CN112788950A - 用于治疗伤口的铋-硫醇组合物和方法 - Google Patents

用于治疗伤口的铋-硫醇组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及铋‑硫醇化合物及其药物制剂。本发明还涉及用于治疗局部伤口的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含铋‑硫醇化合物的组合物，其中将所述组合物施加于感染。还提供了用于治疗微生物感染，如糖尿病足感染的方法。

Description

用于治疗伤口的铋-硫醇组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年7月31日提交的美国临时申请号62/712,555和2019年3月18日提交的美国临时申请号62/820,006的权益，所述临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
糖尿病足感染(DFI)是糖尿病(DM)的常见和严重并发症，并且是导致非创伤性下肢截肢的全球主要原因(Jeffcoate W J等，2003.Lancet 361：1545-1551)。在当前的临床实践中，DFI的治疗包括清创和全身性抗生素(参见例如Lipsky B A等，2004.Clin InfectDis.39：885-910)。尽管如此，由于血管形成不足和局部微环境，抗生素浓度是亚治疗量的许多倍(Lipsky B A等，2009.Clin Infect Dis.49：1541-1549)。此外，多重抗药性生物体(例如，甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcusaureus))以及泛抗药性非发酵性阴性杆菌的发生率增加具有威胁性，结果造成社区和住院患者的人数增加(Mendes JJ等，2012.Diabetes Res Clin Pract.95(1)：153-161；TasciniC等，2011.Diabetes Res Clin Pract 94(1)：133-139)。因此，仍然需要鉴定用于DFI的治疗、控制和管理的新策略。
发明内容
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗局部伤口的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物，其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染和/或周围皮肤和组织的表面和/或施加于伤口本身)。局部伤口可以是皮肤溃疡(例如，下肢的皮肤溃疡)。在一些实施方案中，皮肤溃疡是足溃疡、糖尿病足溃疡、缺血性溃疡、坏疽性溃疡、静脉淤滞性溃疡、褥疮性溃疡、布鲁里溃疡(Buruli ulcer)或创伤性溃疡中的一种或多种。在一些实施方案中，局部伤口受一种或多种细菌和/或真菌病原体感染。在一些实施方案中，局部伤口是糖尿病足溃疡。在一些实施方案中，糖尿病足溃疡是糖尿病足溃疡感染。在一些实施方案中，局部伤口受以下一种或多种细菌病原体感染：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、MRSA、大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、柠檬酸杆菌属某些种(Citrobacter spp.)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、变形杆菌属某些种(Proteus spp)、动弯杆菌属某些种(Mobiluncus spp.)、加德纳菌属某些种(Gardenella spp.)、阿托匹菌属某些种(Atopibium spp.)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种(Coagulase-negative Staphylococcus spp.)、链球菌属某些种(Streptococcus spp.)、棒杆菌属某些种(Corynebacterium spp.)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、拟杆菌属某些种(Bacteroides spp.)、消化链球菌属某些种(Peptostreptococcus spp.)、丙酸杆菌属某些种(Propionibacterium spp.)、梭菌属某些种(Clostridium spp.)、消化球菌属某些种(Peptococcus spp.)、普雷沃氏菌属某些种(Prevotella spp.)、芬戈尔德菌属某些种(Finegoldia spp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、沙雷氏菌属某些种(Serratia spp.)、红假单胞菌属某些种(Rhodopseudomonas spp.)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、嗜血杆菌属某些种(Hemophilus spp.)、肠球菌属某些种(Enterococcus spp.)、寡养单胞菌属某些种(Stenotrophomonas spp.)、假单胞菌属某些种(Pseudomonas spp.)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、鞘氨醇单胞菌属某个种(Sphingomonas sp.)、不动杆菌属某些种(Acinetobacter spp.)、厌氧球菌属某些种(Anerococcus spp.)、戴阿利斯特菌属某些种(Dialister spp.)、嗜胨菌属某些种(Peptoniphilus spp.)、大芬戈尔德菌(Finegoldiamagna)、不解糖嗜胨菌(Peptoniphilusasaccharolyticus)、非典型韦荣球菌(Veillonellaatypia)、阴道厌氧球菌(Anaerococcusvaginalis)。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：
a)在第一次施用组合物的12周内伤口愈合或基本上愈合；和/或
b)防止截肢和/或感染相关手术；和/或
c)伤口部分或全部闭合；和/或
d)伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除伤口；和/或
e)伤口是30天或更长时间的旧伤(即，在开始治疗时)并且愈合或基本上愈合。
在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的两个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的三个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的四个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的全部。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：BisBAL、BisEDT、Bis-二巯基丙醇、BisDTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、BisPyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、铋-1-巯基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。在一些实施方案中，BT化合物是BisEDT。在一些实施方案中，组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BT化合物的微粒的悬浮液。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，BT组合物包含BisEDT，并且所施加的BisEDT以大于约20μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000041
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，在施用BT组合物之后，发生以下一种或多种情况：(i)减少和或分散微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜，(ii)削弱微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜的生长或形成，以及(iii)防止微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜的再形成或扩散。在一些实施方案中，BT组合物通过以下一种或两种方式来治疗、管理和/或减轻糖尿病足感染的严重性：(i)预防细菌或真菌病原体的感染；和/或(ii)减少细菌或真菌病原体。在一些实施方案中，BT组合物通过以下一种或多种方式来治疗、管理或减轻感染的严重性：(i)防止细菌或真菌病原体加工或分泌外毒素；(ii)抑制细菌或真菌病原体的浮游细胞的细胞活力或细胞生长；(iii)抑制细菌或真菌病原体形成生物膜；(iv)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的侵袭；(v)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的致病性；(vi)抑制细菌或真菌病原体的生物膜形成细胞的生物膜活力或生物膜生长；和/或(vii)防止清创后生物膜的再形成。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，所施用的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施用的BT组合物以约50μg/cm2至约200μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周至约10周。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，伤口面积为约250cm2至约500cm2。举例来说，伤口面积可以是一个伤口或多于一个伤口的伤口面积。在此类实施方案中，总伤口面积可以远大于500cm2。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗微生物(例如细菌和/或真菌)感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物，其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)。在一些实施方案中，微生物(例如，细菌和/或真菌)感染是糖尿病足感染。在一些实施方案中，微生物(例如，细菌和/或真菌)感染包含以下一种或多种细菌病原体：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。在一些实施方案中，感染与伤口(例如，溃疡)有关，并且受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：
a)在第一次施用组合物的12周内(例如，4周内)伤口愈合或基本上愈合；和/或
b)防止截肢和/或感染相关手术；和/或
c)伤口部分或全部闭合；和/或
d)伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除伤口；和/或
e)伤口是30天或更长时间的旧伤并且愈合或基本上愈合。
在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的两个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的三个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的四个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的全部。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：BisBAL、BisEDT、Bis-二巯基丙醇、BisDTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、BisPyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、铋-1-巯基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。在一些实施方案中，BT化合物是BisEDT。在一些实施方案中，组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BT化合物的微粒的悬浮液。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，BT组合物包含BisEDT，并且所施加的BisEDT以大于约20μg/cm2的浓度存在于表面上。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000061
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，所述方法包括以下至少一者：(i)减少和或分散微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜，(ii)削弱微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜的生长或形成，以及(iii)防止微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜的再形成或扩散。在一些实施方案中，BT组合物通过以下一种或两种方式来治疗、管理或减轻糖尿病足感染的严重性：(i)预防细菌或真菌病原体的感染；以及(ii)减少细菌或真菌病原体。在一些实施方案中，BT组合物通过以下一种或多种方式来治疗、管理或减轻感染的严重性：(i)防止细菌或真菌病原体加工或分泌外毒素；(ii)抑制细菌或真菌病原体的浮游细胞的细胞活力或细胞生长；(iii)抑制细菌或真菌病原体形成生物膜或微生物病原体；(iv)抑制生物膜对下层组织(例如，皮下组织)的侵袭；(v)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的致病性；(vi)抑制细菌或真菌病原体的生物膜形成细胞的生物膜活力或生物膜生长；和/或(vii)防止清创后生物膜的再形成。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约10周。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，伤口面积为约250cm2至约500cm2。伤口面积可以是一个伤口或多于一个伤口的伤口面积。
在一些实施方案中，本公开提供了用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)，并且其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)，并且在第一次施用组合物的12周内伤口愈合或基本上愈合。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000081
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
在用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，在第一次施用BT组合物之后4周、8周或12周，伤口愈合。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周。
在用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。在一些实施方案中，伤口面积为约250cm2至约500cm2。伤口面积可以是一个伤口或多于一个伤口的伤口面积。
在一些实施方案中，本公开提供了用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)，并且截肢和/或感染相关手术的风险相对于未经治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物治疗的类似情况的受试者降低约1％至约100％。在一些实施方案中，组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BisEDT的微粒的悬浮液。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000091
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
在用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周。
在用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。在一些实施方案中，伤口面积为约250cm2至约500cm2。伤口面积可以是一个伤口或多于一个伤口的伤口面积。
在一些实施方案中，本公开提供了用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物。在一些实施方案中，组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000101
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
在用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，将组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)，并且在第一次施用组合物的12周内伤口闭合。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周。
在用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。在一些实施方案中，伤口面积为约250cm2至约500cm2。伤口面积可以是一个伤口或多于一个伤口的伤口面积。
在一些实施方案中，本公开提供了用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)，并且在第一次施用组合物的12周内伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除伤口。在一些实施方案中，伤口减小了约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，伤口减小了约50％。
在用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法的一些实施方案中，组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000111
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
在用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周。
在用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。在一些实施方案中，伤口面积为约250cm2至约500cm2。伤口面积可以是一个伤口或多于一个伤口的伤口面积。在一些实施方案中，在第一次施用BT组合物之后12周，所述伤口的伤口表面积减小了50％，并且BT组合物是BisEDT。在一些实施方案中，在第一次施用BisEDT组合物之后4周，所述伤口的伤口表面积减小了50％。在一些实施方案中，使用数码照片或手测量来测量伤口表面积。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于防止患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。在一些实施方案中，BT组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000121
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于防止患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗受试者的伤口的方法，其中所述伤口是30天或更长时间的旧伤，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。在一些实施方案中，受试者患有糖尿病足感染。在一些实施方案中，BT组合物是包含BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000131
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗受试者的伤口的方法，其中所述伤口是30天或更短时间的旧伤，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。在一些实施方案中，伤口是糖尿病足感染。在一些实施方案中，BT组合物是包含BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000132
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。举例来说，伤口可以是约1天的旧伤、约2天的旧伤、约3天的旧伤、约4天的旧伤、约5天的旧伤、约6天的旧伤、约7天的旧伤、约8天的旧伤、约9天的旧伤、约10天的旧伤、约11天的旧伤、约12天的旧伤、约13天的旧伤、约14天的旧伤、约15天的旧伤、约16天的旧伤、约17天的旧伤、约18天的旧伤、约19天的旧伤、约20天的旧伤、约21天的旧伤、约22天的旧伤、约23天的旧伤、约24天的旧伤、约25天的旧伤、约26天的旧伤、约27天的旧伤、约28天的旧伤、约29天的旧伤或约30天的旧伤。
在治疗受试者的伤口的方法的一些实施方案中，其中所述伤口是30天或更长时间的旧伤，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
在治疗受试者的伤口的方法的一些实施方案中，其中所述伤口是30天或更长时间的旧伤，所述伤口是大于2个月的旧伤、大于3个月的旧伤、大于4个月的旧伤、大于5个月的旧伤、大于6个月的旧伤、大于7个月的旧伤、大于8个月的旧伤、大于9个月的旧伤、大于10个月的旧伤、大于11个月的旧伤或大于1年的旧伤。在一些实施方案中，伤口是大于2个月的旧伤。在一些实施方案中，伤口是大于3个月的旧伤。
在本公开的一些实施方案中，本文所描述的BT组合物包含BisEDT，并且所述组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BisEDT化合物的微粒的悬浮液。在一些实施方案中，至少70％的微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。在一些实施方案中，VMD为约0.4μm至约3μm。在一些实施方案中，VMD为约1.0μm至约2.0μm。在一些实施方案中，至少70％、75％、80％、90％或95％的微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。在一些实施方案中，至少80％的微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。在一些实施方案中，至少90％的微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。在一些实施方案中，基本上所有的微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。在一些实施方案中，VMD为约0.4μm至约3μm。在一些实施方案中，VMD为约1.0μm至约2.0μm。在一些实施方案中，90％的粒子小于约10μm。举例来说，在一些实施方案中，90％的粒子小于约10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或约1μm。
附图说明
图1示出了与稀释剂相比，2500μg/mL BisEDT使伤口滴度降低约5个对数。
图2示出了与稀释剂相比，2.5mg/mL BisEDT完全抑制脾脏感染(≥4倍对数降低)。
图3示出了10mg/mL BisEDT使CFU降低＞8个对数(与未治疗的对照相比完全抑制)，并且5mg/mL BisEDT使CFU降低1.5至2个对数。
图4示出了与未治疗的对照相比，5mg/mL和10mg/mL BisEDT和普朗特液体敷料(Prontosan)完全抑制脾脏CFU(≥3.5个对数降低)。
图5示出了用BisEDT以10mg/mL(图5A)、5mg/mL(图5B)、2.5mg/mL(图5C)或0.75mg/mL(图5D)治疗的小鼠的生物发光图像。用普朗特液体敷料治疗的小鼠的生物发光图像示于图5E中，并且未治疗的小鼠的生物发光图像示于图5F中。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有本公开的领域中的技术人员通常所理解的含义。以下参考文献向技术人员提供本公开中所使用的许多术语的一般定义：Singleton等，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker编，1988)；TheGlossary ofGenetics，第5版，R.Rieger等(编)，SpringerVerlag(1991)；以及Hale和Marham，The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。除非另外指明，否则如本文所使用，以下术语具有赋予其的含义。
如本文所使用，在本说明书和权利要求书中使用的动词“包含”和它的词形变化以非限制性意义使用以意味着包括在这个词语之后的项目，但不排除未具体提及的项目。本公开可以适当地“包含权利要求书中描述的步骤、元件和/或试剂”，“由所述步骤、元件和/或试剂组成”，或“基本上由所述步骤、元件和/或试剂组成”。
除非特别声明或从上下文显而易见，否则如本文所使用，术语“或”应理解为包括性的。除非特别声明或从上下文显而易见，否则如本文所使用，术语“一个”、“一种”和“所述”应理解为单数或复数。
在本说明书通篇，术语“约”和/或“大约”可以与数值和/或范围相结合使用。术语“约”应理解为意指接近所叙述值的那些值。此外，应鉴于本文所提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约[某个值]”或“大于约[某个值]”。术语“约”和“近似”可以互换使用。
“烷基”基团或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另外定义，否则直链或支链烷基具有1个至约20个碳原子，例如1个至约10个。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基也称为“低级烷基”基团。
此外，在本说明书通篇、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有置换烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如果未另外指明，那么此类取代基可以包括例如卤素、羟基、羰基(例如，羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(例如，硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基，或者芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将了解，适当情况下，在烃链上取代的部分本身可以被取代。举例来说，取代的烷基的取代基可以包括氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF3、-CN等的取代和未取代形式。示例性的取代的烷基描述如下。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
当与化学部分，例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基相结合使用时，术语“Cx-y”意味着包括在链中含有x至y个碳的基团。举例来说，术语“Cx-y烷基”是指取代或未取代的饱和烃基，包括在链中含有x至y个碳的直链和支链烷基，包括卤烷基，例如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。C0烷基指示氢(在所述基团处于末端位置的情况下)、一键(如果在内部)。术语“C2-y烯基”和“C2-v炔基”是指取代或未取代的不饱和脂族基团，其长度和可能的取代与上文所描述的烷基类似，但分别含有至少一个双键或三键。
如本文所使用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
如本文所使用，术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，并且可以由通式烷基S-表示。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未取代和取代的胺和它们的盐，例如，可以由下式表示的部分
Figure BDA0003001343980000181
其中每个R31独立地表示氢或烃基，或两个R31与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。如本文所使用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
如本文所使用，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子是碳。在一些实施方案中，环是5至7元环，例如6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环所共用的，其中至少一个环是芳族的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“铋”是指周期表第83个元素，或它的原子或离子。铋可以呈金属态或离子化态(例如III或V氧化态)出现。铋离子可以与阴离子形成络合物，以制成铋盐，或形成络阴离子，然后进一步与一种或多种另外的阳离子络合。铋也可以与其它原子(例如硫)形成共价键。
如本文所公开，“铋-硫醇化合物”或“BT化合物”是具有与存在于一种或多种硫醇化合物上的一个、两个或三个其它硫原子共价结合的铋原子的化合物。术语“硫醇”是指含有-SH基团的含碳化合物或它的片段，并且可以由通式R-SH表示。这些硫醇化合物包括具有一个、两个、三个或更多个S原子的化合物。硫醇化合物可以具有其它官能团，例如烷基、羟基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基和其它取代基。具有两个或更多个S原子的硫醇化合物可以螯合铋原子，使得来自同一分子的两个S原子与铋原子共价键结。示例性的铋-硫醇化合物如下所示：
Figure BDA0003001343980000191
如本文所使用，术语“碳环”和“碳环的”是指饱和或不饱和环，其中环的每个原子是碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环。非芳族碳环包括其中所有碳原子都饱和的环烷环和含有至少一个双键的环烯环。
术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合碳环”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环碳环。稠合碳环的每个环可以选自饱和、不饱和和芳族环。在一个示例性的实施方案中，芳族环(例如苯基)可以稠合至饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。在价数允许的情况下，饱和、不饱和和芳族双环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1，5-环辛二烯、1，2，3，4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括萘烷、萘、1，2，3，4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4，5，6，7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够带有氢原子的任何一个或多个位置处被取代。
“环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包括单环和双环。除非另外定义，否则单环环烷基通常具有3个至约10个碳原子，更通常3个至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可以选自饱和、不饱和和芳族环。环烷基包括其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合环烷基”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环环烷基。稠合双环环烷基的第二个环可以选自饱和、不饱和和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或多个双键的环烃。
如本文所使用，术语“卤基”和“卤素”是指卤素并且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所使用，术语“杂烷基”和“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
如本文所使用，术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子相邻。
术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，例如5至7元环，例如5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，例如一个至四个杂原子，例如一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环所共用的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所使用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳族环结构，例如3至10元环，例如3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，例如一个至四个杂原子，例如一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环所共用的，其中至少一个环是杂环的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所使用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。
