JP2019214529A - デプシペプチド系抗生物質を含有する外用組成物 - Google Patents
デプシペプチド系抗生物質を含有する外用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019214529A JP2019214529A JP2018112552A JP2018112552A JP2019214529A JP 2019214529 A JP2019214529 A JP 2019214529A JP 2018112552 A JP2018112552 A JP 2018112552A JP 2018112552 A JP2018112552 A JP 2018112552A JP 2019214529 A JP2019214529 A JP 2019214529A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- boric acid
- test
- concentration
- rotiribsin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
ロチリブシンの医薬品実用化に関する技法については、特許文献1の実施例13に、従来技法による注射剤、経口剤(錠剤)及び外用剤(軟膏剤、点眼剤)の一般的、代表的な処方が記載されている。
以下の用語を本明細書を通じて本発明の説明に使用する。用語が本明細書に具体的に定義されていない場合は、当業者による使用と同様の意味で使用されていると解するべきである。
本発明の外用組成物は、前記の細菌類に因る感染症治療・予防のための皮膚、眼、耳、鼻への局所投与(例、塗布剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤として)、含嗽用製剤として口内への適用、さらには吸入製剤として呼吸器への投与に有効である。本外用組成物は、被験者又は患者の肛門/直腸又は膣に投与される剤形に製剤化してもよい。
製剤上の必要に応じて、界面活性剤、賦形剤、油性剤、増粘剤、防腐剤、ビタミン剤、pH調整剤、抗酸化剤、着色剤、香料等の薬学的に許容される1種又は2種以上の補助添加成分を適宜に含有させることができる。これらは、例えば、アニオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤、炭化水素、天然油脂、脂肪酸、高級アルコール、アルキルグリセリルエーテル類、エステル類、シリコーン油類、多価アルコール、低級アルコール、糖類、高分子化合物、血清成分、粉体類、塩類、有機酸類、水等を包含する。
(この後の元の請求項21、22に対応する説明は削除しました。)
本発明の外用組成物は、従来から知られる一般的な製剤の製造方法によって製造することができる。
ロチリブシンの抗菌力に及ぼすホウ酸の影響評価
ロチリブシンの抗菌力に及ぼすホウ酸の影響を評価するため、マウスのMRSA皮膚感染モデルを用いて、これに単回投与実験を行い、薬効評価を検討した。当試験における比較対照(陽性対照)用検体には、実際に医薬品用途として臨床で汎用されている外用抗菌剤ムピロシンを用いた。
マウスでの検討に先立ち、当該薬効評価試験で用いる被験菌を用いて各化合物の抗菌活性を測定した。測定方法は日本化学療法学会の定める標準法(微量液体希釈法)に準じた。培地にはCation-adjusted Mueller-Hinton培地(CAMHB)を使用した。
上記抗菌活性の測定結果を踏まえて、マウスのMRSA皮膚感染モデルを用いた単回投与による薬効評価試験を行った。
プレ試験
プレ試験では、表2に示すように、各種濃度のロチリブシンあるいはホウ酸単独に加え、ムピロシン2%(陽性対照検体)を単回投与し、有効性について用量−反応性を確認した。
メイン試験では、ロチリブシン0.5%に、プレ試験で抗菌力を認めない1%ホウ酸を配合した処方を準備し、これを陽性対照検体であるムピロシン2%と比較する形でマウスMRSA皮膚感染モデルに単回塗布投与し、薬効評価を行った。
本発明者は、メイン試験で得られた全く新しい知見を踏まえ、追加試験を実施した。すなわち、ロチリブシン、ホウ酸の濃度を更に1/2に下げ、ロチリブシン0.25%にホウ酸0.5%を加えた処方を準備し、ムピロシン2%との薬効比較を行った。
以上の一連の評価検討から明らかなように、本発明者は、デプシペプチド系抗生物質であるロチリブシンに低濃度のホウ酸を配合する事により、化合物の有効性プロファイルを飛躍的に高めることに成功した。
in vitroの抗菌活性測定試験と動物を用いた薬効評価試験との関連
本発明者は、上記試験例1に示すように、動物を用いた薬効評価試験の結果、ホウ酸を併用することは外用用途を目的とするデプシペプチド系抗生物質ロチリブシンの医薬品としての実用性について驚くほどのプラスの影響をもたらすという新規の知見を得た。しかし一方で、当結果が得られたことにより本発明者は、新たに副次的に生じた課題とも向き合わなければならなくなった。それはすなわち、動物の薬効評価試験から得られる有効性データを、薬剤感受性試験のような簡便なin vitroの抗菌活性測定試験において、再現しなければならないことである。
そこで、当課題を解決すべく、追加検討として、in vitroの条件でロチリブシンに対するホウ酸の抗菌力増強作用の用量−反応性を明らかにするための検討も行った。すなわち、各種濃度のホウ酸を配合した条件においてロチリブシンのMRSA臨床分離株に対する抗菌力を測定した。測定方法は日本化学療法学会の定める標準法(微量液体希釈法)に準じ、培地にはCation-adjusted Mueller-Hinton培地(CAMHB)を使用した。当検討では旧来よりロチリブシンの抗菌活性を増強させることが知られる血清成分FBSを陽性対照検体とした。予め、当試験で用いる被験菌に対するホウ酸単独の抗菌活性を予め評価したところ、抗MRSA活性は2500μg/mL(0.25%に相当)であった。
