルム反応の分析を提示する。ＥＯＴ来診時での２以上のバイオフィルムスコア（バイオフィルムの存在を示唆する）は、ＭＥ集団のすべての用量群を合わせて１３人（４３．３％）の対象及びプラセボ群での７人（５８．３％）の対象で報告された。ＭＥ集団では、ＥＯＴ来診時でのバイオフィルム反応に治療群間で差異は認められなかった。

Figure 2021533194
下肢切断：ＭＩＴＴ集団について感染した足を含む下肢切断をした対象の数及び比率は、３μｇ／ｃｍ２用量群で０人（０．０％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２の用量群で１人（８．３％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２の用量群で１人（６．７％）の対象、及びプラセボ群で２人（１５．４％）の対象だった。７．５μｇ／ｃｍ２用量群では、対象００１−０２６は足前側部の非標的潰瘍の新たな感染に関連した切断を有した。１５μｇ／ｃｍ２用量群では、対象００１−０３１は標的潰瘍感染の悪化に関連した切断を有した。プラセボ群では、対象００１−０１３は右足の標的潰瘍の骨髄炎の新しい診断に関連した切断を有した。プラセボ群では、対象００６−００１は左足の標的潰瘍の骨髄炎の悪化に関連した切断を有した。プラセボ群の１３人のうち２人（１５．４％）の対象と比べて、すべての用量群を合わせると、３９人のうち１人（２．５６％）の対象が標的感染潰瘍に関連する下肢切断を有した。
感染関連手術：ＭＩＴＴ集団について感染関連の外科的介入を受けた対象の数及び比率は、３μｇ／ｃｍ２用量群で０人（０．０％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群で１人（８．３％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群で１人（６．７％）の対象、及びプラセボ群で２人（１５．４％）の対象だった。
８項目のＤＦＩ創傷スコア：表１２は、ＭＩＴＴ集団についての来診ごとの８項目のＤＦＩ創傷スコア及びベースラインからの変化を要約する。

Figure 2021533194
潰瘍のサイズ：表１３は、ＭＩＴＴ集団についての来診ごとの３次元デジタル写真に基づく潰瘍創傷サイズ及びベースラインからの変化率の要約を提示する。ＭＩＴＴ集団についてのＥＯＴ、ＴＯＣ、及びＥＯＳの来診時の３次元写真に基づく潰瘍創傷サイズのベースラインからの縮小率中央値は、３μｇ／ｃｍ２用量群ではそれぞれ３２．８％、７１．３％、及び９７．４％；７．５μｇ／ｃｍ２用量群ではそれぞれ６２．４％、８８．６％、８６．２％；１５μｇ／ｃｍ２用量群ではそれぞれ１７．３％、６９．１％、７８．７％；プラセボ群ではそれぞれ６．１％、２６．５％、２９．７％だった。ＥＯＴ、ＴＯＣ、及びＥＯＳの来診時の３次元写真に基づくベースラインからの潰瘍創傷サイズの縮小率中央値は、すべての用量群を合わせたＭＩＴＴ集団でそれぞれ４１．５％、７８．２％、及び８５．２％、プラセボ群ではそれぞれ６．１％、２６．５％、２９．７％であり、プラセボと比べて約３倍の増加があった。

Figure 2021533194
表１４はＭＩＴＴ集団についての来診ごとの３次元デジタル写真に基づいた創傷サイズの５０％を超える縮小があった対象の比率のアドホック分析を提示する。

Figure 2021533194
探索的有効性評価
潰瘍閉鎖：試験終了来診時での潰瘍閉鎖。ＭＩＴＴ集団についてのＥＯＳ来診時の完全な潰瘍閉鎖は、３μｇ／ｃｍ２用量群で３人（２５．０％）の対象、７．５μｇ／ｃｍ２用量群で２人（１６．７％）の対象、１５μｇ／ｃｍ２用量群で２人（１３．３％）の対象、及びプラセボ群で３人（２３．１％）の対象にて発生した。
全身性抗生物質療法の期間：全身性抗生物質療法を必要としたＭＩＴＴ集団の対象については、平均日数は次のとおりであった。
・３μｇ／ｃｍ２用量群：１２人の対象、２２．８日
・７．５μｇ／ｃｍ２用量群：１１人の対象、２０．０日
・１５μｇ／ｃｍ２用量群：１５人の対象、２９．５日
・プラセボ群：１３人の対象、２７．６日
薬物動態評価：ビスマスの血中濃度は、試験の過程で１５μｇ／ｃｍ２の用量群においてのみ検出された。ＰＫ濃度集団についての日ごとの平均ビスマス濃度には：１日目投与前での８人の対象（ＢｉｓＥＤＴで治療する前に採血したのでビスマス含有薬物の非開示の使用由来であるまたはビスマスを含有する包帯、例えば、Ｘｅｒｏｆｏｒｍ（登録商標）由来であると仮定された、検出可能なレベルの０．５８２及び０．５４８ｎｇ／ｍＬを持つ２人の対象のみ）；３日目投与前での８人の対象（検出可能なレベルの０．５２５ｎｇ／ｍＬを持つ１人の対象のみ）；５日目投与前での８人の対象（検出可能なレベルの０．７０１ｎｇ／ｍＬを持つ１人の対象のみ）；及び８日目投与前での８人の対象（検出可能なレベルの０．５１３ｎｇ／ｍＬを持つ１人の対象のみ）が含まれた。ビスマスは、どの治療群のどの対象でも８日目を超えては検出されなかった。ビスマスのレベルは全血試料と比べて血漿試料で１５〜２０倍低いと予想されるので、ＰＫ試験の対象の大多数を登録した１つの施設によって誤って血漿に処理された試料ではビスマスのレベルは測定されなかったが、アッセイ法の定量下限をはるかに下回った；ＰＫパラメータは算出されなかった。
有効性及び薬物動態の結論：試験のパート１は、小さい試料サイズに基づいて標準治療の補助としてのＢｉｓＥＤＴの有効性を実証するようには設計されなかった。標準治療の一環として、この試験の安全性集団のすべての対象（７．５μｇ／ｃｍ２用量群の１人の対象を除く）は、ＤＦＩを治療するために全身性抗生物質療法を受けた。回収された限られたデータに基づいて、ＢｉｓＥＤＴ（標準治療の補助）及びプラセボ（標準治療のみ）に関して以下の観察を行うことができる。
データは、ＥＯＳ来診で見られた効果に基づいてＢｉｓＥＤＴが再感染及び再発の予防に有益である可能性があることを示したが、その際、合わせたすべての用量群は４人（１２．５％）の対象が再感染または再発を経験したことを示し、プラセボ群での４人（３３．３％）の対象と比べてＢｉｓＥＤＴによっておよそ３分の１に減少した。
