KR20170018852A - 상처 치료를 위한 국소 조성물 및 방법 - Google Patents

상처 치료를 위한 국소 조성물 및 방법 Download PDF

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엔리케 샤콘
자비에 제이. 샌즈
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엔리케 샤콘
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Abstract

다양한 실시양태에서, 본 발명은 a) 1종 이상의 항미생물 화합물; b) 1종 이상의 미량 요소; c) 1종 이상의 조직 재건 요소; 및 d) 1종 이상의 진통제를 포함하는 작용제 조합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 피부 병태를 치료하기 위한 국소 제약 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트), 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트), 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는 국소 제약 조성물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 국소 제약 조성물을 피부 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피부 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

상처 치료를 위한 국소 조성물 및 방법{TOPICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING WOUNDS}
[관련 출원]
본 출원은 2014년 7월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 62/019,644의 우선권을 주장하며, 그의 전체 교시내용이 본원에 참조로 포함된다.
피부 상처는 하기 2개의 주요 범주로 분류된다: 급성 및 만성. 통상적으로, 대부분의 급성 상처는 조직적이고 시기적절한 방식으로 치유되지만; 많은 상처들이 치유가 중단되고 조직 괴사를 초래하는 세포 사멸로 이어지는 경로를 계속 따름으로써, 치유 과정이 추가로 훼손되고 만성 상처로 이어진다. 만성 상처로의 진행은 종종 당뇨병, 말초 혈관 질환 또는 누워만 있거나 움직이지 못하는 상태와 같은 잠재적인 의학적 상태의 결과이다. 상처 치유가 오래 걸릴수록, 상처 진행이 환자의 삶의 질을 추가로 훼손하고 잠재적으로 절단 및 사망으로 이어지는 국소 및 전신 감염과 같은 합병증을 초래하게 될 가능성이 커진다.
만성 상처는 개인의 삶의 질에 영향을 주며, 급증하는 건강관리 비용의 첫 번째 원인이 되고 있다. 건강 관리에 있어서의 만성 상처의 재정적 부담의 예는 당뇨병성 상처 및 압박 궤양과 연관되어 있는 임상 사례 및 관련 비용만을 평가하더라도 분명하게 드러난다. 추정상 미국에 2천 6백만명, 전세계적으로는 2억 8천 5백만명의 당뇨병 환자가 존재한다. 당뇨병 환자 중 약 15 %가 당뇨병성 발 궤양을 발병하게 되며, 이들 중 50 %가 감염됨으로써, 매년 미국에서 대략 82,000 건의 절단 및 전세계적으로 898,000건의 절단이 발생하게 된다. 추정상 미국에서 매년 5-7십억 달러가 당뇨병성 발 관리에 소요되고 있다. 압박 궤양으로 인한 입원으로는 미국에서 매년 추정상 1백 1십억 달러가 소요되고 있다. 개별 환자의 압박 궤양 관리를 위한 연간 비용은 통상적으로 $21,000.00 내지 $152,000.00의 범위이다. 건강보험(medicare)은 압박 궤양이 환자의 병원 체류에 대략 $43,180.00의 비용을 부가하는 것으로 추정하고 있다.
상처에 대한 현재의 의학적 치료는 항미생물제, 변연절제 제약 및 드레싱에 있어서의 새로운 기술과 관련하여 빠르게 진화하고 있다. 그러나, 이러한 기술들 대부분은 항미생물제, 또는 수화 접근법을 제공하는 드레싱, 또는 사멸 조직의 제거를 돕는 변연절제 작용제의 사용과 같은 단일 작용 양식만을 표적으로 하고 있다. 그와 같은 작용제들을 사용할 경우, 치유가 극히 제한적이어서, 상처가 효과적으로 치료되지 않고 종종 정체, 또는 만성 상처 진행의 억제로 이어진다.
따라서, 상처를 입은 환자 및 상처에 감염되는 미생물(들) 모두에 있어서의 다수의 생화학적 경로/작용 양식을 표적으로 하는 개선된 국소 제약 조성물 및 치료 방법에 대한 실질적이고도 현실적인 요구가 존재한다. 그와 같은 개선된 치료는 상처가 치유되는 데에 요구되는 시간량을 효과적으로 감소시킴으로써, 의료 비용을 감소시키고, 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
본 발명은 대상체의 상처, 예를 들면 감염된 상처에서 발견되는 것들과 같은 비정상적인 피부 병태를 치료하기 위한 작용제/성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 대상체는 포유동물, 예를 들면 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 염소 등일 수 있으며, 상기 치료는 수의과 환경의 것일 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 인간 대상체를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 상기 조성물 중 작용제들은 상처 내부 및 그 주위의 표적이 되는 미생물/진균 내 뿐만 아니라, 감염에 대항하는 숙주 내의 서로 다른 생화학적 반응 경로들에 영향을 주는 활성들을 가짐으로써, 동시에 작용하여 상처를 치유하는 서로 다른 다중적 약학 반응들을 초래한다. 더 구체적으로, 본 발명은 국소적으로 활성인 제약 작용제; 항미생물제; 미량 요소; 조직 재건 지원 요소; 및 임의적으로 진통제를 사용하여 미생물 오염을 억제하고/거나 제거하는 것 뿐만 아니라 상처에 의해 손상된 세포 조직을 회복하고 재생하는 숙주의 능력을 강화하는 것에 의해 서로 다른 생화학적 경로에서 비정상적인 국소 피부 병태의 치료를 표적으로 하는 서로 다른 약학적 특성을 갖는 다양한 활성 작용제들로 구성되며, 작용제들이 반-연질 또는 크림-형이거나, 젤-수-분산성 또는 수용성 수-중-유 또는 유-중-수 에멀젼 담체와 같은 적합한 담체 중에 분산되어 있는 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태는 모두 다양한 생물체에 대하여 안전하고 효과적인 것으로 입증되어 있는 4종의 항생제를 함유한다. 또 다른 실시양태에서는, 일반용(over-the-counter) (OTC) 제제를 제조하기 위하여, 또는 술파 알레르기성 개체용으로, 은 술파-함유 항생제가 이온성 은으로 대체될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 개별 항생제의 항박테리아 특성을 부양하는 것으로 알려져 있는 형태의 아연 및 은을 포함한다. 또한, 감염에 대항하는 포유동물 숙주의 면역 반응을 부양할 뿐만 아니라, 미토콘드리아의 완전성을 유지하고 세포외 조직 상처 복구를 담당하는 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 발현을 증가시키는 것을 돕는 것에 의해 조직 재생을 촉진하기 위하여, 본 발명은 추가로 1종 이상의 미량 요소, 보조-인자 및 비타민, 예컨대 Zn, 비타민 E, CoQ10의 조합물을 포함한다. 임의적으로, 본 발명의 조성물은 조직 치유 과정 동안 추가적인 환자의 편의를 제공하기 위하여, 통상적으로 사용되는 국소 마취제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 a) 1종 이상의 항미생물 화합물; b) 1종 이상의 미량 요소; c) 1종 이상의 조직 재건 요소; 및 d) 1종 이상의 진통제를 포함하는 작용제 조합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 피부 병태를 치료하기 위한 국소 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트), 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트), 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는, 피부 병태를 치료하기 위한 국소 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이온성 은 (은-함유 술파 약물 대체재임), 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트), 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트), 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는, 피부 상처 병태를 치료하기 위한 OTC 무-술파 국소 제약 조성물에 관한 것이다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 국소 제약 조성물을 피부 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 a) 1종 이상의 항미생물 화합물; b) 1종 이상의 미량 요소; c) 1종 이상의 조직 재건 요소; 및 d) 1종 이상의 진통제를 포함하는 작용제 조합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 것인, 상기 대상체에서 피부 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적인 실시양태에서, 상기 방법은 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트), 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트), 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법과 상호교환가능하게 지칭되기도 하는 본원에서 기술되는 국소 제약 조성물 및 방법은 시중에서 구입가능한 처방제, 및 현재 사용되고 있는 일반용 치료제 및 조성물에 비해 급성 및 만성 상처와 같은 피부 병태의 국소 치료에 있어서 향상된 효능을 제공한다.