上記検討から、動物試験におけるホウ酸併用によるロチリブシン抗菌作用の著しい増強を十分に説明し得る結果は得られなかったので、本発明者は、ロチリブシンに対するホウ酸の併用効果の詳細について更に評価検討をおこなった。すなわち、MRSAに対する抗菌活性を、2種被験体の各種濃度を交差させる形で抗菌力を測定評価した(交差MIC試験)。測定方法については日本化学療法学会の定める標準法(微量液体希釈法)に準じ、培地にはCation-adjusted Mueller-Hinton培地(CAMHB)を使用した。MRSAの接種菌量は2×105 CFU/wellとし、培養温度37℃の条件で20時間培養後、各種濃度を組み合わせた条件下での菌発育有無を確認した。試験結果を次の表6に示す。
本発明者は、in vitroにおけるホウ酸併用時のロチリブシン抗菌力が動物薬効評価試験で得られたデータと相関しない点について、その要因を明らかにすべく、より生体に投与した場合に近い条件で評価する目的で、血清成分FBS(Fetal Bovine Serum、ウシ胎仔血清)を予め基礎培地に添加した条件設定を与え、ホウ酸併用のロチリブシン抗菌力に及ぼす影響について再度評価検討を行った。具体的には、in vitro試験用培地であるCation-adjusted Mueller-Hinton培地(CAMHB)に予め5%FBSを含有させた後、ロチリブシン、ホウ酸の併用効果を調べる交差MIC試験を実施した。測定方法は日本化学療法学会の定める標準法(微量液体希釈法)に準じた。
本発明者は、当該血清成分存在下におけるロチリブシン抗菌力に影響を与えるホウ酸の併用効果について、より定量的に評価する為の検討も行った。すなわち、5%FBSを含有させた試験培地(CAMHB)に被験菌及び各種濃度の検体化合物を添加した後、24時間経過後に培地中の菌数を測定し、ホウ酸併用条件におけるロチリブシン抗菌作用の強度の評価を行った。測定結果を表8に示す。
本発明者は更に、ロチリブシンの抗菌力を増強し得るホウ酸の最小必要量(濃度)を明らかにする目的でin vitroの検討を行った。すなわち、試験培地であるCation-adjusted Mueller-Hinton培地(CAMHB)には5%FBSを含有させ、0.015〜8μg/mLの範囲で倍々希釈されたロチリブシンに10μg/mL(0.001%)、100μg/mL(0.01%)、300μg/mL(0.03%)の3種類の低濃度のホウ酸を加えたものを各被検体とし、MRSAに対する抗菌力を測定した。測定方法は日本化学療法学会の定める標準法(微量液体希釈法)に準じた。
試験例2〜4のin vitroの検討結果を基に、ロチリブシンのホウ酸併用による有用性を探る一環として、菌の耐性化に与える影響について、増量継代培養法によるMRSAの耐性獲得性の評価検討を行った。すなわち、試験培地Cation-adjusted Mueller-Hinton培地(CAMHB)に5%FBSを含有させ、被験菌(第1世代)に対する常法に則りMICを測定した後、1/4 MICに相当する濃度の被験液から一部を採取し、これを寒天培地等に培養して第2世代の菌として分離し、再び被験菌液を調製してMICの測定を行った。同様の菌採取プロセス及び抗菌力測定を更に反復し、第3世代までMICの測定を行った。抗菌力(MIC)の測定方法については日本化学療法学会の定める標準法(微量液体希釈法)に準じた。結果の評価指標については仮にMIC値の上昇がみられた場合、これを菌の耐性化と判断し、その度合い(数値)を評価した。また、MICが上昇した場合には、1/4 MICに相当する濃度の被験液から微量を検体として採取し寒天培地に培養後、そのコロニーの形態学特徴を併せて評価した。
本発明者は、ロチリブシンの抗MRSA活性におけるホウ酸併用の有用性を確認したので、MRSA以外の他の菌についても同様の有用性が確認されるかどうか、in vitroにおけるスクリーニングの検討を行った。すなわち、グラム陽性球菌各種についてそれぞれ適切に選択された試験培地を用いて5%FBS添加あるいは非添加の2種類の条件による抗菌力測定試験を行い、血清の添加によりロチリブシン抗菌活性が増強されるような菌種を探索、評価した。なお、当スクリーニング検討についてはホウ酸は併用しなかった。検討測定方法は日本化学療法学会の定める標準法(微量液体希釈法)に準じた。
前記の検討結果から見出された菌種については、ロチリブシンが抗菌活性を示し、且つ血清成分添加により抗菌力が増強される条件を満たすので、ホウ酸を併用する事により更に抗菌力が一段と増強されることが考えられる。
ロチリブシンは、MRSAに対し通常のin vitro抗菌力測定試験では1.0μg/mLより高い濃度で抗菌力を示すが、試験培地に予めFBSを含有させる前記方法を採用すれば、ホウ酸併用により、0.015〜1.0μg/mLあるいは更に低い濃度で抗菌力を示すことを確認することが可能である、当該in vitro測定で得られた結果はそのまま動物やヒトでの有効性予測に当てはめることが可能である。
下記表13に示す組成(単位:質量%)となるように各成分を均一に溶解し攪拌混合させることによりゲル軟膏処方1A及び処方1Bを得た。pH調節液としては、100 mMリン酸水素二ナトリウム39容と100mMリン酸二水素一ナトリウム61容からなるリン酸緩衝液に0.1 N水酸化ナトリウム溶液を最終で0.02 Nになるように加えたものを使用した。
下記表14に示す組成(単位:質量%)となるように各成分を均一に溶解し攪拌混合させることによりクリーム処方2A及び処方2Bを得た。
下記表15に示す組成(単位:質量%)となるように各成分を均一に溶解させ攪拌することにより点耳液、点鼻液の用途を兼ねる点眼剤処方3A及び処方3Bを得た。
下記表16に示す組成(単位:質量%)となるように各成分を均一に溶解させ攪拌することにより水性の吸入剤処方4A及び処方4Bを得た。
下記表17に示す組成(単位:質量%)となるように各成分を均一に溶解させ攪拌することによりローション剤処方5A及び処方5Bを得た。
Claims (18)
- 少なくとも0.03μg/mL(0.000003質量%)の濃度のデプシペプチド系抗生物質と少なくとも0.01質量%以上の量のホウ酸とを含む、細菌感染症予防・治療用の抗菌性外用組成物。