データはまた、ＢｉｓＥＤＴがプラセボと比べると、標的潰瘍特有の切断及び標的潰瘍特有の感染関連の外科的介入の予防に有益である可能性があることも示した。合計２人（１５．４％）のプラセボ対象が標的感染潰瘍に関連する切断を受け、すべてのＢｉｓＥＤＴ治療した対象のうち１人（２．６％）と比べてＢｉｓＥＤＴによって約６分の１に減少した。
さらに、ＢｉｓＥＤＴは、ＥＯＴ来診で示されたようにバイオフィルムの減少に有益であってもよく、その際、２以上のバイオフィルムスコアは合わせたすべての用量群で１３人（４３．３％）の対象、及びプラセボ群で７人（５８．３％）の対象にて報告された。
データは、ＢｉｓＥＤＴが、潰瘍サイズの縮小率及び創傷サイズの５０％を超える縮小があった対象の比率に見られる効果に基づいて、中等度のＤＦＩ対象における創傷治癒の補助治療として有益である可能性があることを示した。ＴＯＣ及びＥＯＳの来診時の３次元写真に基づいて創傷サイズが５０％を超えて縮小した対象の比率は、すべての用量群を合わせたＭＩＴＴ集団でそれぞれ５８．８％及び６０．６％、プラセボ群ではそれぞれ３８．５％及び４１．７％であり、プラセボと比べてＢｉｓＥＤＴでは約１．５倍の増加があった。ＴＯＣ、及びＥＯＳの来診時の３次元写真に基づく、ベースラインからの潰瘍創傷サイズの縮小率中央値は、すべての用量群を合わせたＭＩＴＴ集団ではそれぞれ７８．２％及び８５．２％、プラセボ群ではそれぞれ２６．５％、及び２９．７％であり、プラセボと比べて約３倍の増加があった。
回収された限られた全血濃度データに基づいて、ＢｉｓＥＤＴは関連する全身性曝露を示さないと思われる。
安全上の結論：安全性の兆候は特定されなかった。３、７．５、及び１５μｇ／ｃｍ２の用量はすべて十分に忍容された。試験で発生したＴＥＡＥ及びＳＡＥはいずれも治験薬に関連するとは見なされなかった。
考察及び全体的な結論
考察：試験のパート１の目的は達成され、ＢｉｓＥＤＴの３種の用量すべては安全で且つ忍容性が高いことが実証された。加えて、回収されたＰＫ濃度データは全身性曝露が限られていることを示したということは、ＢｉｓＥＤＴが局所投与に非常に適していることを示唆している。有効性データはパート１で収集されたが、試料サイズが小さいために、データから明確な有効性の結論を引き出すことはできない。しかしながら、収集された有効性変数に基づいて、ＢｉｓＥＤＴは、創傷サイズの縮小に役立ち、再感染と再発を防ぎ、標的潰瘍特有の切断と感染関連の外科的介入を防ぎ、ＥＯＴ来診で存在するバイオフィルムの量を減らし、且つ感染したＤＦＵにて創傷サイズの縮小に役立つ可能性を有してもよい。
全体的な結論：この試験では、ＢｉｓＥＤＴは安全で且つ忍容性が高く、全身性の曝露はほとんどないことが実証された。
実施例８：ＢｉｓＥＤＴ粒度分布の処理条件に関する試験
反応温度と１，２エタンジチオールの添加速度を慎重に制御すると、ＢｉｓＥＤＴの粒度分布に顕著な影響が出ることが観察された。シリンジポンプを介して１，２−エタンを１．２５時間添加して２０℃で合成したＢｉｓＥＤＴと、シリンジポンプを介して１，２−エタンを１時間添加して１５℃で合成したＢｉｓＥＤＴについて代表的な合成を以下に示す。以下の表１５は、温度条件が粒度分布に重要な役割を担い、２０〜３０℃の範囲での処理温度が、粒度が小さく且つ均一なＢｉｓＥＤＴ粒子（例えば、２ミクロン未満のＤ９０）を提供することを示す。
シリンジポンプを介したチオールの１．２５時間の添加、及びろ過用のポリプロピレンクロスによる２０℃でのＢｉｓＥＤＴの代表的な合成：ＢｉｓＥＤＴ合成は１０ｇスケールで実施した。１Ｌのジャケット付き反応器に、ＵＳＰ水（４８０ｍＬ、４８容量）、続いて７０％ＨＮＯ３（３４ｍＬ、３．４容量）を充填した。水（４３ｍＬ、４．３容量）及び７０％ＨＮＯ３（１４ｍＬ、１．４容量）におけるの次硝酸ビスマス（１０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で添加した。９５％エタノールの添加のために反応混合物を１５℃に冷却した。次に、９５％エタノール（１８０ｍＬ、１８容量）をゆっくり加えた。（エタノールの添加は発熱性で、温度は２２℃に達した）。次に、温度を２０℃に戻した。これに続いて、１，２エタンジチオール（４．３ｍＬ、９４ｍＬ中の９５％エタノール中７．５ｍｍｏｌ、９．４容量）を１．２５時間かけて２０℃のバッチ温度で一滴ずつ加え、その間にそれは黄色の懸濁液に変化した。反応物を２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をポリプロピレンクロスで濾過し、９５％エタノール（４５ｍＬ、４．５容量）で洗浄した。湿った濾塊を反応器に戻し、９５％エタノール（３８０ｍＬ、３８容量）中で２０℃にて２時間スラリー化した。次に、懸濁液を濾過し（同じクロス）、９５％エタノール（３０ｍＬ、３容量）で洗浄した。湿った濾塊を再び９５％ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ、１７容量）で２０℃にてスラリー化し、濾過（同じクロス）し、９５％エタノール（３０ｍＬ、３容量）で洗浄した。次に、湿った濾塊をアセトン（１７０ｍＬ、１７容量）中で２０℃にて一晩スラリー化し、続いて濾過（同じクロス）及びアセトン洗浄（２０ｍＬ、２容量）を行なった。アセトン（１７０ｍＬ、１７容量）処理を固形物に対して繰り返し、２時間撹拌した。懸濁液を濾過し（同じクロス）、アセトン（３０ｍＬ、３容量）で洗浄し、４５℃で機能を止め、４５℃で乾燥（１８時間）させて、鮮黄色の固形物（１０．８１ｇ、９１．０％）を得た。
シリンジポンプを介したチオールの１時間の添加及び濾過用のポリプロピレンクロスによる１５℃でのＢｉｓＥＤＴの代表的な合成：ＢｉｓＥＤＴの合成は１０ｇスケールで実施し、温度プロファイルはデータロガーで検討した。シリンジポンプを介してエタンジチオールを１５℃で１時間かけて添加し、ＰＰ濾布を使用して濾過を行なった。１Ｌのジャケット付き反応器にＵＳＰ水（４８０ｍＬ、４８容量）を入れ、１５℃に冷却した後、７０％ＨＮＯ３（３４ｍＬ、３．４容量）を入れた。水（４３ｍＬ、４．３容量）及び７０％ＨＮＯ３（１４ｍＬ、１．４容量）における次硝酸ビスマス（１０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。次に、９５％エタノール（１８０ｍＬ、１８容量）をゆっくりと加えた。（エタノールの添加は発熱性で、温度は２２．５℃に達した）。次に、それを１５℃まで冷却させた。これに続いて、１，２エタンジチオール（４．３ｍＬ、９４ｍＬ中の９５％エタノール中７．５ｍｍｏｌ、９．４容量）を１５℃のバッチ温度で１時間かけて一滴ずつ加えた。その反応物を１５℃で一晩攪拌した。反応混合物をポリプロピレンクロスで濾過し、９５％エタノール（４５ｍＬ、４．５容量）で洗浄した。湿った濾塊を反応器に戻し、９５％エタノール（３８０ｍＬ、３８容量）中で２０℃にて２時間スラリー化した。次に、懸濁液を濾過し（同じクロス）、９５％エタノール（３０ｍＬ、３容量）で洗浄した。湿った濾塊を再び９５％ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ、１７容量）で２０℃にてスラリー化し、濾過（同じ布）し、９５％エタノール（３０ｍＬ、３容量）で洗浄した。次に、湿った濾塊をアセトン（１７０ｍＬ、１７容量）中で２０℃にて一晩スラリー化し、続いて濾過（同じクロス）及びアセトン洗浄（２０ｍＬ、２容量）を行なった。アセトン（１７０ｍＬ、１７容量）処理を固形物に対して繰り返し、２時間撹拌した。懸濁液を濾過し（同じクロス）、アセトン（３０ｍＬ、３容量）で洗浄し、４５°Ｃで機能を止め、４５°Ｃで乾燥させ（１８時間）、鮮黄色の固形物（１０．４３ｇ、８７．８％）を得た。
Figure 2021533194

Figure 2021533194
参照による組み込み
本明細書で言及された刊行物及び特許はすべて、各々の個々の刊行物または特許が参照によって組み込まれるように具体的に且つ個々に指示されたかのようにそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書の任意の定義を含む本出願が支配するであろう。
同等物
主題の開示の具体的な実施形態が論じられている一方で、上記明細書は説明に役立つのであって制約するものではない。本開示の多くの変形は、本明細書及び以下のクレームを考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。本開示の全範囲は、同等物のそれらの全範囲とともにクレームを、及びそのような変形とともに明細書を参照することによって決定されるべきである。

Claims (133)

  1. 局所創傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物を投与することを含み、前記組成物が感染症に適用される、前記方法。
  2. 前記局所創傷が皮膚潰瘍（例えば、下肢の皮膚潰瘍）である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記皮膚潰瘍が、足潰瘍、糖尿病性足潰瘍、虚血性潰瘍、壊疽性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍、褥瘡性潰瘍、ブルーリ潰瘍、または外傷性潰瘍のうちの１以上である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記局所創傷が１以上の細菌性及び／または真菌性の病原体に感染している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記局所創傷が糖尿病性足潰瘍である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  6. 前記糖尿病性足潰瘍が糖尿病性足潰瘍感染症である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記局所創傷が以下の前記細菌性病原体：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ Ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓの１以上に感染している、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  8. 前記対象が、投薬の完了後に以下の結果：
    ｆ） 前記創傷は、前記組成物の最初の投与から１２週間以内に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
    ｇ） 切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
    ｈ） 前記創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
    ｉ） 前記創傷は、元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から前記創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
    ｊ） 前記創傷は３０日以上経過しており、治癒している、または実質的に治癒している；のうちの１以上を経験する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  9. 前記対象が前記列挙された結果のうちの２以上を経験する、請求項８に記載の方法。
  10. 前記対象が前記列挙された結果のうちの３以上または４以上を経験する、請求項８に記載の方法。
  11. 前記対象が前記列挙された結果のすべてを経験する、請求項８に記載の方法。
  12. 前記ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、及びＢｉｓ−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールから選択される１以上のＢＴ化合物を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  13. 前記ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記組成物が、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記ＢＴ組成物がＢｉｓＥＤＴを含み、前記適用されたＢｉｓＥＤＴが約２０μｇ／ｃｍ２を超える濃度で表面上に存在する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  16. 前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜約２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  17. 前記ＢＴ組成物の投与後、以下：（ｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムを減らすこと及び／または分散させること、（ｉｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムの成長または形成を損なうこと、及び（ｉｉｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムの再形成または拡散を防止すること；の１以上が発生する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  18. 前記ＢＴ組成物が、（ｉ）前記細菌性または真菌性の病原体による前記感染症の予防、及び／または（ｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体の減少のいずれかまたは双方によって前記糖尿病性足感染症を治療する、管理する、及び／またはその重症度を軽減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  19. 前記ＢＴ組成物が、（ｉ）前記細菌性又は真菌性の病原体由来の外毒素の精緻化または分泌の防止；（ｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体の浮遊性細胞の細胞生存能または細胞増殖の阻害；（ｉｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体によるバイオフィルム形成の阻害；（ｉｖ）下層組織（例えば皮下組織）へのバイオフィルムまたは微生物病原体の侵襲性の阻害；（ｖ）下層組織（例えば皮下組織）に対するバイオフィルムまたは微生物病原体の病原性の阻害；（ｖｉ）前記細菌性または真菌性の病原体のバイオフィルム形成細胞のバイオフィルム生存能またはバイオフィルム成長の阻害；及び／または（ｖｉｉ）デブリードマン後のバイオフィルムの再形成の防止の１以上によって感染症を治療し、管理し、またはその重症度を軽減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  20. 前記投与されたＢＴ組成物が、約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  21. 前記投与されたＢＴ組成物が、約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  22. 前記適用されたＢＴ組成物が約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  23. 前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  24. 前記ＢＴ組成物が１日１回または週３回投与される、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記対象が、約１週間〜約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  26. 前記対象が、約４週間〜約１０週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項２５に記載の方法。
  27. 創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  28. 微生物感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物を投与することを含み、前記組成物が前記感染症に適用される、前記方法。
  29. 前記微生物感染症が糖尿病性足感染症である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記微生物感染が、以下の細菌性病原体：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｇａｒｄｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ａｔｏｐｉｂｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｎｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｔｙｐｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓの１以上を含む、請求項２８または請求項２９に記載の方法。
  31. 前記感染症が創傷（例えば、潰瘍）に関連し、前記対象が投薬の完了後に以下の結果：
    ａ） 前記創傷は、前記組成物の最初の投与から１２週間以内（例えば４週間以内）に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
    ｂ） 切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
    ｃ） 前記創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
    ｄ） 前記創傷は、元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から前記創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
    ｅ） 前記創傷は３０日以上経過しており、治癒している、または実質的に治癒している；のうちの１以上を経験する、請求項２８〜３０のいずれかに記載の方法。
  32. 前記対象が前記列挙された結果のうちの２以上を経験する、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記対象が前記列挙された結果のうちの３以上または４以上を経験する、請求項３１に記載の方法。
  34. 前記対象が前記列挙された結果のすべてを経験する、請求項３１に記載の方法。
  35. 前記ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、ＢｉｓＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、ＢｉｓＰｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、及びビス−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールから選択される１以上のＢＴ化合物を含む、請求項２８〜３４のいずれかに記載の方法。
  36. 前記ＢＴ化合物がＢｉｓＥＤＴである、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記組成物が、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記ＢＴ組成物がＢｉｓＥＤＴを含み、前記適用されたＢｉｓＥＤＴが約２０μｇ／ｃｍ２を超える濃度で表面上に存在する、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、請求項２８〜３８のいずれかに記載の方法。
  40. 前記方法が、（ｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムを減らすこと及び／または分散させること、（ｉｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムの成長または形成を損なうこと、及び（ｉｉｉ）細菌性及び／または真菌性のバイオフィルムの再形成または拡散を防止すること；の少なくとも１つを含む、請求項２８〜３９のいずれかに記載の方法。
  41. 前記ＢＴ組成物が（ｉ）前記細菌性または真菌性の病原体による前記感染症の予防及び（ｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体の減少の一方または双方によって、前記糖尿病性足感染症を治療する、管理する、またはその重症度を軽減する、請求項２８〜４０のいずれかに記載の方法
  42. 前記ＢＴ組成物が、（ｉ）前記細菌性又は真菌性の病原体由来の外毒素の精緻化または分泌の防止；（ｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体の浮遊性細胞の細胞生存能または細胞増殖の阻害；（ｉｉｉ）前記細菌性または真菌性の病原体によるバイオフィルムまたは微生物病原体の形成の阻害；（ｉｖ）下層組織（例えば皮下組織）へのバイオフィルムの侵襲性の阻害；（ｖ）下層組織（例えば皮下組織）に対するバイオフィルムまたは微生物病原体の病原性の阻害；（ｖｉ）前記細菌性または真菌性の病原体のバイオフィルム形成細胞のバイオフィルム生存能またはバイオフィルム成長の阻害；及び／または（ｖｉｉ）デブリードマン後のバイオフィルムの再形成の防止の１以上によって前記感染症を治療し、管理し、またはその重症度を軽減する、請求項２８〜４１のいずれかに記載の方法。
  43. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１μｇの／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、請求項２８〜４２のいずれかに記載の方法
  44. 前記適用されたＢＴ組成物が、約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、請求項２８〜４３のいずれかに記載の方法。
  45. 前記適用されたＢＴ組成物が、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、請求項２８〜４３のいずれかに記載の方法。
  46. 前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、請求項２８〜４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記ＢＴ組成物が１日１回または週３回投与される、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記対象が、約１週間〜約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項２８〜４７のいずれかに記載の方法。
  49. 前記対象が、約１０週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項４８に記載の方法。
  50. 創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、請求項２８〜４９のいずれかに記載の方法。
  51. 糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を治癒させる方法であって、治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記組成物は前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有し、前記組成物が前記感染症に適用され、前記創傷が前記組成物の最初の投与から１２週間以内に治癒するまたは実質的に治癒する、前記方法。
  52. 前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、請求項５１または請求項５２に記載の方法。
  54. 前記適用されたＢＴ組成物が、約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、請求項５１〜５３のいずれかに記載の方法。
  55. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、請求項５１〜５４のいずれかに記載の方法。
  56. 前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記ＢＴ組成物の前記最初の投与の４週間後、８週間後、または１２週間後に前記創傷が治癒する、請求項５１〜５６に記載の方法。
  58. 前記対象が、約１週間〜約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項５１〜５７のいずれかに記載の方法。
  59. 前記対象が、約４週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項５８に記載の方法。
  60. 創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、請求項５１〜５９のいずれかに記載の方法。
  61. 糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術のリスクを低減する方法であって、治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記組成物は前記感染症に適用され、切断及び／または感染症関連手術の前記リスクは治療有効量のビスマス・チオール化合物を含む組成物による治療を受けていない同様の状況にある対象に比べて約１％〜約１００％低減する、前記方法。
  62. 前記組成物が前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、請求項６１または６２に記載の方法。
  64. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、請求項６１〜６３に記載の方法。
  65. 前記適用されたＢＴ組成物が、約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、請求項６１〜６４のいずれかに記載の方法。
  66. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、請求項６１〜６５のいずれかに記載の方法。
  67. 前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記ＢＴ組成物が１日１回または週３回投与される、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記対象が、約１週間〜約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項６１〜６８のいずれかに記載の方法。
  70. 前記対象が、約４週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項６９に記載の方法。
  71. 創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、請求項６１〜７０のいずれかに記載の方法。
  72. 糖尿病性足感染症を有する対象にて創傷を閉鎖する方法であって、治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  73. 前記組成物が、前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、請求項７２または７３に記載の方法。
  75. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、請求項７２〜７４に記載の方法。
  76. 前記適用されたＢＴ組成物が、約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、請求項７２〜７５のいずれかに記載の方法。
  77. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、請求項７２〜７６のいずれかに記載の方法。
  78. 前記組成物が前記感染症に適用され、前記組成物の最初の投与から１２週間以内に前記創傷が閉鎖する、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記ＢＴ組成物が１日１回または週３回投与される、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記対象が、約１週間〜約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項７２〜７９のいずれかに記載の方法。
  81. 前記対象が、約４週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項８０に記載の方法。
  82. 創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、請求項７２〜８１のいずれかに記載の方法。
  83. 糖尿病性足感染症を有する対象における創傷サイズ縮小のための方法であって、治療有効量のＢｉｓＥＤＴを含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記組成物が前記感染症に適用され、前記創傷が前記組成物の最初の投与から１２週間以内に元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から前記創傷の完全な消去までサイズで縮小する、前記方法。
  84. 前記創傷が約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％縮小する、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記創傷が約５０％縮小する、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記組成物が、前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. 前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、請求項８３〜８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、請求項８３〜８７のいずれか１項に記載の方法。
  89. 前記適用されたＢＴ組成物が、約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、請求項８３〜８８のいずれかに記載の方法。
  90. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、請求項８３〜８９のいずれかに記載の方法。
  91. 前記ＢＴ組成物が、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日に１回、週に３回、週に１回、隔週に１回、毎月１回、または隔月に１回投与される、請求項８３〜９０のいずれか１項に記載の方法。
  92. 前記ＢＴ組成物が１日１回または週３回投与される、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記対象が、約１週間〜約１２週間に及ぶ時間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項８３〜９２のいずれかに記載の方法。
  94. 前記対象が、約４週間の長さで毎日または毎週、前記ＢＴ組成物の複数回用量を投与される、請求項９３に記載の方法。
  95. 創傷面積が約０．１ｃｍ２〜約２５０ｃｍ２である、請求項８３〜９４のいずれかに記載の方法。
  96. 前記ＢＴ組成物の最初の投与の１２週間後に前記創傷の創傷表面積が５０％縮小し、前記ＢＴ組成物がＢｉｓＥＤＴである、請求項８３〜９５のいずれか１項に記載の方法。
  97. 前記ＢｉｓＥＤＴ組成物の前記最初の投与の４週間後に前記創傷の前記創傷表面積が５０％縮小する、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記創傷表面積がデジタル写真または手による測定を用いて測定される、請求項８３〜９７のいずれか１項に記載の方法。
  99. 糖尿病性足感染症を有する対象にて切断及び／または感染関連手術を防ぐ方法であって、治療有効量のＢＴ組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  100. 前記組成物が、前記ＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、請求項９９〜１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、請求項９９〜１０１に記載の方法。
  103. 前記適用されたＢＴ組成物が、約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、請求項９９〜１０２のいずれかに記載の方法。
  104. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、請求項９９〜１０３のいずれかに記載の方法。
  105. 創傷が３０日以上経過している、対象における前記創傷を治療する方法であって、治療有効量のＢＴ組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  106. 前記対象が糖尿病性足感染症を有する、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記組成物がＢｉｓＥＤＴを含む微粒子の懸濁液であり、前記微粒子の少なくとも７０％が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する、請求項１０５または１０６に記載の方法。
  108. 前記ＢＴ組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、請求項１０５〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
  109. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１μｇ／ｃｍ２〜約１，０００，０００μｇ／ｃｍ２の濃度で表面上に存在する、請求項１０５〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
  110. 前記適用されたＢＴ組成物が、約５０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の濃度で前記表面上に存在する、請求項１０５〜１０９のいずれかに記載の方法。
  111. 前記適用されたＢＴ組成物が、約１００μｇ／ｃｍ２を超える濃度（例えば、約２５０μｇ／ｃｍ２〜約５，０００μｇ／ｃｍ２の投与量として）で前記表面上に存在する、請求項１０５〜１１０のいずれかに記載の方法。
  112. 前記創傷が２ヵ月目を超える、３ヵ月目を超える、４ヵ月目を超える、５ヵ月目を超える、６ヵ月目を超える、７ヵ月目を超える、８ヵ月目を超える、９ヵ月目を超える、１０ヵ月目を超える、１１ヵ月目を超える、または１年目を超える、請求項１０５〜１１１のいずれかに記載の方法。
  113. 前記創傷が２ヵ月目を超える、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記創傷が３ヵ月目を超える、請求項１１２に記載の方法。
  115. 前記ＢＴ組成物がＢｉｓＥＤＴを含み、前記組成物が約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を有する前記ＢｉｓＥＤＴ化合物を含む微粒子の懸濁液である、請求項１〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
  116. 前記微粒子の少なくとも７０％が、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記ＶＭＤが約０．４μｍ〜約３μｍである、請求項１１６に記載の方法。
  118. 前記ＶＭＤが約１．０μｍ〜約２．０μｍである、請求項１１６に記載の方法。
  119. 前記微粒子の少なくとも７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％が、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する、請求項１１６〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
  120. 前記微粒子の少なくとも８０％が、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記微粒子の少なくとも９０％が、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する、請求項１１９に記載の方法。
  122. 前記微粒子の実質的にすべてが、約０．４μｍ〜約３μｍ、または約０．５μｍ〜約２μｍ、または約０．７μｍ〜約２μｍ、または約０．８μｍ〜約１．８μｍ、または約０．８μｍ〜約１．６μｍ、または約０．９μｍ〜約１．４μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍ、または約１．０μｍ〜約１．８μｍのＶＭＤを有する、請求項１１９に記載の方法。
  123. 前記ＶＭＤが約０．４μｍ〜約３μｍである、請求項１１９〜１２２に記載の方法。
  124. 前記ＶＭＤが約１．０μｍ〜約２．０μｍである、請求項１１９〜１２２に記載の方法。
  125. その中に懸濁されたＢｉｓＥＤＴを含むビスマス・チオール（ＢＴ）組成物を含む医薬組成物であって、前記ＢＴ組成物が複数の微粒子を含み、前記微粒子のＤ９０が１．９μｍ以下である、前記医薬組成物。
  126. ＢｉｓＥＤＴを含むビスマス・チオール（ＢＴ）組成物を含む医薬組成物であって、前記ＢＴ組成物が複数の微粒子を含み、前記微粒子のＤ９０が約１．６μｍ以下である、前記医薬組成物。
  127. 前記微粒子の少なくとも７０％が約０．６μｍ〜約２．５μｍの体積平均径を有する、請求項１２５に記載の医薬組成物。
  128. 前記微粒子の少なくとも９０％が約０．６μｍ〜約２．５μｍの体積平均径を有する、請求項１２５に記載の医薬組成物。
  129. 前記微粒子のＤ５０が１．０μｍ以下である、請求項１２５に記載の医薬組成物。
  130. 前記微粒子のＤ１０が０．３９μｍ以下である、請求項１２５に記載の医薬組成物。
  131. 前記組成物がさらに、約ｐＨ７．４にて約０．０５％〜約１．０％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と、約０．０５〜４０ｍＭの塩化ナトリウムと、任意で約１％〜約１０％のメチルセルロースと、任意で約２〜２０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む、請求項１２５〜１３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  132. 局所創傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１２５〜１３１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含み、前記組成物は感染症に適用される、前記方法。
  133. 前記感染が創傷（例えば、潰瘍）に関連し、前記対象が投薬の完了後に以下の結果：
    ａ） 前記創傷は前記組成物の最初の投与から１２週間以内（例えば４週間以内）に治癒する、または実質的に治癒する；及び／または
    ｂ） 切断及び／または感染関連手術の阻止；及び／または
    ｃ） 前記創傷は部分的または完全に閉鎖する；及び／または
    ｄ） 前記創傷は、元の創傷サイズと比べて約１％の縮小から前記創傷の完全な消去までサイズで縮小する；及び／または
    ｅ） 前記創傷は３０日以上経過しており、治癒している、または実質的に治癒している；のうちの１以上を経験する、請求項１３２に記載の方法。
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