본 특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 하나 이상의 도면을 포함한다. 요청 및 필요 비용의 지불시, 컬러 도면(들)을 포함하는 본 특허 또는 특허 출원 공개의 사본이 사무국에 의해 제공될 것이다.
도 1은 MRSA 감염을 치료하기 위하여 반코마이신을 투여받았던, 발 궤양으로 고통받는 남성 당뇨병 환자의 발 사진이다.
도 2는 도 1에 나타낸 발의 이후 사진으로써, 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신 B, 비타민 E 및 조효소 Q10을 함유하는 국소 제약 제제를 사용한 8주 치료 후 촬영하였다.
도 3은 도 1에 나타낸 발 뒤꿈치 부근의 만성 압박 발 궤양 사진으로써, 도 1의 사진과 동일한 일자에 촬영하였다.
도 4는 도 3에 나타낸 발 궤양의 이후 사진으로써, 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신 B, 비타민 E 및 조효소 Q10을 함유하는 국소 제약 제제를 사용한 8주 치료 후 촬영하였다.
도 5A는 만성 족부 백선으로 고통받는 51-세 연령 여성 환자의 발 사진이다.
도 5B는 도 5A에 나타낸 발의 이후 사진으로써, 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신 B, 비타민 E 및 조효소 Q10을 함유하는 국소 제약 제제를 사용한 2-주 치료에 따라, 약 2주 후에 촬영하였다.
도 6A는 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신 B, 비타민 E 및 조효소 Q10을 함유하는 국소 제제를 사용하여 치료된 문신 절차 1일 후의 거의 치유된 대형 문신 사진이다.
6B는 어떠한 국소 치료도 없는 문신 절차 1일 후의 통상적인 비-치유의 적색의 부은 대형 문신 사진이다.
도 7은 배양 플레이트에서 성장시킨 미생물의 사진이다. 플레이트의 5개 구획 각각은 각각 1종 이상의 시험 작용제(들)을 포함하는 3개의 6 mm 종이 디스크를 포함한다. 시험 작용제들은 하기의 명명법으로 표시하였다: O는 옥사실린 (β-락탐 페니실린)을 나타내고; V는 반코마이신을 나타내고; X는 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신 B, 비타민 E 및 조효소 Q10을 함유하는 국소 제약 제제를 나타내고; N은 네오스포린®을 나타내고; S는 실바덴®을 나타낸다.
본 발명의 예시적인 실시양태에 대한 설명은 다음과 같다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명은 부분적으로 항미생물제, 미량 요소, 조직 재건 지원 요소 및 진통제의 조합물을 포함하는 치료상 효과적인 국소 제약 조성물의 확인에 기초한다. 이와 같은 조합물은 피부 조직 복구의 효율을 강화하는 것에 의해, 그리고 항미생물 특성을 제공하는 것에 의해, 특히 상처 치료에 있어서의 재생성 피부 조직 복구를 촉진하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 부분적으로 재생 의학용 제약 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. "재생 의학"이라는 용어는 본원에서 정상적인 기능을 회복하거나 확립하기 위하여 인간 세포 및 조직을 재생하는 과정 (예컨대 상처와 같은 피부 병태 치료의 의학적 실시)을 지칭하는 데에 사용된다. 재생은 예를 들면 이전에는 복구불가능이었던 조직을 치유하기 위하여 손상된 조직을 대체하는 것 및/또는 신체 자체의 복구 기작을 자극하는 것에 의해, 달성될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 다양한 피부 병태를 치료하는 데에 유용한 서로 다른 약학적 특성을 갖는 다양한 활성 작용제 조합물을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 a) 1종 이상의 항미생물 화합물; b) 1종 이상의 미량 요소; c) 1종 이상의 조직 재건 요소; 및 d) 1종 이상의 진통제를 포함하는 작용제 조합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 피부 병태를 치료하기 위한 국소 제약 조성물에 관한 것이다.
수많은 항미생물 화합물들이 관련 기술분야에 알려져 있다. 본원에서 기술되는 조성물에 사용하기에 적합한 항미생물 화합물의 대표적인 부류에는 술폰아미드류 (예컨대 이온성 은, 은 술파디아진, 술파세트아미드, 술파메톡사졸, 술파살라진, 술파메티졸); 아미노글리코시드류 (예컨대 네오마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 아미카신, 카나마이신, 스펙티노마이신, 파로모마이신, 네틸미신); 고리형 폴리펩티드류 (예컨대 바시트라신, 폴리믹신 B); 항진균제류 (예컨대 니스타틴, 테르비나핀, 부테나핀, 케토코나졸, 이트라코나졸, 톨나플레이트, 크리스탈 바이올렛, 벤조산); 베타-락탐 항생제류; 세팔로스포린류; 카르바페넴류 (예컨대 페니실린, 암피실린, 아목시실린, 메티실린, 세파졸린, 세파클로르, 세프트리악손, 세페피메, 세프토비프롤, 이미페넴, 에르타페넴); 퀴놀론류; 옥사졸리디논류 (예컨대 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신); 마크롤리드류 (예컨대 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신); 테트라시클린류 (예컨대 테트라시클린, 독시시클린, 미노시클린); 당펩티드류 (예컨대 반코마이신, 텔라반신); t-RNA 신테타제 억제제류 (예컨대 무피로신); 지질펩티드류 (예컨대 답토마이신); 린코사미드류 (예컨대 클린다마이신, 린코마이신); 니트로푸란토인류 (예컨대 니트로푸란토인, 퓨라졸리돈); 메트로니다졸; 클로암페니콜; 및 티니다졸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 은 술파디아진 (또는 술파-은 항미생물제를 대신하는 이온성 은), 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트) 및 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트), 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항미생물 화합물을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 은 술파디아진, 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트) 및 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트) 각각을 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 은 술파디아진을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 약 0.25 중량%의 은 술파디아진 또는 5-200 ppm, 예컨대 50 ppm 농도의 이온성 은을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 그램 당 약 0.1 내지 약 4000 단위(Unit)의 바시트라신을 포함한다. 바람직하게는 조성물은 그램 당 약 400 단위의 바시트라신을 포함한다.
본 발명의 국소 제약 조성물은 또한 1종 이상의 미량 요소를 포함한다. "미량 요소"는 항미생물제 효과성을 강화하는 작용을 하는 작용제 (예컨대 아연, 은, 구리, CoQ10), 및 면역반응을 촉진하는 작용을 하는 작용제 (예컨대 아연, 셀레늄, 구리, 철, 비타민 C, 비타민 E, CoQ10) 양자를 지칭한다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 미량 요소는 아연, 은, 셀레늄, 구리, 철, 마그네슘, 비타민 C, 비타민 E 및 조효소 Q10, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 국소 제약 조성물은 미량 요소로서 아연 (예컨대 산화아연)을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 40 중량%의 아연을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 약 5 중량%의 아연 (예컨대 약 5 중량%의 산화아연)을 포함한다. 산화아연은 일반적으로 자외선으로부터 피부를 보호하기 위한 일광차단제로서 연고, 크림 및 로션에 사용된다. 일광차단제에 사용되는 것 이외에, 아연은 일반적으로 "감기" 제제에서 면역 시스템을 부양하는 데에 사용된다. 아연 이온은 면역 시스템의 세포에 필수적인 미량 요소이다. 아연 결핍은 면역 세포가 적정하게 기능하는 능력에 영향을 준다. 면역 반응을 촉진하는 것으로 나타난 다른 미량 요소 금속 및 기질로는 셀레늄, 구리, 철, 비타민 C, 비타민 E, CoQ10이 있다. 산화아연은 스타필로코쿠스 아우레우스(staphylococcus aureus) 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에 대한 시프로플록사신과 같은 다른 항생제의 항박테리아 특성 효과성도 부양하는 것으로 밝혀져 있다.
또한, 본 발명의 국소 제약 조성물은 1종 이상의 조직 재건 요소를 포함한다. "조직 재건 지원 요소" 및 "조직 재건 요소"는 조직 재건시 보이는 것들과 같이 세포 분할에 사용되는 조직 재생 생화학 반응들 (예컨대 미토콘드리아 기능 완전성 및 세포 복제 경로의 생화학 반응들)을 지원하는 작용제를 지칭하는 데에 상호교환가능하게 사용된다. 특정 실시양태에서, 상기 1종 이상의 조직 재건 요소는 비타민 E, 조효소 Q10, L-카르니틴, 콜린, 엽산, 마그네슘, 올레산, 카프릴산, 리놀레산, 라우르산 및 타우린, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 1종 이상의 조직 재건 요소는 비타민 E 및 조효소 Q10 양자를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 그램 당 약 0.05 내지 약 120,000 단위의 비타민 E를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 그램 당 약 350 단위의 비타민 E를 포함한다. 비타민 E는 다양한 약학적 기능들을 가진다. 그의 가장 일반적인 기능은 항산화제로 인식되어 있다. 항상화제로서 작용하는 비타민 E의 생물학적 기능에 대한 더욱 중요한 발견은 세포 신호전달에서 작용하는 데에 있어서의 그의 역할이다. 비타민 E는 또한 세포외 조직 상처를 담당하는 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 발현을 조절하는 것에 의해 유전자 발현에도 효과를 가진다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 그램 당 약 1 내지 약 100 mg의 조효소 Q10을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 그램 당 약 15 mg의 조효소 Q10을 포함한다. 조효소 Q10은 유비퀴논-10, 조효소 Q, 그리고 때로는 줄여서 CoQ10으로도 알려져 있다. 이와 같은 유용성의 비타민-유사 물질은 진핵 세포에서의 그의 주 역할에 비해 그의 항산화제 특성으로 더 잘 알려져 있다. CoQ10은 주로 미토콘드리아에서 발견된다. 그것은 미토콘드리아 전자 수송 사슬의 필수 구성요소로써, 호기성 세포 호흡에 참여하여, ATP 형태의 에너지 생성을 촉진한다. 미토콘드리아 완전성은 세포 생존 및 복제에 있어서 최고로 중요한 것이다. 세포 사멸은 다양한 생화학적 기능장애에 의해 야기되는데, 그중 아폽토시스는 미토콘드리아 수준에서 개시되는 일련의 사례들을 시작하는 사전프로그래밍된 세포 사멸이다. 아폽토시스는 개방시 미토콘드리아 호흡 사슬 하류로의 전자 흐름을 탈커플링함으로써, 모두 그의 정상적인 생리학적 기능을 유지하는 세포 능력의 치명적인 교란을 야기하는 반응성 산소 종을 생성시키는 ATP 생성의 중단, 칼슘 항상성의 붕괴 및 전자 누출의 증가를 초래하는 미토콘드리아 막 표면상 단백질 복합체 세공의 개방에 의해 촉발된다. 조효소 Q10은 다른 기질 및 보조 인자들, 예컨대 지방산 산화, 마그네슘, 칼슘, 카르니틴, 콜린, 타우린 및 엽산과 함께 미토콘드리아 호흡 사슬의 필수불가결한 부분이다. 본 발명은 미토콘드리아 호흡을 지원하기 위한 유비퀴논 뿐만 아니라, 결합 조직 성장 인자를 추가로 조절하는 작용을 하며 미토콘드리아 반응성 산소 종을 환원시키는 항산화제로 작용하는 비타민 E도 포함한다.
본 발명의 국소 제약 조성물은 또한 1종 이상의 진통제를 포함할 수 있다. 국소 제약 조성물에 포함시키기에 적합한 진통제에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명 국소 제약 조성물의 상기 1종 이상의 진통제는 코카인으로부터 유래된다. 본원에서 기술되는 제약 조성물에 포함시키기에 바람직한 진통제에는 리도카인, 프라목신, 벤조카인, 테트라카인, 디부카인, 부탐벤, 옥시부프로카인, 프로파라신 및 프록시메타카인, 또는 그의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 실시양태에서, 본원에서 기술되는 제약 조성물은 리도카인을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 25 중량%의 리도카인을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 약 0.5 중량%의 리도카인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트), 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트), 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는, 피부 병태를 치료하기 위한 국소 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명 국소 제약 조성물에서의 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트), 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트), 비타민 E 및 조효소 Q10의 통상적인 농도 범위는 다음과 같다:
ㆍ 은 술파디아진 약 0.1 내지 약 5 %
ㆍ 산화아연 약 1 내지 약 40 %
ㆍ 리도카인 약 0.1 내지 약 25 %
ㆍ 바시트라신 그램 당 약 0.1 내지 약 4000 단위
ㆍ 네오마이신 술페이트 그램 당 약 0.5 내지 약 500 mg의 네오마이신 기제 당량
ㆍ 폴리믹신 B 폴리믹신 B 술페이트로서 그램 당 약 50 내지 약 50,000 단위
ㆍ 비타민 E 그램 당 약 0.05 내지 약 120,000 단위
ㆍ 조효소 Q10 그램 당 약 1.5 내지 약 1500 mg
한 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 하기의 대표적인 성분들을 사용하여 제조될 수 있다:
ㆍ 1 % 은 술파디아진 연고 0.25 %에 해당하는 최종 25 부 내지 100 부
ㆍ 20 % 산화아연 크림/연고 5 %에 해당하는 최종 25 부 내지 100 부
ㆍ 2 % 리도카인 크림/연고/젤리 0.5 %에 해당하는 최종 25 부 내지 100 부
ㆍ 삼중 항생제 크림/연고 7.5 %에 해당하는 최종 15 부 내지 100 부
ㆍ 비타민 E 오일 70,000 U/ml 3500 U/gm에 해당하는 5 부 내지 100 부
ㆍ 조효소 Q10 1500 mg 1500 mg에 해당하는 5 내지 100 부
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 열거된 농도로 하기의 활성 성분들을 포함하는, 피부 병태를 치료하기 위한 국소 제약 조성물에 관한 것이다:
ㆍ 은 술파디아진 약 0.25 %
ㆍ 산화아연 약 5 %
ㆍ 리도카인 약 0.5 %
ㆍ 바시트라신 그램 당 약 400 단위
ㆍ 네오마이신 술페이트 그램 당 약 3.5 mg의 네오마이신 기제 당량
ㆍ 폴리믹신 B 폴리믹신 B 술페이트로서 그램 당 약 5000 단위
ㆍ 비타민 E 그램 당 약 350 단위
ㆍ 조효소 Q10 그램 당 약 15 mg
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이온성 은, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트), 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트), 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는, 피부 병태를 치료하기 위한 국소 제약 조성물에 관한 것이다. 이와 같은 실시양태에서, 조성물은 하기의 대표적인 성분들을 사용하여 제조될 수 있다:
ㆍ 이온성 은 약 5 내지 약 200 ppm
ㆍ 산화아연 약 1 내지 약 40 %
ㆍ 리도카인 약 0.1 내지 약 2.5 %
ㆍ 바시트라신 그램 당 약 0.1 내지 약 4000 단위
ㆍ 네오마이신 술페이트 그램 당 약 0.5 내지 약 500 mg의 네오마이신 기제 당량
ㆍ 폴리믹신 B 폴리믹신 B 술페이트로서 그램 당 약 50 내지 약 50,000 단위
ㆍ 비타민 E 그램 당 약 0.05 내지 약 120,000 단위
ㆍ 조효소 Q10 그램 당 약 1.5 내지 약 1500 mg
다양한 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 불활성 성분으로서 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에 포함시키기에 적합한 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 첨가제에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있는데, 예를 들면, 물, 완충된 물, 표준 식염수, 0.4 % 식염수, 0.3 % 글리신, 히아루론산, 안정화제, 항산화제, 오스몰농도 조정제, 완충제, 및 pH 조정제, pH 안정화제, 습윤제, 완화제, 보존제, 킬레이팅제 (예컨대 DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA, CaNaDTPA-비스아미드), 항산화제, 생리학적으로 생체적합성인 완충제 (예컨대 트로메타민 히드로클로라이드), 또는 임의적으로 칼슘 또는 나트륨 염 (예컨대 칼슘 클로라이드, 칼슘 아스코르베이트, 칼슘 글루코네이트 또는 칼슘 락테이트)의 첨가가 포함된다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 피부학상 허용되는 담체이다.
본 발명의 제약 조성물에 포함시키기에 적합한 대표적인 불활성 성분에는 예를 들면 광유, 1종 이상의 장쇄 지방 알콜 (예컨대 C16-C22 범위의 탄소 원자 함량을 갖는 지방 알콜), 비-이온성 유화제, 습윤제 (예컨대 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글리세린), 완화제, 보존제 (예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤), 셀룰로스 검 유도체 (예컨대 카르복시메틸셀룰로스) 및 물, 또는 그의 조합이 포함된다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 국소 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 은 술파디아진, 그램 당 약 0.1 내지 약 4000 단위의 바시트라신; 네오마이신 술페이트; 폴리믹신 B 술페이트, 약 0.1 내지 약 40 중량%의 산화아연, 그램 당 약 0.05 내지 약 120,000 단위의 비타민 E; 조효소 Q10, 약 0.1 내지 약 25 중량%의 리도카인, 약 0-25 중량%의 광유, 약 7-45 중량%의 C16-C22 범위 탄소 원자 함량을 갖는 장쇄 지방 알콜, 약 4-16 중량%의 비-이온성 유화제, 약 7-40 중량%의 습윤제 (예컨대 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 습윤제), 0-15 중량%의 완화제 및 일정량의 물, 그리고 임의적으로 상기에서 확인된 성분들의 백분율 합계가 100 %가 되게 하기에 충분한 보존제 (예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤), 셀룰로스 검 유도체 (예컨대 카르복시메틸셀룰로스 나트륨)를 포함한다.
또한, 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 원할 경우 피부 병태를 치료하기 위한 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 투여용으로 예정된다. 따라서, 본원에서 기술되는 조성물은 피부, 또는 코 및 인후의 점막에 적용되기에 적합한 형태로 제조될 수 있으며, 연고, 크림, 젤 (예컨대 히드로겔), 에멀젼, 습포제, 로션, 폼, 현탁액, 페이스트, 팅크제 또는 액체 투여 형태 (예컨대 국소 용액, 에멀젼, 현탁액), 또는 심지어는 고체 스틱의 형태를 취할 수 있다. 대안적인 국소 제제로는 샴푸 제제, 경구 페이스트 및 구강세척제가 포함된다. 그와 같은 국소 조성물은 추가로 피부 표면을 통한 활성 성분의 침투를 용이하게 하는 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 화합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에서 기술되는 국소 제약 조성물은 예를 들면 무기 오일, 광유 등을 사용하여 액체 투여 형태로, 바람직하게는 수-중-유 에멀젼으로 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 국소 제약 조성물은 수용성 담체 또는 수분산성 담체를 사용하여 수-중-유 에멀젼으로 제조된다. 다른 실시양태에서는, 상기 수-중-유 에멀젼이 크림-유사 또는 반-연질 질감을 가진다.
본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 조성물은 피부에의 적용에 적합한 투여 형태로 존재한다. 예를 들면, 조성물은 적절한 양의 활성 성분(들)을 함유하는 단위 투여분으로 세분할될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면 패킷(packet), 튜브, 자(jar), 바이알 또는 앰풀 중에 개별적인 양의 연고, 로션 또는 크림이 들어 있는 패키지인 패키지화 제제일 수 있다.
피부 병태의 치료 방법
본 발명의 국소 제약 조성물은 다양한 피부 병태를 치료하는 데에 유용하다. 따라서, 추가적인 실시양태에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 국소 제약 조성물을 피부 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 a) 1종 이상의 항미생물 화합물; b) 1종 이상의 미량 요소; c) 1종 이상의 조직 재건 요소; 및 d) 1종 이상의 진통제를 포함하는 작용제 조합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 것인, 상기 대상체에서 피부 병태를 치료하는 방법에 관한 것.
본원에서 사용될 때, "피부 병태"는 피부 또는 기저 결합 조직에 있어서의 임의의 장애, 증후군, 이상, 병리 또는 비정상적인 특징을 지칭한다. 대표적인 피부 병태에는 급성 및 만성 상처, 화상 (예컨대 부식성 화상, 일광 화상), 발진, 다양한 형태의 여드름 및 관련 병태, 예를 들면 지루 (비늘성 적색 피부), 면포 (화이트헤드 및 블랙헤드), 구진 (핀헤드), 결절 (대형 여드름), 뾰루지, 흉터, 연조직염, 쓸림 및 물집 (예컨대 운동 또는 노동-집약적 신체 활동 유래), 수술-후 상처 및 헤르페스 피부 궤양이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 피부 병태는 상처이다. 치료될 상기 상처는 개방형 상처 또는 폐쇄형 상처일 수 있으며, 또한 급성 또는 만성일 수 있고, 더하여 치유성 또는 비-치유성일 수 있다. 가장 중요하며 그에 따라 문제가 되는 상처는 만성 상처이다. 만성 상처는 염증 또는 증식 단계에서 정체되어 있는 것으로 보이는 상처이다. 만성 상처는 미생물 성장에 의해 감염성이거나 비-감염성일 수 있다. 그의 손상 정도는 단계로 순위화된다. 이러한 단계는 상처 손상의 강도를 반영하여 단계 1 내지 단계 4의 범위이다. 단계 1 상처는 부기, 발적, 및 최외곽 피부 층 (표피)에서 있을 수 있는 온열감을 특징으로 한다. 단계 2 상처는 피부 내부 진피 층으로의 약간의 침투를 동반한 외부 표피 조직의 손상 및 파열을 특징으로 한다. 단계 3 상처는 상부 진피 및 표피가 파괴되도록 하는 지방 지질 층의 가시화를 특징으로 할 수 있다. 단계 4 상처는 깊은 지방 지질 층으로, 그리고 결국에는 골이 가시화될 수 있는 정도까지의 상당한 파괴가 존재하도록 하는 상처이다. 본원에서 기술되는 국소 제약 조성물을 사용하여 치료될 대표적인 상처에는 찰과상 (예컨대 쓸림 발진), 물집, 타박상, 절상, 긁힘, 자창 (예컨대 교상, 자상) 및 문신이 포함된다.
구체적인 실시양태에서, 피부 병태는 만성 상처이다. 다른 실시양태에서, 상기 만성 상처는 당뇨병성 상처, 욕창성 압박 궤양 상처, 또는 진균 감염에 의해 야기되는 상처이다.
"치료하다", "치료하는 것" 및 "치료"라는 용어는 임상적으로 허용되는 표준에 따라 피부 병태가 개선되는 정도까지 피부 병태 (예컨대 상처)의 1종 이상 증상을 완화시키는 것 (예컨대 발생 확률/가능성의 감소, 발병 지연, 중증도 감소)을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "대상체" 및 "환자"라는 용어는 포유동물 (예컨대 인간, 개, 고양이, 말, 소)을 지칭한다. 바람직하게는, 대상체는 인간 (예컨대 피부 병태가 있거나 그것이 발생할 위험성이 있는 인간)이다. "그를 필요로 하는 대상체"는 피부 병태가 있거나 그것이 발생할 위험성이 있는 대상체를 지칭한다. 통상의 의료 전문가 (예컨대 의사)라면, 환자가 피부 병태가 있거나 그것이 발생할 위험성이 있는지 여부를 용이하게 측정할 수 있다.
"유효량"은 투여 조건하에서 원하는 치료 또는 예방 효과를 달성하기에 충분한 양, 예컨대 피부 병태가 있거나 그것이 발생할 위험성이 있는 환자에서 피부 병태 (예컨대 상처)를 억제 (즉, 감축, 감소, 예방)하기에 충분한 양이다. 치료법 (예컨대 상처 치유)의 효과성은 통상의 의료 전문가에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
대상체에게 투여되는 본원에서 기술되는 제약 조성물의 용량은 구체적인 대상체, 치료되는 병태의 중증도 및 사용되는 조성물의 요건에 따라 달라질 수 있다. 구체적인 상황에서의 적정 용량의 결정은 통상 기술에 속한다.
한 실시양태에서, 피부 병태의 치료 방법은 은 술파디아진, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신 (예컨대 네오마이신 술페이트), 폴리믹신 B (예컨대 폴리믹신 B 술페이트), 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 피부 병태의 치료 방법은 하기를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다:
ㆍ 은 술파디아진 약 0.25 %
ㆍ 산화아연 약 5 %
ㆍ 리도카인 약 0.5 %
ㆍ 바시트라신 그램 당 약 400 단위
ㆍ 네오마이신 술페이트 그램 당 약 3.5 mg의 네오마이신 기제 당량
ㆍ 폴리믹신 B 폴리믹신 B 술페이트로서 그램 당 약 5000 단위
ㆍ 비타민 E 그램 당 약 350 단위
ㆍ 조효소 Q10 그램 당 약 15 mg
본 발명의 제약 조성물은 비제한적으로 연고, 크림, 젤, 습포제, 로션, 폼, 현탁액, 페이스트 또는 팅크제를 포함한 임의의 적합한 국소용 형태로 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수동으로, 또는 기계나 장치의 도움으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 붕대 또는 패치 (예컨대 경피 패치) 상으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 스프레이로서 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 국소 조성물은 각질층을 통과하는 더 빠르고 더 효과적인 수단을 사용하여 피부 장벽을 더 용이하게 파괴한 후 국소 제제 중 작용제를 제공하도록 설계된 장치 또는 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 이와 같은 유형의 전달에는 예컨대 이온이동법과 연계된 산소 분무기 및 나노솜 미스트의 사용이 포함될 수 있다. 스프레이 또는 분무기는 나노솜 미스트를 생성시키는 데에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서는, 미세-전자 화장품 전달 기작이 피부에의 국소 작용제의 전달에 사용될 수 있다. 이와 같은 방법은 이온화가능 화합물을 피부에 전달하는 데에 유용한데, 각질층을 통한 소형 분자의 침투를 돕는다.
일반적으로, 개시된 본 발명 제약 조성물을 생체 내로 전달하기 위한 방법은 치료 조성물의 국소 전달용으로 관련 기술분야에 알려져 있는 프로토콜을 이용하는 바, 유일한 실질적인 절차상의 변형은 관련 기술분야에 알려져 있는 프로토콜에서의 조성물을 대신한 본원에서 기술되는 조성물의 대체이다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 본 발명의 국소 제약 조성물을 사용한 만성 상처의 치유적 치료
방법
당뇨병성 발 궤양, 욕창성 압박 궤양, 수술 상처, 발가락 진균을 포함하여 다양한 만성 상처 병태를 갖는 20명의 환자를 수재 성분(compendial ingredient)으로 제조된 조제 국소 제약 조성물을 사용하여 상처 관리 의사에 의해 8주 동안 치료하였다.
구체적으로, 하기를 조제함으로써, 본 연구를 위한 시험용 제약 조성물을 제조하였다: 25 부의 1 % 은 술파디아진 크림; 25 부의 20 % 산화아연 연고; 15 부의 삼중 항생제 연고; 25 부의 2 % 리도카인 점제; 5 부의 비타민 E 오일 (최종 200 IU/gm으로서); 및 5 부의 조효소 Q10 (최종 15 mg/mg으로서).
치료된 더 중증인 사례들 중 일부는 수개월 내지 수년 동안 만성 상처로 고통을 받은 환자였다. 만성 상처는 단계 1로부터 단계 4까지 전체 상처 순위 규모에 분포하였다. 여기서 단계 4는 조직이 표피, 진피 및 기저의 지방 층을 넘어 거의 골 노출에까지 침식된 가장 극한적인 병태이다. 가장 중증인 사례 중 하나로써, 한 환자는 상처 치유의 부재 및 연속되는 조직 상실로 인하여 이미 발가락 절단에 직면한 바 있었다. 중증 사례 대부분에서, 환자들은 가용한 가장 진보된 생성물인 것으로 생각되는 다수의 처방 약물들을 사용하여 치료되었었다. 이들 환자를 그의 표준 치료로부터 본 발명의 국소 제약 조성물을 사용한 치료로 전환하였는데, 그들이 표준 치료로는 그의 만성 상처에 대한 개선을 나타내지 않았기 때문이다. 20명의 환자 중 3명은 절단으로 향하는 경로에 있었다.
결과
연구 중인 20명의 환자 중 1명은 이미 MRSA 감염에 대항하기 위한 노력으로써 반코마이신을 사용하여 치료된 바 있었으며, 계속되는 악화 상태에서 치유불가능한 만성 당뇨병성 발 상처 감염으로 인하여 이미 그의 발가락이 절단된 바 있었다 (도 1, 2014년 1월 17일 사진 촬영). 발 아래쪽 양쪽 상처에 있어서의 단계 4 특징에 주목한다. 산소 결핍으로 인한 짙은 적색/흑색 사멸 괴사 조직, 갈색 근육을 보이는 악화부, 및 아래로 골을 향하는 주변 황색/백색 지방 층이 존재한다. 또한, 상처 상에는 분명한 습윤 및 삼출성 외관이 존재한다. 하나의 상처는 절단된 발가락 영역 바로 아래에서 시작하여, 장심 부근의 볼의 길이를 넘어 연장되어, 발 아래쪽 너비의 50 %가 넘도록 분포된다. 동일한 발의 두 번째 상처는 최외곽 측에 위치하며, 발가락 절단 영역 바로 아래로부터 발의 측면에서 하향으로 상부 측 및 하부 측을 따라 장심의 후방 말단을 지나 전체 장심 영역의 대략 절반까지 연장된다. 이상에서 기술된 시험 제약 조성물을 사용하여 도 1의 환자를 치료하였는데, 2 내지 3일 만큼 빠르게 드러난 정체의 개시로서 처음으로 개선이 관찰되었다. 이는 이들 상처들 중 어느 하나가 세포 사멸로의 그의 악화 경로가 중지된 최초였다. 조직 악화는 중지되었다.
시험 제약 조성물을 사용한 치료 개시 후 8주 이내에 정상 조직으로의 예상치 못한 상당한 회복이 관찰되었다 (도 2, 2014년 3월 7일 사진 촬영). 치료 8주 후, 자연스러운 분홍색으로의 정상 조직 색상의 복귀가 존재하였으며, 건강한 조직의 고유한 형태구조를 나타냄으로써, 기저 영역으로의 혈류의 재확립을 나타내었다. 예상치 못하게도, 양쪽 상처는 거의 완전한 치유로의 빠른 회복을 나타내었다. 양쪽 상처는 색상에 있어서 단계 1의 외관으로 복귀하였으며, 잔류 흉터 조직으로 인한 최소한의 비정상적인 외관 징후를 동반하였고, 개방된 습윤성 삼출 물질의 징후가 본질적으로 최소한 내지 없었음은 물론, 부기도 없고, 접촉에 대한 온열감도 없었다. 짧은 8주의 기간 이내에 조직이 완전히 치유된 것은 아니었으나, 예상치 못하게도 단계 1 이상 내지 단계 2 상처를 나타내는 것으로 보이는 사진에서 드러나는 바와 같이 거의 정상적인 상태로 그것이 복귀되었다.
이와 같은 동일 환자는 뒤꿈치 부근에 만성 압박 발 궤양 상처를 가지고 있었다 (도 3, 2014년 1월 17일 사진 촬영). 압박 궤양은 대략 3.5 cm 너비 × 5 cm 높이 영역에 달하는 크고 깊은 상처 주위의 광범위한 괴사로 인하여 사진에서는 분명하지 않은 특징적인 둥근/원형 패턴을 가지고 있었다. 분명한 것은 진피 영역을 넘어서는 상부 및 내부 피부 층의 전체적인 파괴의 특징적인 단계 4 외관으로써, 골 부근의 지방 층으로 깊게 연장되는 노출된 황색 지방 조직 및 소정의 깊은 구멍을 나타낸다. 이와 같은 특정한 상처는 또한 습윤 삼출성의 외관, 및 조직 괴사를 나타내는 분명한 짙은 적색/흑색 색상을 나타내고 있다. 마찬가지로, 도 4에 나타낸 단지 8주의 치료 후에는, 정상으로 보이는 조직으로의 분명한 복귀가 존재하였다. 여기에서는 압박 궤양의 특징적인 원형 패턴이 가시화되었는데, 분명하고 깨끗하게 구별되는 가장자리를 가졌다. 더 중요한 것은 8주의 빠른 회복, 및 치료 개시시의 원래의 ~3×5 cm 면적으로부터 ~1×3 cm 면적으로의 대략 원래 상처 크기의 이분의 일을 넘는 놀라운 감소이다. 회복은 적어도 단계 2의 것으로써, 더 정상적이고 건강한 조직의 외관을 가졌다. 색상은 더 정상적인 핑크색 색조로 복귀됨으로써, 표면 아래의 혈류를 시사하였다. 습윤성 삼출 삼출물의 증거는 존재하지 않았다.
치료된 이십 (20) 명의 환자들 중 세 (3) 명은 그들이 다음 치료 요법으로서 발 및/또는 부분적인 다리 절단을 할 것을 추천받도록 하는 중증의 만성 상처를 가지고 있었다. 예상치 못하게도, 본 발명을 사용하여 8주 미만 동안 각각 치료된 이들 환자 3명 모두가 여기에서는 절단을 받을 필요가 없었으며, 그의 치유 및 삶의 질에 있어서 계속하여 개선을 나타내었다.
환자들 중 1명에서 족부 백선 사례도 보고되었다. 10개월 이상 동안 만성 족부 백선 감염 (무좀)으로 고통받았던 51-세 연령의 여성은 수많은 일반용 요법을 시도하였으나, 성공을 거두지는 못하였었다. 그녀는 경구용 항생제인 테르비나핀을 처방받았었다. 테르비나핀을 사용한 수개월의 치료 후, 감염 감소의 징후는 없었으며, 환자는 여전히 만성 가려움을 호소하였었다 (도 5A). 테르비나핀을 중단하고, 2014년 4월 14일에 환자를 본 발명 시험 제약 제제에 적용하였다. 약 1주 후인 2014년 4월 22일에, 그녀를 그녀의 의사에 의한 추적검사에 복귀시켰다. 의사의 보고서는 하기를 언급하고 있다: "개선이 보임, 진균은 중지된 것으로 보이며, 피부는 치유되기 시작함". 2014년 4월 29일에, 환자를 두 번째 추적검사에 복귀시켰다 (도 5B). 치료 개시 약 2주 후, 의사의 보고서는 하기를 언급하고 있다: "환자는 발이 더 이상 가렵지 않다고 보고하고 있음. 피부 치유. 감염의 징후 및 증상 없음. 발 건조, 건강하고 새로운 조직 가시화". 제제는 계속되던 10-개월 발 진균 감염의 진행을 중지시켰을 뿐만 아니라, 2주 이내에 빠른 치유 반응 및 회복을 촉진하기도 하였다.
도 6A 및 6B에 나타낸 문신 사례에서는, 본 발명의 은 술파디아진 조성물을 포함하는 국소 조성물을 사용하여 치료하였을 때, 비-치료 문신 개체에 비해 문신 절차 후 상처의 발적, 부기 또는 삼출이 없는 인상적인 상당한 빠른 상처 치유가 관찰되었으며, 그에 따라 치료된 개체가 훨씬 더 빨리 (통상적인 약 14일에 대비한 2-4일) 후속 문신 기간으로 계속되는 것이 가능하였다. 또한, 시간이 지나면서, 비-치료 개체에 대비한 치료된 개체에서의 빠른 상처 치유의 결과로서, 생생한 문신 색상의 상당하고도 인상적인 보존이 존재하였다.
모든 사례에서, 상당하고 빠른 상처 정체가 관찰되었으며, 상피 조직의 정상 색상 복귀를 동반한 조직 재생으로 인한 회복으로 이어졌는데, 모두 예상치 못한 결과였다. 영향을 받은 조직의 색상 복귀는 본 발명의 시험 제약 조성물을 사용한 치료가 기저 조직으로의 혈류를 재-확립하였는지 여부를 확인하기 위하여 모니터링될 수 있다.
실시예 2: 미생물 성장에 대한 본 발명 국소 제약 조성물의 효과
만성 MRSA 감염으로 고통받는 환자에서의 중증 상처에 대한 상기 제약 조성물의 치료 효능도 포함한 실시예 1에서 기술된 연구에서의 본 발명 국소 제약 조성물을 사용하여 수득된 예상치 못한 임상 결과는 시험관내 환경에서의 조성물의 효과성에 대한 추가적인 조사를 더욱 촉구하였다.
급성 및 까다로운 만성 상처 사례에서 보이는 일반적인 미생물들에 대하여, 시험관내 배양 및 민감성 연구를 수행하였다. 시험된 구체적인 미생물에는 스트렙토코쿠스 파이오제네스(streptococcus pyogenes), 스타필로코쿠스 아우레우스(staphylococcus aureus), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 및 진균, 칸디다 알비칸스(candida albicans)가 포함되었다. 감염된 병원 환자로부터 수득된 MRSA 박테리아 중 10 종의 서로 다른 균주들을 시험하였다.
상기 서로 다른 미생물들을 배양 플레이트 중 뮐러 힌톤(Mueller Hinton) 아가 배지에 접종하였다. 서로 다른 시험 작용제들 - 옥사실린 (β-락탐 페니실린), 반코마이신, 네오스포린(Neosporin)®, 실바덴(Silvadene)® 또는 실시예 1에서 기술된 본 발명의 제약 조성물 (도-7 및 표 1 및 2에서 "X"로 표지) 중 어느 하나 -을 포함하는 6 mm 종이 디스크를 플레이트의 서로 다른 구획의 배양 배지 상에 3중으로 위치시켰다. 약물 처리 억제 구역의 직경을 mm로 측정하고, 각각 양성 및 음성 대조로서의 반코마이신-처리 디스크 및 메티실린-처리 디스크와 비교하였다. 메티실린은 스타필로코쿠스를 치료하는 데에 통상적으로 사용되는 1세대 β-락탐 (페니실린 유도체)이다. 그러나, 스타필로코쿠스의 유전적으로 돌연변이된 내성 균주가 진화함으로써, 대부분의 항생제에 대한 그의 내성 특성으로 인하여 현재 수많은 감염의 원인이 되고 있다. 이에 따라, MRSA (메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스)로 명명되었다. 반코마이신은 MRSA 감염을 치료하는 데에 통상적으로 전신성으로 사용되고 있는 매우 강력하면서도 독성인 항생제이기는 하지만, 반코마이신이 항진균 특성을 나타내지는 못하고 있다.
항생제 억제 실험의 대표적인 시각적 결과를 도 6-7에 나타내었다. 도-7에 나타낸 아가 플레이트에는 MRSA 균주 11번을 접종한 후, 흐리고 불투명한 황색 외관으로 보이는 바와 같이 합류시까지 성장시켰다. 본 실험에서 양성 대조로 작용하는 3개의 반코마이신 포함 디스크 주위의 투명한 원형 억제 구역 영역이 MRSA #11이 사멸되거나 그의 성장이 억제되고 있음을 나타낸다는 것에 유의한다. 반대로, 옥사실린 디스크 주위에서는 균질한 성장 및 임의의 구역 억제의 부재에 유의해야 하는데, 이는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA 미생물)의 징후이다.
시험관내 구역 억제 연구 설계 및 결과를 하기 표 1에 요약하였다. 4종의 서로 다른 미생물들을 시험하였다. 이들 4종 미생물들은 주로 스트렙토코쿠스 파이오제네스의 경우에는 Strep으로; 칸디다 알비칸스의 경우에는 Fungi로; 스타필로코쿠스 아우레우스의 경우에는 Staph로; 그리고 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)의 경우에는 Super Staph로 지칭하였다. 옥사실린을 사용한 처리는 에스. 파이오제네스 및 "표준" 에스. 아우레우스에 대하여 항미생물 활성을 나타내었다. 예상대로, 메티실린은 진균인 씨. 알비칸스 또는 MRSA에 대해서는 활성을 나타내지 않았다. 다른 시험 약물과 함께인 각 아가 플레이트로의 메티실린의 도입은 메티실린-내성 미생물이 존재하는지를 보여주는 음성 대조 지표로 작용하였다. 반코마이신은 MRSA를 포함한 모든 박테리아에 대해서는 강력한 활성을 나타내었으나, 진균에 대해서는 효과적이지 않았다. 각 아가 시험 플레이트로의 반코마이신의 도입은 MRSA 포함 아가 플레이트에 대한 양성 대조로서 작용하였다. 네오스포린®은 2종의 박테리아 균주, 즉 에스. 아이오제네스 및 비-내성 에스. 아우레우스에 대하여 억제 활성을 나타내었다 (표 1). 예상되었던 대로, 네오스포린®은 MRSA 또는 진균에 대해서는 활성을 나타내지 않았다. 반대로, 실바덴® 및 대표적인 본 발명 제약 조성물 ("X") 양자는 시험된 모든 미생물에 대하여 활성을 나타내었다 (표 1).
<표 1>
Figure pct00001
놀랍게도, 구역 억제 연구에서 관찰된 겨우 1 mm 직경 차이는 상당한 차이를 나타낼 수 있다. 시험된 각각의 미생물 내에서 미생물 성장을 억제하는 약물의 능력 사이에 관찰되는 임의의 유의한 차이를 측정하기 위하여, 통계학을 수행하였다 (표 2). 유일한 비-유의한 차이는 실바덴®과 비교된 본 발명의 제약 조성물 "X"로 처리된 진균, 및 네오스포린®과 비교된 본 발명의 제약 조성물 "X"로 처리된 에스. 아우레우스에서 발생하였다 (표 2). 서로 다른 약물에 대하여 시험된 각 미생물 내에서의 모든 다른 비교는 유의하게 상이하였다.
중요한 것은 구역 억제 연구에서 시험된 네오스포린® 및 실바덴®이 시중에서 구입가능한 공급원으로부터의 것이었으며, 본 발명 제약 조성물 "X"에서의 상응하는 화합물의 농도에 비해 네 (4)배 더 농축된 해당 활성 성분 (네오스포린®의 경우 바시트라신, 네오마이신 및 폴리믹신 B, 그리고 실바덴®의 경우 은 술파디아진) 농도를 함유하였다는 것이다 (표 1 및 2). 네오스포린® 또는 실바덴® 단독에서 관찰된 것들과 비교한 본 발명 제약 조성물 "X"에서 관찰된 억제 구역 (표 1 및 도 7)은 대표적인 제약 조성물 "X"를 사용하는 것에 의해, 네오스포린® 및 실바덴®의 최대-농도 활성 성분의 더 적은 양을 사용하여 환자가 효과적으로 치료될 수 있다는 것을 시사한다. 환자가 훨씬 덜 농축된 투여량의 은-함유 항생제를 사용하여 처리될 수 있으며 그에 따라 개방된 상처에서의 은 사용에 있어서의 우려였던 잠재적인 부작용을 최소화할 수 있기 때문에, 이는 특히 유리하다.
씨. 알비칸스에 대한 본 발명 제약 조성물 "X"의 적용범위는 실바덴®과 다르지 않았으나, 네오스포린® 단독에 비해서는 분명하게 탁월하였다 (표 2). 시험된 모든 제제가 에스. 아우레우스에 대하여 우수한 적용범위를 가졌으나, 제약 조성물 "X" 및 네오스포린®이 실바덴® 단독에 비해 더 우수하게 작용하였다 (표 2). MRSA에 대한 제약 조성물 "X" 대 실바덴®의 적용범위는 겨우 1 mm 차이이기는 하였지만, 제약 조성물 "X"에서의 은 술파디아진의 농도가 실바덴®에 함유되어 있는 것의 4분의 1 (1/4) 농도라는 것을 고려할 때, 본 발명의 제약 조성물 "X"를 사용하면 현재 사용되고 있는 국소 상처 치료에 비해 진균 및 MRSA를 포함한 광범위한 미생물들에 대한 적용범위를 확보할 수 있다는 것을 추가로 시사한다는 것이 중요하다. 또한, 제약 조성물 "X"를 사용하여 처리되었을 때, 십 (10) 종의 서로 다른 MRSA 균주들 사이에서 차이가 관찰되지 않음으로써, 이와 같은 조성물이 임상에서 발견되는 스타필로코쿠스 아우레우스 MRSA 균주들의 여러 유전적 돌연변이들에 대하여 효과적이라는 것을 나타내었다.
<표 2>
Figure pct00002
실시예 1에서 기술된 사례 연구, 및 실시예 2의 배양 및 민감성 시험관내 연구는 본 발명의 국소 조성물이 급성 및 만성 상처와 연관되어 있는 중증 합병증들을 완화함에 있어서 놀라운 효능을 나타낸다는 것을 입증하고 있다.
본원에서 인용된 모든 특허, 출원 공개 및 참고문헌들의 관련 교시내용은 그 전체가 참조로써 개재된다.
본 발명이 그의 예시적인 실시양태들을 참조하여 구체적으로 제시 및 기술되기는 하였지만, 통상의 기술자라면, 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 영역에서 벗어나지 않고도 거기에서 형태 및 세부사항상의 다양한 변화들이 이루어질 수 있다는 것을 이해하고 있을 것이다.

Claims (37)

  1. a) 1종 이상의 항미생물 화합물;
    b) 1종 이상의 미량 요소;
    c) 1종 이상의 조직 재건 요소; 및
    d) 1종 이상의 진통제
    를 포함하는 작용제 조합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 피부 병태를 치료하기 위한 국소 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조합물이 수-중-유 에멀젼에 분산되는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수-중-유 에멀젼이 수용성 담체 또는 수분산성 담체를 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 연고, 크림, 젤, 에멀젼, 습포제, 로션, 폼, 현탁액, 페이스트 또는 팅크제로 제제화되는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항미생물 화합물이 술폰아미드, 아미노글리코시드, 항진균 화합물, 퀴놀론, 옥사졸리디논, 마크롤리드, 테트라시클린, 당펩티드, 지질펩티드, t-RNA 신테타제 억제제, 린코사미드 및 니트로푸란토인, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 1종 이상의 항미생물 화합물이 은 술파디아진, 바시트라신, 네오마이신 술페이트 및 폴리믹신 B 술페이트를 포함하는 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 약 0.1 내지 약 5 중량%의 은 술파디아진을 포함하거나, 또는 은 술파디아진 약 4 내지 약 200 ppm의 이온성 은을 포함하는 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 그램 당 약 0.1 내지 약 4000 단위의 바시트라신을 포함하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 미량 요소가 아연, 은, 셀레늄, 구리, 철, 마그네슘, 비타민 C, 비타민 E 및 조효소 Q10, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 1종 이상의 미량 요소가 아연을 포함하는 것인 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 약 0.1 내지 약 40 중량%의 아연을 포함하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 조직 재건 요소가 비타민 E, 조효소 Q10, L-카르니틴, 콜린, 엽산, 마그네슘, 올레산, 카프릴산, 리놀레산, 라우르산 및 타우린, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 1종 이상의 조직 재건 요소가 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는 것인 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 그램 당 약 0.05 내지 약 120,000 단위의 비타민 E를 포함하는 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 그램 당 약 1 내지 약 100 mg의 조효소 Q10을 포함하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 진통제가 코카인으로부터 유래된 것인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 1종 이상의 진통제가 리도카인, 프라목신, 벤조카인, 테트라카인, 디부카인, 부탐벤, 옥시부프로카인, 프로파라신 및 프록시메타카인, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 1종 이상의 진통제가 리도카인을 포함하는 것인 조성물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 내지 약 25 중량%의 리도카인을 포함하는 조성물.
  20. 은 술파디아진, 또는 이온성 은, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신 B, 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는, 피부 병태를 치료하기 위한 국소 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    a) 약 0.25 %의 은 술파디아진 또는 약 50 ppm의 이온성 은;
    b) 약 5 %의 산화아연;
    c) 약 0.5 %의 리도카인;
    d) 그램 당 약 400 단위의 바시트라신;
    e) 그램 당 약 3.5 mg의 네오마이신;
    f) 그램 당 약 5000 단위의 폴리믹신 B 술페이트;
    g) 그램 당 약 350 단위의 비타민 E; 및
    h) 그램 당 약 15 mg의 조효소 Q10
    을 포함하는 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 피부에의 적용에 적합한 투여 형태로 존재하는 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 불활성 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 1종 이상의 불활성 성분이 광유, C16-C22 범위의 탄소 원자 함량을 갖는 장쇄 지방 알콜, 비-이온성 유화제, 습윤제, 보존제 및 셀룰로스 검 유도체, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  25. 치료 유효량의 국소 제약 조성물을 피부 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은
    a) 1종 이상의 항미생물 화합물;
    b) 1종 이상의 미량 요소;
    c) 1종 이상의 조직 재건 요소; 및
    d) 1종 이상의 진통제
    를 포함하는 작용제 조합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 것인, 상기 대상체에서 피부 병태를 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 조성물이 은 술파디아진 또는 이온성 은, 산화아연, 리도카인, 바시트라신, 네오마이신 술페이트, 폴리믹신 B, 비타민 E 및 조효소 Q10을 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 조성물이
    a) 약 0.25 %의 은 술파디아진 또는 약 50 ppm의 이온성 은;
    b) 약 5 %의 산화아연;
    c) 약 0.5 %의 리도카인;
    d) 그램 당 약 400 단위의 바시트라신;
    e) 그램 당 약 3.5 mg의 네오마이신;
    f) 그램 당 약 5000 단위의 폴리믹신 B 술페이트;
    g) 그램 당 약 350 단위의 비타민 E; 및
    h) 그램 당 약 15 mg의 조효소 Q10
    을 포함하는 것인 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 병태가 상처, 화상 또는 발진인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 피부 병태가 급성 또는 만성 상처인 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 병태가 개방형 상처인 방법.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 병태가 폐쇄형 상처인 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상처가 찰과상, 물집, 타박상, 절상, 긁힘 또는 자상인 방법.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 병태가 당뇨병성 상처, 욕창성 압박 궤양 상처, 일광 화상, 쓸림 발진, 개에게 물린 상처, 진균 감염, 연조직염 또는 문신인 방법.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 연고, 크림, 젤, 습포제, 로션, 폼, 국소 용액, 페이스트 또는 팅크제로 제제화되는 것인 방법.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 붕대 또는 패치 상에, 또는 스프레이로서 대상체에게 적용되는 것인 방법.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  37. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
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