如本文所使用，术语“烃基”是指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键结的基团，并且通常具有至少一个碳氢键和主要的碳主链，但可以任选地包括杂原子。因此，出于本申请的目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团被认为是烃基，但例如乙酰基(在连接的碳上具有＝O取代基)和乙氧基(通过氧而不是碳连接)的取代基并不是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基和它们的组合。
当与化学部分，例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基相结合使用时，术语“低级”意味着包括其中取代基中存在十个或更少(例如，六个或更少)的非氢原子的基团。举例来说，“低级烷基”是指含有十个或更少(例如，六个或更少)的碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独出现还是与其它取代基组合出现，例如在叙述羟烷基和芳烷基中(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时不计算芳基内的原子)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个邻接环所共用的，例如，这些环是“稠环”。多环的每个环可以被取代或未被取代。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，例如5至7个。
术语“N-氧化物”是指两性离子基团，其中所含的+1氧化态的氮原子结合至-1氧化态的氧原子。N-氧化物的非限制性实例是如下所示的吡啶N-氧化物。如本文所使用，术语“N-氧化物”涵盖具有这种官能团的其它基团的取代基。
Figure BDA0003001343980000221
术语“取代的”是指具有置换主链的一个或多个碳原子上的氢的取代基的部分。将了解，术语“取代”或“被取代”包括以下隐含条件：这样的取代符合被取代的原子和取代基所允许的价数，并且所述取代得到稳定的化合物，例如不会自发地经历转化(例如通过重排、环化、消除等)的化合物。如本文所使用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义的方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且是相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或本文所描述的有机化合物的任何可允许的取代基，这些取代基满足杂原子的价数。取代基可以包括本文所描述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(例如，羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(例如，硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基，或者芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将了解，适当情况下，取代基本身可以被取代。除非特别声明为“未取代的”，否则本文中提及的化学部分应理解为包括取代的变体。举例来说，提及“芳基”基团或部分隐含包括取代和未取代的变体。
如本文所使用，术语“硫烷基”是指被硫醇基取代的烷基。如上文所论述的“硫醇化合物”可以包括硫烷基作为化合物结构上的取代基。硫醇化合物可以具有例如一个、两个、三个或更多个硫烷基。
如本文所使用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫置换。
预期施用的术语“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或其它灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或禽类，包括商业相关的禽类，例如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。优选的受试者是人类。
如本文所使用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗化合物的任何施用形式，使得在先前施用的治疗化合物在体内仍然有效的同时施用第二种化合物(例如，两种化合物在患者中同时有效，这可能包括两种化合物的协同作用)。举例来说，不同治疗化合物可以在相同配方中或独立配方中伴随或依序施用。在某些实施方案中，可以在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用不同治疗化合物。
“共同施用”是指以两种剂的药理作用在患者中同时显现的任何方式施用两种剂。因此，伴随施用不需要单一药物组合物、相同剂型或甚至相同施用途经用于两种剂的施用，或精确地同时施用两种剂。然而，在一些情况下，最方便地将通过相同剂型和相同给药途径，基本上同时完成共同施用。
如本文所使用，“预防”病症或疾患的治疗剂是指如下化合物：其在统计样品中相对于未治疗的对照样品减少了经治疗的样品的病症或疾患的发生，或相对于未治疗的对照样品延迟了病症或疾患的一种或多种体征和症状的发作或降低了所述体征和症状的严重性。
术语“治疗”意指以下一项或多项：减轻、缓解、延迟、减少、改善或管理受试者的疾患的至少一种症状。术语“治疗”还可以意指以下一项或多项：遏制、延迟发作(即，在疾患的临床表现之前的时段)或降低疾患发展或恶化的风险。
术语“管理”包括如上文所定义的治疗处理。管理包括达到通过本领域中的已知方法确定的感染的稳态水平。稳态可以包括对以下一项或多项的评价：一种或多种感染的严重性、一种或多种感染的大小和位置、一种或多种感染中存在的不同微生物病原体的数目、抗生素耐受性或抗性微生物病原体的水平、对治疗(例如，使用本文所公开的BT组合物)的反应程度、生物膜形成和减少的程度以及受试者所经历的副作用。在感染的管理期间，感染在严重性、感染的量或程度、受试者所经历的副作用的量或其它受试者结果指标中可能会有增大到减小的波动。经过一段时间，例如几天、一个月或几年，可以通过评价上述因素来确定感染的管理程度，以评估感染的临床过程是否有所改善，抑菌或已经恶化。在一些实施方案中，管理感染包括成功治疗一种或多种微生物病原体，所述微生物病原体否则具有耐药性或抗药性。
术语“减轻一种或多种感染的严重性”是指在任何可测量的依据上改善感染的临床过程。这样的依据可以包括可测量的指标，例如减少一种或多种感染的程度，一种或多种感染是否被认为是急性的，引起一种或多种感染的微生物病原体的数目和身份，微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜的程度/传播/量，以及受试者所经历的副作用。在一些实施方案中，减轻感染的严重性通过测量感染的临床体征和症状的改善来确定。在一些实施方案中，减轻严重性涉及停止结果的稳定下降以获得一种或多种稳定的感染，从而使受试者进入一种或多种感染的成功管理。在其它实施方案中，减轻严重性可以基本上至完全治疗一种或多种感染。
在一些实施方案中，减轻感染和/或症状的严重性可以与患者报告的结果(“PRO”)有关。PRO工具定义为从患者引出的受试者健康状况的任何量度，并且确定患者“对他或她的健康状态有何感觉或功能表现”。PRO特别适用于报告DFI的结果以及症状的严重性是否已经降低或减轻。此类症状可以是可观察到的事件、行为或感觉(例如，快速行走的能力、食欲不振、愤怒的表情)，或者仅患者可知的不可观察到的结果(例如，疼痛感、抑郁感)。在一些实施方案中，减轻感染和/或症状的严重性可以通过本领域中通常已知的医师评估，例如通过8项伤口评分来确定。
如本文所使用，“有效量”是指足以实现期望的生物作用的量。如本文所使用，“治疗有效量”是指足以实现期望的治疗作用的量。举例来说，治疗有效量可以指足以改善感染的至少一种体征或症状的量。
本文所采用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合与受试者的组织接触使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
对治疗方法的“反应”尤其可以包括阴性体征和症状的减少或改善、感染或它的症状进展的减少、有益症状或临床结果的增加、副作用的减轻、感染的稳定化，以及感染的部分或完全治愈、伤口的部分或完全闭合、伤口大小的减小或者完全或基本上完全的上皮再生等等。
“抗生素敏感性或感受性”是指细菌是否将由给定的抗生素成功治疗。类似地，“抗真菌剂敏感性或感受性”是指真菌是否将由给定的抗生素成功治疗。敏感性测试可以通过本领域中已知的方法进行，例如，柯-鲍二氏法(Kirby-Bauer method)、斯托克斯法(Stokesmethod)和琼脂汤稀释法(Agar Broth dilution method)。通过分别在如晶片、琼脂或肉汤培养物的培养基上的细菌生长的量减少或稳定的区域可以观察到抗生素杀死细菌或防止细菌倍增的有效性。
“抗微生物剂耐受性”是指如细菌或真菌的微生物自然抵抗被抗生素杀死的能力。这种耐受性不是由突变微生物引起的，而是由以瞬时、休眠、非分裂状态存在的微生物细胞引起的。抗生素或药物耐受性是由一小部分称为耐药株(persister)的微生物细胞引起的。耐药株不是突变体，而是休眠细胞，这些细胞可以在杀死大多数它们的遗传上相同的同胞的抗微生物治疗中存活下来。耐药株细胞已经进入非生长或极缓慢生长的生理状态，这使得它们对抗微生物药物的作用不敏感(难治或耐受)。类似地，“抗生素耐受性”是指细菌自然抵抗被抗生素杀死的能力，并且“抗真菌剂耐受性”是指真菌自然抵抗被抗生素杀死的能力。
“抗微生物剂抗性”是指微生物抵抗曾经可以成功治疗微生物的药物作用的能力。对多种抗微生物剂具有抗性的微生物称为多重抗药性(MDR)。抗性通过以下三种机理之一产生：某些类型细菌的自然抗性、遗传突变或一个种类从另一个种类获得抗性。突变可以导致药物失活、药物结合位点改变、代谢路径改变和药物渗透性降低。
如本文所使用，术语“组合”或“进一步组合”或“进一步以组合形式”是指使用另外的预防剂和/或治疗剂以及本公开的BT组合物。术语“组合”的使用不限制将预防剂和/或治疗剂施用于受试者的顺序。可以在向受试者施用第二种预防剂或治疗剂(不同于第一种预防剂或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)，与此同时，或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用第一种预防剂或治疗剂。
如本文所使用，术语“预防剂”和“多种预防剂”是指可以用于预防、管理或控制疾病或病症的一种或多种体征和症状的剂，例如本公开的BT组合物，所述疾病或病症特别是与微生物(例如，细菌和/或真菌)感染，例如糖尿病足感染相关的疾病或病症。
如本文所使用，关于本公开的BT组合物的术语“抗细菌活性”、“抗真菌活性”和“抗微生物活性”是指杀死和/或抑制特定微生物的生长或繁殖的能力。在某些实施方案中，通过以下方式评估抗细菌或抗微生物活性：根据标准技术(例如，在液体培养物中或在琼脂板上)培养细菌，例如革兰氏阳性细菌(例如，金黄色葡萄球菌(S.aureus))、革兰氏阴性细菌(例如，鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、大肠杆菌(E.coli)和/或铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))，或未归类为革兰氏阳性或革兰氏阴性的细菌，或真菌；使培养物与本公开的BT组合物接触；并且在所述接触之后监测细胞生长。举例来说，在液体培养物中，可以使细菌生长至代表培养物指数生长的中点的光密度(“OD”)；将培养物暴露于一种或多种浓度的一种或多种本公开的BT化合物或其变体，并且相对于对照培养物监测OD。相对于对照培养物的OD降低代表抗细菌活性(例如，展现裂解杀死活性)。类似地，可以允许细菌菌落在琼脂板上形成，将板暴露于本公开的BT组合物或其变体，并且相对于对照板评价菌落的后续生长。菌落大小的减小或菌落总数的减少指示抗细菌活性。
“生物膜”是指微生物的任何互养联合体，其中细胞彼此粘附并且常常也粘附于表面。这些附着细胞嵌入由细胞外聚合物质(EPS)组成的粘性细胞外基质内。生物膜形成后，微生物对抗生素的抗性高达浮游细菌的1000倍。细菌聚集体是横向对齐的细胞簇，可以引发生物膜发育，所述生物膜具有更复杂和更密集的3D结构。在一些实施方案中，生物膜可以包含一个或多个种类的细菌(例如，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌)和/或一种或多种不同的门(例如，细菌、病毒和真菌)。
术语“感染”在本文中以最广泛的含义使用，并且是指任何感染，例如病毒感染或由微生物细菌感染、真菌感染或寄生虫感染(例如原生动物、变形虫或蠕虫)引起的感染。此类感染的实例可以在许多众所周知的文本中找到，例如″Medical Microbiology″(Greenwood，D.，Slack，R.，Peutherer，J.，Churchill Livingstone Press，2002)；″Mims′Pathogenesis of Infectious Disease″(Mims，C.，Nash，A.，Stephen，J.，AcademicPress，2000)；″Fields″Virology.(Fields，BN，Knipe DM，Howley，PM，LippincottWilliams和Wilkins，2001)；以及″The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy″，第26版，JP Sanford等(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)，所述文献以引用的方式并入本文中。在例如糖尿病足伤口中感染的存在是由感染或炎症的临床体征和症状来定义，而不是由始终存在的微生物的培养来定义。然而，紧接在伤口感染的临床体征和症状消退之后，大多数患者仍将患有潜在的溃疡(例如，糖尿病足溃疡)，需要继续治疗以促进伤口完全闭合。然而，值得注意的是，许多伤口专家认为，除了临床定义的感染状态以外，还存在临床上不太明显的病理状态，称为“严重定植”。在这种状态下，由于高水平细菌的亚临床存在，伤口在伤口愈合中可能会延迟或停滞。这种严重定植，有时称为高‘伤口生物负荷’，常常是多种微生物的并且与产生生物膜的细菌相关；已经显示出诱导或延长修复的活跃性炎症阶段，由此阻止正常的伤口愈合过程。构成此类生物膜的细菌细胞难以识别，因为它们常常以活的非可培养(VBNC)状态存在(Pasquaroli 2013)，但它们附着于表面并且通常比它们的浮游配对物对抗生素和防腐剂的耐受性和抗性更强(Costerton 1999，Nguyen 2011)。因此，术语“感染”涵盖临床定义的感染状态以及“严重定植”。
术语“伤口闭合”可以涵盖伤口的愈合，其中伤口的侧面重新接合以形成连续屏障(例如，完整皮肤)。在另一个实施方案中，本文所提供的组合物和方法促进组织再生。在另一个实施方案中，本文所提供的组合物和方法限制了组织，例如神经胶质、肌腱、眼组织、韧带或皮肤的疤痕形成。在一些实施方案中，“伤口闭合”是指完全或基本上完全的上皮再生。在一些实施方案中，“伤口闭合”经由次要意图而发生。
应了解，术语“伤口愈合”可以涵盖再生过程，其中诱导包括伤口闭合的时间和空间愈合程序以及伤口闭合所涉及的过程。术语“伤口愈合”还可以涵盖肉芽形成、新血管形成、成纤维细胞、内皮和上皮细胞迁移、细胞外基质沉积、上皮再生和重塑的过程。在一些实施方案中，“伤口愈合”是指在初始伤口闭合之后伤口保持闭合，持续一段足够的时间(例如，一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周或一个月)。在一些实施方案中，“伤口愈合”是指在初始伤口闭合之后伤口保持闭合两周。
技术人员将了解，术语“肉芽形成”可以涵盖小的、红色的、粒状突起作为愈合剂在创面(伤口或溃疡的创面)上形成的过程。肉芽形成还可以包括在伤口上形成肉芽组织。“肉芽组织”是指在伤口部位形成以愈合伤口的新生长的组织材料。所述组织是包括多种细胞类型的灌注的纤维结缔组织。组织一般将从伤口的基部生长，逐渐填充整个伤口空间。
技术人员将了解，术语“新血管形成”可以涵盖血管的新生长，结果改善了氧气和营养供应。类似地，技术人员将了解，术语“血管生成”可以涵盖涉及新的毛细血管发育的血管形成过程。还应了解，术语“细胞迁移”是指细胞(例如，成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞等)向伤口部位移动。
应了解，术语“细胞外基质沉积”可以涵盖细胞分泌纤维成分(例如，胶原蛋白、弹性蛋白、网状蛋白)、连接蛋白(例如，纤连蛋白、层粘连蛋白)和空间填充分子(例如，糖胺聚糖)。技术人员将了解，术语“I型胶原蛋白”可以涵盖最丰富的胶原蛋白，其形成具有高拉伸强度的大的组织有序的原纤维。
技术人员将了解，术语“上皮再生”可以涵盖在裸露的表面(例如，伤口)上的上皮再形成。
术语“重塑”是指肉芽组织的置换和/或去血管化。
如本文所使用，“基本上”或“基本”是指动作、特征、性质、状态、结构、项目或结果的完全或几乎完全的范围或程度。举例来说，“基本上”封闭的物体将意味着物体完全封闭或几乎完全封闭。在一些情况下，与绝对完全性偏离的确切可允许的程度取决于具体情形。然而，一般来说，完全性的接近度将具有与获得绝对和总完全性相同的总体结果。当以否定含义使用时，“基本上”的使用同样适用于指完全或几乎完全缺乏动作、特征、性质、状态、结构、项目或结果。举例来说，“基本上不含”其它活性剂的组合物将完全缺乏其它活性剂，或者几乎完全缺乏其它活性剂，其效果将与完全缺乏其它活性剂相同。换句话说，“基本上不含”某种成分或要素或另一种活性剂的组合物仍然可以含有此种项目，条件是不存在这种项目的可测量的作用。
如本文所使用，“D90”是指90％的粒径(即，微粒)值。举例来说，如果D90＝1μm，那么90％的粒子小于1μm。类似地，“D80”是指80％的粒径(即，微粒)值，“D70”是指70％的粒径(即，微粒)值，“D60”是指60％的粒径(即，微粒)值，“D50”是指50％的粒径(即，微粒)值，“D40”是指40％的粒径(即，微粒)值，“D30”是指30％的粒径(即，微粒)值，“D20”是指20％的粒径(即，微粒)值，“D10”是指10％的粒径(即，微粒)值。
如本文所使用，MBN-101是指包含BisEDT的组合物。
使用方法
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗局部伤口的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物，其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)。
局部治疗提供了避免全身不良反应的优点，从而提供了增加的靶位点浓度并且允许使用不可用于全身疗法的剂。在一些实施方案中，机械清创可以用于改善局部治疗，因为它减少了所存在的细菌的生物负荷并且还为局部抗微生物疗法(TAT)打开了时间依赖性治疗窗口(Wolcott R D等，2010.J Wound Care 19：320-328)。尽管如此，迄今尚未证明TAT剂有效用于治疗DFI(Nelson E A等，2006.Diabet Med 23：348-359)。
在一些实施方案中，局部伤口是皮肤溃疡(例如，下肢的皮肤溃疡)。在一些实施方案中，局部伤口是下肢，例如腿和/或足的皮肤溃疡。在一些实施方案中，皮肤溃疡是足溃疡、缺血性溃疡、坏疽性溃疡、静脉淤滞性溃疡、褥疮性溃疡、布鲁里溃疡或创伤性溃疡中的一种或多种。在一些实施方案中，皮肤溃疡是足溃疡。在一些实施方案中，局部伤口受一种或多种细菌和/或真菌病原体感染。在一些实施方案中，局部伤口受细菌病原体感染。在一些实施方案中，局部伤口是糖尿病足溃疡。在一些实施方案中，糖尿病足溃疡是糖尿病足感染。在一些实施方案中，局部伤口受以下一种或多种细菌病原体感染：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。
DFI患者的伤口中存在的金黄色葡萄球菌和其它细菌的生物膜增加了成功管理和减少感染的难度。形成含有例如金黄色葡萄球菌的多种类生物膜的DFI相关细菌的组合已经展示出比可比的单种类生物膜更大的抗性、毒力和致病性。在DFI患者的伤口中存在此类复杂的生物膜被认为是造成这些感染的慢性持久性质的主要原因。
在一些实施方案中，细菌病原体展现出对一种或多种抗生素的抗性。特别值得关注的是甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌菌株(MRSA)。在1990年代以前，MRSA在医院环境中仍然很少见，而在1990年代，医院中爆发MRSA流行。现在，MRSA被认为是医院特有的，特别是在英国(Johnson A P等2001 J.Antimicrobial Chemotherapy 48(1)：143-144)。此外，MRSA对糖尿病足感染提出了新的威胁(2009年1月17日从CDC：疾病防控中心网站(Centers forDisease Control and Prevention Web site)检索)。糖尿病足可能发生的溃疡和疮口将患者置于感染MRSA的风险下，并且最近的研究显示了MRSA当存在于糖尿病伤口中时会损害愈合的证据(Bowling F L等，2009 Curr Diab Rep 9(6)：440-444)。还参见Kosinski，M A等，2010.Expert Rev AntiInfect Ther.8(11)：1293-1305。在一些实施方案中，细菌病原体对已知的抗生素护理标准具有抗性，所述抗生素包括但不限于阿米卡星(amikacin)、甲氧西林(methicillin)、万古霉素(vancomycin)、萘夫西林(nafcillin)、庆大霉素(gentamicin)、甲硝唑(metronidazole)、哌拉西林/他唑巴坦(Piperacillin/Tazobactam)、氨苄西林(ampicillin)、氯霉素(chloramphenico1)、多西环素(doxycycline)、妥布霉素(tobramycin)、左氧氟沙星(1evofloxacin)、头孢菌素(cephalosporin)(例如，头孢氨苄(cephalexin)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢替吡咯(ceftibiprole)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢洛林(ceftaroline))、青霉素/β-内酰胺酶抑制剂组合(例如，阿莫西林/克拉维酸盐(amoxicillin/clavulanate)、氨苄西林/舒巴坦(ampicillin/sulbactam)、哌拉西林/他唑巴坦和替卡西林/克拉维酸盐(ticarcillin/clavulanate))、碳青霉烯类(carbapenems)(例如，亚胺培南/西司他丁(imipenem/cilastatin)、厄他培南(ertapenem))、氟喹诺酮类(fluoroquinolones)(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin))、克林霉素(clindamycin)、利奈唑胺(1inezolid)、达托霉素(daptomycin)、替加环素(tigecycline)和万古霉素。
长期反复使用抗生素治疗以治疗DFI相关感染可能会导致抗生素抗性的发展，抗生素抗性的特征是微生物生物膜的存在。最近的研究已经反复证明了多重抗药性(MDR)细菌与更强大的、更丰富的生物膜形成能力之间的关联。生物膜内的细菌被保护而免受抗生素作用，从而增加了此类抗生素的最低抑菌浓度。
本公开的BT组合物具有对抗多种细菌和真菌菌株的活性。在一些实施方案中，BT组合物具有对抗多种菌株的活性，所述菌株包括但不限于金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。因此，本公开的一些实施方案提供了使用BT组合物在人类和动物中治疗和/或预防与以下细菌相关的感染的方法：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。在其它方面，本公开提供了治疗和/或预防与这些细菌的有关种类或菌株相关的感染的方法。在一些实施方案中，细菌感染是与糖尿病下肢感染，例如糖尿病足感染相关的感染。
金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌造成许多严重的机会性感染，特别是在免疫系统受损的个体，包括糖尿病患者中。本公开的药物组合物预期用于治疗和/或预防与以下细菌相关的任何感染：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌，或与其它细菌种类或菌株相关的感染，包括但不限于皮肤感染、伤口内和周围的感染、慢性溃疡、与烧伤伤口相关的溃疡、术后感染、与导管和手术引流管相关的感染以及血液感染。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可用于治疗和/或预防与非完整皮肤的区域相关的细菌感染，包括但不限于与皮肤溃疡相关的感染，所述皮肤溃疡例如糖尿病足溃疡、皮肤病变、囊泡、囊肿、水疱、大疱、疮口(例如，褥疮性溃疡(褥疮)和其它压疮)、慢性溃疡、蜂窝织炎和与之相关的疮、丹毒和与之相关的病变、伤口、烧伤和与之相关的伤口、痈，或皮肤损坏、裂缝、裂开、裂口和/或以其它方式受损的其它情况。
在本文所描述的任何实施方案中，BT组合物可以用于治疗以下一种或多种细菌病原体的感染(例如DFI)：
鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)
琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)
解乳厌氧球菌(Anaerococcus lactolyticus)
阴道厌氧球菌
莫道克厌氧球菌(Anaerococcus murdoch)
四联厌氧球菌(Anaerococcus tetradius)
产氢厌氧球菌(Anaerococcus hydrogenalis)
马赛放线棒菌(Actinobaculum massiliense)
萨里放线棒菌(Actinobaculum schaalii)
欧洲放线菌(Actinomyces europaeus)
人放线菌(Actinomyces hominis)
纽氏放线菌(Actinomyces neuii)
瑞丁放线菌(Actinomyces radingae)
粪产碱菌(Alcaligenes faecalis)
副毗邻贫养菌(Abiotrophia paraadiacens)
脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)
牛肝菌(Bulleidia extructa)
沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)
解脲弯曲杆菌(Campylobacter ureolyticus)
莫林柠檬酸杆菌(Citrobacter murliniae)
噬糖梭菌(Clostridium saccharogumia)
诺氏梭菌(Clostridium novyi)
拥挤棒杆菌(Corynebacterium accolens)
无枝菌酸棒杆菌(Corynebacterium amycolatum)
金色粘液棒杆菌(Corynebacterium aurimucosum)
弗氏棒杆菌(Corynebacterium freiburgense)
汉氏棒杆菌(Corynebacterium hansenii)
杰氏棒杆菌(Corynebacterium jeikeium)
霉菌棒杆菌(Corynebacterium mycetoide)
模仿棒杆菌(Corynebacterium simulans)
结核硬脂酸棒杆菌(Corynebacterium Tuberculostearicum)
干燥棒杆菌(Corynebacterium xerosis)
纹带棒杆菌(Corynebacterium striatum)
人皮肤杆菌(Dermabacter hominis)
浑浊戴阿利斯特菌(Dialister invisus)
产丙酸戴阿利斯特菌(Dialister propionicifaciens)
微好气戴阿利斯特菌(Dialister micraerophilus)
侵肺戴阿利斯特菌(Dialister pneumosintes)
食酸戴尔福特菌(Delftia acidovorans)
产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)
阴沟肠杆菌
霍氏肠杆菌(Enterobacter hormaechei)
粪肠球菌
狗肠肠球菌(Enterococcus canintestini)
大肠杆菌(Echerichia coli)
费格森埃希菌(Escherichia fergusonii)
伤口埃希菌(Escherichia vulneris)
鸟肠球菌(Enterococcus avium)
鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)
酪黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)
迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)
大芬戈尔德菌
犬猫科梭杆菌(Fusobacterium canifelinum)
具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)
牙周梭杆菌(Fusobacterium periodontium)
毗邻颗粒链菌(Granulicatella adiacens)
麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)
产硫球链菌(Globicatella sanguinis)
副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)
惰性嗜血杆菌(Haemophilus segnis)
孔氏创伤球菌(Helcococcus kunzii)
孔氏创伤球菌
产酸克雷伯菌
心房库里菌(Kocuria atrinae)
非脱羧勒克菌(Leclercia adecarboxylata)
克氏动弯杆菌(Mobiluncus curtisii)
莫亚拉产吲噪菌(Moryella indoligenes)
摩氏摩根菌
琥珀阴性球菌(Negativicoccus succinicivorans)
海氏嗜胨菌(Peptoniphilus harei)
戈巴赫嗜胨菌(Peptoniphilus gorbachii)
艾弗嗜胨菌(Peptoniphilus ivorii)
泪腺嗜胨菌(Peptoniphilus lacrimalis)
奥尔森嗜胨菌(Peptoniphilus olsenii)
不解糖嗜胨菌(Peptoniphilus asacchrolyticus)
微小微单胞菌(Parvimonas micra)
黑色消化球菌(Peptococcus niger)
厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)
口炎消化链球菌(Peptostreptococcus stomatis)
不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)
本诺卟啉单胞菌(Porphyromonas bennonis)
桑默卟啉单胞菌(Porphyromonas somerae)
乌诺卟啉单胞菌(Porphyromonas uenonis)
利氏卟啉单胞菌(Porphyromonas levii)
替莫普雷沃氏菌(Prevotella timonensis)
卑尔根普雷沃氏菌(Prevotella bergensis)
口颊普雷沃氏菌(Prevotella buccalis)
人体普雷沃氏菌(Prevotella corporis)
解糖胨普雷沃氏菌(Prevotella disiens)
中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)
南赛普雷沃氏菌(Prevotella nanceiensis)
籼稻假单胞菌(Pseudomonas indica)
耳炎假单胞菌(Pseudomonas otitidis)
海豹粪嗜冷杆菌(Psychrobacter lutiphocae)
产粘变形杆菌(Proteus myxofaciens)
豪泽变形杆菌(Proteus hauseri)
雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)
斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)
金黄色葡萄球菌
表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)
肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)
产色葡萄球菌(Staphylococcus chromogenes)
迪瑟葡萄球菌(Staphylococcus devriesei)
人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)
路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)
嗜线虫沙雷氏菌(Serratia nematodiphila)
嗜麦芽寡养单胞菌
佩藤科费尔葡萄球菌(Staphylococcus pettenkoferi)
头状葡萄球菌(Staphylococcus capitis)
腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)
无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)
咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)
狗链球菌(Streptococcus canis)
停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)
婴儿链球菌(Streptococcus infantarius)
口腔链球菌(Streptococcus oralis)
格氏沙雷氏菌(Serratia grimesii)
帕氏寡养单胞菌(Stenotrophomonas pavanii)
肠沙门氏菌(Salmonella enterica)
伯纳德隐秘杆菌(Trueperella bernardiae)
寒武小弯杆菌(Varibaculum cambriense)
非典型韦荣球菌(Veillonella atypica)
小韦荣球菌(Veillonella parvula)
殊异韦荣球菌(Veillonella dispar)
罗氏韦荣球菌(Veillonella rogosae)
醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)
洛菲不动杆菌(Acinetobacter lwoffii)
普氏厌氧球菌(Anaerococcus prevotii)
屎拟杆菌(Bacteroides caccae)
狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)
卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)
粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)
多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)
单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)
普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)
纹带棒杆菌
无害梭菌(Clostridium innocuum)
产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)
多枝梭菌(Clostridium ramosum)
百日咳杆菌(Pluralibacter gergoviae)
死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)
大芬戈尔德菌
产酸克雷伯菌
肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)
铜绿假单胞菌
大消化球菌(Peptococcus magnus)
二路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)
产黑普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)
不解糖卟啉单胞菌
不解糖消化链球菌(Peptostreptococcus asaccharolyticus)
微小消化链球菌(Peptostreptococcus micros)
微小微单胞菌
奇异变形杆菌
溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)
模仿葡萄球菌(Staphylococcus simulans)
腐生葡萄球菌
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)
无乳链球菌
缓症链球菌(Streptococcus mitis)
米勒链球菌(Streptococcus milleri)
停乳链球菌
狗链球菌
粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)
液化沙雷氏菌(Serratia liquefaciens)
嗜麦芽寡养单胞菌
大疱性表皮松解(Epidermolysis bullosa)
在本文所描述的任何实施方案中，BT组合物可以用于治疗以下一种或多种真菌病原体的感染(例如DFI)：念珠菌属某些种(Candida spp.)、枝孢霉属某些种(Cladosporiumspp.)、曲霉属某些种(Aspergillus spp.)、青霉属某些种(Penicillium spp.)、链格孢属某些种(Alternaria spp.)、格孢腔菌属某些种(Pleospora spp.)、镰刀菌属某些种(Fusarium spp)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilisis)和白色念珠菌(Candida albicans)。
在一些实施方案中，本公开的BT组合物可以用于治疗慢性溃疡。慢性溃疡可能由多种因素所致的伤口引起，尤其是在血液循环障碍的患者中，例如，由心血管问题或来自床或轮椅的外部压力所致的伤口。仅在美国，每年就有超过800万患者被诊断出患有慢性皮肤溃疡(Harsha，A.等，2008，Journal ofMolecular Medicine，86(8)：961-969)，每年耗费超过100亿美元(Margolis，D J等，2002，Journal ofthe American Academy ofDermatology46(3)：381-386)。慢性溃疡可能在口腔、咽喉、胃和皮肤中发展。慢性皮肤溃疡包括糖尿病性溃疡、静脉性溃疡、放射性溃疡和压迫性溃疡，慢性皮肤溃疡的三大类别是糖尿病性溃疡、静脉淤滞性溃疡和压迫性溃疡。慢性溃疡可以导致大部分皮肤的完整性损失，甚至导致发病和死亡。
在一些实施方案中，本公开的BT组合物可用于治疗糖尿病下肢感染，例如糖尿病足感染。糖尿病足感染是糖尿病的主要并发症之一，在所有糖尿病患者的约15％患者中发生并且占所有小腿截肢的约85％。(Brem等，J.Clinical Invest.，2007，117(5)：1219-1222)。糖尿病阻碍伤口愈合过程的正常步骤，使得糖尿病足感染可能与难愈的慢性皮肤溃疡相关。
慢性伤口代表急性伤口愈合的正常过程失败。传统上，伤口愈合已经分为三个不同的阶段：炎症、增生和重塑。伤口愈合的炎症阶段在受伤时开始，通过血小板栓塞形成血块，从而引发中性粒细胞和巨噬细胞的反应。中性粒细胞最初通过释放多种蛋白酶和活性氧自由基来清除细菌和碎片的伤口。巨噬细胞然后被化学吸引剂吸引至伤口部位，随后释放它们自身的化学吸引剂以刺激成纤维细胞和更多的巨噬细胞。在增生阶段，成纤维细胞引发上皮形成、血管生成和胶原生成。如果基底膜保持完整，那么上皮形成一般从基底膜开始，如果不完整则从伤口边缘开始。成纤维细胞在这个阶段中合成III型胶原蛋白并且转化为成肌纤维细胞，所述成肌纤维细胞有助于刺激伤口收缩。在重塑阶段中，III型胶原蛋白开始被I型胶原蛋白替代。胶原蛋白编织成有组织的交联网络，这个交联网络的强度接近原始未受伤组织的80％。
有很多因素可以使三阶段愈合过程停滞，并且将急性伤口转变为慢性伤口。这些因素可能包括成纤维细胞的低增生能力、受体下调、生长因子减少或真皮中不存在适合的蛋白质基质。此外，不良的灌注和/或营养可以导致伤口停止在炎性阶段并导致伤口中渗出物过多积聚。慢性溃疡可以被认为是非完整皮肤的难愈区域，例如，无法遵循伤口愈合的正常过程的非完整皮肤区域(例如，如上文所描述)，和/或对初始治疗无法作出反应或无法作出适当反应的区域。皮肤上的慢性溃疡的特征可以是持续超过四周的伤口病变，而没有明显的愈合趋势，或频繁复发的伤口(Fonder，M.等，2012，Journal of the AmericanAcademy of Dermatology 58(2)：185-206)。慢性伤口可能伴随出现红色肉芽和黄色脓液、肉芽组织周围的暗紫色皮肤或灰白色和肿胀的肉芽。慢性皮肤溃疡的标准护理程序包括例如以下：去除坏死或感染的组织；建立足够的血液循环；维持湿润的伤口环境；管理伤口感染；伤口清洁；和营养支持，包括患有糖尿病性溃疡的受试者的血糖控制。举例来说，在糖尿病患者中，对血糖水平的不良控制会使细菌在伤口中生长得更快；更进一步，糖尿病中的神经变性意味着这种疾患可能不痛苦并且因此至少最初察觉不到。慢性溃疡，包括糖尿病足溃疡，常常进一步受机会性细菌感染，导致病情加重。金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌与此类感染相关。
在一些实施方案中，将本公开的药物组合物配制成用于治疗和/或预防由以下引起的细菌感染的方法中：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。在一些实施方案中，将本公开的药物组合物配制成用于治疗和/或预防由以下引起的细菌感染的方法中：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。在一些其它实施方案中，将本公开的药物组合物配制成用于治疗和/或预防由除以下细菌以外的细菌引起的感染的方法中：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗和/或预防慢性溃疡的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的本公开的药物组合物。在一些实施方案中，施用包括局部施用至与慢性溃疡相关的非完整皮肤的区域。在一些实施方案中，在待治疗的区域清创之后进行局部施用。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗和/或预防糖尿病足感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的本公开的药物组合物。在一些实施方案中，施用包括局部施用至与糖尿病足感染，例如皮肤溃疡相关的非完整皮肤的区域。在一些实施方案中，在待治疗的区域清创之后进行局部施用。
清创可以通过多种方法来完成。外科清创涉及切除非完整皮肤的伤口或其它区域的死组织。机械清创使用各种方法来松动和去除伤口碎屑，例如，加压冲洗装置、涡流水浴、超声波、幼蛆或专用敷料。自溶清创增强了身体募集酶以分解死组织的自然过程，例如，使用适当的敷料保持伤口湿润和清洁。酶法清创使用化学酶和适当的敷料进一步帮助分解非完整皮肤的伤口部位或其它区域的死组织。
清创改善了局部治疗，因为它减少了所存在的细菌的生物负荷并且还为局部抗微生物疗法(TAT)打开了时间依赖性治疗窗口(Wolcott R D等，2010.J Wound Care 19：320-328)。关于清创的时机，一旦在伤口管理中选择这种治疗选项，则尽早或立即清创优于延迟清创。此外，在伤口管理期间可能指定多次清创(Wolcott R D等，2009.J Wound Care 18(2)：54-6)。举例来说，在一些实施方案中，在局部施加本公开的BT组合物之前进行清创，并且在每次施用BT组合物之前重复进行清创。在一些实施方案中，仅在每隔一次施用BT组合物之前，或仅在每3次、每4次、每5次或每6次施用BT组合物之前进行清创。在一些实施方案中，以比施加BT组合物更低的频率进行清创，例如，每周一次。因此，如果每天施加BT组合物，那么患者不会在每次施加时进行清创。在一些实施方案中，是否在局部施用本公开的BT组合物之前进行伤口清创是在治疗伤口的卫生保健从业者，例如医师、医师的助手或急救医护人员的临床判断之内。
本公开的BT组合物可以用于治疗、管理、控制和/或预防与慢性溃疡相关的感染，包括糖尿病足感染和与之相关的皮肤溃疡。在其它实施方案中，本公开的BT组合物可用于治疗、管理、控制和/或预防与非完整皮肤的其它区域相关的微生物(例如，细菌和/或真菌)感染，例如，蜂窝织炎疮、丹毒病变、褥疮性溃疡、烧伤伤口、外伤伤口和压疮。在一些此类实施方案中，所使用的组合物可以是局部组合物，所述局部组合物被配制成用于局部施用，例如，如上文所描述，用于直接施加至非完整皮肤的区域。
本公开的BT组合物还可用于治疗、管理、控制和/或预防褥疮性溃疡。褥疮性溃疡，也称为压疮或压迫性溃疡，是由于区域长时间受压而对皮肤和下层组织造成的伤害。举例来说，褥疮最常在覆盖身体骨骼区域(例如脚后跟、脚踝、臀部或半边臀部)的皮肤上发展。
根据严重性，褥疮处于四个阶段之一。第I阶段是皮肤仍然完整的压疮开始阶段。皮肤可能显现出红色、灰色、蓝色或紫色，并且在触摸时无法变白。第II阶段常常涉及非完整皮肤的开放性伤口。在这个阶段，皮肤的外层(表皮)和皮肤下层的部分(真皮)已经损伤或损失。溃疡可能显现为浅的粉红色盆状伤口。在第III阶段，溃疡是深度伤口，其中皮肤的损失可能暴露出一定量的脂肪，并且溃疡具有弹坑样外观。伤口底部还可能有一些淡黄色的死组织(腐肉)。第IV阶段的溃疡展现出大规模的组织损失，其中伤口可能暴露出肌肉、骨骼和肌腱。伤口底部将可能含有腐肉或深色、有硬壳的死组织(焦痂)。
与在糖尿病足溃疡的治疗中一样，清创(例如，压疮或褥疮的清创)可以用于从伤口去除受损、死亡或感染的组织，从而促进适当愈合，例如，如本文所描述和/或在本领域中以其它方式已知。在一些实施方案中，在清创之后施用本公开的药物组合物。举例来说，可以在外科、机械、自溶或酶法清创之后将本文所公开的药物组合物局部施用于褥疮性溃疡。
本公开的BT组合物还可用于治疗、管理、控制和/或预防蜂窝织炎和/或丹毒，包括但不限于与蜂窝织炎和丹毒相关的疮和病变。蜂窝织炎和丹毒是由于细菌经由裂口进入皮肤的保护屏障而发展的细菌感染。举例来说，皮肤中的裂缝、切口、水疱、烧伤、昆虫咬伤、蜘蛛咬伤、纹身、外科伤口、静脉内药物注射或静脉内导管插入部位可以提供细菌进入的途径。A群链球菌和葡萄球菌是蜂窝织炎中所涉及的最常见细菌。蜂窝织炎在中年和老年个体中最频繁地观察到，而丹毒在幼儿和老年人中出现(Ellis Simonsen S M等2006.Epidemiol Infect.134(2)：293；以及Eriksson B.等1996Clin Infect Dis 23：1091)。而且，具有免疫缺陷、糖尿病、酒精中毒、真菌感染和淋巴引流受损的人处于增加的风险下。糖尿病患者尤其易患足部蜂窝织炎，因为这种疾病会导致腿部血液循环受损。下肢是丹毒和蜂窝织炎最常见的感染部位(Ellis Simonsen S M等2006.EpidemiolInfect.134(2)：293；Chartier C等1996Int J Dermatol 35：779)。
蜂窝织炎和丹毒常常并存，并且一般表现为皮肤红斑、浮肿和发热的区域。它们的区别在于丹毒涉及上层真皮和浅表淋巴管，而蜂窝织炎涉及更深层真皮和皮下脂肪。因此，丹毒比蜂窝织炎具有更独特的解剖特征-丹毒病变可能会升高至高于周围皮肤的水平，在受累组织与未受累组织之间有明显的分界线(Bisno A L等1996 N Engl J Med 334：240)。病变可能显现出红色、肿胀、发热、变硬，和/或显现为皮疹，坚实度类似于橙皮。丹毒可能会例如以“蝴蝶”图案出现在脸上。更严重的感染可以导致囊泡、大疱和瘀斑，可能伴有皮肤坏死。此外，丹毒患者往往具有全身表现的体征和症状(包括发烧和发冷)的急性发作。
蜂窝织炎患者往往具有更渐进的发展过程，经过几天的时间出现体征和症状。各种形式的蜂窝织炎包括眶周蜂窝织炎、腹壁蜂窝织炎(在病态肥胖的个体中)、颊蜂窝织炎(归因于肺炎链球菌)、路德维希氏咽峡炎(Ludwig′s angina)(颌下间隙内的蜂窝织炎)和肛周蜂窝织炎(归因于A群β溶血性链球菌)(Barzilai A等，1998 Pediatr Infect DisJ.17(4)：358；ThorsteinsdottirB等，2005 Scand J Infect Dis.37(8)：605)。蜂窝织炎还可以导致流感样体征和症状，伴有高温和颤动。
在一些实施方案中，蜂窝织炎或丹毒的治疗还包括施用抗生素剂。举例来说，可以将根据本公开的药物组合物与抗生素组合来局部施用于丹毒病变，所述抗生素剂选自由青霉素、克林霉素和红霉素组成的组。作为另一个实例，可以将根据本公开的药物组合物与抗生素剂组合来局部施用至与蜂窝织炎相关的疮，所述抗生素剂选自由氟氯西林(flucloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、青霉素、氨苄西林和阿莫西林(amoxicillin)组成的组。可以例如与本公开的BT组合物的局部施用一起经口、静脉内或局部施用抗生素。
本公开的BT组合物还可用于治疗、管理、控制和/或预防与烧伤伤口相关的感染。烧伤伤口是由烧伤直接或间接引起的非完整皮肤的任何区域。烧伤是对皮肤的一种类型的伤害，它可以由热以及电、化学物质、光、辐射或摩擦引起。烧伤可能仅影响皮肤(表皮组织)，但在一些情况下还损伤更深层组织，例如肌肉、骨骼和血管。烧伤可以通过伤害的机理、深度、程度和相关伤害以及合并症进行分类。常规上基于对真皮损伤的深度来描述烧伤，粗略地分为一度、二度、三度和四度烧伤(Walls等，2009，Rosen′s EmergencyMedicine：Expert Consult Premium Edition(Rosen′s Emergency Medicine：Concepts&Clinical Practice(2v))。烧伤伤口的重要特征包括其原因(热、化学、电)、解剖位置、深度(全部或部分厚度)、持续时间和程度(总体表面积的百分比)。影响烧伤伤口愈合的患者特征包括年龄、营养状况、潜在的医疗状态以及伴随的伤害(例如，头部外伤、吸入性伤害、骨折)。
在烧伤患者当中的感染是主要问题，据报道院内感染的发生率在每100个患者住院日63-240例并且每1000个患者住院日53-93例之间变化，这主要取决于所使用的定义(Chim H等，2007，Bums 33：1008-1014；以及Wibbenmeyer L等，2006，J Bum Care Res 27：152-60)。此外，烧伤伤口的细菌感染与不良结果和死亡率相关。在一系列175例严重烧伤患者中，例如，83％的患者在多器官功能障碍之前发生感染，并且被认为是未幸存患者中36％的患者的直接死亡原因(Fitzwater J等，2003，J Trauma 54：959-66)。烧伤伤口可能受到多种来源感染。烧伤伤口最初可能受革兰氏阳性细菌，主要是葡萄球菌感染，这些细菌是烧伤暴露出的汗腺和毛囊的正常的深层习居菌(Sharma B R.，2007，Infect Dis Clin NorthAm 21：745-59；ix)。湿润的血管烧伤焦痂可能进一步促进微生物生长。革兰氏阴性细菌感染可能由于从结肠移位而引起，例如，归因于烧伤时肠系膜血流的减少和随后的损伤(Hemdon D N等，2000，Crit Care Med 28：1682-3)。此外，烧伤患者可能发展出免疫缺陷，包括细胞毒性T淋巴细胞反应受损、引起中性粒细胞减少的髓样细胞成熟停止、中性粒细胞功能受损以及巨噬细胞生成减少(Sharma B R.，2007，Infect Dis Clin North Am 21：745-59，ix；Gamelli R L等，2000，J Bum Care Rehabil 21：64-9；Hunt J P等，1998，JSurg Res 80：243-51；以及Shoup M等，1998，Ann Surg 228：112-22)。最后，烧伤患者易染上重症监护室中的其它患者常见的医院获得性感染，包括血管内导管相关感染和呼吸机相关肺炎，其感染的总发生率高于重症监护室中的其它患者(Chim H等，2007，Bums 33：1008-14；以及Wibbenmeyer L等，2006，J Bum Care Res 27：152-60)。确实，在第一周之后烧伤患者的血流感染的大多数发作是由医院类型的多重抗药性细菌引起(Wibbenmeyer L等，2006，J Bum Care Res 27：152-60；以及Ressner R A等，2008，J Am Coll Surg 206：439-44)。
烧伤的常规治疗包括清创和切除、向伤口施加敷料、伤口闭合、皮肤移植、液体复苏、管理伤口感染(例如，施用抗生素)、疼痛控制、营养支持和/或抑制过度疤痕形成的措施。烧伤可以用清洁和干燥的薄片或敷料(例如，紧贴薄膜)覆盖。在烧伤30分钟内，用冷水进行早期冷却会减少烧伤深度和疼痛。清创、清洁和敷料是烧伤伤口护理的重要方面。
在一些实施方案中，烧伤伤口的治疗还包括施用抗生素剂。已经显示，抗生素预防可以减少重症监护室中的患者的死亡率、菌血症和呼吸机相关肺炎(Silvestri L等，2007，J Hosp Infect 65：187-203；以及De Smet AM等，2009，N Engl J Med 360：20-31)。在烧伤患者中，皮肤是另外的感染源(Avni T等，2010，BMJ 340：c241)。在一些实施方案中，烧伤伤口的治疗还包括施用用于管理疼痛的剂。可以将根据本公开的药物组合物与用于疼痛管理的剂组合来局部施用于烧伤伤口，所述剂选自由单纯的镇痛剂、布洛芬(ibuprofen)、醋氨酚(acetaminophen)和麻醉剂组成的组。可以例如与本公开的BT组合物的局部施用一起经口、静脉内或局部施用抗生素剂和/或用于管理疼痛的剂。烧伤的常规治疗的一个或多个其它方面也可以与本公开的BT组合物组合使用。
在一些实施方案中，与本公开的BT组合物组合使用的用于疼痛管理的剂包括一种或多种选自由以下组成的组的剂：扑热息痛(paracetamol)(醋氨酚)、非类固醇消炎药、布洛芬、酮洛芬(ketoprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、氢可酮(hydrocodone)、吗啡(morphine)、氢吗啡(hydromorphine)、羟吗啡酮(oxymorphone)、芬太尼(fentanyl)、羟可待酮(oxycodone)、二乙酰吗啡(diamorphine)、美沙酮(methadone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、哌替啶(meperidine)、喷他佐辛(pentazocine)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、地匹哌酮(dipipanone)、阿米替林(amitriptyline)、双氢吗啡(dilaudid)、他喷他多(tapentadol)和美沙酮。用于疼痛管理的剂可以包括本文所描述和/或本领域中已知的任何其它用于疼痛的剂。
在一些实施方案中，用于疼痛管理的剂是可以局部施加的剂，例如局部麻醉剂。局部麻醉剂是用于麻痹身体部位的表面的局部麻醉剂，所述表面例如皮肤的任何区域，眼球的前部，鼻子、耳朵或咽喉的内部，肛门，或生殖器区域。在一些实施方案中，与本公开的BT组合物组合使用的用于疼痛管理的剂包括一种或多种选自以下组成的组的局部麻醉剂：苯佐卡因(benzocaine)、氨苯丁酯(butamben)、地布卡因(dibucaine)、利多卡因(lidocaine)、奥布卡因(oxybuprocaine)、普莫卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、丙氧苯卡因(proparacaine)、丙美卡因(proxymetacaine)和丁卡因(tetracaine)(阿美索卡因(amethocaine))。局部麻醉剂可用于乳膏、软膏、气雾剂、喷雾剂、洗剂和凝胶剂中。在其它实施方案中，局部麻醉剂可以与以下剂一起使用：一种或多种另外的用于疼痛管理的剂，例如另一种局部麻醉剂，或不同的用于疼痛管理的剂，例如本文所描述和/或本领域中已知的任何其它一种或多种用于疼痛管理的剂。
如本文所描述，本公开的BT组合物将包含治疗和/或预防有效量的一种或多种BT化合物(例如BisEDT)。治疗和/或预防有效量是指在接受所述量的受试者中分别产生治疗和/或预防效益所需的量。治疗和/或预防有效量将取决于特定配方、施用途径、所治疗的疾患、是否与本公开的方法组合使用其它剂或疗法，以及其它因素。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：
在第一次施用组合物的12周内伤口愈合或基本上愈合；和/或
防止截肢和/或感染相关手术；和/或
伤口部分或全部闭合；和/或
伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除伤口；和/或
伤口是30天或更长时间的旧伤并且愈合或基本上愈合。
在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的两个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的三个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的四个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的全部。在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：在治疗开始后持续12周，再感染/复发较少；感染的体征和/或症状消退或改善，这些体征和/或症状包括发红、肿胀、硬结、渗出液、疼痛、发热(感染部位)或发烧；生活质量改善；根除伤害性病原体和/或生物膜；同时使用全身性抗生素的需求减少。
在一些实施方案中，根据本公开，治疗有效量的BT组合物的施用使得伤口闭合(部分或全部)改善，例如，与开始治疗之前的面积相比非完整皮肤的面积(伤口面积)减小。伤口面积可以表示为在开始治疗之后的一个或多个时间点，初始伤口面积的百分比。举例来说，在一些实施方案中，在本公开的BT组合物的治疗过程中，伤口面积减小了至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些具体实施方案中，伤口面积的减小至少发生在治疗开始后第1天(t1)、治疗开始后第2天(t2)、治疗开始后第3天(t3)、治疗开始后第4天(t4)、治疗开始后第5天(t5)、治疗开始后第6天(t6)、治疗开始后第7天(t7)、治疗开始后第8天(t8)、治疗开始后第9天(t9)、治疗开始后第10天(t10)、治疗开始后第12天(t12)、治疗开始后第15天(t15)、治疗开始后第20天(t20)、治疗开始后第25天(t25)或治疗开始后第30天(t30)。
在一些实施方案中，根据本公开，治疗有效量的BT组合物的施用使得伤口愈合改善，例如，与开始治疗之前的溃疡等级相比基于PEDIS分类的溃疡等级改善。PEDIS是国际糖尿病足工作组(Intemational Working Group on the Diabetic Foot，IWGDF)已经开发的用于伤口相关感染的常规使用的、经过验证的分类系统。IWGDF专门开发了将与糖尿病足感染相关的伤口进行分类的系统，所述系统使用首字母缩写PEDIS，代表灌注、程度(大小)、深度(组织损失)、感染、感觉(神经病)。这种分类最初作为研究工具而开发(Schaper N C.，2004，Diabetes Metab Res Rev 20(增刊1)：S90-5)，并且为每个类别的严重性提供了半定量分级。具体来说，PEDIS 1级对应于无感染症状或体征；2级对应于仅涉及皮肤和皮下组织的局部感染(不涉及更深层组织且没有全身性体征)，而所涉及的任何红斑必须在0.5em与2em之间；3级对应于如针对2级所描述的局部感染，但涉及大于2em的红斑或涉及比皮肤和皮下组织更深层的结构(例如，脓肿、骨髓炎、脓毒性关节炎、筋膜炎)，但没有任何全身性炎症反应体征；并且4级对应于如针对2级和3级所描述的局部感染，但具有全身性炎症反应综合征的体征，由以下两项以上来表现：温度＞38℃或＜36℃；心率＞90次/分钟；呼吸速率＞20次呼吸/分钟，或动脉二氧化碳分压＜32mm Hg；以及白细胞计数＞12000或＜4000个细胞/微升或＞10％未成熟(带状)形式(参见例如Lipsky，B A等，2012，CID 54：e132-e173)。IDSA(美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America))已经开发了另一种分类系统，所述系统对感染的伤口(尤其糖尿病足感染)的感染严重性进行评级。具体来说，IDSA将PEDIS 1-4级分别评级为“未感染”、“轻度”、“中度”和“重度”(再次参见Lipsky，B A等，2012，CID 54：e132-e173)。
在一些实施方案中，在本公开的BT组合物的治疗过程中，PEDIS等级从4级降至3级、2级或1级。在一些实施方案中，在本公开的BT组合物的治疗过程中，PEDIS等级从3级降至2级或1级。在一些实施方案中，在本公开的BT组合物的治疗过程中，PEDIS等级从2级降至1级。在一些实施方案中，溃疡等级的降低至少发生在治疗开始后第1天(t1)、治疗开始后第2天(t2)、治疗开始后第3天(t3)、治疗开始后第4天(t4)、治疗开始后第5天(t5)、治疗开始后第6天(t6)、治疗开始后第7天(t7)、治疗开始后第8天(t8)、治疗开始后第9天(t9)、治疗开始后第10天(t10)、治疗开始后第12天(t12)、治疗开始后第15天(t15)、治疗开始后第20天(t20)、治疗开始后第25天(t25)、治疗开始后第30天(t30)、治疗开始后第35天(t35)、治疗开始后第40天(t40)、治疗开始后第45天(t45)、治疗开始后第50天(t50)、治疗开始后第55天(t55)、治疗开始后第60天(t60)、治疗开始后第65天(t65)、治疗开始后第70天(t70)、治疗开始后第75天(t75)、治疗开始后第80天(t80)或治疗开始后第85天(t85)。在一些实施方案中，溃疡等级的降低发生在治疗开始后第85天之后(t85+)。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：BisBAL、BisEDT、Bis-二巯基丙醇、BisDTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、BisPyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、铋-1-巯基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇，并且所述组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BT化合物的微粒的悬浮液。在一些实施方案中，BT化合物是BisEDT。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，BT组合物包含BisEDT，并且所施加的BisEDT以大于约20μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000571
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，在施用BT组合物之后，发生以下一种或多种情况：(i)减少和或分散微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜，(ii)削弱微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜的生长或形成，以及(iii)防止微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜的再形成或扩散。在一些实施方案中，BT组合物通过以下一种或两种方式来治疗、管理和/或减轻糖尿病足感染的严重性：(i)预防细菌或真菌病原体的感染；和/或(ii)减少细菌或真菌病原体。在一些实施方案中，BT组合物通过以下一种或多种方式来治疗、管理或减轻感染的严重性：(i)防止细菌或真菌病原体加工或分泌外毒素；(ii)抑制细菌或真菌病原体的浮游细胞的细胞活力或细胞生长；(iii)抑制细菌或真菌病原体形成生物膜；(iv)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的侵袭；(v)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的致病性；(vi)抑制细菌或真菌病原体的生物膜形成细胞的生物膜活力或生物膜生长；和/或(vii)防止清创后生物膜的再形成。
BT化合物是用于治疗慢性、最终威胁生命的感染的已知广谱抗微生物(和抗生物膜)小分子药物产品。它的功效扩展至革兰氏阳性(好氧和厌氧)抗生素抗性病原体，包括甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA，包括社区相关[CA]-MRSA)、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(MRSE)和万古霉素抗性肠球菌(VRE)。BT化合物还有效对抗多重抗药性(MDR)革兰氏阴性病原体(好氧和厌氧)，包括铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌(在所有上述细菌中，包括碳青霉烯抗性菌株)和鲍曼不动杆菌。
BT化合物具有克服以下两点的双重能力：a)多种多样的广谱抗生素抗性型态(归因于在许多不同的解剖区域中由持久性、时间和分离驱动的进化/多样化)，以及b)抗生素抗性和MDR生物膜。
在一些实施方案中，感染含有一种或多种细菌或真菌病原体。在一些实施方案中，所公开的方法包括治疗DFI相关感染。在一些实施方案中，所公开的方法包括管理DFI相关感染。在一些实施方案中，所公开的方法包括减轻DFI相关感染的严重性。
在一些实施方案中，铋-硫醇组合物包含多个包含铋-硫醇(BT)化合物的微粒，基本上所有的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径，并且其中BT化合物包含铋或铋盐和含硫醇的化合物。在一些实施方案中，铋盐是硝酸铋、次硝酸铋或氯化铋。在一些实施方案中，含硫醇的化合物包括一种或多种选自以下的剂：1，2-乙二硫醇、2，3-二巯基丙醇、羟基吡啶硫酮、二硫赤藓糖醇、3，4-二巯基甲苯、2，3-丁二硫醇、1，3-丙二硫醇、2-羟基丙硫醇、1-巯基-2-丙醇、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇和α-硫辛酸。在一些实施方案中，至少70％的微粒的体积平均直径为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm，或在上文所描述的特定范围之间的任何窄范围。
在一些实施方案中，BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：
Figure BDA0003001343980000581
Figure BDA0003001343980000591
在一些实施方案中，铋硫醇化合物是具有以下结构的BisEDT：
Figure BDA0003001343980000601
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，所施用的BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)，包括它们之间的所有整数和范围。在一些实施方案中，所施用的BT组合物以约50μg/cm2至约200μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的浓度存在于表面上。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是以如下浓度存在于表面上的BisEDT：约1μg/cm2至约10,000μg/cm2，或约50μg/cm2至约200μg/cm2，或约250μg/cm2至约5,000μg/cm2。在一些实施方案中，BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2、约50μg/cm2、约100μg/cm2、约150μg/cm2、约200μg/cm2、约250μg/cm2、约500μg/cm2、约750μg/cm2、约1000μg/cm2、约1500μg/cm2、约2000μg/cm2、约2500μg/cm2、约3000μg/cm2、约3500μg/cm2、约4000μg/cm2、约4500μg/cm2、约5000μg/cm2、约5500μg/cm2、约6000μg/cm2、约6500μg/cm2、约7000μg/cm2、约7500μg/cm2、约8000μg/cm2、约8500μg/cm2、约9000μg/cm2、约9500μg/cm2，至约10,000μg/cm2。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防有需要的受试者的细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所描述的药物组合物(例如，含BisEDT的组合物)。在一些实施方案中，细菌感染是以下一种或多种细菌的感染：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。在一些实施方案中，局部施用药物组合物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人类。在一些实施方案中，细菌感染是糖尿病足感染。在一些实施方案中，糖尿病足感染包括皮肤溃疡。在一些实施方案中，细菌感染与选自以下的非完整皮肤的区域相关：与蜂窝织炎、丹毒病变、烧伤伤口、慢性溃疡、褥疮性溃疡和压疮相关的疮。在一些实施方案中，治疗包括将药物组合物局部施用至与糖尿病足感染相关的皮肤溃疡。在一些实施方案中，在溃疡的机械清创之后进行施用。在一些实施方案中，施用包括使用敷料、滴注装置和负压伤口治疗装置中的至少一种。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长大于约12周。举例来说，约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约1年。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周至约10周。在一些实施方案中，在最初的24小时内，每4小时或每6小时施用药物组合物。在一些实施方案中，在最初的24小时之后，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外3天。在一些实施方案中，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外4天。
在用于治疗局部伤口的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2，包括它们之间的所有整数和范围。举例来说，伤口面积可以为约0.1cm2、约0.5cm2、约1cm2、约5cm2、约10cm2、约15cm2、约20cm2、约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约55cm2、约60cm2、约65cm2、约70cm2、约75cm2、约80cm2、约85cm2、约90cm2、约95cm2、约100cm2、约105cm2、约110cm2、约115cm2、约120cm2、约125cm2、约130cm2、约135cm2、约140cm2、约145cm2、约150cm2、约155cm2、约160cm2、约165cm2、约170cm2、约175cm2、约180cm2、约185cm2、约190cm2、约195cm2、约200cm2、约205cm2、约210cm2、约215cm2、约220cm2、约225cm2、约230cm2、约235cm2、约240cm2、约245cm2或约250cm2。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物，其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)。在一些实施方案中，细菌感染是糖尿病足感染。在一些实施方案中，细菌感染包括以下一种或多种细菌病原体：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，感染与伤口(例如，溃疡)有关，并且受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：
在第一次施用组合物的12周内(例如，4周内)伤口愈合或基本上愈合；和/或
防止截肢和/或感染相关手术；和/或
伤口部分或全部闭合；和/或
伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除伤口；和/或
伤口是30天或更长时间的旧伤并且愈合或基本上愈合。
在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的两个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的三个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的四个或更多个。在一些实施方案中，受试者经历所叙述结果中的全部。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：BisBAL、BisEDT、Bis-二巯基丙醇、BisDTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、BisPyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、铋-1-巯基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。在一些实施方案中，BT化合物是BisEDT。在一些实施方案中，组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BT化合物的微粒的悬浮液。在一些实施方案中，至少70％的微粒的体积平均直径为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm，或上文所描述的特定范围之间的任何窄范围。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，BT组合物包含BisEDT，并且所施加的BisEDT以大于约20μg/cm2的浓度存在于表面上。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000641
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，所述方法包括以下至少一者：(i)减少和或分散微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜，(ii)削弱微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜的生长或形成，以及(iii)防止微生物(例如，细菌和/或真菌)生物膜的再形成或扩散。在一些实施方案中，BT组合物通过以下一种或两种方式来治疗、管理或减轻糖尿病足感染的严重性：(i)预防细菌或真菌病原体的感染；以及(ii)减少细菌或真菌病原体。在一些实施方案中，BT组合物通过以下一种或多种方式来治疗、管理或减轻感染的严重性：(i)防止细菌或真菌病原体加工或分泌外毒素；(ii)抑制细菌或真菌病原体的浮游细胞的细胞活力或细胞生长；(iii)抑制细菌或真菌病原体形成生物膜或微生物病原体；(iv)抑制生物膜对下层组织(例如，皮下组织)的侵袭；(v)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的致病性；(vi)抑制细菌或真菌病原体的生物膜形成细胞的生物膜活力或生物膜生长；和/或(vii)防止清创后生物膜的再形成。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的浓度存在于表面上。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是以如下浓度存在于表面上的BisEDT：约1μg/cm2至约10,000μg/cm2，或约50μg/cm2至约200μg/cm2，或约250μg/cm2至约5,000μg/cm2。在一些实施方案中，BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2、约50μg/cm2、约100μg/cm2、约150μg/cm2、约200μg/cm2、约250μg/cm2、约500μg/cm2、约750μg/cm2、约1000μg/cm2、约1500μg/cm2、约2000μg/cm2、约2500μg/cm2、约3000μg/cm2、约3500μg/cm2、约4000μg/cm2、约4500μg/cm2、约5000μg/cm2、约5500μg/cm2、约6000μg/cm2、约6500μg/cm2、约7000μg/cm2、约7500μg/cm2、约8000μg/cm2、约8500μg/cm2、约9000μg/cm2、约9500μg/cm2，至约10,000μg/cm2。
在另一个实施方案中，剂量体积可以在约0.01mL至约10mL的范围内或它们之间的任何范围内。在另一个实施方案中，剂量体积可以在约0.1mL至约1mL的范围内或它们之间的任何范围内。在另一个实施方案中，最小剂量体积为约0.1mL至约0.5mL或它们之间的任何范围。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长大于约12周。举例来说，约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约1年。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约10周。在一些实施方案中，在最初的24小时内，每4小时或每6小时施用药物组合物。在一些实施方案中，在最初的24小时之后，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外3天。在一些实施方案中，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外4天。
在用于治疗微生物(例如，细菌和/或真菌)感染的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。举例来说，伤口面积可以为约0.1cm2、约0.5cm2、约1cm2、约5cm2、约10cm2、约15cm2、约20cm2、约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约55cm2、约60cm2、约65cm2、约70cm2、约75cm2、约80cm2、约85cm2、约90cm2、约95cm2、约100cm2、约105cm2、约110cm2、约115cm2、约120cm2、约125cm2、约130cm2、约135cm2、约140cm2、约145cm2、约150cm2、约155cm2、约160cm2、约165cm2、约170cm2、约175cm2、约180cm2、约185cm2、约190cm2、约195cm2、约200cm2、约205cm2、约210cm2、约215cm2、约220cm2、约225cm2、约230cm2、约235cm2、约240cm2、约245cm2或约250cm2。
在一些实施方案中，本公开提供了用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)，并且其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)，并且在第一次施用组合物的12周内伤口愈合或基本上愈合。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000661
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是以如下浓度存在于表面上的BisEDT：约1μg/cm2至约10,000μg/cm2，或约50μg/cm2至约200μg/cm2，或约250μg/cm2至约5,000μg/cm2。在一些实施方案中，BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2、约50μg/cm2、约100μg/cm2、约150μg/cm2、约200μg/cm2、约250μg/cm2、约500μg/cm2、约750μg/cm2、约1000μg/cm2、约1500μg/cm2、约2000μg/cm2、约2500μg/cm2、约3000μg/cm2、约3500μg/cm2、约4000μg/cm2、约4500μg/cm2、约5000μg/cm2、约5500μg/cm2、约6000μg/cm2、约6500μg/cm2、约7000μg/cm2、约7500μg/cm2、约8000μg/cm2、约8500μg/cm2、约9000μg/cm2、约9500μg/cm2，至约10,000μg/cm2。
在用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，在第一次施用BT组合物之后4周、8周或12周，伤口愈合。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长大于约12周。举例来说，约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约1年。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周至约10周。在一些实施方案中，在最初的24小时内，每4小时或每6小时施用药物组合物。在一些实施方案中，在最初的24小时之后，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外3天。在一些实施方案中，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外4天。
在用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。举例来说，伤口面积可以为约0.1cm2、约0.5cm2、约1cm2、约5cm2、约10cm2、约15cm2、约20cm2、约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约55cm2、约60cm2、约65cm2、约70cm2、约75cm2、约80cm2、约85cm2、约90cm2、约95cm2、约100cm2、约105cm2、约110cm2、约115cm2、约120cm2、约125cm2、约130cm2、约135cm2、约140cm2、约145cm2、约150cm2、约155cm2、约160cm2、约165cm2、约170cm2、约175cm2、约180cm2、约185cm2、约190cm2、约195cm2、约200cm2、约205cm2、约210cm2、约215cm2、约220cm2、约225cm2、约230cm2、约235cm2、约240cm2、约245cm2或约250cm2。
在一些实施方案中，本公开提供了用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)，并且截肢和/或感染相关手术的风险相对于未经治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物治疗的类似情况的受试者降低约1％至约100％。在一些实施方案中，组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000681
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是以如下浓度存在于表面上的BisEDT：约1μg/cm2至约10,000μg/cm2，或约50μg/cm2至约200μg/cm2，或约250μg/cm2至约5,000μg/cm2。在一些实施方案中，BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2、约50μg/cm2、约100μg/cm2、约150μg/cm2、约200μg/cm2、约250μg/cm2、约500μg/cm2、约750μg/cm2、约1000μg/cm2、约1500μg/cm2、约2000μg/cm2、约2500μg/cm2、约3000μg/cm2、约3500μg/cm2、约4000μg/cm2、约4500μg/cm2、约5000μg/cm2、约5500μg/cm2、约6000μg/cm2、约6500μg/cm2、约7000μg/cm2、约7500μg/cm2、约8000μg/cm2、约8500μg/cm2、约9000μg/cm2、约9500μg/cm2，至约10,000μg/cm2。
在用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长大于约12周。举例来说，约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约1年。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周至约10周。在一些实施方案中，在最初的24小时内，每4小时或每6小时施用药物组合物。在一些实施方案中，在最初的24小时之后，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外3天。在一些实施方案中，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外4天。
在用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。举例来说，伤口面积可以为约0.1cm2、约0.5cm2、约1cm2、约5cm2、约10cm2、约15cm2、约20cm2、约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约55cm2、约60cm2、约65cm2、约70cm2、约75cm2、约80cm2、约85cm2、约90cm2、约95cm2、约100cm2、约105cm2、约110cm2、约115cm2、约120cm2、约125cm2、约130cm2、约135cm2、约140cm2、约145cm2、约150cm2、约155cm2、约160cm2、约1 65cm2、约170cm2、约175cm2、约180cm2、约185cm2、约190cm2、约195cm2、约200cm2、约205cm2、约210cm2、约215cm2、约220cm2、约225cm2、约230cm2、约235cm2、约240cm2、约245cm2或约250cm2。
在一些实施方案中，本公开提供了用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物。在一些实施方案中，组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000701
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/em2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是以如下浓度存在于表面上的BisEDT：约1μg/cm2至约10,000μg/cm2，或约50μg/cm2至约200μg/em2，或约250μg/cm2至约5,000μg/cm2。在一些实施方案中，BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2、约50μg/cm2、约100μg/cm2、约150μg/cm2、约200μg/cm2、约250μg/cm2、约500μg/cm2、约750μg/cm2、约1000μg/cm2、约1500μg/cm2、约2000μg/cm2、约2500μg/cm2、约3000μg/cm2、约3500μg/cm2、约4000μg/cm2、约4500μg/cm2、约5000μg/cm2、约5500μg/cm2、约6000μg/cm2、约6500μg/cm2、约7000μg/cm2、约7500μg/cm2、约8000μg/cm2、约8500μg/cm2、约9000μg/cm2、约9500μg/cm2，至约10,000μg/cm2。
在用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，将组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)，并且在第一次施用组合物的12周内伤口闭合。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长大于约12周。举例来说，约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约1年。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周至约10周。在一些实施方案中，在最初的24小时内，每4小时或每6小时施用药物组合物。在一些实施方案中，在最初的24小时之后，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外3天。在一些实施方案中，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外4天。
在用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。举例来说，伤口面积可以为约0.1cm2、约0.5cm2、约1cm2、约5cm2、约10cm2、约15cm2、约20cm2、约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约55cm2、约60cm2、约65cm2、约70cm2、约75cm2、约80cm2、约85cm2、约90cm2、约95cm2、约100cm2、约105cm2、约110cm2、约115cm2、约120cm2、约125cm2、约130cm2、约135cm2、约140cm2、约145cm2、约150cm2、约155cm2、约160cm2、约165cm2、约170cm2、约175cm2、约180cm2、约185cm2、约190cm2、约195cm2、约200cm2、约205cm2、约210cm2、约215cm2、约220cm2、约225cm2、约230cm2、约235cm2、约240cm2、约245cm2或约250cm2。
在一些实施方案中，本公开提供了用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中将所述组合物施加于感染(例如，施加于感染的表面)，并且在第一次施用组合物的12周内伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除伤口。在一些实施方案中，伤口减小了约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，伤口减小了约50％。
在用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法的一些实施方案中，组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000721
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是以如下浓度存在于表面上的BisEDT：约1μg/cm2至约10,000μg/cm2，或约50μg/cm2至约200μg/cm2，或约250μg/cm2至约5,000μg/cm2。在一些实施方案中，BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2、约50μg/cm2、约100μg/cm2、约150μg/cm2、约200μg/cm2、约250μg/cm2、约500μg/cm2、约750μg/cm2、约1000μg/cm2、约1500μg/cm2、约2000μg/cm2、约2500μg/cm2、约3000μg/cm2、约3500μg/cm2、约4000μg/cm2、约4500μg/cm2、约5000μg/cm2、约5500μg/cm2、约6000μg/cm2、约6500μg/cm2、约7000μg/cm2、约7500μg/cm2、约8000μg/cm2、约8500μg/cm2、约9000μg/cm2、约9500μg/cm2，至约10,000μg/cm2。
在用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法的一些实施方案中，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天一次或每周三次施用BT组合物。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长为约4周至约10周。在一些实施方案中，每天或每周向受试者施用多个剂量的BT组合物，持续时长大于约12周。举例来说，约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约1年。在一些实施方案中，在最初的24小时内，每4小时或每6小时施用药物组合物。在一些实施方案中，在最初的24小时之后，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外3天。在一些实施方案中，每12小时或每24小时施用药物组合物，持续至少另外4天。
在用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法的一些实施方案中，伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。举例来说，伤口面积可以为约0.1cm2、约0.5cm2、约1cm2、约5cm2、约10cm2、约15cm2、约20cm2、约25cm2、约30cm2、约35cm2、约40cm2、约45cm2、约50cm2、约55cm2、约60cm2、约65cm2、约70cm2、约75cm2、约80cm2、约85cm2、约90cm2、约95cm2、约100cm2、约105cm2、约110cm2、约115cm2、约120cm2、约125cm2、约130cm2、约135cm2、约140cm2、约145cm2、约150cm2、约155cm2、约160cm2、约165cm2、约170cm2、约175cm2、约180cm2、约185cm2、约190cm2、约195cm2、约200cm2、约205cm2、约210cm2、约215cm2、约220cm2、约225cm2、约230cm2、约235cm2、约240cm2、约245cm2或约250cm2。在一些实施方案中，在第一次施用BT组合物之后12周，所述伤口的伤口表面积减小了50％，并且BT组合物是BisEDT。在一些实施方案中，在第一次施用BisEDT组合物之后4周，所述伤口的伤口表面积减小了50％。在一些实施方案中，使用数码照片或手测量来测量伤口表面积。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于防止患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。在一些实施方案中，BT组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000741
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在用于防止患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的方法的一些实施方案中，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是以如下浓度存在于表面上的BisEDT：约1μg/cm2至约10,000μg/cm2，或约50μg/cm2至约200μg/cm2，或约250μg/cm2至约5,000μg/cm2。在一些实施方案中，BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2、约50μg/cm2、约100μg/cm2、约150μg/cm2、约200μg/cm2、约250μg/cm2、约500μg/cm2、约750μg/cm2、约1000μg/cm2、约1500μg/cm2、约2000μg/cm2、约2500μg/cm2、约3000μg/cm2、约3500μg/cm2、约4000μg/cm2、约4500μg/cm2、约5000μg/cm2、约5500μg/cm2、约6000μg/cm2、约6500μg/cm2、约7000μg/cm2、约7500μg/cm2、约8000μg/cm2、约8500μg/cm2、约9000μg/cm2、约9500μg/cm2，至约10,000μg/cm2。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗受试者的伤口的方法，其中所述伤口是30天或更长时间的旧伤，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。在一些实施方案中，受试者患有糖尿病足感染。在一些实施方案中，BT组合物是包含BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000751
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗受试者的伤口的方法，其中所述伤口是30天或更短时间的旧伤，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。在一些实施方案中，受试者患有糖尿病足感染。在一些实施方案中，BT组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的BisEDT的微粒的悬浮液。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000752
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。举例来说，伤口可以是约1天的旧伤、约2天的旧伤、约3天的旧伤、约4天的旧伤、约5天的旧伤、约6天的旧伤、约7天的旧伤、约8天的旧伤、约9天的旧伤、约10天的旧伤、约11天的旧伤、约12天的旧伤、约13天的旧伤、约14天的旧伤、约15天的旧伤、约16天的旧伤、约17天的旧伤、约18天的旧伤、约19天的旧伤、约20天的旧伤、约21天的旧伤、约22天的旧伤、约23天的旧伤、约24天的旧伤、约25天的旧伤、约26天的旧伤、约27天的旧伤、约28天的旧伤、约29天的旧伤或约30天的旧伤。
在治疗受试者的伤口的方法的一些实施方案中，其中所述伤口是30天或更长时间的旧伤，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是以如下浓度存在于表面上的BisEDT：约1μg/cm2至约10,000μg/cm2，或约50μg/cm2至约200μg/cm2，或约250μg/cm2至约5,000μg/cm2。在一些实施方案中，BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2、约50μg/cm2、约100μg/cm2、约150μg/cm2、约200μg/cm2、约250μg/cm2、约500μg/cm2、约750μg/cm2、约1000μg/cm2、约1500μg/cm2、约2000μg/cm2、约2500μg/cm2、约3000μg/cm2、约3500μg/cm2、约4000μg/cm2、约4500μg/cm2、约5000μg/cm2、约5500μg/cm2、约6000μg/cm2、约6500μg/cm2、约7000μg/cm2、约7500μg/cm2、约8000μg/cm2、约8500μg/cm2、约9000μg/cm2、约9500μg/cm2，至约10,000μg/cm2。
在治疗受试者的伤口的方法的一些实施方案中，其中所述伤口是30天或更短时间的旧伤，所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。在一些实施方案中，所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是以如下浓度存在于表面上的BisEDT：约1μg/cm2至约10,000μg/cm2，或约50μg/cm2至约200μg/cm2，或约250μg/cm2至约5,000μg/cm2。在一些实施方案中，BT组合物以如下浓度存在于表面上：约1μg/cm2、约50μg/cm2、约100μg/cm2、约150μg/cm2、约200μg/cm2、约250μg/cm2、约500μg/cm2、约750μg/cm2、约1000μg/cm2、约1500μg/cm2、约2000μg/cm2、约2500μg/cm2、约3000μg/cm2、约3500μg/cm2、约4000μg/cm2、约4500μg/cm2、约5000μg/cm2、约5500μg/cm2、约6000μg/cm2、约6500μg/cm2、约7000μg/cm2、约7500μg/cm2、约8000μg/cm2、约8500μg/cm2、约9000μg/cm2、约9500μg/cm2，至约10,000μg/cm2。
在治疗受试者的伤口的方法的一些实施方案中，其中所述伤口是30天或更长时间的旧伤，所述伤口是大于2个月的旧伤、大于3个月的旧伤、大于4个月的旧伤、大于5个月的旧伤、大于6个月的旧伤、大于7个月的旧伤、大于8个月的旧伤、大于9个月的旧伤、大于10个月的旧伤、大于11个月的旧伤或大于1年的旧伤。在一些实施方案中，伤口是大于2个月的旧伤。在一些实施方案中，伤口是大于3个月的旧伤。
在本文所描述的方法的任何实施方案中，向受试者最终施加或施用的BT组合物的浓度为约1μg/mL至约1,000,000μg/mL(例如，约1μg/cm2至约10,000μg/cm2)。在一些实施方案中，BT组合物的浓度为约50μg/mL至约100μg/mL。在一些实施方案中，所施加的BT组合物的浓度为约250μg/mL至约5,000μg/mL。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物中的铋硫醇化合物是具有以下浓度的BisEDT：约1μg/mL至约10,000μg/mL，或约50μg/mL至约200μg/mL，或约250μg/mL至约5,000μg/mL。在一些实施方案中，BT组合物的浓度为约1μg/mL、约50μg/mL、约100μg/mL、约150μg/mL、约200μg/mL、约250μg/mL、约500μg/mL、约750μg/mL、约1000μg/mL、约1500μg/mL、约2000μg/mL、约2500μg/mL、约3000μg/mL、约3500μg/mL、约4000μg/mL、约4500μg/mL、约5000μg/mL、约5500μg/mL、约6000μg/mL、约6500μg/mL、约7000μg/mL、约7500μg/mL、约8000μg/mL、约8500μg/mL、约9000μg/mL、约9500μg/mL，至约10,000μg/mL。在本文所描述的方法的一些实施方案中，向受试者最终施加或施用的BT组合物的浓度大于约1,000,000μg/mL。
在一个具体实施方案中，本发明可以是包含铋-硫醇(BT)组合物的药物组合物，所述铋-硫醇(BT)组合物包含悬浮于其中的BisEDT，其中所述BT组合物包含多个微粒。在一个具体实施方案中，所述微粒的D90小于或等于4.5μm、或4.0μm、或3.5μm、或3.0μm、或2.5μm、或2.0μm、或1.9μm、或1.8μm、或μm 1.7μm、或1.6μm、或1.5μm，或之间的任何范围。在一个具体实施方案中，所述微粒的D90小于或等于1.9μm。在另一个具体实施方案中，所述微粒的D90小于或等于1.6μm。在另一个具体实施方案中，所述微粒的D50小于或等于2.5μm、或2.0μm、或1.5μm、或1.3μm、或1.2μm、或1.1μm、或1.0μm、或0.9μm、或0.87μm、或0.72μm，或之间的任何范围。在另一个具体实施方案中，所述微粒的D10小于或等于0.9μm、或0.8μm、或0.7μm、或0.6μm、或0.50μm、或0.40μm、或0.39μm、或0.38μm、或0.37μm、或0.36μm、或0.35μm、或0.34μm、或0.33μm，或之间的任何范围。在一个具体实施方案中，包含铋-硫醇(BT)组合物的药物组合物包含悬浮于其中的BisEDT，其中所述BT组合物包含多个微粒，其中所述微粒的D90小于或等于约1.6μm。在一个具体实施方案中，BT组合物包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000781