- 前記細菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含む黄色ブドウ球菌である、請求項1に記載の組成物。
- 前記細菌感染症が、複雑皮膚・軟部組織感染(cSSTI)由来の急性及び慢性創傷、皮膚・皮膚構造感染(SSSI)由来の急性及び慢性創傷、静脈うっ血性潰瘍、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍、手術後潰瘍、外傷後潰瘍及び自然潰瘍を包含する、熱傷、裂傷、擦過傷、咬傷、手術創、刺創、及び潰瘍を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記デプシペプチド系抗生物質が、12個のアミノ酸残基によって構成される分子構造を持つものである請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記デプシペプチド系抗生物質が、下記化学構造式(1)で表されるロチリブシン又はその薬学的に許容される塩及び/若しくは立体異性体である、請求項4に記載の組成物。
- 前記デプシペプチド系抗生物質を100μg/mL〜50mg/mLの濃度で含有する、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記デプシペプチド系抗生物質を500μg/mL〜25mg/mLの濃度で含有する、請求項6に記載の組成物。
- 前記デプシペプチド系抗生物質を500μg/mL〜20mg/mLの濃度で含有する、請求項6に記載の組成物。
- 前記デプシペプチド系抗生物質を1mg/mL〜10mg/mLの濃度で含有する、請求項6に記載の組成物。
- 前記ホウ酸を0.01〜5.0質量%含有する請求項6〜9のいずれかに記載の組成物。
- 前記ホウ酸を0.05〜2.5質量%含有する、請求項10に記載の外用組成物。
- 前記ホウ酸を0.05〜2.0質量%含有する、請求項10に記載の外用組成物。
- 前記ホウ酸を0.1〜1.0質量%含有する、請求項10に記載の外用組成物。
- 薬剤耐性又は多剤耐性細菌に起因する創傷又は体表面感染症の治療に用いる、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
- 油脂性を含む軟膏、クリーム、ローション、又は液状組成物として製剤化された請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。
- 局所投与剤形の請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 吸入投与剤形の請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 眼用投与剤形の請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018112552A JP7253128B2 (ja) | 2018-06-13 | 2018-06-13 | デプシペプチド系抗生物質を含有する外用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018112552A JP7253128B2 (ja) | 2018-06-13 | 2018-06-13 | デプシペプチド系抗生物質を含有する外用組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019214529A true JP2019214529A (ja) | 2019-12-19 |
JP7253128B2 JP7253128B2 (ja) | 2023-04-06 |
Family
ID=68919718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018112552A Active JP7253128B2 (ja) | 2018-06-13 | 2018-06-13 | デプシペプチド系抗生物質を含有する外用組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7253128B2 (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08273A (ja) * | 1994-02-18 | 1996-01-09 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 抗生物質wap−8294a、その製造法及び抗菌剤 |
JPH10130156A (ja) * | 1996-10-30 | 1998-05-19 | Teika Seiyaku Kk | 点眼剤組成物 |
US6042848A (en) * | 1996-08-15 | 2000-03-28 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Enhancement of antimicrobial peptide activity by metal ions |
JP2007532953A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | アドバンスト メディカル オプティクス, インコーポレーテッド | 眼科用組成物における抗微生物剤としての塩化セチルピリジニウム |
-
2018
- 2018-06-13 JP JP2018112552A patent/JP7253128B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08273A (ja) * | 1994-02-18 | 1996-01-09 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 抗生物質wap−8294a、その製造法及び抗菌剤 |