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地约2至20mM磷酸钠(约pH 7)。在另一个具体实施方案中，可以向受试者施用上文所描述的组合物以治疗受试者的局部伤口，或施用本文所描述的任何特定方法。在另一个具体实施方案中，可以向受试者施用上文所描述的组合物以治疗糖尿病足感染或糖尿病足溃疡。在一个具体实施方案中，所述方法可以包括向受试者施用上文所描述的组合物，其中所述受试者在完成所述组合物的给药之后经历以下一个或多个结果：
a)在第一次施用组合物的12周内伤口愈合或基本上愈合；和/或
b)防止截肢和/或感染相关手术；和/或
c)伤口部分或全部闭合；和/或
d)伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除伤口；和/或
e)伤口是30天或更长时间的旧伤并且愈合或基本上愈合。
组合治疗
在一些实施方案中，本公开提供了治疗和/或预防糖尿病足感染的方法，所述方法包括将本公开的BT组合物与用于糖尿病足感染的标准和/或非标准疗法组合施用。用于糖尿病足感染，包括但不限于与之相关的皮肤溃疡的标准疗法包括细胞外基质替代疗法(包括自体细胞的使用)、湿润伤口疗法、负压伤口疗法、动脉血运重建疗法、高压氧疗法、施用抗微生物剂、施用抗生素剂、局部氧疗法、光动力疗法、高能声冲击波疗法、超声波疗法以及施用生长因子(Blume等2008 Diabetes Care 31：631-636)。在一些实施方案中，疗法是负压伤口疗法。如本文所使用，术语“组合”或“进一步组合”或“进一步以组合形式”是指使用另外的预防剂和/或治疗剂以及本公开的BT组合物。
术语“组合”的使用不限制将预防剂和/或治疗剂施用于受试者的顺序。可以在向受试者施用第二种预防剂或治疗剂(不同于第一种预防剂或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)，与此同时，或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用第一种预防剂或治疗剂。
在一些实施方案中，将本公开的BT组合物局部施用于例如糖尿病足溃疡的部位，而全身施用另外的剂。举例来说，在一些实施方案中，将本公开的BT组合物局部施用于例如糖尿病足溃疡的部位，而全身施用抗生素剂。在涉及治疗糖尿病足溃疡的更多实施方案中，全身施用的抗生素剂对以下具有抗细菌活性：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。在一些实施方案中，将本公开的BT组合物与另外的剂一起局部施用于例如糖尿病足溃疡的部位，所述另外的剂也局部施用。举例来说，在一些实施方案中，将本公开的BT组合物与生长因子一起局部施用于例如糖尿病足溃疡的部位。
在一些实施方案中，所述方法与用于糖尿病足感染的标准疗法，例如选自由以下组成的组的标准疗法组合使用：细胞外基质替代疗法(包括自体细胞的使用)、湿润伤口疗法、负压伤口疗法、动脉血运重建疗法、高压氧疗法、施用抗微生物剂、施用抗生素剂、局部氧疗法、光动力疗法、高能声冲击波疗法、超声波疗法以及施用生长因子(Blume等2008Diabetes Care 31：631-636)。在一些实施方案中，疗法是负压伤口疗法。在一些实施方案中，湿润伤口疗法包括使用胶粘背衬薄膜、硅酮涂覆的泡沫、水凝胶和/或水胶体。在一些实施方案中，细胞外基质替代疗法包括使用生物工程化组织。在一些实施方案中，抗生素剂的施用包括全身施用。在一些实施方案中，生长因子是选自由以下组成的组的至少一种：血小板源性生长因子、粒细胞集落刺激因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子和血管内皮生长因子。在一些实施方案中，生长因子的施用包括局部施用。在一些实施方案中，所述方法与用于糖尿病足感染的非标准疗法组合使用，例如，在糖尿病足感染对于标准疗法难治的情况下。
细胞外基质疗法用于治疗、管理、控制和/或预防非完整皮肤的难愈区域，并且是用于糖尿病足溃疡的标准疗法。细胞外基质(ECM)的合成是伤口愈合的关键特征，尤其是在组织有明显损失时。细胞外基质疗法被设计成通过为蛋白酶提供竞争性底物(胶原蛋白)来降低伤口流体中的蛋白酶水平，从而减少必需细胞外基质(ECM)组分的蛋白水解破坏并促进愈合。举例来说，ECM疗法可以包括施用如下剂，所述剂减少纤连蛋白和/或血小板源性生长因子(PDGF)的蛋白水解破坏；以及减少基质金属蛋白酶(MMP)，例如金属阳离子的混合物合成。ECM疗法还可以包括施用釉原蛋白(amelogenin)，一种在皮肤再生和修复中具有生物活性的ECM蛋白(Romanelli M.2010 Wounds-Clinical Review 6(2)：47-52)。
ECM疗法还可以包括使用生物工程化组织，例如，以替代损失的ECM。生物工程化组织，也称为“皮肤替代产品”或“皮肤替代品”，常常包含具有或不具有活细胞的生物基质(Brian D L等2011.Expert Rev Dermatol.6(3)：255-262)。大多数生物工程化组织可以分为活组织替代品与生物活性助剂。生物工程化组织可能看起来像一块薄的圆形真实皮肤，并且可以直接放置在非完整皮肤的区域上。尽管尚未完全了解愈合的确切机理，但人们相信，生物工程化组织通过用细胞外基质蛋白填充伤口并且可能还表达有助于愈合的另外的生长因子和细胞因子来改善愈合。在糖尿病足溃疡的治疗中使用的生物工程化组织的特定实例包括可商购的Apligraf和Dermagraft。
动脉血运重建疗法(ART)也用于治疗、管理、控制和/或预防非完整皮肤的难愈区域，并且也是用于糖尿病足溃疡的标准疗法。治疗糖尿病足感染的优选方法包括ART的经皮方法，所述方法涉及经皮球囊血管成形术，可能使用支架。其它血运重建方法包括使用隐静脉进行主动脉股动脉分流和股动脉-腘动脉-胫动脉分流的主髂动脉重建。
高压氧疗法(HBOT)也用于治疗、管理、控制和/或预防非完整皮肤的难愈区域，并且也是用于糖尿病足溃疡的标准疗法。HBOT是指在高于正常大气压下对整个身体的间歇性治疗，常常使用与正常空气相比增加的氧气含量。举例来说，使用高压氧室，压力可以增至正常大气压的两倍。而且，可以将患者暴露于浓度高达100％的氧气。压力的增加与氧气含量的增加相结合，使血浆、体细胞、组织和流体中的氧气溶解，继而有助于伤口愈合过程。人们相信，HBOT可以刺激新血管生长至循环减少的部位，从而改善流向动脉阻塞区域的血流。
在一些其它实施方案中，本公开提供了治疗和/或预防糖尿病足感染的方法，所述方法包括将本公开的BT组合物与用于糖尿病足感染的非标准疗法组合施用。在糖尿病足溃疡对于一种或多种标准疗法难治的情况下，一般使用非标准疗法。
在某些实施方案中，本文所公开的组合物可以单独或与另一种类型的治疗剂组合使用。在某些实施方案中，在本文所描述的任何手术期间局部施用BT化合物，并且在手术前或手术后以规律的时间间隔施用全身性抗生素。在一些实施方案中，在手术前施用全身性抗生素。
在某些实施方案中，本公开的组合物与一种或多种另外的治疗剂组合施用，相对于每次单独施用本公开的化合物或一种或多种另外的治疗剂提供了改善的功效。在某些此类实施方案中，共同施用提供了加和或协同作用，其中加和作用是指单独施用本公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂的每种作用的总和。在一些实施方案中，受试者接受用于另一种疾病、病症或疾患的疗法的联合施用。在一些实施方案中，另一种疗法是免疫抑制治疗。
可以与本公开的组合物一起使用的标准抗生素包括但不限于阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、罗多链霉素(rhodostreptomycin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素、安普霉素(apramycin)、利福霉素(rifamycin)、萘霉素(naphthomycin)、莫匹罗星(mupirocin)、格尔德霉素(geldanamycin)、安丝菌素(ansamitocin)、碳头孢烯(carbacephem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、厄他培南、法罗培南(faropenem)、多尼培南(doripenem)、帕尼培南/倍他米隆(panipenem/betamipron)、比阿培南(biapenem)、PZ-601、头孢菌素、头孢乙腈(cefacetrile)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢来星(cefaloglycin)、头孢洛宁(cefalonium)、头孢噻啶(cefaloridine)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢匹林(cefapirin)、头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢氮氟(cefazaflur)、头孢西酮(cefazedone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢拉定(cefradine)、头孢沙定(cefroxadine)、头孢替唑(ceftezole)、头孢克洛(cefaclor)、头孢尼西(cefonicid)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢唑喃(cefuzonam)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢替坦(cefotetan)、头孢西丁、头孢卡品(cefcapene)、头孢达肟(cefdaloxime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢妥仑(cefditoren)、头孢他美(cefetamet)、头孢克肟(cefixime)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢特仑(cefteram)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢噻呋(ceftiofur)、头孢噻林(ceftiolene)、头孢唑肟、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢他啶、拉氧头孢(1atamoxef)、头孢克定(cefclidine)、头孢吡肟(cefepime)、头孢瑞南(cefluprenam)、头孢噻利(cefoselis)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢匹罗(cefpirome)、头孢喹肟(cefquinome)、氟氧头孢(flomoxef)、头孢吡普(ceftobiprole)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、氨曲南(aztreonam)、青霉素和青霉素衍生物、放线菌素(actinomycin)、杆菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxinB)、西诺沙星(cinoxacin)、氟甲喹(flumequine)、萘啶酸(nalidixic acid)、恶喹酸(oxolinic acid)、吡咯米酸(piromidic acid)、吡哌酸(pipemidic acid)、罗索沙星(rosoxacin)、环丙沙星、依诺沙星(enoxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、芦氟沙星(rufloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、格雷沙星(grepafloxacin)、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙星(pazufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、替氟沙星(stifloxacin)、曲伐沙星(trovalfloxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)、乙酰唑胺(acetazolamide)、苯唑拉胺(benzolamide)、布美他尼(bumetanide)、塞来昔布(celecoxib)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯帕胺(clopamide)、二氯苯磺胺(dichlorphenamide)、多佐胺(dorzolamide)、乙氧苯噻唑胺(ethoxyzolamide)、呋塞米(furosemide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、吲达帕胺(indapamide)、马芬迪特(mafendide)、美夫西特(mefruside)、美托拉宗(metolazone)、丙磺舒(probenecid)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)、磺胺多辛(sulfadoxine)、氨苯磺胺(sulfanilamide)、磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒噻嗪(sultiame)、舒马普坦(sumatriptan)、希帕胺(xipamide)、四环素(tetracycline)、氯四环素(chlortetracycline)、氧四环素(oxytetracycline)、多西环素、赖甲环素(lymecycline)、甲氯环素(meclocycline)、美他环素(methacycline)、米诺环素(minocycline)、罗利环素(rolitetracycline)、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林(oxacilin)、氯唑西林(cloxacillin)、万古霉素、替考拉宁(teicoplanin)、克林霉素、复方磺胺甲恶唑(co-trimoxazole)、氟氯西林(flucloxacillin)、双氯西林、氨苄西林、阿莫西林和它们的任何组合，它们的量有效地以加和或协同方式增强组合物对给定感染的治疗和/或预防作用。在一些实施方案中，本公开的方法包括向受试者共同施用选自以下的抗生素：阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素、哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)、替卡西林(ticarcillin)、亚胺培南、环丙沙星、头孢他啶、氨曲南、替卡西林-克拉维酸盐、双氯西林、阿莫西林、替卡西林-克拉维酸盐、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、头孢氨苄、哌拉西林-他唑巴坦、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、甲硝唑、克林霉素、粘菌素、四环素、左氧氟沙星、阿莫西林和克拉维酸
Figure BDA0003001343980000851
氯唑西林、双氯西林、头孢地尼、头孢丙烯、头孢克洛、头孢呋辛、红霉素/磺胺异恶唑(erythromycin/sulfisoxazole)、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、多西环素、米诺环素、替加环素、亚胺培南、美培南(meripenem)、粘菌素甲磺酸(colistimethate)/
Figure BDA0003001343980000852
甲氧西林、苯唑西林(oxacillin)、萘夫西林、羧苄西林(cabenicillin)、阿洛西林(azlocillin)、哌拉西林、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)、特地唑胺(tedizolid)、德拉沙星(delafloxacin)和他唑巴坦(tazobactam)
Figure BDA0003001343980000853
头孢吡肟和美罗培南。
在本公开的某些实施方案中，可以与本公开的化合物，例如铋-硫醇化合物共同施用的治疗剂包括已知的抗生素。在一些实施方案中，抗生素选自甲氧西林、万古霉素、萘夫西林、庆大霉素、氨苄西林、氯霉素、多西环素、妥布霉素和左氧氟沙星。在一些实施方案中，抗生素选自妥布霉素、亚胺培南、四环素和米诺环素。在一些实施方案中，在翻修手术之后全身施用抗生素。在一些实施方案中，在翻修手术之前施用抗生素。可以按任何适合的频率和任何适合的剂量施用联合施用的治疗剂，例如抗生素。此种剂量和频率可以由本领域普通技术人员确定。
在某些实施方案中，本公开的BT化合物可以与一种或多种本公开的其它BT化合物联合施用。此外，此类组合可以与其它治疗剂联合施用。
药物组合物
在一些实施方案中，BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：BisBAL、BisEDT、Bis-二巯基丙醇、BisDTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、BisPyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、铋-1-巯基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇，并且所述组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BT化合物的微粒的悬浮液。在一些实施方案中，BT化合物是BisEDT。
在一些实施方案中，至少70％的微粒的体积平均直径为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm，或在上文所描述的特定范围之间的任何窄范围。
在一些实施方案中，BT组合物包含浓度大于约100μg/mL的BisEDT。在一些实施方案中，BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000861
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
在某些实施方案中，BT组合物是一种或多种BT化合物于Tween(例如，Tween 80)中和/或缓冲液(例如，磷酸钠缓冲液)中的悬浮液。举例来说，在一些实施方案中，BT组合物是一种或多种BT化合物于约0.1％Tween 80至约1.0％Tween 80(包括它们之间的所有范围)中的悬浮液。举例来说，BT组合物是一种或多种BT化合物于约0.1％Tween 80、约0.2％Tween 80、约0.3％Tween 80、约0.4％Tween 80、约0.5％Tween 80、约0.6％Tween 80、约0.7％Tween 80、约0.8％Tween 80、约0.9％Tween 80或约1％Tween 80中的悬浮液。在一些实施方案中，BT组合物是一种或多种BT化合物于约0.5％Tween 80中的悬浮液。在一些实施方案中，BT组合物是一种或多种BT化合物于约1.1％Tween 80、约1.2％Tween 80、约1.3％Tween 80、约1.4％Tween 80、约1.5％Tween 80、约1.6％Tween 80、约1.7％Tween 80、约1.8％Tween 80、约1.9％Tween 80或约2％Tween 80中的悬浮液。
本公开的BT组合物和方法可以用于治疗有需要的受试者。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人类或非人类哺乳动物。当向受试者，例如人类施用时，组合物或化合物可以作为药物组合物施用，所述药物组合物包含例如本公开的化合物和药学上可接受的载体。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇和糖醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer′ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物配方中采用的其它无毒相容物质，包括盐，例如氯化钠。在一些实施方案中，当此类药物组合物用于人类施用时，水溶液是无热原的或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如，以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以呈剂量单位形式，例如，重构用冻干剂、粉剂、溶液、糖浆、注射剂等。组合物也可以存在于适合于局部施用的溶液中。
在一些实施方案中，将本公开的药物组合物配制用于局部施用于例如非完整皮肤的区域。非完整皮肤可以包括但不限于皮肤病变、囊泡、慢性溃疡、囊肿、水疱、大疱、疮口(例如，褥疮性溃疡(褥疮)和其它压疮)、蜂窝织炎疮、丹毒病变、伤口、烧伤伤口、痈、皮肤溃疡(例如，与糖尿病足感染相关的皮肤溃疡)，或皮肤损坏、裂开、裂缝、裂口和/或以其它方式受损的其它情况。局部配方一般包括无菌缓冲液，例如无菌PBS、水或盐水缓冲液或无菌SM缓冲液。在本公开的上下文中可以使用多种缓冲液，并且对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。举例来说，在一些实施方案中，适合的缓冲液包括柠檬酸钠或柠檬酸钾、柠檬酸、磷酸盐缓冲液(例如磷酸钠)、硼酸、碳酸氢钠，以及各种混合磷酸盐缓冲液，包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的组合。在一些实施方案中，使用磷酸钠缓冲液。在一些实施方案中，使用柠檬酸钠缓冲液。因此，配方pH值可以在约5至约10之间变化。在一些实施方案中，配方pH值为约5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或约10。在一些实施方案中，配方pH值为约7.4。
在一些实施方案中，BT组合物是一种或多种BT化合物于含约0.5％Tween 80的磷酸钠缓冲液(约pH 7.4)中的悬浮液。在一些实施方案中，一种或多种BT化合物以约100μg/mL至约1000mg/mL(包括它们之间的所有整数和范围)的浓度存在于组合物中。举例来说，在一些实施方案中，一种或多种BT化合物以在以下范围内的浓度存在于组合物中：约100μg/mL、200μg/mL、300μg/mL、400μg/mL、500μg/mL、600μg/mL、700μg/mL、800μg/mL、900μg/mL、1000μg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、275mg/mL、300mg/mL、325mg/mL、350mg/mL、375mg/mL、400mg/mL、425mg/mL、450mg/mL、475mg/mL、500mg/mL、525mg/mL、550mg/mL、575mg/mL、600mg/mL、625mg/mL、650mg/mL、675mg/mL、700mg/mL、725mg/mL、750mg/mL、775mg/mL、800mg/mL、825mg/mL、850mg/mL、875mg/mL、900mg/mL、925mg/mL、950mg/mL、975mg/mL，至约1000mg/mL。在一些实施方案中，一种或多种BT化合物以在约100μg/mL至约1000μg/mL范围内的浓度存在于组合物中。
在一些实施方案中，BT组合物是BisEDT于含Tween(例如，Tween 80)的缓冲液(例如，磷酸钠缓冲液)中的悬浮液。在一些实施方案中，BT组合物是BisEDT于含约0.5％Tween80的磷酸钠缓冲液(约pH 7.4)中的悬浮液。
为了局部施用于皮肤，本公开的药物组合物可以与用于局部配方的一种或组合载体组合，所述载体可以包括但不限于水性液体、醇基液体、水溶性凝胶、洗剂、软膏、非水液体基剂、矿物油基剂、矿物油和矿脂的掺合物、羊毛脂、脂质体、蛋白质载体(例如，血清白蛋白或明胶)、粉状纤维素羧甲纤维素(carmel)、卡波姆(carbomer)聚合物(例如，卡波姆均聚物、卡波姆共聚物和
Figure BDA0003001343980000891
聚合物)，以及它们的组合。
Figure BDA0003001343980000892
聚合物是丙烯酸与例如聚烯基醚或二乙烯乙二醇交联的聚合物。在一些实施方案中，
Figure BDA0003001343980000893
聚合物是
Figure BDA0003001343980000894
71G、
Figure BDA0003001343980000895
971P、
Figure BDA0003001343980000896
974P、
Figure BDA0003001343980000897
980、
Figure BDA0003001343980000898
981、
Figure BDA0003001343980000899
5984、
Figure BDA00030013439800008910
934、
Figure BDA00030013439800008911
934P、
Figure BDA00030013439800008912
940、
Figure BDA00030013439800008913
941和
Figure BDA00030013439800008914
1342。
用于局部配方的载体可以包含半固体和/或凝胶状媒剂，所述媒剂可以包括聚合物增稠剂、水、防腐剂、活性表面活性剂、乳化剂和/或溶剂或混合溶剂系统。美国专利号5,863,560公开了可以帮助皮肤暴露于药物的许多不同载体组合，并且以引用的方式并入本文中。载体可能或可能不涉及控释配方，例如，如US 2008/0260697中所公开，其内容以引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，载体可能或可能不涉及粘性配方(例如，凝胶)，例如，如US 2009/0191254中所公开，其内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，本公开的局部药物组合物在气密容器中提供。容器可以是小瓶、注射器、管、瓶、安瓿(例如，吹塑-填充-密封聚丙烯安瓿)、小袋等；并且可以包括玻璃、塑料或其它适合的材料或由其组成。举例来说，安瓿一般在工业上由短长度的玻璃管材生产，所述玻璃管材是通过气焊炬加热和重力而成形。计算机视觉技术常常用于例如质量控制。安瓿的填充和密封可以通过自动化机械完成。可以从科学玻璃供应室购买空的安瓿，并且例如优选地在惰性气氛下用小气焊炬进行密封。在一些实施方案中，除了药物组合物以外，容器还可以填充有惰性气体。在一些实施方案中，如下文所描述，将组合物提供于安瓿或其它适合的容器中，并且转移用于适合与非完整皮肤直接接触的媒介物，例如，贴片、擦拭巾、绷带、敷料。
局部递送模式可以包括涂片(例如，手指按涂或用涂药器)、喷雾剂、泡沫、绷带、定时释放贴片、吸收液体的擦拭巾和它们的组合。在一些实施方案中，本公开的组合物直接或于一种或多种载体中、于贴片、擦拭巾、绷带、敷料或适合与皮肤(特别是非完整皮肤)直接接触的其它媒介物中提供。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物的局部施用包括使用敷料。本公开的药物组合物可以掺入敷料中和/或与敷料的使用一起单独施加。敷料通过保持伤口湿润，创造对抗感染的屏障和/或保持周围皮肤干燥来促进愈合。
在一些实施方案中，敷料包括湿润伤口敷料。包括使用湿润伤口敷料的湿润伤口疗法代表了治疗和控制包括例如糖尿病足溃疡的难愈伤口的标准疗法。在湿润伤口疗法中，使用对外部污染物提供防护，防止伤口干裂并提供有利于伤口闭合的环境的材料包扎伤口。在治疗糖尿病性溃疡时应考虑伤口中的湿度。高渗出液水平有必要选择吸湿材料，包括但不限于海藻酸盐、泡沫、胶原蛋白-海藻酸盐组合、羧甲基纤维素材料或纱布。低渗出液和干裂的伤口一般对水凝胶反应良好。水凝胶薄片常常包含交联的亲水性聚合物的三维网络。非晶态水凝胶的组成与水凝胶薄片相似，但缺乏交联。凝胶还可以包含另外的成分，例如胶原蛋白、海藻酸盐或复合碳水化合物。
在美国，用于治疗糖尿病足溃疡的标准敷料护理仍然使用湿至干或湿至湿盐水纱布敷料。海藻酸盐敷料常常包含来源于棕色海藻的天然多糖的钙或钙-钠盐。当海藻酸盐材料与富钠伤口渗出液接触时，发生离子交换，产生亲水性凝胶。
另外的敷料选择包括但不限于包括胶粘背衬薄膜的薄膜、凝胶和包括硅酮涂覆的泡沫的泡沫、水胶体、基于胶原蛋白的敷料、吸收性聚合物等。水胶体敷料常常包含胶粘剂、吸收剂和弹性体组分。举例来说，羧甲基纤维素是常见的吸收成分。水纤维敷料常常还包含羧甲基纤维素，例如羧甲基纤维素钠。泡沫敷料常常包含聚合物，通常是聚氨酯，具有能够容纳流体的小的开孔。一些种类的泡沫敷料具有覆盖顶表面的防水薄膜，并且在伤口接触侧或伤口边界上可以具有胶粘剂涂层。薄膜敷料常常包含在一侧上涂有胶粘剂的聚氨酯的单层透明薄片。所述薄片可渗透气体和水蒸气，但不可渗透伤口流体。水纤维敷料常常包含羧甲基纤维素钠纤维。基于胶原蛋白的敷料常常包含来源于牛、猪、马或禽类来源的纯化的胶原蛋白。据信基于胶原蛋白的敷料例如通过刺激成纤维细胞产生来帮助伤口愈合。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物的局部施用包括滴注。本公开的药物组合物可以掺入滴剂中和/或与滴剂的使用一起单独施加。滴注是指通过逐渐引入流体药物组合物来施用，例如，逐滴施用流体。典型的滴注疗法在低正压下将流体滴注至伤口中。用于滴注的装置包括例如Kritter型滴注导管(参见例如Brent H.等2005.Wounds17(2)：37-48)。本领域中已知的改善流体滴注和分配的技术包括但不限于用滴注流体填充伤口，施加多孔伤口填充剂，和/或与负压伤口疗法组合。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物的局部施用包括负压伤口疗法。负压伤口疗法(NPWT)是指在伤口或非完整皮肤的其它区域附近使用减压，以增进和/或加速新组织的生长。所述疗法涉及使用连接至真空泵的密封伤口敷料，对区域进行低于大气压的受控施加。“负压伤口疗法”也可以称为“减压疗法”或“真空疗法”。通常，通过多孔垫将减压施加于非完整皮肤的区域。多孔垫将含有能够将减压分配至区域和/或引导排出的流体的孔。
NPWT中可以使用许多装置。NPWT装置常常包括真空泵、引流管和/或敷料套件。泵可以是固定的或便携式的，依靠交流电或电池电源，和/或允许调节吸力强度。敷料套件可以包括例如将要放置在伤口上的泡沫或纱布敷料，以及用于将区域密封的胶粘薄膜铺巾。取决于所使用的敷料或待治疗的伤口，引流管可以具有多种构造。一旦敷料被密封，就可以将真空泵设置成递送连续或间歇的压力，所述压力的水平一般在-125与-75mmHg之间变化。NPWT可以用于施用本公开的药物组合物，例如，在所使用的NPWT装置允许递送流体，例如流体药物组合物的情况下。(参见例如Gerry R等，2007.Ann Plast Surg59(1)：58-62)。
本文所描述和/或本领域中已知的施用模式可以用于根据适合的剂量方案递送所需剂量的本公开的组合物。剂量和剂量方案可以取决于特定配方、施用途径、所治疗的疾患和其它因素而变化。动物实验可以为确定人类疗法中的有效剂量提供可靠的指导，例如，在普通医师的技能范围内。本领域普通技术人员遵循例如Mordenti，J.等“The use ofinterspecies scaling in toxicokinetics”in Toxicokinetics and New DrugDevelopment，Yacobi等编，Pergamon Press，New York 1989，第42-96页所描述的原则可以进行有效剂量的种间类推。
本公开的药物组合物可以根据剂量方案施用。在慢性溃疡和糖尿病足感染的治疗，例如包括但不限于与之相关的皮肤溃疡的治疗中，最初，例如在诱导阶段中可以遵循第一剂量方案，并且在之后，例如在维持阶段中可以遵循第二剂量方案。在一些实施方案中，在治疗的最初约12小时内或在最初的约18小时、约24小时、约36小时或约48小时内遵循诱导阶段的剂量方案。在一些实施方案中，诱导阶段的剂量方案包括约每小时、约每2小时、4小时、6小时、8小时、10小时或12小时施用本公开的药物组合物。在一些实施方案中，诱导阶段的剂量方案包括例如在最初的24小时内，约每4小时或约每6小时施用本公开的药物组合物。在一些实施方案中，诱导阶段的剂量方案包括在最初的时段(例如前2-4周)内每天一次施用本公开的药物组合物，随后在后续的时段(例如，4-12周)内降低剂量频率，例如每周两次。在一些实施方案中，根据诱导阶段的剂量方案局部施用药物组合物。
在一些实施方案中，诱导阶段之后是维持阶段，例如，在维持阶段中可以遵循不同剂量方案。在初始治疗之后，维持阶段可以持续数天、数周、数月或更长时间。在一些实施方案中，在诱导阶段之后维持阶段持续约1、2、3、4、5、6或7天。在一些实施方案中，将药物组合物施用2、3或4周；2、4、6、8、10或12个月；或2、3、4、5年或更长时间。在一些实施方案中，长期施用根据本公开的药物组合物，例如，持续数年或患者的整个生命。
在一些实施方案中，维持阶段的剂量方案包括以与诱导阶段的剂量方案相比更低的剂量频率施用本公开的药物组合物。举例来说，在一些实施方案中，约每6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时、42小时或48小时施用药物组合物。在一些实施方案中，维持阶段的剂量方案包括在诱导阶段之后约每12小时或约每24小时施用本公开的药物组合物，例如，持续至少另外约3或4次。在一些实施方案中，根据维持阶段的剂量方案局部施用药物组合物。在一些实施方案中，维持阶段的剂量方案的药物组合物在诱导阶段之后以更低频率施用，例如每周1、2或3次，持续至少另外约3或4次。
配方可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。可以与载体材料组合以产生单剂型的活性成分的量将取决于所治疗的受试者、特定的施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单剂型的活性成分的量一般将是产生治疗作用的化合物的量。
还可以使用例如不同比例以提供所需释放型态的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球来配制组合物以提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。可以通过例如经细菌截留过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌，所述无菌固体组合物可以在临用前溶解于无菌水或某种其它无菌可注射介质中。
适用于局部施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、重构用冻干剂、微乳液、溶液、悬浮液、凝胶、糖浆和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、环糊精和它的衍生物、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，局部组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及防腐剂。
除了活性化合物以外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体并与可能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。
除了活性化合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以含有一种或多种赋形剂或载体，例如，动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石、聚合物、盐和氧化锌，或它们的混合物。在一些实施方案中，BT组合物呈水溶液形式。在一些实施方案中，赋形剂包含选自氯化钠或氯化钾的盐。在一些实施方案中，赋形剂包含氯化钠。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率继而可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠道外施用的药物形式的延迟吸收。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得有效达成对于特定患者、组合物和施用模式所需的治疗反应，而对患者无毒的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物或化合物组合或所述化合物的酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所采用的一种或多种特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所采用的一种或多种特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，所治疗的受试者的年龄、性别、体重、状态、一般健康状况和先前病史，以及医学领域中众所周知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需药物组合物的治疗有效量。举例来说，医师或兽医可以按照比达成所需治疗作用所需要的水平更低的水平开始药物组合物的剂量，并且逐步增加剂量直至达成所需作用。“治疗有效量”意指足以引起所需治疗作用的化合物的浓度。一般应了解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其它因素可以包括但不限于受试者状态的严重性、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及在必要情况下与本公开的化合物一起施用的另一种类型的治疗剂。可以通过剂的多次施用来递送较大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)Harrison′s Principles of InternalMedicine第13版，1814-1882，以引用的方式并入本文中)。
一般来说，在本公开的组合物和方法中使用的活性化合物的适合剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。此种有效剂量一般将取决于上文所描述的因素。
本公开包括了本公开的化合物的药学上可接受的盐在本公开的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，预期的本公开的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，预期的本公开的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星(benzathine)、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)和锌盐。在某些实施方案中，预期的本公开的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以呈各种溶剂化物形式存在，例如，与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等。还可以制备此类溶剂化物的混合物。此种溶剂化物的来源可以来自结晶溶剂，是制备或结晶溶剂中固有的，或对于此种溶剂来说是外来的。
组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
实施方案
1.一种用于治疗局部伤口的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物，其中将所述组合物施加于感染。
2.实施方案1的方法，其中所述局部伤口是皮肤溃疡(例如，下肢的皮肤溃疡)。
3.实施方案2的方法，其中所述皮肤溃疡是足溃疡、糖尿病足溃疡、缺血性溃疡、坏疽性溃疡、静脉淤滞性溃疡、褥疮性溃疡、布鲁里溃疡或创伤性溃疡中的一种或多种。
4.实施方案1-3中任一项的方法，其中所述局部伤口受一种或多种细菌和/或真菌病原体感染。
5.前述实施方案中任一项的方法，其中所述局部伤口是糖尿病足溃疡。
6.实施方案5的方法，其中所述糖尿病足溃疡是糖尿病足溃疡感染。
7.前述实施方案中任一项的方法，其中所述局部伤口受以下一种或多种细菌病原体感染：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。
8.前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：
a)在第一次施用所述组合物的12周内所述伤口愈合或基本上愈合；和/或
b)防止截肢和/或感染相关手术；和/或
c)所述伤口部分或全部闭合；和/或
d)所述伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除所述伤口；和/或
e)所述伤口是30天或更长时间的旧伤并且愈合或基本上愈合。
9.实施方案8的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的两个或更多个。
10.实施方案8的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的三个或更多个或者四个或更多个。
11.实施方案8的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的全部。
12.前述实施方案中任一项的方法，其中所述BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：BisBAL、BisEDT、Bis-二巯基丙醇、BisDTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、BisPyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、铋-1-巯基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。
13.实施方案12的方法，其中所述BT化合物是BisEDT。
14.实施方案1-12中任一项的方法，其中所述组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BT化合物的微粒的悬浮液。
15.任何前述实施方案的方法，其中所述BT组合物包含BisEDT，并且所施加的BisEDT以大于约20μg/cm2的浓度存在于表面上。
16.前述实施方案中任一项的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980000981
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
17.前述实施方案中任一项的方法，其中在施用所述BT组合物之后，发生以下一种或多种情况：(i)减少和或分散细菌和/或真菌生物膜，(ii)削弱细菌和/或真菌生物膜的生长或形成，以及(iii)防止细菌和/或真菌生物膜的再形成或扩散。
18.前述实施方案中任一项的方法，其中所述BT组合物通过以下一种或两种方式来治疗、管理和/或减轻所述糖尿病足感染的严重性：(i)预防所述细菌或真菌病原体的感染；和/或(ii)减少所述细菌或真菌病原体。
19.前述实施方案中任一项的方法，其中所述BT组合物通过以下一种或多种方式来治疗、管理或减轻所述感染的严重性：(i)防止所述细菌或真菌病原体加工或分泌外毒素；(ii)抑制所述细菌或真菌病原体的浮游细胞的细胞活力或细胞生长；(iii)抑制所述细菌或真菌病原体形成生物膜；(iv)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的侵袭；(v)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的致病性；(vi)抑制所述细菌或真菌病原体的生物膜形成细胞的生物膜活力或生物膜生长；和/或(vii)防止清创后生物膜的再形成。
20.前述实施方案中任一项的方法，其中所施用的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
21.前述实施方案中任一项的方法，其中所施用的BT组合物以约50μg/cm2至约200μg/cm2的浓度存在于表面上。
22.前述实施方案中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
23.前述实施方案中任一项的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
24.实施方案22的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
25.前述实施方案中任一项的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
26.实施方案25的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周至约10周。
27.前述实施方案中任一项的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
28.一种用于治疗微生物感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物，其中将所述组合物施加于所述感染。
29.实施方案28的方法，其中所述微生物感染是糖尿病足感染。
30.实施方案28或实施方案29的方法，其中所述微生物感染包括以下一种或多种细菌病原体：金黄色葡萄球菌、MRSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。
31.实施方案28-30中任一项的方法，其中所述感染与伤口(例如，溃疡)有关，并且所述受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：
a)在第一次施用所述组合物的12周内(例如，4周内)所述伤口愈合或基本上愈合；和/或
b)防止截肢和/或感染相关手术；和/或
c)所述伤口部分或全部闭合；和/或
d)所述伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除所述伤口；和/或
e)所述伤口是30天或更长时间的旧伤并且愈合或基本上愈合。
32.实施方案31的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的两个或更多个。
33.实施方案31的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的三个或更多个或者四个或更多个。
34.实施方案31的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的全部。
35.实施方案28-34中任一项的方法，其中所述BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：BisBAL、BisEDT、Bis-二巯基丙醇、BisDTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、BisPyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、铋-1-巯基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。
36.实施方案35的方法，其中所述BT化合物是BisEDT。
37.实施方案28-36中任一项的方法，其中所述组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BT化合物的微粒的悬浮液。
38.实施方案36的方法，其中所述BT组合物包含BisEDT，并且所施加的BisEDT以大于约20μg/cm2的浓度存在于表面上。
39.实施方案28-38中任一项的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980001021
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
40.实施方案28-39中任一项的方法，其中所述方法包括以下至少一者：(i)减少和或分散细菌和/或真菌生物膜，(ii)削弱细菌和/或真菌生物膜的生长或形成，以及(iii)防止细菌和/或真菌生物膜的再形成或扩散。
41.实施方案28-40中任一项的方法，其中所述BT组合物通过以下一种或两种方式来治疗、管理或减轻所述糖尿病足感染的严重性：(i)预防所述细菌或真菌病原体的感染；以及(ii)减少所述细菌或真菌病原体。
42.实施方案28-41中任一项的方法，其中所述BT组合物通过以下一种或多种方式来治疗、管理或减轻所述感染的严重性：(i)防止所述细菌或真菌病原体加工或分泌外毒素；(ii)抑制所述细菌或真菌病原体的浮游细胞的细胞活力或细胞生长；(iii)抑制所述细菌或真菌病原体形成生物膜或微生物病原体；(iv)抑制生物膜对下层组织(例如，皮下组织)的侵袭；(v)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的致病性；(vi)抑制所述细菌或真菌病原体的生物膜形成细胞的生物膜活力或生物膜生长；和/或(vii)防止清创后生物膜的再形成。
43.实施方案28-42中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
44.实施方案28-43中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
45.实施方案28-43中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
46.实施方案28-45中任一项的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
47.实施方案45的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
48.实施方案28-47中任一项的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
49.实施方案48的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约10周。
50.实施方案28-49中任一项的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
51.一种用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)，并且其中将所述组合物施加于所述感染，并且在第一次施用所述组合物的12周内所述伤口愈合或基本上愈合。
52.实施方案51的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980001041
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
53.实施方案51或实施方案52的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
54.实施方案51-53中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
55.实施方案51-54中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
56.实施方案51-55中任一项的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
57.实施方案51-56的方法，其中在第一次施用所述BT组合物之后4周、8周或12周，所述伤口愈合。
58.实施方案51-57中任一项的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
59.实施方案58的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周。
60.实施方案51-59中任一项的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
61.一种用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中将所述组合物施加于所述感染，并且截肢和/或感染相关手术的风险相对于未经治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物治疗的类似情况的受试者降低约1％至约100％。
62.实施方案61的方法，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，并且至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
63.实施方案61或62的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980001051
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
64.实施方案61-63中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
65.实施方案61-64中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
66.实施方案61-65中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
67.实施方案61-66中任一项的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
68.实施方案67的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
69.实施方案61-68中任一项的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
70.实施方案69的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周。
71.实施方案61-70中任一项的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
72.一种用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物。
73.实施方案72的方法，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
74.实施方案72或73的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980001061
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
75.实施方案72-74中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
76.实施方案72-75中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
77.实施方案72-76中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
78.实施方案77的方法，其中将所述组合物施加于所述感染，并且在第一次施用所述组合物的12周内所述伤口闭合。
79.实施方案78的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
80.实施方案72-79中任一项的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
81.实施方案80的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周。
82.实施方案72-81中任一项的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
83.一种用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中将所述组合物施加于所述感染，并且在第一次施用所述组合物的12周内所述伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除所述伤口。
84.实施方案83的方法，其中所述伤口减小了约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
85.实施方案84的方法，其中所述伤口减小了约50％。
86.实施方案83-85中任一项的方法，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
87.实施方案83-86中任一项的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980001071
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
88.实施方案83-87中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
89.实施方案83-88中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
90.实施方案83-89中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
91.实施方案83-90中任一项的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
92.实施方案91的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
93.实施方案83-92中任一项的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
94.实施方案93的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周。
95.实施方案83-94中任一项的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
96.实施方案83-95中任一项的方法，其中在第一次施用所述BT组合物之后12周，所述伤口的伤口表面积减小了50％，并且所述BT组合物是BisEDT。
97.实施方案96的方法，其中在第一次施用所述BisEDT组合物之后4周，所述伤口的伤口表面积减小了50％。
98.实施方案83-97中任一实施方案的方法，其中使用数码照片或手测量来测量所述伤口表面积。
99.一种用于防止患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。
100.实施方案99的方法，其中所述BT组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
101.实施方案99-100中任一项的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980001091
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
102.实施方案99-101中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
103.实施方案99-102中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
104.实施方案99-103中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
105.一种治疗受试者的伤口的方法，其中所述伤口是30天或更长时间的旧伤，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。
106.实施方案105的方法，其中所述受试者患有糖尿病足感染。
107.实施方案105或106的方法，其中所述BT组合物是包含BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
108.实施方案105-107中任一项的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure BDA0003001343980001101
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
109.实施方案105-108中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
110.实施方案105-109中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
111.实施方案105-110中任一项的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
112.实施方案105-111中任一项的方法，其中所述伤口是大于2个月的旧伤、大于3个月的旧伤、大于4个月的旧伤、大于5个月的旧伤、大于6个月的旧伤、大于7个月的旧伤、大于8个月的旧伤、大于9个月的旧伤、大于10个月的旧伤、大于11个月的旧伤或大于1年的旧伤。
113.实施方案112的方法，其中所述伤口是大于2个月的旧伤。
114.实施方案112的方法，其中所述伤口是大于3个月的旧伤。
115.实施方案1-114中任一项的方法，其中所述BT组合物包含BisEDT，并且其中所述组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BisEDT化合物的微粒的悬浮液。
116.实施方案115的方法，其中至少70％的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
117.实施方案116的方法，其中所述VMD为约0.4μm至约3μm。
118.实施方案116的方法，其中所述VMD为约1.0μm至约2.0μm。
119.实施方案116-118中任一项的方法，其中至少70％、75％、80％、90％或95％的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
120.实施方案119的方法，其中至少80％的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
121.实施方案119的方法，其中至少90％的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
122.实施方案119的方法，其中基本上所有的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
123.实施方案119-122中任一项的方法，其中所述VMD为约0.4μm至约3μm。
124.实施方案119-122中任一项的方法，其中所述VMD为约1.0μm至约2.0μm。
125.前述实施方案中任一项的方法，其中90％的所述粒子小于约10μm。
126.实施方案125的方法，其中90％的所述粒子小于约10μm、约9μm、约8μm、约7μm、约6μm、约5μm、约4μm、约3μm、约2μm或约1um。
127.前述实施方案中任一项的方法，其中所述微生物种类(细菌和/或真菌)是段落[0115]和/或[0116]中所列的种类。
实施例
提供以下实施例以说明本公开，并且不应解释为对本公开的限制。另外的实验程序和细节可以在国际专利申请号PCT/US2010/023108、PCT/US2011/023549和PCT/US201I/047490中找到，这些申请出于所有目的特此以全文引用的方式并入。
实施例1.一般合成。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂可获自商业供应商，例如AldrichChemical Co.、Bachem等，或者可以通过本领域中众所周知的方法制得。在必要情况下，可以使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化反应的起始材料和中间体以及最终产物，并且可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据进行表征。除非另外指明，否则本文所描述的反应在大气压下于-78℃至约150℃的温度范围内发生。
Figure BDA0003001343980001121
如下制备微粒铋-1，2-乙二硫醇(Bis-EDT，可溶性铋制剂)：在室温下于搅拌下，通过逐滴添加向15L聚丙烯大玻璃瓶中的过量(11.4L)5％HNO3水溶液中缓慢添加0.331L(约0.575摩尔)Bi(NO3)3水溶液(43％Bi(NO3)3(w/w)、5％硝酸(w/w)、52％水(w/w)，ShepherdChemical Co.，Cincinnati，OH，产品号2362；δ约1.6g/mL)，随后缓慢添加无水乙醇(4L)。形成一些白色沉淀物，但通过持续搅拌而溶解。通过使用60mL注射器向1.5L无水乙醇中添加72.19mL(0.863摩尔)1，2-乙二硫醇，然后搅拌5分钟来单独制备1，2-乙二硫醇(CAS 540-63-6)的乙醇溶液(约1.56L，约0.55M)。然后在5小时的过程中通过逐滴添加将1，2-乙二硫醇/EtOH试剂缓慢添加至Bi(NO3)3/HNO3水溶液中，同时持续搅拌过夜。使所形成的产物以沉淀物形式沉降约15分钟，此后使用蠕动泵以300mL/min去除滤液。然后通过在15-cm直径的布氏漏斗(Buchner funnel)中于细滤纸上过滤来收集产物，并且依次用三种各500-mL体积的乙醇、USP水和丙酮洗涤，获得呈黄色非晶态粉末固体状的BisEDT(694.51克/摩尔)。将产物置于500mL琥珀玻璃瓶中，并且在高真空下经CaCl2干燥48小时。所回收的材料(产量约200g)散发出硫醇特有的气味。将粗产物再溶解于750mL无水乙醇中，搅拌30分钟，然后过滤，并且依次用3x50mL乙醇、2x50mL丙酮洗涤，并再次用500mL丙酮洗涤。将再洗涤的粉末在1M NaOH(500mL)中湿磨，过滤，并且用3x220mL水、2x50mL乙醇和1x400mL丙酮洗涤，得到156.74克的纯化BisEDT。以基本上相同的方式制备的后续批料得到约78-91％的产率。
通过分析来自1H和13C核磁共振(NMR)、红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)、质谱(MS)和元素分析的数据，将产物表征为具有上文所示的结构。开发了HPLC方法以确定BisEDT的化学纯度，从而在DMSO(0.5mg/mL)中制备样品。通过在190与600nm之间扫描BisEDT于DMSO中的溶液来确定λmax。在环境温度下，在Waters(Millipore Corp.，Milford，MA)2695型色谱仪上于含0.1％甲酸的乙腈∶水(9∶1)流动相中以1mL/min进行等度HPLC洗脱，所述色谱仪具有在265nm(λmax)下监测的UV检测器，注射体积为2μL，配备有YMC Pack PVC Sil NP，5μm，250X4.6mm内径的分析柱(Waters)，并且检测到单峰，这反映了100±0.1％的化学纯度。元素分析与如上文所示的BisEDT的结构一致。
对干燥的颗粒物质进行表征以评估粒度性质。简单地说，将微粒再悬浮于2％
Figure BDA0003001343980001141
F-68(BASF，Mt.Olive，NJ)中，并且在水浴超声波仪中以标准设置对悬浮液超声波处理10分钟，随后根据制造商的推荐使用Nanosizer/ZetasizerNano-S粒子分析仪(型号ZEN1600(无ζ电位测量能力)；Malvern Instruments，Worcestershire，UK)进行分析。根据两次测量的汇编数据，微粒展现出单峰分布，其中所有可检测事件的体积平均直径(VMD)都在约0.6微米与4微米之间，并且在约1.3微米处具有峰值VMD。
实施例2.微粒铋-1，2-乙二硫醇(Bis-EDT)的合成。
在Nalgene反应器中将水(25.5L)和70％硝酸(1800mL)混合在一起。然后，将水(2300mL)添加至爱伦美氏烧瓶(Erlenmeyer flask)中，随后添加次硝酸铋(532g)，并且搅拌混合物。向混合物中添加70％硝酸(750mL)，获得澄清溶液。将这种溶液转移至Nalgene反应器中，并且搅拌所得混合物20分钟。然后，将9.5L 95％EtOH分三份添加至反应器中。
单独地，将98％1，2-乙二硫醇(229mL)添加至瓶中，随后在搅拌下添加两份250mLEtOH。在搅拌下将另外5L EtOH添加至瓶中。然后在搅拌下于约4小时内将1，2-乙二硫醇溶液添加至反应器中。搅拌18小时后，使固体沉降2小时。添加EtOH(20L)，并且搅拌混合物24小时。使固体沉降1.5小时，然后通过过滤混合物而分离，随后用EtOH冲洗。
向空的反应器中添加9L EtOH和过滤的固体，搅拌18小时。使固体沉降1小时，然后通过过滤混合物而分离，随后用EtOH冲洗。接下来，向空的反应器中装入9L 99.5％丙酮和过滤的固体，搅拌15小时。使固体沉降1.5小时，然后通过过滤混合物而分离，随后用丙酮冲洗。再次向空的反应器中装入9L 99.5％丙酮和过滤的固体，搅拌1.4小时。过滤固体并且空气干燥69小时，然后真空干燥4小时。混合固体后，经10目(2mm)筛，然后经18目(1mm)筛进行筛分，得到BisEDT。
实施例3.另外的BT化合物的合成
还可以根据实施例1和2的方法制备以下铋硫醇化合物：
铋-2，3-二巯基丙醇(2∶3摩尔比，BisBAL)
铋-4-甲基-1，2-苯二硫醇(2∶3摩尔比，BisTOL)
铋-2，3-丁二硫醇(BisBDT)
实施例4.建立金黄色葡萄球菌小鼠模型以评价BisEDT对脾脏和伤口滴度的功效。
小鼠模型的建立：向成年、雌性、瑞士韦伯斯特(Swiss Webster)小鼠静脉内施用金黄色葡萄球菌的发光菌株，并且允许48小时形成生物膜。每天用100μLBisEDT系列稀释液静脉内治疗小鼠。在这个实施例中，BisEDT以药物粒子于稀释剂中的悬浮液(w∶v)(例如，150、375或750μg/mL)使用，所述稀释剂由3％甲基纤维素/0.5％聚山梨醇酯80/10mM氯化钠/10mM磷酸钠(pH 7.4)组成。
成像研究：使用Silhouette对小鼠进行成像以确定伤口的大小和体积，并且使用体内成像系统(IVIS)Lumina X5以定量生物发光。
通过将来自伤口床和脾脏中的匀化组织涂板来确定终末菌落形成单位(CFU)。将小鼠安乐死并收集伤口组织和脾脏。将组织样品称重，并且放置于含有无菌磷酸盐缓冲液的微管中并匀化。然后将匀浆连续稀释并涂板以确定CFU/g组织。
初步研究评价了BisEDT悬浮液对脾脏和伤口床中的CFU的影响。研究历时11天，其中有9天治疗。将BisEDT悬浮液以2500、250、25、2.5、0.25、0.25、0.025μg/mL的浓度施用于30只(n＝5只小鼠/组)小鼠。比较对照是媒剂或稀释剂，以及含50％DMSO的PBS。
结果显示，与稀释剂相比，2500μg/mLBisEDT使伤口滴度降低约5个对数(图1)；并且与稀释剂相比，完全抑制脾脏感染(≥4倍对数降低)(图2)。
后续研究评价了更高浓度的BisEDT悬浮液对脾脏和伤口床中的CFU的影响。研究历时12天，其中有10天治疗。将BisEDT悬浮液以10、5、2.5和0.75mg/mL的浓度施用于20只(n＝5只小鼠/组)。阴性对照是未治疗的小鼠，并且阳性对照是经普朗特液体敷料治疗的小鼠。结果显示，用10mg/mLBisEDT治疗使CFU降低8个对数以上。与未治疗的对照相比，观察到完全抑制(图3)。此外，用5mg/mL BisEDT治疗使CFU降低1.5至2个对数，高于阳性普朗特液体敷料对照。在2.5mg/mLBisEDT或更低的浓度下没有显著抑制(图3)。与未治疗的对照相比，5或10mg/mLBisEDT和普朗特液体敷料完全抑制脾脏CFU(≥3.5个对数降低)(图4)。在2.5mg/mL BisEDT的剂量下，三只小鼠未展现出感染，并且一只小鼠的CFU降低约1.5个对数(图4)。
实施例5.评价BisEDT对生物发光的功效的小鼠模型
这项研究通过在用BisEDT悬浮液治疗后的1、3、5、7和9天随时间的生物发光成像来评价BisEDT悬浮液对CFU的影响。第11天处死小鼠，并且定量伤口床和脾脏的CFU数目/克。研究中包括六组，每组五只小鼠。用BisEDT以10mg/mL、5mg/mL、2.5mg/mL或0.75mg/mL的剂量治疗小鼠。作为阳性对照，向小鼠给予普朗特液体敷料。作为阴性对照，小鼠未进行治疗。
图5A、图5B、图5C和图5D中分别含有用10mg/mL、5mg/mL、2.5mg/mL或0.75mg/mL的BisEDT治疗的小鼠的生物发光图像。图5E中含有用普朗特液体敷料治疗的小鼠的生物发光图像，并且图5F中含有未治疗的小鼠的生物发光图像。异氟烷处理之后，未示出的小鼠未苏醒。10mg/mL BisEDT治疗组的小鼠1未建立金黄色葡萄球菌感染。5mg/mL BisEDT治疗组的小鼠4未建立金黄色葡萄球菌感染。
表1A-C示出了处死后的每只小鼠的伤口床和脾脏中的CFU/g。
表1A.用10mg/mL BisEDT和5mg/mL BisEDT治疗的小鼠的伤口床和脾脏的CFU/g测量
Figure BDA0003001343980001171
表1B.用2.5mg/mL BisEDT和0.75mg/mL BisEDT治疗的小鼠的伤口床和脾脏的CFU/g测量
Figure BDA0003001343980001172
表1C.未治疗的小鼠和经普朗特液体敷料治疗的小鼠的伤口床和脾脏的CFU/g测量
Figure BDA0003001343980001181
实施例6.评估局部BisEDT在患有中度至重度糖尿病足感染的患者中的功效的1b/2a期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
测试了BisEDT的辅助局部施用在解决感染和严重定植方面的功效，从而去除伤口修复和闭合的这些障碍。这代表了基本的、临床上有意义的效益。
将局部BisEDT悬浮液和安慰剂与SOC全身性抗生素(例如，左氧氟沙星)组合使用，持续2-3周。这使得BisEDT治疗组中的患者比例与安慰剂相比是类似的，这些患者在治愈测试访视时临床上已治愈，这种治愈在治疗结束后的两周发生。伤口大小的3D摄影数据表明，与安慰剂相比，BisEDT可能有益于促进伤口修复和闭合。在治疗结束时(第2-3周)、治愈测试中(第4-5周)和研究结束时(第8-9周)，更大比例的BisEDT治疗的受试者的伤口表面积比基线减小＞50％(表2)。BisEDT与全身性抗生素联合使用持续4周(每周3次)时，可能有益于解决感染和严重定植，由此能够修复和闭合伤口，这是基本的、临床上有意义的效益。
表2.使用3D数码照片在局部BisEDT悬浮液研究中伤口表面积减小＞50％的患者比例
Figure BDA0003001343980001191
实施例7：评估局部施加BISEDT的辅助治疗在患有中度至重度糖尿病足感染(DFI)的受试者中的安全性、耐受性和功效的1b/2a期随机、双盲、安慰剂对照研究
这项研究的第1部分的主要目的和这项研究的第2部分的计划的主要目的是评价局部施用的BisEDT组合物作为护理标准(包括全身性抗生素疗法)的辅助在患有中度至重度DFI的受试者中的安全性和耐受性。这项研究的第1部分的次要目的和这项研究的第2部分的计划的次要目的是：评价辅助性BisEDT组合物对感染消退的作用；评价辅助性BisEDT组合物对根除病原体的作用；评价BisEDT组合物对根除生物膜的作用；评价BisEDT组合物对伤口愈合的作用；评价BisEDT组合物用于防止下肢截肢的作用；评价BisEDT组合物用于防止感染相关手术的作用；评价BisEDT组合物对全身性抗生素使用的持续时间的影响；评价BisEDT组合物对住院时长的影响；评估局部施用的BisEDT组合物的全身吸收和药物动力学。
方法：这是计划分两部分进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。在第1部分中，按3∶1的比率(BisEDT∶安慰剂)将受试者纳入剂量递增的群组中(BisEDT的浓度为150、375和750μg/mL，得到3、7.5和15μg/cm2的剂量)(每个群组N＝16)。在第2部分中，计划基于研究的第1部分中所展示的最佳剂量按1∶1的比率(BisEDT∶安慰剂)将受试者随机分组。
患有糖尿病和美国感染病学会(IDSA)感染严重性等级为中度或重度的足感染以及已经存在超过4周(确保受试者罹受慢性、持续性伤口)的糖尿病足溃疡(DFU)的受试者符合研究条件。除非有临床和/或微生物学上的失败证据，否则如果受试者在入组前接受不超过36小时的抗生素疗法，那么这些受试者可以入组。入组后需要进行除标准床旁伤口清创或切开引流之外的手术疗法以治疗DFI的受试者不应该入组。如果住院患者和门诊患者均符合所有纳入标准而不符合排除标准，那么这些患者都符合条件。可以连续2天对受试者进行筛选和入组。
在第1部分中，受试者接受BisEDT的局部施加或安慰剂的局部施加，每周3次直接施加于感染的溃疡，持续最少2周(即，6剂)并且最多3周(即，9剂)。各剂量之间的持续时间大于24小时并且不超过72小时。最少2周(即，6剂)之后，决定停止局部BisEDT疗法是由主要研究者决定的，并且基于感染的临床发现消退。
所有受试者还基于方案定义的算法接受全身性抗生素治疗。如2012年IDSA临床实践指南中对于糖尿病足感染的诊断和治疗所概述，全身性抗生素疗法一直持续到(但不超过)感染的发现消退。
按照治疗医师的指导，所有受试者从入组到研究结束(EOS)需要通过可移动的石膏助行器坚持适当减轻足部伤口的压力(必要时)。
在第一次施加BisEDT或安慰剂之前，所有受试者在基线处都经受适当的锐利清创。受试者每周3次回来更换敷料并再施加BisEDT或匹配的安慰剂，直至停止治疗。各剂量之间的持续时间大于24小时并且不超过72小时。在治疗完成之后2周，受试者回到诊所进行治愈测试(TOC)访视。在治疗完成之后4周进行EOS访视。
在研究期间，受试者每周经受一次锐利清创。基于主要研究者的临床判断，如果有医学指征，那么就进行更频繁的锐利清创。
每个站点都有一位指定的非盲研究护士将BisEDT稀释至特定的临床浓度并且将BisEDT或安慰剂施加于伤口，并且用所提供的适当敷料之一覆盖伤口。另外，在研究者每次随访时评估伤口的临床体征和症状之前，非盲研究护士去除先前的敷料，评估伤口的脓性引流，并且通过用盐水冲洗伤口15秒来清除任何残留的BisEDT或安慰剂，然后在盲态研究者评估伤口的临床体征和症状之前处置(并从盲态研究者的任何潜在视野中移走)所有旧的敷料和设备；此种处置包括移走装有旧敷料等的处置袋。在施加BisEDT或安慰剂的每次访视时，通过使用视障或受试者眼罩并且谨慎限制研究人员与受试者之间讨论来维持受试者的盲态。
治疗持续时间：14-21天；受试者数目：计划：48名受试者；筛选：61名受试者；随机：53名受试者；完成：46名受试者；中断：7名受试者。
诊断和主要纳入标准：这项研究的人群是如下≥18岁和≤75岁的男性和女性受试者：已经诊断出患有糖尿病；在足踝处或远端具有＞4周的皮肤溃疡，并且基于IDSA指南呈现有中度或重度感染的临床表现；并且已经接受适当的手术清创。除非有临床和/或微生物学上的失败证据，并且已经记录患肢的足够动脉灌注，否则受试者在入组前必须已经接受不超过36小时的抗生素疗法。
如果受试者已经证实或高度怀疑有骨累及(即，骨髓炎)、多于1个并发感染的DFU或测量＞200cm2的DFU，那么就将这些受试者排除在研究之外。
研究产品和比较剂信息：将BisEDT或安慰剂局部施加于伤口。BisEDT的总剂量水平为3、7.5和15μg/cm2。
根据使用说明，将BisEDT以2.5mg/mL悬浮液形式提供给临床，由指定的非盲研究护士或协调员稀释至用于每个群组的特定浓度(150、375或750μg/mL)。在稀释剂中制备150、375或750μg/mL(w∶v)BisEDT药物粒子的悬浮液，所述稀释剂由3％甲基纤维素/0.5％聚山梨醇酯80/10mM氯化钠/10mM磷酸钠(pH 7.4)组成。
安慰剂(稀释剂)由3％甲基纤维素/0.5％聚山梨醇酯80/10mM氯化钠/10mM磷酸钠(pH 7.4)组成(至多4mL剂量体积)。
所施用的剂量如下：群组1：150μg/mL BisEDT＝3μg/cm2；群组2：375μg/mL BisEDT＝7.5μg/cm2；群组3：750μg/mL BisEDT＝15μg/cm2。
每个受试者的剂量选择和时间安排：符合条件的受试者根据所加入的群组进行给药。向受试者每周给药3次(例如，星期一、星期三和星期五)，持续最少2周并且最多3周。各剂量之间的持续时间大于24小时并且不超过72小时。
评价标准：
功效：评估了以下临床和微生物学功效结果：
·给药，即用BisEDT或安慰剂进行TOC结束之后2周，临床感染治愈的受试者比例。将受试者分为以下组之一：治愈(感染的所有临床体征和症状消退，或有充分改善而无需另外的抗微生物疗法)，失败(感染的初始体征和症状中的至少一种未充分消退，或需要任何另外或替代的抗微生物疗法，或需要对感染进行外科治疗)，或不确定(由于任何原因无法进行评估)。
·使用BisEDT或安慰剂在EOT时临床治愈的受试者比例。
·给药，即TOC结束之后2周，经确认或推测微生物学治愈的受试者比例。将受试者分为以下组之一：确认根除(所有原始病原体都不存在)，推测根除(没有可用的培养材料，但感染在临床上对治疗有反应)，持续(在基线处分离的病原体存在)，或不确定(不能确定微生物学反应)。
·在EOT和EOS时经确认或推测微生物学治愈的受试者比例。在EOS访视时，另外的分类组包括：定植(分离出初始培养物上不存在的新生物体，但临床上未感染伤口)；再感染(分离出初始培养物上不存在的新生物体，并且临床上感染伤口)或复发(在介入确认[无菌培养]或推测[无培养材料]微生物学反应之后，再次分离出初始培养物上存在的相同生物体，并且临床上感染伤口)。
·在EOT和TOC时生物膜评分从基线的变化。
·经受涉及受感染足的下肢截肢的受试者比例。
·开始治疗之后需要进行任何感染相关手术(即，下肢截肢、新脓肿的切开引流，或者软组织或骨切除)的受试者比例。
·在EOT、TOC和EOS时8项DFI伤口评分从基线的变化。
·在EOS和每次研究访视时溃疡大小的百分比减小。
探索性功效：评估了以下临床和微生物学探索性功效结果：
·在EOS时溃疡闭合(即，伤口上皮再形成)的受试者比例
·住院持续时间
·全身性抗生素疗法的持续时间。
临床反应：治疗组使用在TOC、EOT和EOS访视时的计数和百分比来描述性地总结临床反应结果类别(治愈、失败和不确定)的分布。
在TOC、EOT和EOS访视时，使用精确逻辑回归模型用治疗剂量组的协方差、8项基线伤口评分以及治疗组与基线伤口评分之间的相互作用来分析治愈率(治愈对比未治愈)。如果8项伤口评分和相互作用在10％的水平上不显著，那么将它们从模型中去除。如果8项伤口评分和相互作用在10％的水平上是显著的，那么将它们保留在模型中，并且按每个治疗组的8项基线伤口评分的不同百分位数来呈现估计的比例。呈现了每个治疗组与安慰剂组相比的优势比和90％双侧置信区间(CI)。呈现了针对MITT和CE人群的分析。
微生物学反应：治疗组使用在TOC、EOT和EOS访视时的计数和百分比来描述性地总结微生物学反应结果类别(确认根除、推测根除、持续和不确定)的分布。使用与临床反应相同的方法来分析根除率(确认+推测对比其余)。呈现了针对ME人群的分析。
定植、再感染和复发：在EOS访视时，治疗组针对ME人群列出了定植、再感染或复发的受试者的数目和百分比。
生物膜反应：治疗组使用计数和百分比来描述性地总结在EOT和TOC访视时绝对评分的分布。使用柯克兰-曼特尔-亨塞尔(Cochran Mantel Haenszel)平均评分测试统计来比较治疗，并且呈现了p值。另外，还呈现了示出个别受试者从基线至EOT和TOC访视的变化的移位表。呈现了针对ME人群的分析。
伤口评分和大小：在基线和每次预定的基线后访视时计算8项DFI伤口评分。描述性统计用于总结在基线处、基线后的评分以及治疗组从基线的变化。
重复测量混合效应模型用于分析8项DFI伤口评分从基线的变化。呈现了在每次预定的基线后访视时每个治疗组的最小二乘(LS)平均值以及它们的90％双侧CI。
使用描述性统计也单独总结了伤口评分的伤口大小分量。使用与8项DFI伤口评分相同的方法来分析通过研究者对伤口面积的测量所评估的伤口大小从基线的百分比变化。使用从三维数码照片使用相同方法计算的溃疡伤口大小来分析溃疡伤口大小的百分比减小。
结果汇总：
受试者处置：将总共53名(100.0％)受试者随机分组：12名受试者在3μg/cm2剂量组中，13名受试者在7.5μg/cm2剂量组中，15名受试者在15μg/cm2剂量组中，并且13名受试者在安慰剂组中。总共52名(98.1％)受试者接受研究药物，并且7.5μg/cm2剂量组中的1名受试者未接受研究药物。
功效：对于MITT人群在TOC访视时治愈的受试者的临床反应率在3μg/cm2剂量组中为66.7％的受试者，在7.5μg/cm2剂量组中为50.0％的受试者，在15μg/cm2剂量组中为40.0％的受试者，并且在安慰剂组中为69.2％的受试者。对于MITT人群在EOT访视时治愈的临床反应率在3μg/cm2剂量组中为75.0％的受试者，在7.5μg/cm2剂量组中为50.0％的受试者，在15μg/cm2剂量组中为73.3％的受试者，并且在安慰剂组中为69.2％的受试者。
对于ME人群在TOC访视时确认和推测根除的微生物学反应率在3μg/cm2剂量组中为72.7％的受试者，在7.5μg/cm2剂量组中为60.0％的受试者，在15μg/cm2剂量组中为45.5％的受试者，并且在安慰剂组中为75.0％的受试者。
对于ME人群在EOS访视时的定植和再感染在3μg/cm2剂量组的1名(9.1％)受试者中发生，在7.5μg/cm2剂量组的1名(10.0％)受试者中发生，在15μg/cm2剂量组的2名(18.2％)受试者中发生，并且在安慰剂组的3名(25.0％)受试者中发生。复发在安慰剂组的1名(8.3％)受试者中发生。在EOS访视时，与安慰剂组中的4名(33.3％)受试者相比，组合的所有BisEDT剂量组显示，4名(12.5％)受试者经历再感染或复发，使用BisEDT降低了约三分之一。
总体上，在27名(61.4％)受试者中报告了ME人群的基线生物膜评分为2或更高(表明生物膜存在)：3μg/cm2剂量组中的9名(81.8％)受试者、7.5μg/cm2剂量组中的6名(60.0％)受试者、15μg/cm2剂量组中的5名(45.5％)受试者，以及安慰剂组中的7名(58.3％)受试者。
对于ME人群在EOT访视时，在组合的所有剂量组的13名(43.3％)受试者和安慰剂组的7名(58.3％)受试者中报告了生物膜评分为2或更高。对于ME人群在TOC访视时，在组合的所有剂量组的17名(56.7％)受试者和安慰剂组的6名(50.0％)受试者中生物膜评分为2或更高。
MITT人群的8项DFI伤口评分从基线至EOT和TOC访视的平均变化在3μg/cm2剂量组中分别为-6.9和-7.7；在7.5μg/cm2剂量组中分别为-6.7和-8.0；在15μg/cm2剂量组中分别为-10.2和-10.4；并且在安慰剂组中分别为-8.9和-9.0。
基于MITT人群在EOT、TOC和EOS访视时的三维照片，溃疡伤口大小从基线的中值百分比减小在3μg/cm2剂量组中分别为32.8％、71.3％和97.4％；在7.5μg/cm2剂量组中分别为62.4％、88.6％和86.2％；在15μg/cm2剂量组中分别为17.3％、69.1％和78.7％；并且在安慰剂组中分别为6.1％、26.5％和29.7％。基于在EOT、TOC和EOS访视时的三维照片，溃疡伤口大小从基线的中值百分比减小对于MITT人群在组合的所有剂量组中分别为41.5％、78.2％和85.2％，并且对于安慰剂组分别为6.1％、26.5％和29.7％，与安慰剂相比增加了约3倍。
基于在TOC访视时的三维照片，伤口大小减小＞50％的受试者的数目和比例在3μg/cm2剂量组中为6名(54.5％)受试者，在7.5μg/cm2剂量组中为6名(66.7％)受试者，在15μg/cm2剂量组中为8名(57.1％)受试者，并且在安慰剂组中为5名(38.5％)受试者。基于在EOS访视时的三维照片，伤口大小减小＞50％的受试者的数目和比例在3μg/cm2剂量组中为6名(54.5％)受试者，在7.5μg/cm2剂量组中为5名(62.5％)受试者，在15μg/cm2剂量组中为9名(64.3％)受试者，并且在安慰剂组中为5名(41.7％)受试者。基于在TOC和EOS访视时的三维照片，伤口大小减小＞50％的受试者的数目和比例对于MITT人群在组合的所有剂量组中分别为20名(58.8％)和20名(60.6％)，并且对于安慰剂组分别为5名(38.5％)和5名(41.7％)，与安慰剂相比使用BisEDT增加了约1.5倍。
与所有BisEDT治疗的受试者中的1名(2.6％)相比，总共2名(15.4％)安慰剂受试者经历与目标感染的溃疡相关的截肢，使用BisEDT降低了约6倍。
结论：在这项研究中，证明了BisEDT是安全的并且耐受良好，有极少的全身暴露。
基于小样本量，研究的第1部分并不设计成证明BisEDT作为护理标准的辅助的功效。作为护理标准的一部分，研究的安全性人群中的所有受试者(7.5μg/em2剂量组中的1名受试者除外)都接受全身性抗生素疗法以治疗DFI。基于所收集的有限数据，可以对BisEDT(护理标准的辅助)和安慰剂(仅护理标准)作出以下观察：
数据确实显示，基于在EOS访视时所见的作用，BisEDT可以有益于防止再感染和复发，其中与安慰剂组中的4名(33.3％)受试者相比，组合的所有剂量组显示4名(12.5％)受试者经历再感染或复发，使用BisEDT降低了约三分之一。
数据确实显示，与安慰剂相比，BisEDT可以有益于防止目标溃疡特异性截肢和目标溃疡特异性感染相关手术介入。与所有BisEDT治疗的受试者中的1名(2.6％)相比，总共2名(15.4％)安慰剂受试者经历与目标感染的溃疡相关的截肢，使用BisEDT降低了约6倍。
数据确实显示，如在EOT访视时所示，BisEDT可以有益于减少生物膜，其中在组合的所有剂量组的13名(43.3％)受试者和安慰剂组的7名(58.3％)受试者中报告了生物膜评分为2或更高。
数据确实显示，基于溃疡大小的百分比减小和伤口大小减小＞50％的受试者比例中所见的作用，BisEDT可以有益地作为用于中度DFI受试者的伤口愈合的辅助治疗。基于在TOC和EOS访视时的三维照片，伤口大小减小＞50％的受试者比例对于MITT人群在组合的所有剂量组中分别为58.8％和60.6％，并且对于安慰剂组分别为38.5％和41.7％，与安慰剂相比使用BisEDT增加了约1.5倍。基于在TOC和EOS访视时的三维照片，溃疡伤口大小从基线的中值百分比减小对于MITT人群在组合的所有剂量组中分别为78.2％和85.2％，并且对于安慰剂组分别为26.5％和29.7％，与安慰剂相比增加了约3倍。
与安慰剂相比，BisEDT可以有益于防止目标溃疡特异性截肢和目标溃疡特异性感染相关手术介入。
此外，BisEDT可以有益于防止再感染和复发。与安慰剂组中的4名(33.3％)受试者相比，组合的所有剂量组的EOS访视显示，4名(12.5％)受试者经历再感染或复发。
另外，如在EOT访视时所示，BisEDT可以有益于减少生物膜，其中在组合的所有剂量组的13名(43.3％)受试者和安慰剂组的7名(58.3％)受试者中报告了生物膜评分≥2。
基于伤口大小减小＞50％的受试者中所见的作用，BisEDT也可以有益地作为用于中度DFI受试者的伤口愈合的辅助治疗。基于在TOC和EOS访视时的三维照片，溃疡伤口大小从基线的中值百分比减小对于MITT人群在组合的所有剂量组中分别为78.2％和85.2％，并且为26.5％和29.7。
基于所收集的有限全血浓度数据，BisEDT似乎未展现出任何相关的全身暴露。
伤口测量(由研究者进行)：
·大小(cm2)：基于溃疡的最大长度和宽度计算DFU的近似面积。
·深度(mm)：使用保持与伤口呈90度的无菌棉签木拭子以伤口的最深表观部位来测量深度，并且用保持平行于完整皮肤表面的笔标记
·潜行(mm)：使用无菌棉签木拭子测量任何隧道、上皮下组织损失或剪切，并且用保持垂直于木拭子的笔标记。
微生物学评估。在基线处并且根据受试者治疗的需要收集培养物。将组织样品运送至中央实验室，在中央实验室中通过标准微生物学培养方法确定活微生物的存在，并且包括物种形成。对关键病原体自动进行抗微生物敏感性测试，对所述病原体的抗微生物抗性可能会影响疗法。关键病原体的实例包括：MRSA、甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)、β-溶血性链球菌、肠球菌、肠杆菌科、铜绿假单胞菌和任何其它非发酵性革兰氏阴性杆菌。应研究者或赞助者的要求，也可以对不在关键病原体的清单中的生物体进行抗微生物敏感性测试。还确定了细菌分离物对BisEDT的敏感性，但尚未报告给研究者。
功效变量和评估。
功效结果。评估了以下临床和微生物学功效结果：
·给药，即用BisEDT或安慰剂进行TOC结束之后2周，临床感染治愈的受试者比例。将受试者分为以下组之一：治愈(感染的所有临床体征和症状消退，或有充分改善而无需另外的抗微生物疗法)，失败(感染的初始体征和症状中的至少一种未充分消退，或需要任何另外或替代的抗微生物疗法，或需要对感染进行外科治疗)，或不确定(由于任何原因无法进行评估)。
·使用BisEDT或安慰剂在EOT时临床治愈的受试者比例。
·给药，即TOC结束之后2周，经确认或推测微生物学治愈的受试者比例。将受试者分为以下组之一：确认根除(所有原始病原体都不存在)，推测根除(没有可用的培养材料，但感染在临床上对治疗有反应)，持续(在基线处分离的病原体存在)，或不确定(不能确定微生物学反应)。
·在EOT和EOS时经确认或推测微生物学治愈的受试者比例。在EOS访视时，另外的分类组包括：定植(分离出初始培养物上不存在的新生物体，但临床上未感染伤口)；再感染(分离出初始培养物上不存在的新生物体，并且临床上感染伤口)或复发(在介入确认[无菌培养]或推测[无培养材料]微生物学反应之后，再次分离出初始培养物上存在的相同生物体，并且临床上感染伤口)。
·在EOT和TOC时生物膜评分从基线的变化。
·经受涉及受感染足的下肢截肢的受试者比例。
·开始治疗之后需要进行任何感染相关手术(即，下肢截肢、新脓肿的切开引流，或者软组织或骨切除)的受试者比例。
·在EOT、TOC和EOS时8项DFI伤口评分从基线的变化。
·在EOS和每次研究访视时溃疡大小的百分比减小。
探索性结果：评估了以下探索性功效结果：
·在EOS时溃疡闭合(即，伤口上皮再形成)的受试者比例
·住院持续时间
·全身性抗生素疗法的持续时间
生物膜反应：使用以下类别：评分0，未观察到细菌；1，单一的个别细胞；2，小的微菌落(约10个细胞)；3，大的微菌落(约100个细胞)；4，连续膜；5，厚的连续膜。由于DFI愈合而没有清创材料的受试者评为0分。使用治疗组的计数和百分比来描述性地总结在EOT和TOC访视时绝对评分的分布。使用柯克兰-曼特尔-亨塞尔平均评分测试统计来比较治疗，并且呈现了p值。另外，还呈现了示出个别受试者从基线至EOT和TOC访视的变化的移位表。呈现了针对ME人群的分析。
伤口评分和大小：在基线和每次预定的基线后访视时计算8项DFI伤口评分。描述性统计用于总结在基线处、基线后的评分以及治疗组从基线的变化。重复测量混合效应模型用于分析8项DFI伤口评分从基线的变化。评分从基线的变化是模型中的反应变量，其中治疗组、时间点和治疗组按时间点的相互作用作为因素。呈现了在每次预定的基线后访视时每个治疗组的最小二乘(LS)平均值以及它们的90％双侧CI。使用描述性统计也单独总结了伤口评分的伤口大小分量。使用与8项DFI伤口评分相同的方法来分析通过研究者对伤口面积的测量所评估的伤口大小从基线的百分比变化。使用从三维数码照片使用相同方法计算的溃疡伤口大小来分析溃疡伤口大小的百分比减小。呈现了针对MITT和CE人群的分析。
全身性抗生素疗法：表3总结了用于MITT人群的伴随抗生素。最常用的伴随抗生素是左氧氟沙星(49名[94.2％]受试者：3μg/cm2剂量组中的12名[100.0％]受试者、7.5μg/cm2剂量组中的10名[83.3％]受试者、15μg/cm2剂量组中的14名[93.3％]受试者，以及安慰剂组中的13名[100.0％]受试者)；这也是用于治疗DFI的最常用抗生素。
表3.伴随抗生素的汇总-调整的意向治疗人群
Figure BDA0003001343980001311
Figure BDA0003001343980001321
Figure BDA0003001343980001331
Figure BDA0003001343980001341
伴随药物：对于MITT人群，所有52名(100.0％)受试者都在服用至少1种伴随药物。最常报道的非抗生素伴随药物如下：
·甘精胰岛素(Insulin glargine)-3μg/cm2剂量组中的7名(58.3％)受试者、7.5μg/cm2剂量组中的4名(33.3％)受试者、15μg/cm2剂量组中的8名(53.3％)受试者，以及安慰剂组中的9名(69.2％)受试者
·赖诺普利(Lisinopril)-3μg/cm2剂量组中的7名(58.3％)受试者、7.5μg/cm2剂量组中的4名(33.3％)受试者、15μg/cm2剂量组中的6名(40.0％)受试者，以及安慰剂组中的6名(46.2％)受试者
·二甲双胍(Metformin)-3μg/cm2剂量组中的3名(25.0％)受试者、7.5μg/cm2剂量组中的5名(41.7％)受试者、15μg/cm2剂量组中的7名(46.7％)受试者，以及安慰剂组中的2名(15.4％)受试者
治疗依从性：对于MITT人群，总体上，3名(5.8％)受试者漏服1剂(3μg/cm2剂量组中的2名[16.7％]受试者和安慰剂组中的1名[7.7％]受试者)，1名(1.9％)受试者漏服2剂(3μg/cm2剂量组中的1名[8.3％]受试者)，并且1名(1.9％)受试者漏服3剂(3μg/cm2剂量组中的1名[8.3％]受试者)。
功效和药物动力学结果：
临床反应：在治愈测试访视时的临床反应。表4呈现了对于MITT人群在TOC访视时的临床反应分析。在治疗组之间未观察到差异。
表4.在治愈测试访视时的临床反应分析-调整的意向治疗人群
Figure BDA0003001343980001351
在治疗结束访视时的临床反应：表5呈现了对于MITT人群在EOT访视时的临床反应分析。在治疗组之间未观察到差异。
表5.在治疗结束访视时的临床反应分析-调整的意向治疗人群
Figure BDA0003001343980001352
Figure BDA0003001343980001361
微生物学反应：在治愈测试访视时的微生物学反应。表6呈现了对于ME人群在TOC访视时的微生物学反应分析。在治疗组之间未观察到差异。
表6.在治愈测试访视时的微生物学反应分析-微生物学可评价人群
Figure BDA0003001343980001362
Figure BDA0003001343980001371
探索性结果：在治疗结束访视时的微生物学反应。表7呈现了对于ME人群在EOT访视时的微生物学反应分析。在治疗组之间未观察到差异。
表7.在治疗结束访视时的微生物学反应分析-微生物学可评价人群
Figure BDA0003001343980001372
Figure BDA0003001343980001381
在研究结束访视时的微生物学反应：表8呈现了对于ME人群在EOS访视时的微生物学反应分析。在治疗组之间未观察到差异。
表8.在研究结束访视时的微生物学反应分析-微生物学可评价人群
Figure BDA0003001343980001382
Figure BDA0003001343980001391
表9总结了对于ME人群在EOS访视时的定植、再感染和复发。在治疗组之间未观察到差异。当查看组合的所有剂量组时，与安慰剂组中的4名(33.3％)受试者相比，4名(12.5％)受试者经历再感染或复发，使用BisEDT降低了约三分之一。
表9.在研究结束访视时的定植、再感染和复发的汇总-微生物学可评价人群
Figure BDA0003001343980001392
Figure BDA0003001343980001401
生物膜评分。在治愈测试访视时的生物膜评分：表10呈现了对于ME人群在TOC访视时的生物膜反应分析。总体上，在27名(61.4％)受试者中报告了基线生物膜评分为2或更高(表明生物膜存在)：3μg/cm2剂量组中的9名(81.8％)受试者、7.5μg/cm2剂量组中的6名(60.0％)受试者、15μg/cm2剂量组中的5名(45.5％)受试者，以及安慰剂组中的7名(58.3％)受试者。对于ME人群在TOC访视时，在组合的所有剂量组的17名(56.7％)受试者和安慰剂组的6名(50.0％)受试者中生物膜评分为2或更高。对于ME人群，在治疗组之间进行TOC访视时未观察到生物膜反应的差异。
表10.在治愈测试访视时的生物膜反应分析-微生物学可评价人群
Figure BDA0003001343980001402
Figure BDA0003001343980001411
在治疗结束访视时的生物膜评分：表11呈现了对于ME人群在EOT访视时的生物膜反应分析。对于ME人群在EOT访视时，在组合的所有剂量组的13名(43.3％)受试者和安慰剂组的7名(58.3％)受试者中报告了生物膜评分为2或更高(表明生物膜存在)。对于ME人群，在治疗组之间进行EOT访视时未观察到生物膜反应的差异。
表11.在治疗结束访视时的生物膜反应分析-微生物学可评价人群
Figure BDA0003001343980001421
下肢截肢：对于MITT群体，具有涉及受感染足的下肢截肢的受试者的数目和比例为3μg/cm2剂量组中的0名(0.0％)受试者、7.5μg/cm2剂量组中的1名(8.3％)受试者、15μg/cm2剂量组中的1名(6.7％)受试者，以及安慰剂组中的2名(15.4％)受试者。在7.5μg/cm2剂量组中，受试者001-026具有与前足外侧的非目标溃疡的新感染相关的截肢。在15μg/cm2剂量组中，受试者001-031具有与目标溃疡感染的恶化相关的截肢。在安慰剂组中，受试者001-013具有与右足目标溃疡的骨髓炎的新诊断相关的截肢。在安慰剂组中，受试者006-001具有与左足目标溃疡的骨髓炎的恶化相关的截肢。当将所有剂量组组合时，与安慰剂组的13名中的2名(15.4％)受试者相比，39名中的1名(2.56％)受试者具有与目标感染的溃疡相关的下肢截肢。
感染相关手术：对于MITT人群，经历感染相关手术介入的受试者的数目和比例为3μg/cm2剂量组中的0名(0.0％)受试者、7.5μg/cm2剂量组中的1名(8.3％)受试者、15μg/cm2剂量组中的1名(6.7％)受试者，以及安慰剂组中的2名(15.4％)受试者。
8项DFI伤口评分：表12总结了对于MITT人群的8项DFI伤口评分和截止访视从基线的变化。
表12.8项糖尿病足感染伤口评分和截止访视从基线的变化的汇总-调整的意向治疗人群
Figure BDA0003001343980001431
Figure BDA0003001343980001441
溃疡大小：表13呈现了对于MITT人群基于三维数码照片的溃疡伤口大小和截止访视从基线的百分比变化的汇总。基于MITT人群在EOT、TOC和EOS访视时的三维照片，溃疡伤口大小从基线的中值百分比减小在3μg/cm2剂量组中分别为32.8％、71.3％和97.4％；在7.5μg/cm2剂量组中分别为62.4％、88.6％和86.2％；在15μg/cm2剂量组中分别为17.3％、69.1％和78.7％；并且在安慰剂组中分别为6.1％、26.5％和29.7％。基于在EOT、TOC和EOS访视时的三维照片，溃疡伤口大小从基线的中值百分比减小对于MITT人群在组合的所有剂量组中分别为41.5％、78.2％和85.2％，并且对于安慰剂组分别为6.1％、26.5％和29.7％，与安慰剂相比增加了约3倍。
表13.基于数码照片的溃疡伤口大小和截止访视从基线的百分比变化的汇总-调整的意向治疗人群
Figure BDA0003001343980001451
Figure BDA0003001343980001461
表14呈现了对于MITT人群基于截止访视的三维数码照片，伤口大小减小＞50％的受试者比例的即席分析。
表14.基于截止访视的数码照片，伤口大小减小＞50％的受试者比例分析-调整的意向治疗人群
Figure BDA0003001343980001471
Figure BDA0003001343980001481
探索性功效评价
溃疡闭合：在研究结束访视时的溃疡闭合。对于MITT人群在EOS访视时的溃疡完全闭合在3μg/cm2剂量组的3名(25.0％)受试者中发生，在7.5μg/cm2剂量组的2名(16.7％)受试者中发生，在15μg/cm2剂量组的2名(13.3％)受试者中发生，并且在安慰剂组的3名(23.1％)受试者中发生。
全身性抗生素疗法的持续时间：对于需要全身性抗生素疗法的MITT人群中的受试者，平均天数为：
·3μg/cm2剂量组：12名受试者，22.8天
·7.5μg/cm2剂量组：11名受试者，20.0天
·15μg/cm2剂量组：15名受试者，29.5天
·安慰剂组：13名受试者，27.6天
药物动力学评价：在研究过程中，仅在15μg/cm2剂量组中检测到铋的血液浓度。对于PK浓度人群按天计的平均铋浓度包括：给药前第1天的8名受试者(仅2名受试者具有0.582和0.548ng/mL的可检测水平，假设来自未公开使用的含铋药物或来自含铋敷料，例如
Figure BDA0003001343980001491
这是因为在用BisEDT治疗之前收集血液)；给药前第3天的8名受试者(仅1名受试者具有0.525ng/mL的可检测水平)；给药前第5天的8名受试者(仅1名受试者具有0.701ng/mL的可检测水平)；以及给药前第8天的8名受试者(仅1名受试者具有0.513ng/mL的可检测水平)。在任何治疗组中对于任何受试者超过第8天都检测不到铋。在PK研究中由收录大多数受试者的1个站点误加工成血浆的样品中未测出铋水平，这是因为血浆样品中的铋水平预计比全血样品低15至20倍，并且将远低于测定方法的定量下限；未计算出PK参数。
功效和药物动力学结论：基于小样本量，研究的第1部分并不设计成证明BisEDT作为护理标准的辅助的功效。作为护理标准的一部分，研究的安全性人群中的所有受试者(7.5μg/cm2剂量组中的1名受试者除外)都接受全身性抗生素疗法以治疗DFI。基于所收集的有限数据，可以对BisEDT(护理标准的辅助)和安慰剂(仅护理标准)作出以下观察：
数据显示，基于在EOS访视时所见的作用，BisEDT可以有益于防止再感染和复发，其中与安慰剂组中的4名(33.3％)受试者相比，组合的所有剂量组显示4名(12.5％)受试者经历再感染或复发，使用BisEDT降低了约三分之一。
数据还显示，与安慰剂相比，BisEDT可以有益于防止目标溃疡特异性截肢和目标溃疡特异性感染相关手术介入。与所有BisEDT治疗的受试者中的1名(2.6％)相比，总共2名(15.4％)安慰剂受试者经历与目标感染的溃疡相关的截肢，使用BisEDT降低了约6倍。
另外，如在EOT访视时所示，BisEDT可以有益于减少生物膜，其中在组合的所有剂量组的13名(43.3％)受试者和安慰剂组的7名(58.3％)受试者中报告了生物膜评分为2或更高。
数据确实显示，基于溃疡大小的百分比减小和伤口大小减小＞50％的受试者比例中所见的作用，BisEDT可以有益地作为用于中度DFI受试者的伤口愈合的辅助治疗。基于在TOC和EOS访视时的三维照片，伤口大小减小＞50％的受试者比例对于MITT人群在组合的所有剂量组中分别为58.8％和60.6％，并且对于安慰剂组分别为38.5％和41.7％，与安慰剂相比使用BisEDT增加了约1.5倍。基于在TOC和EOS访视时的三维照片，溃疡伤口大小从基线的中值百分比减小对于MITT人群在组合的所有剂量组中分别为78.2％和85.2％，并且对于安慰剂组分别为26.5％和29.7％，与安慰剂相比增加了约3倍。
基于所收集的有限全血浓度数据，BisEDT似乎未展现出任何相关的全身暴露。
安全性结论：未鉴别出安全信号。3、7.5和15μg/cm2的剂量全部耐受良好。在研究中发生的TEAE和SAE无一被认为与研究药物有关。
讨论和总体结论
讨论：达成了研究第1部分的目的，并且证明了BisEDT的所有3种剂量都是安全的并且耐受良好。另外，所收集的PK浓度数据指示有限的全身暴露，表明BisEDT非常适于局部施用。尽管在第1部分中收集了功效数据，但归因于小样本量，无法从数据得出明确的功效结论。然而，基于所收集的功效变量，BisEDT可能具有以下潜力：帮助减小伤口大小并且防止再感染和复发，防止目标溃疡特异性截肢和感染相关手术介入，并且减少在EOT访视时所存在的生物膜的量，并且帮助减小受感染的DFU的伤口大小。
总体结论：在这项研究中，证明了BisEDT是安全的并且耐受良好，有极少的全身暴露。
实施例8：关于BisEDT粒度分布的加工条件的研究
据观察，谨慎控制反应温度和1，2乙二硫醇的添加速率对BisEDT粒度分布具有明显影响。下文示出了在20℃下通过注射泵经1.25小时添加1，2-乙烷合成的BisEDT和在15℃下通过注射泵经1小时添加1，2-乙烷合成的BisEDt的代表性合成。下表15显示，温度条件对粒度分布起关键作用，在20-30℃范围内的加工温度提供了粒度小而均匀(例如，D90小于2微米)的BisEDT粒子。
在20℃下通过注射泵经1.25小时添加硫醇并且用聚丙烯布进行过滤的BisEDT的代表性合成：以10-g规模进行BisEDT合成。向1-L夹套反应器中装入USP水(480mL，48vol)，随后装入70％HNO3(34mL，3.4vol)。在20℃下添加次硝酸铋(10g，6.84mmol)于水(43mL，4.3vol)和70％HNO3(14mL，1.4vol)中的溶液。将反应混合物冷却至15℃以添加95％乙醇。然后缓慢添加95％乙醇(180mL，18vol)。(添加乙醇是放热的，温度达到22℃)。然后将温度调节回到20℃。随后在1.25小时的时段内逐滴添加1，2乙二硫醇(4.3mL，7.5mmol，于95％乙醇(94mL，9.4vol)中)，批料温度为20℃，在此期间变成黄色悬挂。在20℃下搅拌反应物过夜。将反应混合物通过聚丙烯布过滤，并且用95％乙醇(45mL，4.5vol)洗涤。将湿滤饼装回反应器中，并且在20℃下于95％乙醇(380mL，38vol)中制浆。然后过滤悬浮液(用相同的布)，并且用95％乙醇(30mL，3vol)洗涤。再次将湿滤饼在20℃下于95％EtOH(170mL，17vol)中制浆，过滤(用相同的布)，并且用95％乙醇(30mL，3vol)洗涤。然后将湿滤饼在20℃下于丙酮(170mL，17vol)中制浆过夜，随后过滤(用相同的布)，并且用丙酮(20mL，2vol)洗涤。对固体重复进行丙酮(170ml，17vol)处理，并且搅拌2小时。过滤悬浮液(用相同的布)，并且用丙酮(30mL，3vol)洗涤，并且在45℃下压模并在45℃下干燥(18小时)，得到淡黄色固体(10.81g，91.0％)。
在15℃下通过注射泵经1小时添加硫醇并且用聚丙烯布进行过滤的BisEDT的代表性合成：以10-g规模进行BisEDT合成，用数据记录仪研究温度型态。在15℃下通过注射泵经1小时添加乙二硫醇，并且使用PP滤布进行过滤。向1-L夹套反应器中装入USP水(480mL，48vol)，并且冷却至15℃，随后装入70％HNO3(34mL，3.4vol)。在相同温度下添加次硝酸铋(10g，6.84mmol)于水(43mL，4.3vol)和70％HNO3(14mL，1.4vol)中的溶液。然后缓慢添加95％乙醇(180mL，18vol)。(添加乙醇是放热的，温度达到22.5℃)。然后将其冷却至15℃。随后经一小时逐滴添加1，2乙二硫醇(4.3mL，7.5mmol，于95％乙醇(94mL，9.4vol)中)，批料温度为15℃。在15℃下搅拌反应物过夜。将反应混合物通过聚丙烯布过滤，并且用95％乙醇(45mL，4.5vol)洗涤。将湿滤饼装回反应器中，并且在20℃下于95％乙醇(380mL，38vol)中制浆。然后过滤悬浮液(用相同的布)，并且用95％乙醇(30mL，3vol)洗涤。再次将湿滤饼在20℃下于95％EtOH(170mL，17vol)中制浆，过滤(用相同的布)，并且用95％乙醇(30mL，3vol)洗涤。然后将湿滤饼在20℃下于丙酮(170mL，17vol)中制浆过夜，随后过滤(用相同的布)，并且用丙酮(20mL，2vol)洗涤。对固体重复进行丙酮(170ml，17vol)处理，并且搅拌2小时。过滤悬浮液(用相同的布)，并且用丙酮(30mL，3vol)洗涤，并且在45℃下压模并在45℃下干燥(18小时)，得到淡黄色固体(10.43g，87.8％)。
表15：BisEDT样品的粒度分布
Figure BDA0003001343980001531
Figure BDA0003001343980001541
Figure BDA0003001343980001551
援引并入
本文中提及的所有出版物和专利特此以全文引用的方式并入，如同将每个个别的出版物或专利特定地和个别地指示为以引用的方式并入一样。在相冲突的情况下，将以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
等同物
尽管已经讨论了本公开的特定实施方案，但上述说明书是说明性的而不是限制性的。在回顾本说明书和下面的权利要求书之后，本公开的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本公开的全部范围应该通过参考权利要求书和它们的等同物的全部范围以及说明书及此类变化来确定。

Claims (133)

1.一种用于治疗局部伤口的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物，其中将所述组合物施加于感染。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述局部伤口是皮肤溃疡(例如，下肢的皮肤溃疡)。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述皮肤溃疡是足溃疡、糖尿病足溃疡、缺血性溃疡、坏疽性溃疡、静脉淤滞性溃疡、褥疮性溃疡、布鲁里溃疡或创伤性溃疡中的一种或多种。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述局部伤口受一种或多种细菌和/或真菌病原体感染。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述局部伤口是糖尿病足溃疡。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述糖尿病足溃疡是糖尿病足溃疡感染。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述局部伤口受以下一种或多种细菌病原体感染：金黄色葡萄球菌、MRSA、MSSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：
f)在第一次施用所述组合物的12周内所述伤口愈合或基本上愈合；和/或
g)防止截肢和/或感染相关手术；和/或
h)所述伤口部分或全部闭合；和/或
i)所述伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除所述伤口；和/或
j)所述伤口是30天或更长时间的旧伤并且愈合或基本上愈合。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的两个或更多个。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的三个或更多个或者四个或更多个。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的全部。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：BisBAL、BisEDT、Bis-二巯基丙醇、BisDTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、BisPyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、铋-1-巯基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述BT化合物是BisEDT。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BT化合物的微粒的悬浮液。
15.如任何前述权利要求所述的方法，其中所述BT组合物包含BisEDT，并且所施加的BisEDT以大于约20μg/cm2的浓度存在于表面上。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure FDA0003001343970000031
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述BT组合物之后，发生以下一种或多种情况：(i)减少和或分散细菌和/或真菌生物膜，(ii)削弱细菌和/或真菌生物膜的生长或形成，以及(iii)防止细菌和/或真菌生物膜的再形成或扩散。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BT组合物通过以下一种或两种方式来治疗、管理和/或减轻所述糖尿病足感染的严重性：(i)预防所述细菌或真菌病原体的感染；和/或(ii)减少所述细菌或真菌病原体。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BT组合物通过以下一种或多种方式来治疗、管理或减轻所述感染的严重性：(i)防止所述细菌或真菌病原体加工或分泌外毒素；(ii)抑制所述细菌或真菌病原体的浮游细胞的细胞活力或细胞生长；(iii)抑制所述细菌或真菌病原体形成生物膜；(iv)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的侵袭；(v)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的致病性；(vi)抑制所述细菌或真菌病原体的生物膜形成细胞的生物膜活力或生物膜生长；和/或(vii)防止清创后生物膜的再形成。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所施用的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所施用的BT组合物以约50μg/cm2至约200μg/cm2的浓度存在于表面上。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
24.如权利要求22所述的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
26.如权利要求25所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周至约10周。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
28.一种用于治疗微生物感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物，其中将所述组合物施加于所述感染。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述微生物感染是糖尿病足感染。
30.如权利要求28或权利要求29所述的方法，其中所述微生物感染包括以下一种或多种细菌病原体：金黄色葡萄球菌、MRSA、MSSA、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属某些种、产酸克雷伯菌、变形杆菌属某些种、动弯杆菌属某些种、加德纳菌属某些种、阿托匹菌属某些种、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属某些种、链球菌属某些种、棒杆菌属某些种、奇异变形杆菌、拟杆菌属某些种、消化链球菌属某些种、丙酸杆菌属某些种、梭菌属某些种、消化球菌属某些种、普雷沃氏菌属某些种、芬戈尔德菌属某些种、痤疮丙酸杆菌、停乳链球菌、沙雷氏菌属某些种、红假单胞菌属某些种、脆弱拟杆菌、摩氏摩根菌、嗜血杆菌属某些种、肠球菌属某些种、寡养单胞菌属某些种、假单胞菌属某些种、嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、鞘氨醇单胞菌属某个种、不动杆菌属某些种、厌氧球菌属某些种、戴阿利斯特菌属某些种、嗜胨菌属某些种、大芬戈尔德菌、不解糖嗜胨菌、非典型韦荣球菌、阴道厌氧球菌。
31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中所述感染与伤口(例如，溃疡)有关，并且所述受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：
a)在第一次施用所述组合物的12周内(例如，4周内)所述伤口愈合或基本上愈合；和/或
b)防止截肢和/或感染相关手术；和/或
c)所述伤口部分或全部闭合；和/或
d)所述伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除所述伤口；和/或
e)所述伤口是30天或更长时间的旧伤并且愈合或基本上愈合。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的两个或更多个。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的三个或更多个或者四个或更多个。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述受试者经历所叙述结果中的全部。
35.如权利要求28-34中任一项所述的方法，其中所述BT组合物包含一种或多种选自以下的BT化合物：BisBAL、BisEDT、Bis-二巯基丙醇、BisDTT、Bis-2-巯基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、BisPyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、铋-1-巯基-2-丙醇和Bis-EDT/2-羟基-1-丙硫醇。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述BT化合物是BisEDT。
37.如权利要求28-36中任一项所述的方法，其中所述组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BT化合物的微粒的悬浮液。
38.如权利要求36所述的方法，其中所述BT组合物包含BisEDT，并且所施加的BisEDT以大于约20μg/cm2的浓度存在于表面上。
39.如权利要求28-38中任一项所述的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure FDA0003001343970000061
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
40.如权利要求28-39中任一项所述的方法，其中所述方法包括以下至少一者：(i)减少和或分散细菌和/或真菌生物膜，(ii)削弱细菌和/或真菌生物膜的生长或形成，以及(iii)防止细菌和/或真菌生物膜的再形成或扩散。
41.如权利要求28-40中任一项所述的方法，其中所述BT组合物通过以下一种或两种方式来治疗、管理或减轻所述糖尿病足感染的严重性：(i)预防所述细菌或真菌病原体的感染；以及(ii)减少所述细菌或真菌病原体。
42.如权利要求28-41中任一项所述的方法，其中所述BT组合物通过以下一种或多种方式来治疗、管理或减轻所述感染的严重性：(i)防止所述细菌或真菌病原体加工或分泌外毒素；(ii)抑制所述细菌或真菌病原体的浮游细胞的细胞活力或细胞生长；(iii)抑制所述细菌或真菌病原体形成生物膜或微生物病原体；(iv)抑制生物膜对下层组织(例如，皮下组织)的侵袭；(v)抑制生物膜或微生物病原体对下层组织(例如，皮下组织)的致病性；(vi)抑制所述细菌或真菌病原体的生物膜形成细胞的生物膜活力或生物膜生长；和/或(vii)防止清创后生物膜的再形成。
43.如权利要求28-42中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
44.如权利要求28-43中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
45.如权利要求28-43中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
46.如权利要求28-45中任一项所述的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
47.如权利要求45所述的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
48.如权利要求28-47中任一项所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
49.如权利要求48所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约10周。
50.如权利要求28-49中任一项所述的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
51.一种用于愈合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)，并且其中将所述组合物施加于所述感染，并且在第一次施用所述组合物的12周内所述伤口愈合或基本上愈合。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure FDA0003001343970000081
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
53.如权利要求51或权利要求52所述的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
54.如权利要求51-53中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
55.如权利要求51-54中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
56.如权利要求51-55中任一项所述的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
57.如权利要求51-56所述的方法，其中在第一次施用所述BT组合物之后4周、8周或12周，所述伤口愈合。
58.如权利要求51-57中任一项所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
59.如权利要求58所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周。
60.如权利要求51-59中任一项所述的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
61.一种用于降低患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中将所述组合物施加于所述感染，并且截肢和/或感染相关手术的风险相对于未经治疗有效量的包含铋-硫醇化合物的组合物治疗的类似情况的受试者降低约1％至约100％。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，并且至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
63.如权利要求61或62所述的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure FDA0003001343970000091
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
64.如权利要求61-63中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
65.如权利要求61-64中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
66.如权利要求61-65中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
67.如权利要求61-66中任一项所述的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
68.如权利要求67所述的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
69.如权利要求61-68中任一项所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
70.如权利要求69所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周。
71.如权利要求61-70中任一项所述的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
72.一种用于闭合患有糖尿病足感染的受试者的伤口的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
74.如权利要求72或73所述的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure FDA0003001343970000111
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
75.如权利要求72-74中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
76.如权利要求72-75中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
77.如权利要求72-76中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
78.如权利要求77所述的方法，其中将所述组合物施加于所述感染，并且在第一次施用所述组合物的12周内所述伤口闭合。
79.如权利要求78所述的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
80.如权利要求72-79中任一项所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
81.如权利要求80所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周。
82.如权利要求72-81中任一项所述的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
83.一种用于减小患有糖尿病足感染的受试者的伤口大小的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BisEDT的组合物，其中将所述组合物施加于所述感染，并且在第一次施用所述组合物的12周内所述伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除所述伤口。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述伤口减小了约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述伤口减小了约50％。
86.如权利要求83-85中任一项所述的方法，其中所述组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
87.如权利要求83-86中任一项所述的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure FDA0003001343970000121
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
88.如权利要求83-87中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
89.如权利要求83-88中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
90.如权利要求83-89中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
91.如权利要求83-90中任一项所述的方法，其中每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每周三次、每周一次、每隔一周一次、每月一次或每隔一个月一次施用所述BT组合物。
92.如权利要求91所述的方法，其中每天一次或每周三次施用所述BT组合物。
93.如权利要求83-92中任一项所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长在约一周至约12周范围内。
94.如权利要求93所述的方法，其中每天或每周向所述受试者施用多个剂量的所述BT组合物，持续时长为约4周。
95.如权利要求83-94中任一项所述的方法，其中伤口面积为约0.1cm2至约250cm2。
96.如权利要求83-95中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述BT组合物之后12周，所述伤口的伤口表面积减小了50％，并且所述BT组合物是BisEDT。
97.如权利要求96所述的方法，其中在第一次施用所述BisEDT组合物之后4周，所述伤口的伤口表面积减小了50％。
98.如权利要求83-97中任一权利要求所述的方法，其中使用数码照片或手测量来测量所述伤口表面积。
99.一种用于防止患有糖尿病足感染的受试者的截肢和/或感染相关手术的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。
100.如权利要求99所述的方法，其中所述BT组合物是包含所述BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
101.如权利要求99-100中任一项所述的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure FDA0003001343970000131
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
102.如权利要求99-101中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
103.如权利要求99-102中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
104.如权利要求99-103中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
105.一种治疗受试者的伤口的方法，其中所述伤口是30天或更长时间的旧伤，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BT组合物。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病足感染。
107.如权利要求105或106所述的方法，其中所述BT组合物是包含BisEDT的微粒的悬浮液，其中至少70％的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)。
108.如权利要求105-107中任一项所述的方法，其中所述BT组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure FDA0003001343970000141
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
109.如权利要求105-108中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约1μg/cm2至约1,000,000μg/cm2的浓度存在于表面上。
110.如权利要求105-109中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以约50μg/cm2至约100μg/cm2的浓度存在于表面上。
111.如权利要求105-110中任一项所述的方法，其中所施加的BT组合物以大于约100μg/cm2的浓度(例如，以约250μg/cm2至约5,000μg/cm2的剂量)存在于表面上。
112.如权利要求105-111中任一项所述的方法，其中所述伤口是大于2个月的旧伤、大于3个月的旧伤、大于4个月的旧伤、大于5个月的旧伤、大于6个月的旧伤、大于7个月的旧伤、大于8个月的旧伤、大于9个月的旧伤、大于10个月的旧伤、大于11个月的旧伤或大于1年的旧伤。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述伤口是大于2个月的旧伤。
114.如权利要求112所述的方法，其中所述伤口是大于3个月的旧伤。
115.如权利要求1-114中任一项所述的方法，其中所述BT组合物包含BisEDT，并且其中所述组合物是包含具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径(VMD)的所述BisEDT化合物的微粒的悬浮液。
116.如权利要求115所述的方法，其中至少70％的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述VMD为约0.4μm至约3μm。
118.如权利要求116所述的方法，其中所述VMD为约1.0μm至约2.0μm。
119.如权利要求116-118中任一项所述的方法，其中至少70％、75％、80％、90％或95％的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
120.如权利要求119所述的方法，其中至少80％的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
121.如权利要求119所述的方法，其中至少90％的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
122.如权利要求119所述的方法，其中基本上所有的所述微粒的VMD为约0.4μm至约3μm，或约0.5μm至约2μm，或约0.7μm至约2μm，或约0.8μm至约1.8μm，或约0.8μm至约1.6μm，或约0.9μm至约1.4μm，或约1.0μm至约2.0μm，或约1.0μm至约1.8μm。
123.如权利要求119-122中任一项所述的方法，其中所述VMD为约0.4μm至约3μm。
124.如权利要求119-122中任一项所述的方法，其中所述VMD为约1.0μm至约2.0μm。
125.一种包含铋-硫醇(BT)组合物的药物组合物，所述铋-硫醇(BT)组合物包含悬浮于其中的BisEDT，其中所述BT组合物包含多个微粒，其中所述微粒的D90小于或等于1.9μm。
126.一种包含铋-硫醇(BT)组合物的药物组合物，所述铋-硫醇(BT)组合物包含BisEDT，其中所述BT组合物包含多个微粒，其中所述微粒的D90小于或等于约1.6μm。
127.如125所述的药物组合物，其中至少70％的所述微粒具有约0.6μm至约2.5μm的体积平均直径。
128.如125所述的药物组合物，其中至少90％的所述微粒具有约0.6μm至约2.5μm的体积平均直径。
129.如权利要求125所述的药物组合物，其中所述微粒的D50小于或等于1.0μm。
130.如权利要求125所述的药物组合物，其中所述微粒的D10小于或等于0.39μm。
131.如权利要求125-131中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物还包含约0.05％至约1.0％Tween
Figure FDA0003001343970000171
约0.05至40mM氯化钠、任选地约1％至约10％甲基纤维素，以及任选地pH值约为7.4的约2至20mM磷酸钠。
132.一种用于治疗局部伤口的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求125-131中任一项所述的组合物，其中将所述组合物施加于感染。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述感染与伤口(例如，溃疡)有关，并且所述受试者在完成给药之后经历以下一个或多个结果：
a)在第一次施用所述组合物的12周内(例如，4周内)所述伤口愈合或基本上愈合；和/或
b)防止截肢和/或感染相关手术；和/或
c)所述伤口部分或全部闭合；和/或
d)所述伤口的大小从相对于原来的伤口大小减小约1％减小到完全消除所述伤口；和/或
e)所述伤口是30天或更长时间的旧伤并且愈合或基本上愈合。
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