US6042848A (en) * | 1996-08-15 | 2000-03-28 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Enhancement of antimicrobial peptide activity by metal ions |
JPH10130156A (ja) * | 1996-10-30 | 1998-05-19 | Teika Seiyaku Kk | 点眼剤組成物 |
JP2007532953A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | アドバンスト メディカル オプティクス, インコーポレーテッド | 眼科用組成物における抗微生物剤としての塩化セチルピリジニウム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7253128B2 (ja) | 2023-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6110908A (en) | Fast acting and persistent topical antiseptic | |
KR100356882B1 (ko) | 글루콘산아연 겔 조성물 | |
EP2838524B1 (en) | Compositions for topical treatment of microbial infections | |
EP2496215B1 (en) | Antimicrobial and anti-acne formulations | |
JP2007536233A (ja) | ポリカチオン抗菌薬による治療 | |
JP2019104757A (ja) | 細菌性バイオフィルムを除去するためのセアプローゼの使用 | |
AU2010246847B2 (en) | Compositions suitable for the topical treatment of fungal infections of the skin and nails | |
US20080057136A1 (en) | Disinfecting Composition and Methods of Making and Using Same | |
EP3829299A1 (en) | Bismuth-thiol compositions and methods for treating wounds | |
JP2020533417A (ja) | 抗菌組成物 | |
US20100292333A1 (en) | Compositions suitable for the topical treatment of fungal infections of the skin and nails | |
CA2733780C (en) | Gentle, non-irritating, non-alcoholic skin disinfectant | |
JP2005200339A (ja) | 抗菌剤 | |
EP3806883B1 (en) | Enhancement of antibacterial actions of a depsipeptide antibiotic using synergistic amounts of boric acid | |
JP7253128B2 (ja) | デプシペプチド系抗生物質を含有する外用組成物 | |
EP1663195B1 (en) | Taurine bromamine for inhibiting pathogenic bacteria and fungi growth as well as in a microbicidal composition | |
JP2018530622A (ja) | 尿路感染症を治療するための組成物および方法 | |
CN112972516B (zh) | 一种用于外耳道炎的消毒产品 | |
JP2022538994A (ja) | カンナビノイドを用いた抗菌薬投与方法 | |
CN117224573A (zh) | 兽医牛蹄用清洁消毒剂及其制备方法 | |
US20140205639A1 (en) | Compositions suitable for the topical treatment of fungal infections of the skin and nails | |
UA139927U (uk) | Назальний засіб у формі спрею на основі розчину колоїдного срібла з гелем алое вера |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210508 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220107 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220506 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221006 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20221117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20221117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230209 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230222 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7253128 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |