ES2891344T3 - Partículas de nanoresina cargadas con fármaco - Google Patents

Partículas de nanoresina cargadas con fármaco Download PDF

Info

Publication number
ES2891344T3
ES2891344T3 ES16829974T ES16829974T ES2891344T3 ES 2891344 T3 ES2891344 T3 ES 2891344T3 ES 16829974 T ES16829974 T ES 16829974T ES 16829974 T ES16829974 T ES 16829974T ES 2891344 T3 ES2891344 T3 ES 2891344T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nanometers
resin
value
nano
suspension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16829974T
Other languages
English (en)
Inventor
Ajay Jaysingh Khopade
Arindam Halder
Shivam Umeshkumar Upadhyay
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Original Assignee
Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Pharma Advanced Research Co Ltd filed Critical Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2891344T3 publication Critical patent/ES2891344T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica que comprende partículas de nano-resina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros a 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros para uso en medicina.

Description

DESCRIPCIÓN
Partículas de nanoresina cargadas con fármaco
Campo de invención
La presente invención se refiere a partículas de nano-resina que son adecuadas para uso farmacéutico y su uso en el campo farmacéutico.
Antecedentes de la presente invención
Existe una plétora de técnica anterior sobre el uso de resinas, particularmente resina de intercambio iónico, para complejar el fármaco a fin de cumplir varios objetivos, como hacer una composición enmascaradora del sabor, mejorar la estabilidad química de un fármaco, controlar la liberación del fármaco. fármaco, etc. Las resinas de intercambio iónico están disponibles comercialmente, pero el tamaño medio de partícula está en un tamaño micrométrico, como por ejemplo en el intervalo de 50 a 150 micrómetros. Hasta la fecha, se sabe que las resinas de intercambio iónico están disponibles solo en el rango de tamaño micrométrico, y no en el rango nanométrico, que puede ser adecuado para uso farmacéutico. Esto puede deberse al hecho de que mientras se reduce el tamaño de partícula de las resinas de intercambio iónico, el material de resina tiende a descomponerse formando impurezas que plantean problemas de seguridad o toxicidad como irritación de la mucosa, irritación de la piel, hipersensibilidad, reacciones alérgicas y pronto. Por ejemplo, el límite de impurezas extraíbles en agua para Amberlite IRP-64 no es más del 2 %. Los presentes inventores se enfrentaron al problema de niveles inaceptables más altos de impurezas extraíbles en agua tan altos como 3 % y más de 10 ppm de impurezas orgánicas extraíbles, cuando las resinas se redujeron a un tamaño de partícula en el rango nanométrico.
Sumario de la invención
Los presentes inventores llegaron a partículas de nano-resina de intercambio iónico que tienen un intervalo de tamaño de partícula medio en el intervalo de nanómetros y niveles bajos de impurezas orgánicas y extraíbles en agua. Las partículas de resina molidas tienen una distribución de tamaño de partícula tal que el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros. Esta fracción de la resina está particularmente libre de partículas muy finas, como partículas que tienen un tamaño de menos de 50 nanómetros. Los inventores descubrieron que tal resina con la distribución de tamaño de partícula definida tal que el valor D90 esté entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no sea inferior a 50 nanómetros, podría obtenerse mediante un proceso que consume menos tiempo, es económico y rentable. La reducción del contenido de partículas muy finas que son inferiores a 50 nm permitió a los inventores purificar las resinas. Los inventores encontraron que era extremadamente difícil obtener una forma purificada de una resina que incluye partículas muy finas que tienen un valor D10 de menos de 50 nanómetros. Esto se debió a que, durante la purificación de las resinas molidas para eliminar las impurezas extraíbles en agua al pasar por una membrana de ultrafiltración, se presentó un problema de obstrucción de la membrana por la presencia de partículas finas como las que tienen un valor D10 menor a 50. nanómetros, lo que hace que el proceso requiera mucho tiempo y no sea factible a escala comercial.
La presente invención proporciona partículas de resina de tamaño nanométrico adecuadas para uso farmacéutico, en las que las partículas de resina tienen una distribución de tamaño de partícula tal que el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros. Las nanorresinas purificadas de la presente invención contienen impurezas extraíbles en agua de menos del 1 % en peso. La impureza orgánica desconocida individual no es más de 1 ppm y las impurezas orgánicas desconocidas totales no son más de 3 ppm. Tal forma purificada de las partículas de nano-resina de la presente invención encuentra aplicabilidad como portadores de fármacos eficientes, donde los fármacos se adsorben sobre la superficie de las partículas de resina. Estas partículas de nano-resina cargadas con fármaco son adecuadas para su incorporación en formas de dosificación farmacéuticas destinadas a la administración tópica, oftálmica, dérmica, periférica, oral, sublingual, nasal, ótica, periférica, rectal o vaginal.
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende partículas de nano-resina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, en el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía de administración dérmica u oral o sublingual. Las partículas de nano-resina cargadas con fármaco utilizadas en el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía dérmica u oral o sublingual contienen impurezas extraíbles en agua de no más del 1 % en peso de la resina total e impurezas orgánicas desconocidas totales de no más de 3 ppm.
En un aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación en suspensión acuosa que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, un valor de suspensión agente y un vehículo acuoso, y su uso en el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía dérmica u oral o vía de administración sublingual.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación semisólida que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, en un un vehículo acuoso o no acuoso, y su uso en el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía de administración dérmica. La forma de dosificación semisólida puede estar en forma de crema, pomada, loción, emulsión, suspensión o gel.
La presente invención también proporciona partículas de resina de tamaño nanométrico adecuadas para uso farmacéutico, en las que las partículas de resina tienen una distribución de tamaño de partícula tal que el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, preparado por un proceso que comprende pasos de:
i. lavar una resina de intercambio iónico y suspender en un líquido acuoso,
ii. someter la suspensión de (i) a trituración en húmedo durante un período tal que las partículas tengan una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros,
iii. someter la suspensión de (ii) a purificación para eliminar impurezas,
iv. secar la suspensión purificada para obtener partículas de nano-resina en forma de polvo seco.
La presente invención se refiere además a un proceso de preparación de partículas de resina de tamaño nanométrico que tienen una distribución de tamaño de partícula tal que el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, el proceso comprende las etapas de:
I. lavar una resina de intercambio iónico y suspender en un líquido acuoso,
ii. someter la suspensión de (i) a trituración en húmedo durante un período tal que las partículas tengan una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros,
iii. someter la suspensión de (ii) a purificación para eliminar impurezas,
iv. secar la suspensión purificada para obtener partículas de nano-resina en forma de polvo seco.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un histograma ilustrativo de las partículas de nano-resina de la presente invención.
La Figura 2 es el histograma que muestra la distribución del tamaño de partícula de partículas individuales de nanorresina cargadas con fármaco en suspensión acuosa cuando se someten a la aplicación de cizallamiento según el Ejemplo 4 de la especificación.
Descripción detallada de la invención
El tamaño de partícula se expresa en términos de distribución de tamaño de partícula que incluye valores de D90, D50 y D10, medidos por Malvern Mastersizer, que se basa en la técnica de difracción de luz láser. La distribución del tamaño de partícula puede medirse alternativamente usando otras técnicas tales como espectroscopía de correlación de fotones, fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación o centrifugación de disco.
Las impurezas extraíbles en agua e impurezas orgánicas, como impurezas individuales desconocidas e impurezas orgánicas totales desconocidas, de la resina son las impurezas que se forman durante la molienda y cuya estructura química se desconoce. Estas impurezas se pueden determinar mediante técnicas conocidas en la técnica. En un aspecto, las impurezas extraíbles en agua se determinan pesando el extracto de agua seco de la resina. Las impurezas orgánicas se pueden determinar extrayendo la resina con un disolvente orgánico y determinando el contenido de impurezas pesando el extracto orgánico seco de la resina. Es posible determinar los niveles de impurezas por cualquier otro medio como HPLC, espectroscopia de masas, etc.
“Grupos reversibles” de partículas de nano-resina cargadas con fármaco, como se describe en el presente documento, significa que las partículas de nanorresina cargadas con fármaco individual cuando se formulan en una suspensión acuosa junto con agentes de suspensión, forman agregados o aglomerados que tienen un tamaño medio de aproximadamente 2 micrómetros o más., que tras la aplicación de cizallamiento suave, desaglomerado o desaglomerado en partículas individuales de nano-resina cargadas con fármaco. El cizallamiento suave que puede causar desaglomeración o desagrupamiento de los racimos reversibles incluye cizallamiento leve como el observado al parpadear o al contacto con el entorno acuoso de las membranas mucosas, saliva, flora gastrointestinal, frotamiento suave o aplicación durante la aplicación tópica de la piel y similares.
Según un aspecto de la invención, la resina es una resina de intercambio iónico. Las resinas de intercambio iónico se unen covalentemente en posiciones repetidas en la cadena de resina. Estos grupos cargados se asocian con otros iones de carga opuesta. La resina de intercambio iónico puede ser de naturaleza catiónica o aniónica. Dependiendo de si el contraión móvil es un catión o un anión, es posible distinguir entre resinas de intercambio catiónicas y aniónicas. Las resinas de intercambio iónico disponibles comercialmente en el mercado tienen un tamaño medio de partícula en el rango de micrómetros, como por ejemplo entre 50 micrómetros y 150 micrómetros. La matriz de los intercambiadores catiónicos lleva grupos iónicos como los grupos sulfónico, carboxilato y fosfato. La matriz en los intercambiadores aniónicos lleva grupos de amonio primarios, secundarios, terciarios o cuaternarios. La matriz de resina determina sus propiedades físicas, su comportamiento frente a sustancias biológicas y, en cierta medida, su capacidad.
Los fármacos catiónicos como la brimonidina tienen una carga positiva, por lo que pueden unirse a las resinas de intercambio catiónico. La resina de intercambio catiónico preferida incluye intercambiadores de ácido sulfónico. En general, se trata de poliestirenos reticulados con grupos de ácido sulfónico que se han introducido tras la polimerización mediante tratamiento con ácido sulfúrico o ácido clorosulfónico.
Las resinas de intercambio catiónico adecuadas que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, poliestireno sódico divinil bencenosulfonato, tales como las comercializadas por Rohm and Haas, bajo el nombre comercial Amberlite™ IRP 69; resina polacrilex que se deriva de un copolímero poroso de ácido metacrílico y divinilbenceno, tal como comercializa Rohm and Haas, bajo el nombre comercial Amberlite™ IRP 64; polacrilina de potasio, que es una sal de potasio de un polímero reticulado derivado de ácido metacrílico y divinilbenceno, como los comercializados por Rohm and Haas, bajo el nombre comercial Amberlite™ IRP 88. Las resinas comercializadas por la compañía Ion Exchange India Ltd., bajo los nombres comerciales como INDION™ 234; INDION™ 264; INDIo N™ 204; También se puede utilizar INDION™ 214.
En una realización, la resina preferida usada en la presente invención es Amberlite IRP69 que se deriva de un copolímero sulfonado de estireno y divinilbenceno. Amberlite IRP-69 es una resina de intercambio catiónico fuerte de grado farmacéutico y estructuralmente una resina de ácido poliestireno sulfónico reticulada con divinil benceno, es decir, poliestireno divinil benceno sulfonato. La resina Amberlite IRP-69 está disponible comercialmente de Rhom & Haas Company. El catión móvil o intercambiable en la resina es sodio, que puede intercambiarse o reemplazarse por especies catiónicas (básicas).
En algunas realizaciones de la presente invención, el fármaco catiónico cargado positivamente se une a los grupos de ácido sulfónico cargados negativamente de la resina Amberlite.
En algunas realizaciones de la presente invención, la resina de intercambio iónico es una resina de intercambio aniónico y el fármaco es de naturaleza aniónica. La matriz en la resina de intercambio aniónico generalmente lleva grupos de amonio primario, secundario, terciario o cuaternario. Las resinas de intercambio aniónico adecuadas que se pueden usar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, resina de colestiramina, tal como la comercializada por Rohm and Haas, con el nombre comercial Duolite™ AP143/1093; INDION™ 860, que es una resina aniónica macroporosa débilmente básica que tiene una funcionalidad amina terciaria unida a una matriz polimérica de estireno divinilbenceno; INDION™ GS400, que es una resina de intercambio aniónico tipo II de base fuerte, basada en una matriz de poliestireno reticulado con grupos funcionales bencil dimetil etanol amina.
La presente invención proporciona partículas de nano-resina que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros (nm o nms) y 900 nanómetros (nm o nms), tales como 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800 u 850 nanómetros, preferiblemente entre 250 nms y 700 nms, más preferiblemente entre 300 nms y 500 nms. Las partículas de nano-resina tienen un valor D50 entre 75 nms y 300 nms, como 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250 o 275 nanómetros, preferiblemente entre 100 nms y 250 nms., más preferiblemente entre 120 nms y 175 nms. Las partículas de nano-resina tienen un valor D10 de no menos de 50 nanómetros, preferiblemente entre 50 nms y 200 nms, como 60 nms, 65 nms, 70 nms, 75nms, 80 nms, 85 nms, 90 nms, 95 nms, 100 nms, 110 nms, 120 nms, 130 nms, 140 nms, 150 nms, 160 nms, 170 nms, 180 nms o 190 nms, más preferiblemente entre 60 nms y 150 nms.
En una realización, la presente invención proporciona partículas de nano-resina que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nms y 900 nms, y el valor D10 no es menor de 50 nanómetros.
En una realización, la presente invención proporciona partículas de nano-resina que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nms y 900 nms, el valor D50 está entre 75 nms y 300 nms y el valor D10 no es menor que 50 nanómetros.
En una realización, la presente invención proporciona partículas de nano-resina que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 250 nms y 700 nms, el valor D50 está entre 100 nms y 250 nms y el valor D10 está entre 60 nms. a 150 nanómetros, por ejemplo, 65 nm, 70 nms, 71 nms, 72 nms, 73 nm, 74 nms, 75 nm, 80 nms, 85 nms, 90 nms, 95 nms, 100 nms, 105 nms, 110 nms, 120 nms, 130 nms, 140 nms o 150 nms.
Los “fármacos” según la presente invención incluyen ingredientes terapéuticamente activos que son capaces de formar una sal con un ácido o un álcali, e incluyen ingredientes terapéuticamente activos ionizables.
Según un aspecto, los fármacos incluyen fármacos ionizables que pueden formar sales con ácidos, conocidos como fármacos catiónicos.
Según otro aspecto, los fármacos incluyen fármacos ionizables que pueden formar una sal con una base o un álcali, conocidos como fármacos aniónicos.
Los ejemplos no limitantes de los fármacos según la presente invención incluyen agentes terapéuticamente activos seleccionados entre, pero no limitados a, agentes antiglaucoma; antibióticos o agentes antiinfecciosos; agentes antialérgicos; antihistamínicos; agentes analgésicos; agentes antiinflamatorios; esteroides agentes antiinflamatorios no esteroides; descongestionante agentes anestésicos; agentes midriáticos, analépticos; agentes antiasmáticos; agentes antiartríticos; agentes anticáncer; agentes anticolinérgicos; agentes anticonvulsivos; agentes antidepresivos; agentes antieméticos; agentes antihelmínticos; agentes antidiabéticos; agentes antidiarreicos; agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensivos; agentes antimigraña; agentes antineoplásicos; fármacos antiparkinsonianos; agentes antipruriginosos; agentes antipsicóticos; agentes antipiréticos; agentes antiespasmódicos; agentes antituberculosos; agentes antiulcerosos; agentes antivirales; agentes ansiolíticos; agentes anoréxicos; fármacos para el trastorno por déficit de atención y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad; agentes cardiovasculares que incluyen bloqueadores de los canales de calcio, agentes antianginosos, agentes del sistema nervioso central, betabloqueantes y agentes antiarrítmicos; estimulantes del sistema nervioso central; diuréticos; materiales genéticos; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglucemiantes; agentes inmunosupresores; relajantes musculares; antagonistas de narcóticos; nicotina; agentes nutricionales; parasimpaticolíticos; fármacos peptídicos; psicoestimulantes; sedantes sialagogos, esteroides; agentes para dejar de fumar; simpaticomiméticos; tranquilizantes vasodilatadores; beta-agonistas, etc. Estos incluyen fármacos que son adecuados para el tratamiento de trastornos del ojo, como agentes antiglaucoma, tales como betabloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agonistas alfa-adrenérgicos, prostaglandinas, parasimpaticomiméticos e inhibidores de colinesterasa.
Los ejemplos no limitantes de fármacos que pueden usarse incluyen, latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, isopropil unoprostona, 8-isoprostaglandina-E2, timolol, levobunolol, befundol, metipranolol, carteolol, betaxolol, levoolbeolxol, betaxol., propranolol, metaprolol, bunalol, esmalol, pindolol, hepunolol, metipranolol, celiprolol, azotinolol, diacetolol, acebutolol, atenolol, isoxaprolol, brinzolamida, dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, diclorimona, aclonidopinaamida, diclorimonidinamida, aclonidinamida., apraclonidina, fisostigmina, ecotiopato, pilocarpina, demecario, moxifloxacina, besifloxacina, gentamicina, neomicina; eritromicina, ciprofloxacina, polimixina B, antibióticos beta-lactámicos, tetraciclina, minociclina, doxiciclina, clortetraciclina, olopatadina, emedastina, azelastina, epinastina, levocabastina, bepotastina, feniramina, clorhidrato, deepinafirina, noepinephronephrone, noepinephronephrone amitriptilina, ketotifeno, oximetazolina, fenilefrina, nafazolina, antazolina, proparacaína, lidocaína, ciclopentolato, diclofenaco, bromfenaco, sulfacetamida, flurbiprofeno, ketorolaco, lodoxamida, sulfacetamida, metotrexato o sus sales farmacéuticamente aceptables. También pueden usarse otros fármacos que pueden formar un complejo con resinas de intercambio iónico y están dentro del alcance de esta invención.
En una realización, la relación en peso de resina a fármaco puede variar de 0.1: 1 a 1: 0.1, tal como 0.2: 1 a 1: 0.2, 0.3: 1 a 1: 0.3, 0.4: 1 a 1: 0.4, 0.5: 1 a 1: 0.5, 0.6: 1 a 1: 0.6, 0.7: 1 a 1: 0.7, 0.8: 1 a 1: 0.8 o 0.9: 1 a 1: 0.9, más preferiblemente de 0.3: 1 a 1: 0.3. En una realización preferida, la relación en peso entre las partículas de nano-resina y el fármaco es de aproximadamente 1: 1.
Las partículas de nano-resina de la presente invención en forma seca tienen un contenido de agua de no más del 15 % en peso, tal como no más de 14.0, 13.0, 12.0, 11.0, 10.0, 9.0, 8.0, 7.0, 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0 o 0.5 %, preferiblemente no más del 10 %, más preferiblemente no más del 5 % en peso.
Las partículas de nano-resina de la presente invención están en forma purificada, adecuada para uso farmacéutico. Las partículas de nano-resina en forma purificada contienen cantidades seguras de impurezas extraíbles con agua e impurezas orgánicas como impurezas individuales desconocidas e impurezas orgánicas desconocidas totales. Las nanoresinas purificadas contienen impurezas extraíbles en agua de menos del 1 % en peso, impurezas orgánicas desconocidas individuales no más de 1 ppm (partes por millón) e impurezas orgánicas desconocidas totales no más de 3 ppm.
Las partículas de nano-resina purificadas de la presente invención son seguras para uso farmacéutico. La seguridad ha sido probada y demostrada en uno de los tejidos externos más sensibles del cuerpo, es decir, el tejido ocular. Las partículas de nano-resina se utilizaron para formular una suspensión oftálmica de partículas de nano-resinato cargadas con fármaco. El fármaco de prueba fue brimonidina. La suspensión oftálmica se sometió a estudios de seguridad mediante administración ocular diaria a los ojos de conejos blancos de Nueva Zelanda durante 14 días consecutivos. Se estudió el efecto de varios niveles de dosis, los niveles de dosis variaban desde dosis bajas (60 pl/animal/día, es decir, 30 |jl por ojo/vez X 1 veces al día) hasta dosis medias (180 jl/animal/día, es decir, 30 |jl por día). ojo/tiempo X 3 veces al día) a dosis altas (360 jl/animal/día, es decir, 30 j l por ojo/tiempo X 6 veces al día). Se evaluaron varios parámetros de prueba relacionados con la seguridad, incluidos: signos clínicos diarios y mortalidad; Observación detallada de signos clínicos; Pesos corporales; Oftalmoscopia y necroscopia. Los detalles de estos parámetros de prueba junto con los resultados se describen a continuación. Además de estos, también se evaluaron otros parámetros como: patología clínica, histología, bioquímica, tiempo de protrombina y análisis de orina. Se observó que no ocurre mortalidad en animales de ningún grupo de dosis. No se observaron signos clínicos relacionados con el elemento de prueba durante las observaciones diarias o detalladas de los signos clínicos. No se observaron cambios adversos relacionados con el elemento de prueba en el peso corporal, el porcentaje de cambios en el peso corporal, la oftalmoscopia, la hematología, la bioquímica, la orina, el peso absoluto de los órganos y el peso relativo de los órganos de machos y hembras. En machos y hembras, no se observaron lesiones macroscópicas o microscópicas relacionadas con el elemento de prueba en ningún órgano, incluidos los ojos, en ningún grupo de dosis.
Se realizó otro estudio que validó la seguridad de las partículas de nano-resina purificadas de la presente invención. Este estudio a largo plazo evaluó la seguridad de una suspensión oftálmica que comprende partículas de nano-resina cargadas con brimonidina, después de múltiples instilaciones diarias durante 30 días consecutivos en conejos blancos de Nueva Zelanda. No se observaron cambios relacionados con el elemento de prueba para los parámetros hemodinámicos en ningún animal durante el período de estudio. No se observó mortalidad en ningún grupo de dosis. No se observaron cambios relacionados con los elementos de prueba en las observaciones detalladas de signos clínicos, pesos corporales, cambios porcentuales de peso corporal, oftalmoscopía, hematología y bioquímica de animales. Por lo tanto, en base a estas observaciones, el NOAEL ocular (niveles sin efectos adversos observados) de la suspensión oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.35 % p/v, según una realización de la presente invención, se estableció en aproximadamente 0.33 mg/kg/día en Nueva Conejos blancos de Zelanda. El NOAEL para efectos sistémicos también fue de 0.33 mg/kg/día. Esto es aproximadamente 30 veces más que la dosis máxima humana de brimonidina en mg/m2. Se concluye que la administración ocular del elemento de prueba a 30 jl/o jo en ambos ojos, hasta un máximo de 6 veces al día durante 30 días de administración diaria consecutiva, no produjo ningún efecto adverso en el ojo sin toxicidad local en el lugar de aplicación. así como sin toxicidad sistémica.
Además de este estudio, los presentes inventores también llevaron a cabo pruebas de reactividad biológica en las que las partículas de nano-resina de la presente invención (Ejemplo 1) se sometieron a pruebas de reactividad biológica in vivo e in vitro para determinar su reactividad biológica. La reactividad biológica in vivo del extracto de resina molido se evaluó mediante una prueba intracutánea en conejos blancos de Nueva Zelanda según el procedimiento mencionado en la reactividad biológica de la USP <88>, y se observó que el extracto de nano-resina molido cumplía con los requisitos de la “prueba intracutánea” de la USP. La reactividad biológica in vitro del extracto de resina molida se evaluó mediante el ensayo de difusión de agarosa en el clon 929 de NCTC (célula L; L-929) ATCC. No se observó reactividad biológica de cultivos de células de mamíferos después del extracto de resina molido.
Estos experimentos de seguridad validan la naturaleza segura y no tóxica de las partículas de nano-resina de la presente invención y también respaldan su idoneidad para su uso en formas farmacéuticas tales como oftálmica, dérmica, sublingual, bucal, peroral, nasal, ótica, etc.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende partículas de nano-resina que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es menor de 50 nanómetros y un agente farmacéuticamente activo.
La presente invención, en un aspecto, proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende partículas de nano-resina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros. en el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía de administración dérmica u oral o sublingual. Las partículas de nano-resina se caracterizan además por tener un valor D50 entre 75 nanómetros y 300 nanómetros. Las partículas de nano-resina utilizadas en las composiciones farmacéuticas contienen impurezas extraíbles en agua de no más del 1 % en peso de la resina total, e impurezas orgánicas desconocidas totales de no más de 3 ppm.
La presente invención proporciona además el uso de una forma de dosificación semisólida que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, en una fase acuosa. o un vehículo no acuoso, en el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía de administración dérmica. La forma de dosificación semisólida puede ser una crema, un ungüento, loción, emulsión, suspensión o gel. Las formas farmacéuticas semisólidas son adecuadas para el tratamiento de trastornos dérmicos como dermatitis atópica, acné, rosácea, alopecia, impétigo, infecciones cutáneas secundarias, trastornos inflamatorios, dermatitis, lupus eritematoso, psoriasis, peste, queratosis, queratosis actínica, queratosis seborreica, eccema, urticaria, verrugas, seborrea, culebrilla, sarna, lesiones cutáneas, vitíligo, hiperhidrosis, ictiosis, infecciones bacterianas, fúngicas o virales de la piel, etc.
En una realización, la forma de dosificación es adecuada para su aplicación en el cuero cabelludo, para el tratamiento de trastornos como la alopecia. De manera adecuada en esta realización, el fármaco que se puede usar incluye brimonidina, bromfenaco, doxiciclina, etc.
La presente invención, en un aspecto, proporciona una forma de dosificación líquida que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, en forma acuosa o un vehículo líquido no acuoso.
La presente invención en un aspecto proporciona el uso de una composición oftálmica que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es menor de 50 nanómetros, en un vehículo acuoso o no acuoso, en el tratamiento de un trastorno ocular, mediante la administración del fármaco por vía oftálmica. La composición oftálmica es adecuada para el tratamiento de enfermedades o trastornos del ojo. En alguna forma de realización, la composición oftálmica es adecuada para el tratamiento de glaucoma, infección ocular, conjuntivitis, ptyerigium. La forma de dosificación oftálmica puede ser una suspensión, ungüento, gel u otras composiciones oftálmicas adecuadas.
La presente invención, en un aspecto, proporciona el uso de una forma de dosificación en suspensión acuosa que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, un agente de suspensión y un vehículo acuoso, en el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía de administración dérmica, oral o sublingual.
En una realización, la composición farmacéutica está en forma de una forma de dosificación de suspensión acuosa que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es menor que 50 nanómetros, un agente de suspensión y un vehículo acuoso, adecuado para el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía de administración dérmica, oral o sublingual. El agente de suspensión utilizado puede seleccionarse de un polímero aniónico, un polímero no iónico o mezclas de los mismos. También se puede utilizar un polímero catiónico. Los polímeros aniónicos se pueden seleccionar del grupo que consiste en polímeros de ácido acrílico como polímero o carbómero de carboxivinilo, también conocidos como carbopoles. En la presente invención se pueden usar varios grados de carbómeros que incluyen carbopol 934P, 974, 1342 y similares. Los polímeros de ácido acrílico pueden estar presentes en la suspensión acuosa de la presente invención en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 % a 0.5 % en peso por volumen de la suspensión. Otros polímeros aniónicos que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, hialuronato de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; goma de guar; sulfato de condroitina; alginato de sodio. Particularmente, los polímeros aniónicos preferidos que pueden usarse incluyen carbopol 974P. Este polímero aniónico se usa más preferiblemente en una cantidad del 0.1 % p/v de la suspensión.
Los polímeros no iónicos que se pueden usar de acuerdo con la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en polímeros no iónicos tales como polivinilpirrolidona, soluplus-a polivinil caprolacatam- acetato de polivinilo-copolímero de injerto de PEG, poloxámeros, alcohol polivinílico, polipropilenglicol, derivados de celulosa como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa y similares. Los polímeros no iónicos pueden estar presentes en la suspensión acuosa de la presente invención en una cantidad que varía desde aproximadamente el 0.1 % hasta aproximadamente el 5.0 % en peso por volumen de la suspensión. Los polímeros no iónicos preferidos que pueden usarse incluyen hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Se pueden usar varios grados farmacéuticamente aceptables de hidroxipropil metilcelulosa (también conocida como hipromelosa o HPMC o Methocel) y polivinilpirrolidina (también conocida como povidona o PVP o plasdona). Los grados preferidos de polivinilpirrolidina que se pueden usar en las suspensiones de la presente invención incluyen PVP K-30, PVP K-25, PVP K-50; PVP K-60 y PVP K-90. Puede estar presente en la suspensión acuosa en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 0.5 % y aproximadamente el 3.0 % en peso por volumen de la suspensión. El grado más preferido es PVP K-90, cuya solución acuosa al 10% p/v tiene una viscosidad dinámica en el rango de aproximadamente 300.0 cps a aproximadamente 700.0 cps a 20 °C, y tiene un peso molecular aproximado de aproximadamente 1.000.000 a 1.500.000. En una realización preferida, se usa polivinilpirrolidina PVP K-90 en una cantidad de 1.2 % p/v de la suspensión. Los grados preferidos de hidroxipropilmetilcelulosa que se pueden seleccionar para usar en las suspensiones acuosas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, METHOCEL E, (grado USP 2910/HYPROMELOSA 2910); METHOCEL F, (grado USP 2906/HIPROMELOSA 2906); METHOCEL A15 (Premium LV); METHOCEL A4C (Premium); METHOCEL A15C (Premium); METHOCEL A4M (Premium), HPMC USP Grado 1828 y similares. Puede estar presente en la forma de dosificación en suspensión en una cantidad que varía entre aproximadamente el 0.5 % y aproximadamente el 3.0 % en peso por volumen de la suspensión. En la realización más preferida, la suspensión acuosa comprende hipromelosa 2910 en una cantidad de 0.3 % p/v. Como auxiliar de los agentes de suspensión, la floculación de las partículas de nanorresina también puede ser asistida por electrolitos.
Las formas de dosificación líquidas, tales como la suspensión acuosa, de acuerdo con la presente invención pueden comprender otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de ajuste del pH, tampones, agentes quelantes, conservantes, antioxidantes, uno o más agentes osmóticos/agentes de ajuste de la tonicidad, colorantes. agentes, edulcorantes, agentes aromatizantes, adyuvantes conservantes, etc. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar de los proporcionados en el libro de texto - Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición. Los excipientes pueden usarse en cantidades adecuadas, que pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica, para obtener composiciones que tengan las propiedades deseadas.
En una realización particular, las partículas de nano-resina cargadas con fármaco se formulan en una forma de dosificación en suspensión junto con un agente de suspensión y un vehículo acuoso. Cuando las partículas de fármaco se cargan en las partículas de resina de tamaño nanométrico y se formulan en una suspensión acuosa con un agente de suspensión, un polímero no iónico y un vehículo acuoso, sorprendentemente los inventores descubrieron que las partículas de fármaco de tamaño nanométrico cargadas con fármaco tienden a para aglomerarse en un grupo, sin embargo, tras la aplicación de una cizalla, estos grupos convergen de vuelta a las partículas de fármaco de tamaño nanométrico cargadas con fármaco individual que tienen una distribución de tamaño de partícula tal que el valor Dgo esté entre 200 nms y 900 nms y el valor D10 no sea inferior a 50 nms. Los grupos son grupos reversibles, que, tras la aplicación de cizallamiento, desaglomeran o desagregan para formar partículas individuales de nanorresina cargadas de fármaco. Esto es particularmente importante ya que no se produce una aglomeración irreversible, que de otro modo puede provocar un cambio en el tamaño de las partículas e impactar en la estabilidad y biodisponibilidad del fármaco.
Cualitativamente, el desagrupamiento se puede observar por microscopía (Morfología G3S-ID Instrument, Marca: Malvern) observando muestras cortadas (por untado) y no cortadas en el portaobjetos de vidrio. Cuantitativamente, el D50 de los racimos se puede medir usando Malvern Mastersizer antes de la aplicación de cizalla. Alternativamente, pueden usarse otros medios conocidos para determinar la distribución del tamaño de partículas/D50.
La suspensión de racimos se somete a cizallamiento colocándola en un baño de sonicación y usando una frecuencia de sonicación de aproximadamente 33 ± 3 kHz durante 5 segundos, y se extrae una muestra para medir la distribución del tamaño de partícula usando Malvern Mastersizer. Siguiendo intervalos de 1 minuto cada uno, el proceso se repite 5 veces. Los datos de distribución del tamaño de partícula antes de la aplicación de cizallamiento y tras la aplicación de cizallamiento en varios intervalos de tiempo se presentan en el Ejemplo 4, Figuras 2-7. La distribución del tamaño de partícula de las partículas de nanorresina se puede considerar como la distribución del tamaño de partícula obtenida después de que la suspensión haya sido sometida a 5 pulsos de frecuencia de 33 ± 3 KHz con intervalos de 1 minuto cada uno, como se describió anteriormente. Durante el análisis del tamaño de partículas, no se utilizan los medios de sonicación del instrumento.
En un aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación en suspensión que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, un agente de suspensión y un vehículo acuoso, en el que las partículas de nanorresina cargadas con fármaco se caracterizan por la propiedad de formar grupos reversibles que tienen un valor D50 de al menos 2 micrómetros.
En una realización particular, las partículas de nano-resina de la presente invención se utilizan para formular una composición oftálmica. Se ha observado que una formulación oftálmica que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco de la presente invención, muestra una carga completa del fármaco y, al mismo tiempo, la liberación del fármaco tiene lugar a la velocidad deseada, lo cual es importante para una formulación oftálmica donde el tiempo de residencia en el ojo está muy bajo. Al mismo tiempo, las partículas de nano-resina pueden interactuar con la capa de mucina en el ojo, lo que mejora la retención general y la difusión del fármaco. Esto conduce a mejorar la biodisponibilidad ocular y la reducción de la dosis y la frecuencia de administración para lograr la eficacia terapéutica deseada.
Las formas de dosificación líquidas, particularmente las suspensiones acuosas según la presente invención, tienen una viscosidad que varía de aproximadamente 1 cps a 4000 cps, preferiblemente de aproximadamente 5 cps a 400 cps, tales como 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360 o 380 cps. La viscosidad puede medirse mediante técnicas e instrumentos conocidos tales como un viscosímetro Brookfield, en condiciones estándar. Las suspensiones acuosas de acuerdo con una realización de la presente invención, son tales que mantienen su viscosidad tras la aplicación tópica a la cavidad mucosa tal como la instilación en el ojo. La viscosidad no cambia sustancialmente al entrar en contacto con el fluido mucoso como, por ejemplo, el fluido ocular que contiene varios iones como sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, cloruro y bicarbonato.
En otro aspecto, la composición farmacéutica es una forma de dosificación semisólida que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es menor de 50 nanómetros, en una vehículo acuoso o no acuoso, adecuado para el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía tópica de administración. La forma de dosificación semisólida puede ser una crema, un ungüento, loción, emulsión, suspensión, pasta, linimento, hidrogel o gel.
Las formas de dosificación semisólidas o composiciones tópicas pueden incluir excipientes tales como, entre otros, agentes humectantes como tensioactivos catiónicos, aniónicos o no iónicos, vehículos no acuosos, aceites, ceras, agentes potenciadores de la penetración, antioxidantes, conservantes, modificador de viscosidad, antitranspirante, agente antiestático, agente quelante, colorante, diluyente, humectante, agente oclusivo, agente perfumante, filtro solar u otros agentes adecuados para composiciones farmacéuticas tópicas. Se puede usar independientemente cualquier excipiente/agente adecuado de cada grupo que sea adecuado para la aplicación farmacéutica tópica. Dichos excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar de los proporcionados en el libro de prueba - Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición. Los excipientes pueden usarse en cantidades adecuadas conocidas, que pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica, para obtener composiciones que tengan las propiedades deseadas.
En una realización particular, la composición farmacéutica es una forma de dosificación semisólida que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor Dgo está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es menor de 50 nanómetros, en vehículo no acuoso, adecuado para el tratamiento de una enfermedad mediante la administración del fármaco por vía de administración dérmica. La forma de dosificación semisólida es preferiblemente una crema o un ungüento o una suspensión o un gel. Tales formas de dosificación semisólidas que comprenden fármaco incorporado en partículas de nano-resina y formuladas en vehículos no acuosos son particularmente adecuadas para incorporar, estabilizar y administrar fármacos que son susceptibles de degradación en presencia de agua o ambiente acuoso. Dichos fármacos incluyen, pero no se limitan a, minociclina, doxiciclina, tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, rolitetraciclina, clorotetraciclina o tigeciclina o sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de las mismas. Las formas de dosificación semisólidas de acuerdo con esta realización son útiles en el tratamiento de trastornos de la piel, particularmente acné, rosácea, impétigo o una enfermedad de la piel causada por bacterias.
La forma de dosificación semisólida no acuosa incluye uno o más vehículos no acuosos que pueden seleccionarse de fluidos de silicio como siliconas, derivados de silicona o siloxanos, por ejemplo, alquilsiloxanos lineales o cíclicos, arilsiloxanos, alquiletersiloxanos, haloalquilsiloxanos, policicloxanos, polímeros de siloxano, otros siloxanos funcionalizados y mezclas de los mismos; aceite no volátil como aceite mineral, aceite de parafina, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de mar, aceite de soja, aceite de maní, aceite de coco, aceite de aguacate, aceite de jojoba, aceite de semilla de uva, aceite de jojaba, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, blanco vaselina, parafina blanda blanca, manteca de karité, triglicéridos como labrafac, triacetina, triglicérido cáprico/caprílico, octildodecanol, adipato de diisopropilo, aceite mineral ligero y similares y mezclas de los mismos. Puede incluir además otros agentes como agentes humectantes, emolientes, agentes gelificantes, mejoradores de la viscosidad, un potenciador de la penetración, un antioxidante, un conservante u otros excipientes no acuosos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para aplicación tópica. El agente humectante o los tensioactivos pueden seleccionarse de, pero sin limitarse a, tensioactivos basados en silicio, tensioactivos no iónicos como ésteres de sorbitán (tales como Span®80); Ésteres de sacarosa y ácido esteárico; monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, macrogolglicerol; hidroxiestearatos (aceite de ricino hidrogenado PEG 7), aceite de ricino PEG5 y similares y mezclas de los mismos. Se puede seleccionar un potenciador de la penetración, pero sin limitarse a, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido oleico, etc. El antioxidante que se puede usar se puede seleccionar entre hidroxi anisol butilado, hidroxitolueno butilado, succinato de tocoferol, galato de propilo, tocoferol (vitamina E), sorbato de tocoferol, acetato de tocoferol, otros ésteres de tocoferol, ácidos hidroxibenzoicos butilados y similares. Se puede seleccionar un conservante de alquil benzoatos C12 a C15, alquil p-hidroxibenzoatos, ácido ascórbico, cloruro de benzalconio, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido benzoico, ésteres de ácido benzoico de alcoholes Cg a C15, clorocresol, metil parabeno, propil parabeno, sodio benzoato y similares.
En algunas realizaciones, las partículas de nano-resina cargadas con fármaco se formulan en formas de dosificación oral. La forma de dosificación oral puede ser una forma de dosificación oral sólida o líquida adecuada para administración peroral, sublingual o bucal. La presente invención en un aspecto proporciona el uso de una forma de dosificación oral sólida que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros y excipientes farmacéuticamente aceptables. La forma de dosificación oral sólida puede estar en forma de cápsula, tableta, óvulo, tableta masticable, tableta bucal, tableta sublingual, tableta de disolución rápida, tableta o gránulos que se desintegran la boca, tableta efervescente, unos gránulos, gránulos, perlas, píldoras, bolsitas, espolvorear, películas, jarabes secos, sólidos reconstituibles, pastillas, pastillas, implantes, polvos, triturados, plaquetas o tiras. Las formas de dosificación se formulan utilizando excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Las formas sólidas de dosificación oral de acuerdo con la presente invención pueden comprender excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para formas de dosificación oral tales como los mencionados en el libro - Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición. Estos incluyen, pero no se limitan a diluyentes, agentes desintegrantes, agentes de carga, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, etc.
En una realización, la presente invención proporciona partículas de nano-resina adecuadas para uso farmacéutico, en las que las partículas de resina tienen una distribución de tamaño de partícula tal que el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros. y se prepara mediante un proceso que comprende los pasos de:
i. lavar una resina de intercambio iónico y suspender en un líquido acuoso,
ii. someter la suspensión de (i) a trituración en húmedo durante un período tal que las partículas tengan una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros,
iii. someter la suspensión de (ii) a purificación para lograr impurezas dentro del límite aceptable,
iv. secar la suspensión purificada para obtener partículas de nano-resina en forma de polvo seco, con un contenido de agua no superior al 15 %.
en el que las impurezas extraíbles en agua no superan el 1 % en peso de la resina y las impurezas orgánicas no superan las 3 ppm.
En una realización, las partículas de nano-resina de acuerdo con la presente invención se preparan mediante un proceso que comprende las etapas de -i. lavar una resina de intercambio iónico y suspender en un líquido acuoso,
ii. someter la suspensión de (i) a trituración en húmedo durante un período tal que las partículas tengan una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros,
iii. someter la suspensión de (ii) a purificación para eliminar el agua extraíble y las impurezas orgánicas, iv. secar la suspensión purificada para obtener partículas de nano-resina en forma de polvo seco.
En una realización preferida, la purificación de la suspensión para eliminar las impurezas orgánicas y extraíbles en agua se realiza mediante la técnica de diafiltración con la ayuda del uso de un filtro de membrana que tiene un tamaño de poro de corte de peso molecular en el rango de 200 kD a 750 kD, como 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650 o 700 kD, preferiblemente en el rango de 300 kD a 600 kD.
En una realización específica, la etapa de molienda en húmedo se realiza en dos etapas que comprenden:
• (a) moler la resina del paso (i) usando un medio de molienda que tenga un tamaño de perlas que varíe de 0.5 mm a 1.25 mm, y
• (b) moler la resina de la subetapa (a) usando un medio de molienda que tiene un tamaño de perlas que varía de 0.1 mm a 0.4 mm.
En una realización, el medio de trituración tiene un tamaño de perlas en el intervalo de aproximadamente 0.5 mm a 1.25 mm, tal como 0.60.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1 o 1.2 mm.
En una realización, el medio de trituración tiene un tamaño de perlas en el intervalo de aproximadamente 0.1 mm a 0. 4 mm, tal como 0.2 o 0.3 mm.
En una realización específica, las partículas de nano-resina de acuerdo con la presente invención se preparan mediante un proceso que comprende las etapas de -1. lavar una resina de intercambio iónico y suspender en un líquido acuoso,
ii. someter la suspensión de (i) a trituración en húmedo durante un período de tiempo tal que las partículas tengan una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, en el que la trituración en húmedo se realiza en dos subetapas que comprenden (a) moler la resina de la etapa (i) usando un medio de molienda que tiene un tamaño de perlas que varía de 0.5 mm a 1.25 mm, y (b) moler la resina de la subetapa (a) usando molienda mediano que tiene un tamaño de cordón que varía de 0.1 mm a 0.4 mm,
iii. someter la suspensión de (ii) a diafiltración, utilizando una membrana de ultrafiltración que tiene un tamaño de poro de corte de peso molecular en el rango de 200 kD a 750 kD, para eliminar las impurezas orgánicas y extraíbles en agua,
iv. liofilizar la suspensión de (iii) para obtener partículas de nano-resina que fluyen libremente en forma de polvo seco.
En un aspecto, la etapa de lavado de la resina de tamaño micrométrico comercializada (etapa (i)) se puede llevar a cabo utilizando un líquido orgánico adecuado como metanol, que conduce a la eliminación de materiales orgánicos extraños. Para esto, se toma la suspensión de resina en agua y se agrega metanol a la suspensión de resina junto con agitación de la suspensión durante aproximadamente 10 a 15 minutos. La suspensión se mantiene en reposo durante 15-20 minutos, para permitir la sedimentación de las partículas, seguido de la decantación del sobrenadante. Este proceso de lavado se puede repetir 3-4 veces. Las partículas de resina resultantes se pueden lavar luego varias veces con agua caliente (aproximadamente 80-90 °C) siguiendo un proceso similar, hasta que el pH del lavado con agua alcance menos de 7.5.
En un aspecto, la etapa de molienda en húmedo (etapa ii) se puede llevar a cabo mediante el uso de un equipo de molienda en húmedo, como el molino NETZSCH, DeltaVita 600 o máquinas de molienda en húmedo o molinos de molienda similares. Las perlas utilizadas para la molienda, es decir, las perlas del medio de molienda pueden estar hechas de óxido de circonio o vidrio o material similar. En esta etapa, la resina lavada obtenida según la etapa (i) se somete a molienda en húmedo durante un período de tiempo suficiente para lograr el tamaño de partícula objetivo de D90 entre 200 nms y 900 nms y D10 de menos de 50 nms. La molienda se lleva a cabo durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas a 24 horas, tal como 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23 o 23.5 horas, más preferiblemente de aproximadamente 5 horas a 20 horas. Para llevar a cabo la molienda en húmedo, se toma una suspensión de las partículas de resina (alrededor del 10 %) en un medio acuoso como agua para inyección en la cámara de molienda de la máquina de molienda en húmedo (como NETZSCH, DeltaVita 600 mill) junto con perlas de medios de molienda (tales como perlas de óxido de circonio de tamaños adecuados) seguido de molienda en húmedo de las partículas de resina.
En una realización preferida, la etapa de molienda en húmedo se lleva a cabo en dos etapas, primero usando un medio de molienda que tiene perlas de mayor tamaño, seguido de un medio de molienda que tiene perlas de tamaño más pequeño que el utilizado en la primera etapa.
En una realización, la etapa de molienda en húmedo se realiza en dos etapas que comprenden: (a) moler la resina de la etapa (i) usando un medio de molienda que tiene un tamaño de perlas que varía de 0.5 mm a 1.25 mm, y (b) moler la resina de la subetapa (a) usando un medio de trituración que tiene un tamaño de perlas que varía de 0.1 mm a 0.4 mm.
En algunas realizaciones, en la etapa (a), la molienda en húmedo se lleva a cabo utilizando un medio de molienda que tiene un cordón de tamaño en el rango de 0.5 mm a 1.25 mm, durante un período de tiempo que varía de 1 hora a 10 horas. tales como 2, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0 o 9.5 horas y en el paso (b), la molienda en húmedo se lleva a cabo usando un medio de molienda que tiene un cordón de tamaño en el intervalo de 0.1 mm a 0.4 mm, durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a 15 horas, tal como 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0 o 14.5 horas. El período de fresado puede variar dependiendo de ciertos factores como el peso de la resina a moler, el tipo de máquina, etc.
En una realización particular, que tiene un tamaño de lote de 2 kg de partículas de resina, la reducción del tamaño de partícula se puede llevar a cabo utilizando un medio de trituración que tenga una perla de 0.5 mm durante un período de tiempo de aproximadamente 5.5 horas, seguido de la molienda utilizando medio de molienda de un tamaño de 0.3 mm durante un período de tiempo de aproximadamente 7.0 horas.
Esto forma partículas de nano-resina que tienen el tamaño de partícula deseado de manera que el valor D90 esté entre 200 nms y 900 nms y el valor D10 sea menor que 50 nms. El proceso implica preferiblemente el uso de dos medios de molienda de diferentes tamaños, lo que ventajosamente conduce a la reducción del tamaño de partícula a un rango nano en un período de tiempo más corto y el tamaño de partículas alcanzado es menor en comparación con los medios de molienda de un solo tamaño. En algunas realizaciones, el método de preparación de partículas de nano-resina de la presente invención no incluye técnicas como polimerización en emulsión, polimerización en suspensión o técnicas de polimerización por precipitación.
Después de la molienda, la suspensión de resina molida se somete a una etapa de purificación mediante técnicas como diafiltración, ultrafiltración y similares. Debido a la molienda, el nivel de impurezas extraíbles en agua e impurezas orgánicas en la suspensión de nano-resinas se eleva a niveles más altos que los límites deseados. El paso de purificación por diafiltración da como resultado partículas de nano-resinas que son puras y tienen impurezas dentro de los límites deseados.
En una realización preferida, la suspensión molida en húmedo se somete a diafiltración, en donde la suspensión de resina molida obtenida en el paso (ii) se somete a ultrafiltración y concentración utilizando una membrana de ultrafiltración que tiene un peso molecular en el rango de 200 kD a 750. kD. Esto conduce a la eliminación de impurezas orgánicas y extraíbles en agua, lo que da como resultado la formación de partículas de nano-resina purificadas. Las membranas de ultrafiltración adecuadas para este propósito incluyen cartuchos de fibra de membrana que tienen un peso molecular en el rango de 200 kD a 750 kD, preferiblemente en el rango de 300 a 500 kD
Después de la etapa de purificación, se seca la suspensión de nano-resina purificada. La etapa de secado de la suspensión se puede llevar a cabo mediante técnicas adecuadas tales como liofilización, liofilización, etc. En una realización preferida, la suspensión purificada de nanorresinas se seca mediante liofilización para formar un polvo seco que comprende partículas de nanorresina. El contenido de agua del polvo seco no es más del 15%, preferiblemente no más del 10 %, más preferiblemente no más del 5 % en peso, por ejemplo 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % o 10 % en peso de la resina.
Ejemplo 1
Preparación de nanorresina: El método de preparación de la nano-resina según la presente invención comprende las etapas de lavar la resina de intercambio iónico, triturar en húmedo la resina lavada, preferiblemente usando dos medios de molienda de diferentes tamaños, seguido de diafiltración. Según una realización de la presente invención, la nanoresina se preparó mediante el método que se indica a continuación.
Etapa (i): Lavado: La resina Amberlite IRP 69 de tamaño micrométrico comercializada (obtenida de Rohm and Haas, Francia) se lavó con metanol para asegurar la eliminación de material orgánico extraño. Se recogió la resina en un recipiente SS y se añadió metanol. La suspensión de resina se agitó durante aproximadamente 10 a 15 minutos. A continuación, se dejó que las partículas se asentaran durante 15-20 minutos y se decantó el sobrenadante. El proceso de lavado se repitió 3-4 veces. A continuación, el material anterior se lavó varias veces con agua caliente para inyección (80-90 °C) siguiendo un proceso similar hasta que el pH del lavado con agua alcanzó un valor inferior a 7.5.
Etapa (ii): Molienda en húmedo - La molienda en húmedo se llevó a cabo utilizando una máquina de molienda en húmedo NETZSCH, DeltaVita 600. Se pasó una suspensión al 10 % de las partículas de resina en un medio acuoso tal como agua para inyección a través de la cámara de molienda que contenía perlas de óxido de circonio de tamaño adecuado como medio de molienda. A continuación, se llevó a cabo la molienda en húmedo en dos etapas. Particularmente, en el paso 1, la reducción del tamaño de partícula se llevó a cabo usando medios de trituración de un tamaño de 0.5 mm durante aproximadamente 5.5 horas. En la subetapa 2, la reducción del tamaño de partícula se llevó a cabo utilizando medios de trituración de un tamaño de 0.3 mm durante aproximadamente 7 horas. Esto da como resultado la formación de partículas de nano-resina que tienen el tamaño de partícula deseado, es decir, el valor D90 está entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros.
Etapa (iii): Pulido - En este paso, la suspensión de resina molida obtenida en el paso (ii) se filtró de un filtro de cápsula de polipropileno de 10 p, (HDC II, KAJ1100P1) con agitación para hacer una suspensión con un tamaño de partícula uniforme y para eliminar los aglomerados y las partículas más grandes residuales. El tamaño de partícula permanece igual después y antes de la filtración.
Etapa (iv): Purificación por diafiltración: se encontró que la suspensión de resina molida obtenida en el paso iii anterior era de color amarillo pálido, probablemente debido a las impurezas extraíbles en agua o las impurezas orgánicas generadas durante el proceso, y esto puede hacer que no sea posible. adecuado para uso farmacéutico en esta forma. Las impurezas extraíbles en agua se midieron en resina sin moler y en el permeado después de moler. Se encontró que durante el proceso de molienda se incrementó la impureza extraíble en agua (Tabla 1). De manera similar, también aumentó el contenido de impurezas orgánicas (Tabla 3).
La nano-suspensión molida obtenida en el paso (ii) como resultado de la molienda en húmedo se sometió a diafiltración en la que la ultrafiltración y concentración de la suspensión de resina molida se llevó a cabo utilizando un sistema de membrana de ultrafiltración que consta de fibra hueca de 300 kD a 500 kD. cartucho/membrana. La suspensión de resina molida se diafiltró y se lavó con agua para inyección hasta que el permeado fue casi transparente y la absorbancia (medida usando un espectrofotómetro UV a 650 nm) se redujo por debajo de 0.02 AU. La etapa de procesamiento conduce a la purificación de la suspensión de nano-resina, en la que el contenido de impurezas orgánicas y extraíbles en agua se reduce y cumple con la especificación establecida, la absorbancia del permeado se reduce por debajo de 0.02 AU y el aspecto del permeado se vuelve claro. La tabla 2 da los resultados de absorbancia del permeado, antes y después de la etapa de diafiltración. El valor de absorbancia se redujo a 0.003 después del paso de diafiltración, desde 0.04 (antes de la diafiltración).
El nivel de impureza extraíble en agua en la suspensión molida se estimó midiendo el peso de las impurezas solubles en agua extraídas en el permeado por diafiltración y determinando el porcentaje en peso del peso de la resina molida total tomada para diafiltración.
El nivel de impureza extraíble en agua se redujo después del lavado y cumple con la especificación establecida (<1 %). La Tabla 1 representa el nivel de impureza extraíble en agua antes y después de la etapa de diafiltración. El contenido de impureza extraíble en agua se redujo a 0.88 después de la etapa de diafiltración, desde 2.96 (antes de la diafiltración). Los valores reducidos después de la diafiltración cumplen con la especificación establecida.
Tabla 1: Resultados de impurezas extraíbles con agua
Figure imgf000013_0001
Se analizó el tamaño de partícula de la suspensión de resina molida concentrada. Se observó que el tamaño de partícula era tal que el valor D90 está entre 200 nanómetros a 900 nanómetros y el valor D10 no es menor a 50 nanómetros. Específicamente, en un lote, la distribución del tamaño de partícula de las partículas de nano-resina obtenidas siguiendo el proceso mencionado anteriormente fue tal que el valor D90 fue 436 nms (0.436 |j), el valor D50 fue 153 nms (0.153 j ) y el valor D10 fue 74 nms (0.074 j). El histograma de la distribución del tamaño de partículas se presenta en la Figura 1. En otro lote, preparado siguiendo el mismo proceso, las partículas de nano-resina tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 fue 315 nms (0.315 j) , el valor D50 fue 147 nms (0.147 j ) y el valor D10 fue 73 nms (0.073 j).
Las nano-resinas también se analizaron para determinar el contenido de impurezas orgánicas, tales como impurezas orgánicas desconocidas individuales y desconocidas totales, mediante la técnica de HPLC. El análisis por HPLC se realizó utilizando diclorometano como diluyente y soluciones estándar de referencia de estireno RS, dietilbenceno RS, naftaleno RS, divinilbenceno RS y p-xileno RS y DB-624, J & W como columna cromatográfica. Los resultados se presentan en la Tabla 3. Con base en los resultados, sorprendentemente se encontró que las impurezas desconocidas individuales y desconocidas totales aumentaron y no cumplían con las especificaciones (<1 ppm y <3 ppm respectivamente) cuando la resina se molió a tamaño nanométrico de D90 entre 200 nanómetros y 900 nanómetros y D10 de no menos de 50 nanómetros. Cuando la suspensión de resina molida se sometió a diafiltración usando agua y un sistema de membrana de ultrafiltración, las impurezas desconocidas individuales y desconocidas totales se redujeron y cumplieron con la especificación. El contenido de impurezas orgánicas en la resina molida antes y después de la diafiltración se presenta a continuación en la Tabla 3:
Tabla 3: Resultados de impurezas orgánicas en polvo de resina molida
Figure imgf000013_0002
La suspensión de nano-resina molida se liofilizó posteriormente. Se analizó el contenido de agua. Se encontró que el contenido de agua era del 4.06 % en peso. La resina molida se almacenó a granel para su uso posterior en la formulación de formas de dosificación farmacéuticas.
Ejemplo 2
Ensayo de reactividad biológica: La nanorresina preparada según el ejemplo 1 se sometió a ensayos de reactividad biológica in vivo e in vitro para determinar la reactividad biológica. Las pruebas se dan a continuación:
• 1. Reactividad biológica in vivo: La reactividad biológica in vivo del extracto de resina molida se evaluó mediante una prueba intracutánea en conejos blancos de Nueva Zelanda. La extracción de Amberlite IRP 69 se realizó en una solución 1 en 20 de alcohol en una solución de cloruro de sodio al 0.9 % según el procedimiento mencionado en la USP <88> Reactividad biológica, in vivo. Se observó que el extracto molido de nano-resina cumplía con la “Prueba intracutánea” de la USP mediante estudio de reactividad biológica.
• 2. Reactividad biológica in vitro: La reactividad biológica in vitro del extracto de resina molida se evaluó mediante el ensayo de difusión de agarosa en el clon 929 de NCTC (célula L; L-929) ATCC. No se observó reactividad biológica de cultivos de células de mamíferos después del extracto de resina molido.
Ejemplo 3
El presente ejemplo proporciona una realización particular de la presente invención en la que las partículas de nanoresina se cargaron con un fármaco antiglaucoma brimonidina y las partículas de nanorresina cargadas con fármaco se formularon en una forma de dosificación de suspensión acuosa adecuada para uso oftálmico:
Tabla 4: Suspensión acuosa de tartrato de brimonidina
Figure imgf000014_0001
Procedimiento: se dispersó hidroxipropilmetilcelulosa a alta velocidad en agua tibia para inyección junto con agitación para obtener una dispersión uniforme. En otro recipiente, se añadió polivinilpirrolidona K-90 y se dispersó en agua para inyección con agitación para obtener una dispersión uniforme. Además, se preparó una dispersión de carbopol 974P en agua para inyección y se neutralizó con trometamina (pH 7.4). Las dispersiones poliméricas de hidroxipropilmetilcelulosa y povidona obtenidas anteriormente se añadieron secuencialmente a la fase de carbopol 974P. La mezcla de polímero se sometió a autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Se mezcló N-lauril sarcosina sódica en una porción de agua para inyección y se añadió a la fase polimérica después de filtrar a través de un filtro de nailon de 0.2 micrómetros. Se disolvió manitol en una porción de agua para inyección a 50-60 °C ya esto se le añadieron cloruro de benzalconio y edetato disódico para formar una solución transparente. Esta solución se añadió a la fase de polímero anterior.
Las partículas de resina de tamaño nanométrico (de Amberlite IRP 69) se prepararon como en el Ejemplo 1. Las partículas tienen una distribución de tamaño de partícula tal que el valor D90 es 606 nms (0.606 |j), el valor D50 es 240 nms (0.240 j) , y el valor D10 de 148 nms (0.148 j) , se dispersaron en agua para inyección y se esterilizaron en autoclave a 121 °C durante 20 minutos. A esta dispersión de resina esterilizada, se le añadió y se agitó una solución de tartrato de brimonidina en agua para inyección, que se filtró a través de un filtro de nailon de 0.2 micrómetros y 0.45 micrómetros. Esta dispersión acuosa de partículas de nano-resina cargadas con fármaco se añadió a la mezcla de polímero junto con agitación y homogeneización. El pH se ajustó con una solución de trometamina a aproximadamente 7.4.
Ejemplo 4
Las partículas de nano-resina cargadas con fármaco en forma de dosificación en suspensión como se describe en el Ejemplo 3, forman grupos reversibles. El ejemplo actual demuestra el efecto del cizallamiento en estos grupos reversibles de partículas de nano-resina cargadas con fármaco suspendidas en el Ejemplo 3, que se desagregan en partículas individuales de nano-resina cargadas con fármaco cuando se someten a cizallamiento, como un cizallamiento resultante de parpadear en el ojo. Este efecto se midió en términos de distribución del tamaño de partícula, inicialmente y tras la aplicación de cizallamiento.
Procedimiento: Las muestras de ensayo se sometieron a cizallamiento colocando los viales que contenían la suspensión en un sonicador de baño (tipo de modelo: MC-109 y SI no - 1909; fabricado por Oscar Ultrasonic Pvt. Ltd.) y se aplicó cizallamiento en la forma de frecuencia de sonicación de 33 ± 3 kHz durante 5 segundos y se extrajo la muestra para medir la distribución del tamaño de partícula. Después de intervalos de 1 minuto cada uno, el proceso se repite 5 veces y cada vez se mide el tamaño de partícula.
La medición del tamaño de partícula se realizó usando Malvern Mastersizer 2000, Ver.5.60, Malvern Instruments Ltd., Malvern, Reino Unido, pero no se usaron los medios de sonicación del analizador. La muestra solo se sometió a agitación suave mediante un agitador mecánico. Las observaciones se resumen a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5: Efecto del cizallamiento sobre la distribución del tamaño de partícula de las partículas de resina:
Figure imgf000015_0001
Observaciones: Se encontró que los grupos de partículas de nano-resina cargadas con fármaco del Ejemplo 3 se desintegraron completamente cuando se aplicó cizallamiento a la suspensión. Esto fue evidente por la disminución en el tamaño de partícula observado tras la aplicación de cizallamiento/sonicación como se muestra en la Tabla 5. El D50 de nanopartículas de resina de fármaco fue inicialmente de aproximadamente 19.5 micrómetros, que tras la aplicación de cizallamiento a intervalos regulares durante 5 minutos se desintegraron y convirtieron en nanopartículas de fármaco-resina individuales que tienen un D50 de 0.213 micrómetros (213 nm). Los histogramas de la distribución del tamaño de partícula de las partículas de nano-resina cargadas con fármaco después de la aplicación de cizallamiento a los 5 minutos se representan en la Figura 2. Corresponde a la distribución del tamaño de partícula tras la aplicación de cizallamiento a los 5 minutos y representa en gran medida partículas de nano-resina individuales y la distribución del tamaño de partícula de las partículas de nano-resina cargadas con el fármaco individual.
Ejemplo 5
El presente ejemplo proporciona una prueba de seguridad de una forma de dosificación en suspensión acuosa preparada según una realización de la presente invención. La forma de dosificación en suspensión acuosa (del Ejemplo 3) se sometió a estudios de seguridad mediante la administración ocular diaria de la formulación en suspensión durante 14 días consecutivos. Se siguió el siguiente protocolo:
Veinte conejos blancos de Nueva Zelanda; (10 machos y 10 hembras) se asignaron al azar, según el peso corporal, en los siguientes cinco grupos de estudio. Cada grupo estaba compuesto por dos animales de ambos sexos. La dosis deseada se administró por instilación ocular.
G1 (solución salina {control}, 360 pl/animal/día), 30 pl por ojo/vez X 6 veces al día
G2 (Placebo, 360 pl/animal/día), 30 pl por ojo/vez X 6 veces al día
G3 (dosis baja {prueba}, 60 pl/animal/día), 30 pl por ojo/vez X 1 veces al día
G4 (dosis media {prueba}, 180 pl/animal/día); 30 pl por ojo/vez X 3 veces al día
G5 (dosis alta {prueba}, 360 pl/animal/día) 30 pl por ojo/vez X 6 veces al día
Prueba G3, G4 y G5 = 0.35 % p/v de suspensión acuosa de tartrato de brimonidina de la presente invención (Ejemplo 3)
Los parámetros de prueba que se evaluaron incluyeron: signos clínicos diarios y mortalidad; Observación detallada de signos clínicos; Pesos corporales; Oftalmoscopia y necroscopia. Los detalles de estos parámetros de prueba junto con los resultados se describen a continuación. Además de esto, otros parámetros que también fueron evaluados incluyen: patología clínica, histología, bioquímica, tiempo de protrombina y análisis de orina.
Signos clínicos diarios y mortalidad: se realizaron observaciones laterales de la jaula, dos veces al día, para que todos los animales anotaran los signos clínicos y los efectos adversos; incluidos los de ojos, morbilidad y mortalidad durante el período de dosificación. Estas observaciones se realizaron una vez antes de la dosis y después de la última dosis entre 2 y 4 horas. Se realizó un control de animales para observar la mortalidad dos veces al día durante el período de estudio y se registraron los hallazgos. No se observó mortalidad en los grupos de control, placebo ni tampoco en los grupos de dosificación del elemento de prueba. Durante el período de dosificación de 14 días, se observaron exudados amarillentos (probablemente eliminación del exceso de elemento de prueba) que tiñeron las áreas alrededor de ambos ojos en G4 y G5. No se observaron otros signos clínicos adversos.
Observación detallada de signos clínicos: se realizaron observaciones detalladas antes del inicio de la dosificación y en los días 1, 7 y 14 después de la dosificación. Los animales se examinaron de cerca en busca de signos clínicos, comportamiento general o cualquier otro signo. Los ojos se examinaron con un oftalmoscopio de lámpara de hendidura portátil y los hallazgos se registraron de acuerdo con el sistema de puntuación de Draize descrito en la tabla 6 a continuación:
Tabla 6: Observación de signos clínicos
Figure imgf000016_0001
Durante la observación detallada de signos clínicos, no se observaron signos clínicos adversos relacionados con el elemento de prueba en ningún grupo durante el período de estudio. El examen detallado de los ojos (incluida la puntuación de Draize) no mostró ningún hallazgo/signo adverso. La puntuación para todos los animales en todos los grupos fue cero.
Oftalmoscopia: se realizó una oftalmoscopia en todos los animales al inicio de la dosificación; posteriormente, se realizó los días 7 y 14. En cada observación, se examinaron ambos ojos del animal con un oftalmoscopio de mano (Ophthalmoscope Heine). Se anotaron las siguientes observaciones: bola ocular, lagrimeo, conjuntivas, párpados, esclerótica, reacción de la pupila a la luz, córnea, iris, cámara anterior, cristalino, cuerpo vítreo y fondo de ojo con el uso de un agente midriático. La tinción de la córnea con fluoresceína se realizó al final de la dosificación el día 14. El examen de la córnea se realizó con la ayuda de un oftalmoscopio.
Durante la oftalmoscopia, no se detectó ninguna anomalía en el ojo de ningún animal durante la predosis y los días 7 y 14 después de la dosificación. No se observaron signos de daño corneal o cualquier otra anomalía en la córnea con tinción con tiras de fluoresceína.
Necroscopía: al finalizar la dosificación, se realizó la necropsia a todos los animales de G1 a G5 el día 15. Se observó una patología macroscópica. Las cavidades craneal, torácica y visceral se abrieron y se examinaron macroscópicamente. Los globos oculares, el nervio óptico y los tejidos anexiales (párpados, glándulas accesorias, membrana nictitante, conjuntivas y músculos orbitarios) se examinaron macroscópicamente en busca de cambios macroscópicos. La evaluación microscópica de los tejidos se realizó en G1, G2 y G5 y no se extendió a ningún grupo inferior ya que no se observó ningún efecto adverso histopatológico relacionado con el ítem de prueba en G5. El cerebro, hígado, pulmón con bronquios del tallo principal se revisaron por pares en todos los animales de G1, G2 y G5.
En la necropsia terminal, se observó un aumento estadísticamente significativo en los pesos absolutos del corazón de los machos G2, el peso relativo del bazo en los machos G4 y el peso suprarrenal relativo en las hembras G4; sin embargo, estos cambios no dependieron de la dosis, por lo que no se consideraron efectos adversos relacionados con el elemento de prueba. La evaluación microscópica de órganos/tejidos en animales machos y hembras G2 o G5 no mostró ningún hallazgo que pudiera estar relacionado con la dosificación de placebo o elemento de prueba. Los hallazgos microscópicos observados en G2 y G5 fueron de naturaleza incidental/espontánea y comparables a los de G1. El examen microscópico del ojo y sus tejidos/órganos anexiales no mostró ningún elemento de prueba o hallazgos relacionados con el placebo.
En resumen, no se observó mortalidad en machos y hembras de ningún grupo de dosis. Durante el período de dosificación, se observaron exudados amarillentos que se tiñeron alrededor de los ojos tanto en G4 como en G5, lo que probablemente se debió a la eliminación del exceso de elemento de prueba. No se observaron signos clínicos relacionados con el elemento de prueba durante las observaciones diarias o detalladas de los signos clínicos. No se observaron cambios adversos relacionados con el elemento de prueba en el peso corporal, el porcentaje de cambios en el peso corporal, la oftalmoscopia, la hematología, la bioquímica, la orina, el peso absoluto de los órganos y el peso relativo de los órganos de machos y hembras. En machos y hembras, no se observaron lesiones macroscópicas o microscópicas relacionadas con el elemento de prueba en ningún órgano, incluidos los ojos, en ningún grupo de dosis.
Las partículas de nano-resina cargadas con fármaco según la presente invención no solo proporcionan una eficacia mejorada en términos de reducción de la presión intraocular, sino que también resultan seguras sin efectos adversos cuando se administran durante un período de tiempo prolongado, como 14 días o más.
Ejemplo 6
Se evaluó el perfil de seguridad a largo plazo de la suspensión del Ejemplo 3, después de múltiples instilaciones diarias durante 30 días consecutivos en conejos blancos de Nueva Zelanda. En particular, se evaluaron los parámetros hemodinámicos. Para ello, el diseño del estudio fue el siguiente: el grupo 1 recibió 30 pl por ojo 6 veces al día (n = 6) y el grupo 2 recibió la suspensión del Ejemplo 3 en 30 pl por ojo/vez X 6 veces al día (n = 6).
Se registraron los parámetros hemodinámicos para todos los animales antes de la dosis, el día 15 y al final del período de dosificación el día 30. Estos parámetros incluyeron electrocardiograma (ECG); PA, frecuencia del pulso, SpO2, frecuencia respiratoria y temperatura.
Resumen de observaciones: No se notaron cambios relacionados con el elemento de prueba para los parámetros hemodinámicos en ningún animal durante el período de estudio. No se observó mortalidad en ningún grupo de dosis. Durante el período de dosificación, en el grupo G2, se observó una ligera tinción de exudado amarillento alrededor de ambos ojos (que probablemente se debió a un exceso de material de prueba). No se observaron cambios relacionados con los elementos de prueba en las observaciones detalladas de signos clínicos, pesos corporales, cambios porcentuales de peso corporal, oftalmoscopía, hematología y bioquímica de animales. Por lo tanto, en base a estas observaciones, el NOAEL ocular (niveles sin efectos adversos observados) de la suspensión oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.35 % p/v, según una realización de la presente invención, se establece en aproximadamente 0.33 mg/kg/día en Nueva Conejos blancos de Zelanda. El NOAEL para efectos sistémicos también se establece en 0.33 mg/kg/día. Esto es aproximadamente 30 veces más que la dosis máxima humana en mg/m2.
Se concluye que la administración ocular del elemento de prueba a 30 pl/ojo en ambos ojos, hasta un máximo de 6 veces al día durante 30 días de administración diaria consecutiva, no produjo ningún efecto adverso en el ojo, sin toxicidad local en el ojo. lugar de aplicación, así como sin toxicidad sistémica.
Por tanto, la forma de dosificación oftálmica que comprende las partículas de nano-resina cargadas con fármaco de acuerdo con la presente invención no solo proporciona una eficacia mejorada en términos de reducción de la presión intraocular, sino que también resulta segura sin efectos adversos cuando se administra durante períodos prolongados. período de tiempo, como 30 días o más.
Ejemplo 7
El ejemplo proporciona una formulación en suspensión de doxiciclina, según una realización de la presente invención.
Tabla 7: Forma de dosificación en suspensión acuosa de clorhidrato de doxiciclina
Figure imgf000018_0001
Proceso: Se dispersó hidroxipropilmetilcelulosa a alta velocidad en agua tibia para inyección agitando para obtener una dispersión uniforme. Se dispersó polivinilpirrolidona (povidona K-90) en agua para inyección con agitación para obtener una dispersión uniforme. Además, se preparó una dispersión de carbopol 974P en agua para inyección, neutralizada con trometamina (pH 7.4). Las dispersiones poliméricas de hidroxipropilmetilcelulosa y povidona obtenidas anteriormente se añadieron secuencialmente a la fase carbopol 974P. La mezcla de polímero se esterilizó en autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Además, se añadieron secuencialmente otros excipientes como manitol, cloruro de benzalconio, n-lauril sarcosina y edetato disódico a la fase de polímero anterior y se agitaron hasta que se disolvieron y formaron una solución transparente.
Las partículas de resina de tamaño nanométrico (de Amberlite IRP 69) preparadas según el Ejemplo 1, tienen un valor Dgo de 436 nms (0.436 |j), un valor D50 de 153 nms (0.153 |j) y un valor D10 de 74 nms (0.074 |j), se dispersaron en agua para inyección y se esterilizaron en autoclave a 121 °C durante 20 minutos. A esta dispersión de resina esterilizada, se le añadió y se agitó una solución de ciclato de doxiciclina en agua para inyección, que se filtró a través de un filtro de nailon de 0.2 micrómetros y 0.45 micrómetros. Esta dispersión acuosa de partículas de nano-resina cargadas con fármaco se añadió a la mezcla de polímero junto con agitación y homogeneización. El pH se ajustó con una solución de trometamina a aproximadamente 7.4. La formulación en suspensión acuosa de Doxiciclina es adecuada para la administración del fármaco por vía de administración dérmica u oral o sublingual u oftálmica. Ejemplo 8
El ejemplo proporciona una formulación en suspensión de maleato de asenapina, según una realización de la presente invención.
Tabla 8: Sus ensión de maleato de asena ina
Figure imgf000018_0002
Se disolvió maleato de asenapina con agitación en agua tibia. La resina de intercambio iónico del Ejemplo 1, que tiene un valor Dg0 de 436 nms (0.436 j) , un valor D50 de 153 nms (0.153 j ) y un valor D10 de 74 nms (0.074 j) , se dispersó en una porción de agua para inyección calentada a 60 °C con agitación. La solución de maleato de asenapina se añadió a la dispersión de resina y se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. La suspensión así formada se secó a presión para obtener un polvo que fluía libremente. Estas partículas de resina de intercambio iónico de tamaño nanométrico cargadas con el fármaco se lubricaron con un lubricante y se introdujeron en una cápsula de gelatina dura, adecuada para la ingestión peroral y la administración del fármaco en el tracto gastrointestinal.
Ejemplo 9
El ejemplo proporciona una formulación en suspensión acuosa de bromfenaco sódico, según una realización de la presente invención.
Tabla 9: Suspensión de bromfenaco sódico al 0,07% p/v
Figure imgf000019_0001
Proceso: En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 15 % de agua para inyección del tamaño total del lote y se calentó a 85 °C. El vehículo polimérico especificado, tal como hidroxipropil metil celulosa (hipromelosa 2910) se dispersó con agitación a alta velocidad para obtener una dispersión uniforme. Se continuó agitando hasta que la temperatura alcanzó los 25 °C. En otro vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó aproximadamente un 12% de agua para inyección del tamaño total del lote a 25 °C. Se dispersó polivinilpirrolidona (povidona K-90) en agua para inyección con agitación para obtener una dispersión uniforme. En el caso del Ejemplo 9 (B), se tomó una porción de agua para inyección y se calentó a aproximadamente 65 °C. Se dispersó Carbopol 974P en agua para inyección con agitación. Se continuó agitando hasta que la temperatura alcanzó los 25 °C. La suspensión de Carbopol 974P se neutralizó (pH 7.4) con trometamina. Las dispersiones de polímero de hipromelosa y povidona obtenidas anteriormente se añadieron secuencialmente a la fase carbopol 974P. La mezcla de polímero se esterilizó en autoclave a 121 °C durante 20 minutos. Se mezcló N-lauril sarcosina sódica en una porción de agua para inyección y se añadió a la fase polimérica después de filtrar a través de un filtro de nailon de 0.2 micrómetros. Se disolvió manitol en una porción de agua para inyección a 50-60 °C y se añadieron cloruro de benzalconio y edetato disódico para formar una solución transparente. Esta solución se añadió a la fase de polímero anterior. Se tomó una porción de agua para inyección del tamaño total del lote en un recipiente y el Indion™ 860 obtenido siguiendo un proceso similar al del Ejemplo 1, se dispersó con agitación. Esta dispersión se esterilizó en autoclave a 121 °C durante 20 minutos. En otro recipiente, se tomó una porción de agua para inyección y se añadió bromfenaco sódico con agitación para disolverlo. Esta solución se filtró a través de un filtro de nailon de 0.2 micrómetros y 0.45 micrómetros. Se añadió solución de bromfenaco sódico filtrada a la anterior dispersión de Indion™ 860 esterilizada en autoclave y se agitó durante 30 minutos.
Se añadió la dispersión de Indion™ 860 y bromfenac sódico a la mezcla de polímero obtenida anteriormente con agitación y se continuó agitando durante aproximadamente 30 minutos a 1 hora. El volumen de suspensión finalmente se completó hasta el 100 % del tamaño del lote. La suspensión se agitó durante aproximadamente 60 minutos, seguido de homogeneización a 15000 rpm durante 10 minutos. El pH se ajustó con una solución de trometamina a aproximadamente 7.8. La formulación en suspensión acuosa de bromfenac es adecuada para uso oftálmico. La formulación en suspensión acuosa también se puede usar para la administración de fármaco por vía de administración dérmica u oral o sublingual.
Ejemplo 10
De acuerdo con una realización de la presente invención, este ejemplo proporciona una formulación en suspensión de maleato de asenapina que tiene un complejo de nano-resina de asenapina, que posteriormente se formula en una forma de dosificación de tableta para administración oral.
Tabla 10: Suspensión de nanorresina de maleato de asenapina al 1.0% p/v
Figure imgf000020_0001
Proceso: La resina poliestireno sulfonato de sodio (Amberlite IRP 69) se procesó y obtuvo como en el Ejemplo 1. La distribución del tamaño de partícula de la resina molida fue tal que D10 = 0.134 micrómetros, D50 = 0.198 micrómetros y D90 = 0.351 micrómetros. La nanorresina (Amberlite IRP 69) así obtenida se dispersó en una porción de agua para inyección y se calentó entre 60 °C y 70 °C con agitación. Se disolvió asenapina (en forma de una sal de maleato de asenapina) en agua para inyección con agitación entre 60 °C y 70 °C. Esta solución de maleato de asenapina se añadió a la dispersión de resina en condiciones de calentamiento con agitación y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. El volumen de suspensión finalmente se completó hasta el 100 % del tamaño del lote. La suspensión de complejo de resina y asenapina se lavó con agua mediante centrifugación a 2000 rpm durante 50-60 min y luego se liofilizó para obtener un polvo seco.
Tabla 11: Forma de dosificación en tableta ue com rende el^ com leo de nano-resina de asena ina:
Figure imgf000020_0002
Se mezcló polvo seco de complejo de nano-resina de Asenapina preparado como anteriormente con manitol, crosspovidone ultra, aerosil (sílice coloidal) y sucralosa y se mezcló manualmente. A continuación, se mezcló estearato de magnesio con la mezcla y el polvo final se mezcló de manera homogénea. La mezcla se comprimió para producir comprimidos redondos biconvexos sin revestir de color blanco a blanquecino lisos en ambos lados mediante el método de compresión directa. La forma de dosificación de tableta sólida es adecuada para la administración por vía oral.
Ejemplo 11
Este ejemplo proporciona una formulación en suspensión que comprende un complejo de nano-resina de amitriptilina, que posteriormente se formula en una forma de dosificación tópica, es decir, gel.
T l 12: n i n n n -r in ^ miri ilin l 1. v
Figure imgf000020_0003
Proceso: Se procesó poliestireno sulfonato de sodio (Amberlite IRP 69) y se obtuvo como en el Ejemplo 1. La distribución del tamaño de partícula de la resina molida fue tal que D10 = 0.134 micrómetros, D50 = 0.198 micrómetros y Dgo = 0.351 micrómetros. La nanorresina Amberlite IRP 69 así obtenida se dispersó en una porción de agua para inyección a temperatura ambiente con agitación. En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó agua para inyección a temperatura ambiente. Amitriptilina utilizada en forma de sal. Se disolvió hidrocloruro de amitriptilina con agitación. La solución de hidrocloruro de amitriptilina se añadió a la dispersión de resina a temperatura ambiente con agitación. El volumen de suspensión finalmente se completó hasta el 100 % del tamaño del lote. La suspensión del complejo de amitriptilina-resina se lavó con agua mediante centrifugación a 2000 rpm durante 5-10 min y luego se liofilizó para obtener un polvo seco.
Tabla 13: Composición de gel tópico que comprende el complejo de nano-resina de amitriptilina:
Figure imgf000021_0001
Proceso: En un vaso de precipitados de acero inoxidable (SS 316), se tomó agua para inyección y se calentó a 65 °C. El vehículo polimérico especificado, Carbopol 974P, se dispersó en agua caliente para inyección con agitación. Se continuó agitando hasta que la temperatura alcanzó los 25 °C. La suspensión de Carbopol 974P se neutralizó con hidróxido de sodio. Se suspendió en una porción de agua un polvo secado por separado de complejo de amitriptilinananorresina preparado como antes. Esta suspensión se mezcló con gel Carbopol 974P neutralizado con agitación mediante varilla de vidrio. El pH de la formulación de gel tópico resultante se ajustó de 5.0 a 5.5. La formulación en gel es adecuada para aplicación dérmica.
Ejemplo 12
T l 14: F rm l i n i l m r x .
Figure imgf000021_0002
Proceso: se dispersó hidroxipropilcelulosa en agua caliente para inyección con agitación. Se disolvieron edetato disódico, polietilenglicol 400, hidroxil tolueno butilado, ácido oleico, trietanolamina en agua para inyección secuencialmente y se agitaron hasta que se disolvieron y formaron una solución transparente. Esta solución se añadió a la fase de polímero anterior.
La nano-resina Indion 806 preparada mediante una etapa similar al Ejemplo 1, se dispersó en una porción de agua para inyección con agitación. En otro recipiente, se disolvió metotrexato sódico en agua con agitación y se filtró. La solución de metotrexato sódico filtrada se añadió a la dispersión anterior de partículas de nano-resina Indion 806 y se agitó durante 30 minutos. La dispersión se sometió a diafiltración y se lavó con agua para inyección. Esta suspensión se liofilizó para obtener el polvo seco que luego se añadió a la mezcla de polímero obtenida anteriormente con agitación, lo que dio como resultado la formación de gel. El gel se agitó durante 60 minutos. La formulación en gel es adecuada para la aplicación tópica, como la aplicación dérmica en la piel.
Los ejemplos 13-14 proporcionan una formulación de pomada tópica de metotrexato y minociclina
Tabla 15
Figure imgf000022_0001
Proceso: La nano resina Amberlite IRP 69/nano resina Indion 860 se obtuvo mediante un proceso similar al del Ejemplo 1. La resina se dispersó en una porción de agua para inyección con agitación. En otro recipiente, se disolvió el fármaco (clorhidrato de minociclina/metotrexato sódico) en agua para inyección con agitación y se filtró. La solución de fármaco filtrada se añadió a la dispersión de resina anterior y se agitó durante 30 minutos. La dispersión se sometió a diafiltración y se lavó con agua para inyección y la suspensión resultante se liofilizó para obtener el polvo seco. Se tomó vaselina blanca en un vaso de precipitados y se calentó a 70-80 °C. En otro vaso de precipitados, se tomó el complejo fármaco -resina junto con aceite mineral y monooleato de glicerilo y se mezcló adecuadamente a una temperatura de 50-70 °C. Esta fase se añadió a la fase de vaselina blanca y se agitó continuamente durante 1 hora, lo que dio como resultado la formación de un ungüento, adecuado para la administración tópica de fármacos. La formulación en gel es particularmente adecuada para la aplicación dérmica a la piel o la administración de fármacos a la cavidad ótica o nasal.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica que comprende partículas de nano-resina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros a 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros para uso en medicina.
2. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1, en la que la distribución del tamaño de partícula se caracteriza porque el valor D50 está entre 75 nanómetros a 300 nanómetros.
3. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1, en la que:
i. ) las partículas de nano-resina contienen impurezas extraíbles en agua de no más del 1 % en peso de la resina total; ii. ) las partículas de nano-resina contienen un total de impurezas orgánicas desconocidas de no más de 3 ppm; o iii. ) la nano-resina es una resina de intercambio iónico seleccionada entre una resina de intercambio catiónico o una resina de intercambio aniónico.
4. Forma de dosificación en suspensión acuosa que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros a 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, para uso en medicina.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, o suspensión acuosa de la reivindicación 4, para uso en medicina a través de administración oral o sublingual.
6. Forma de dosificación semisólida que comprende partículas de nanorresina cargadas con fármaco que tienen una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque el valor D90 está entre 200 nanómetros a 900 nanómetros y el valor D10 no es inferior a 50 nanómetros, para uso en medicina.
7. La forma de dosificación semisólida de la reivindicación 6 para uso en medicina por administración dérmica.
8. La forma de dosificación semisólida como se reivindica en la reivindicación 7, en la que la forma de dosificación semisólida es una crema, pomada, loción, emulsión, suspensión o gel.
ES16829974T 2015-07-27 2016-07-27 Partículas de nanoresina cargadas con fármaco Active ES2891344T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2841MU2015 2015-07-27
PCT/IN2016/050253 WO2017017699A1 (en) 2015-07-27 2016-07-27 Drug loaded nanoresin particles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2891344T3 true ES2891344T3 (es) 2022-01-27

Family

ID=57884335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16829974T Active ES2891344T3 (es) 2015-07-27 2016-07-27 Partículas de nanoresina cargadas con fármaco

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20190008772A1 (es)
EP (2) EP3328361B1 (es)
JP (2) JP6856620B2 (es)
ES (1) ES2891344T3 (es)
PL (1) PL3328361T3 (es)
WO (1) WO2017017699A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3328361B1 (en) * 2015-07-27 2021-09-15 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Drug loaded nanoresin particles
FR3108841B1 (fr) * 2020-04-06 2023-11-03 Algotherapeutix Composition pharmaceutique topique sous forme de gel aqueux comprenant au moins de l’amitriptyline
EP4277660A1 (en) * 2021-01-13 2023-11-22 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Method of reducing elevated intraocular pressure
WO2023158787A1 (en) * 2022-02-17 2023-08-24 Woolsey Pharmaceuticals, Inc. Taste-masking oral formulations of fasudil
US11944633B2 (en) 2022-02-17 2024-04-02 Woolsey Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations of fasudil with ion exchange resin

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA161597A (en) * 1915-03-02 1915-03-30 John R. Van Wormer Box
US4380590A (en) 1978-09-19 1983-04-19 Rohm And Haas Company Emulsion copolymer cation exchange resins
CA1161597A (en) 1978-09-19 1984-01-31 Rohm And Haas Company Emulsion copolymer cation exchange resins and ion exchange process therewith
GB9005498D0 (en) * 1990-03-12 1990-05-09 Beecham Group Plc Composition
US7001615B1 (en) * 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
AU2005209201B2 (en) * 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US8969415B2 (en) * 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US20090098192A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Fuisz Richard C Extrudable and Extruded Compositions for Delivery of Bioactive Agents, Method of Making Same and Method of Using Same
DK2684801T3 (en) 2008-08-05 2015-10-05 Mannkind Corp Pulverdispenserings- and sensing apparatus and method for dispensing and sensing powder
US9095506B2 (en) * 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
US8142976B2 (en) * 2009-12-03 2012-03-27 Eastman Kodak Company Method for preparing multiple emulsion and porous polymer particles therefrom
US20130230587A1 (en) * 2010-11-10 2013-09-05 Rubicon Research Private Limited Sustained release compositions
JP5808214B2 (ja) * 2011-09-30 2015-11-10 株式会社トクヤマ 貼付剤
ES2908142T3 (es) * 2014-06-13 2022-04-27 United Therapeutics Corp Formulaciones de treprostinil
EP3954362A1 (en) * 2014-07-28 2022-02-16 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Method of increasing bioavailability and/or prolonging ophthalmic action of a drug
EP3328361B1 (en) 2015-07-27 2021-09-15 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Drug loaded nanoresin particles

Also Published As

Publication number Publication date
US20190008772A1 (en) 2019-01-10
JP2021105009A (ja) 2021-07-26
US11559487B2 (en) 2023-01-24
US20200170951A1 (en) 2020-06-04
JP7236484B2 (ja) 2023-03-09
JP6856620B2 (ja) 2021-04-07
WO2017017699A1 (en) 2017-02-02
EP3328361A1 (en) 2018-06-06
EP3328361B1 (en) 2021-09-15
EP3328361A4 (en) 2019-04-10
PL3328361T3 (pl) 2021-12-13
JP2018525370A (ja) 2018-09-06
EP3943072A1 (en) 2022-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11559487B2 (en) Drug loaded nanoresin particles
US11931359B2 (en) Method of increasing bioavailability and/or prolonging ophthalmic action of a drug
Mohsen et al. Development of acetazolamide loaded bilosomes for improved ocular delivery: Preparation, characterization and in vivo evaluation
PL211494B1 (pl) Zastosowanie syntetycznych, nieorganicznych nanocząstek jako nośników dla leków i kompozycja farmaceutyczna do oczu lub uszu
US20170071882A1 (en) Dapsone to treat rosacea
JP2017519813A (ja) 局所製剤およびその使用
JP2018525370A5 (ja) 薬剤搭載ナノ樹脂粒子
US20070232695A1 (en) Gelled Periodontal Anesthetic Preparation
KR20190089852A (ko) 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3h-1,2-디티올-3-티온의 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법
KR20190089851A (ko) 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3h-1,2-디티올-3-티온의 제제, 맛-개질 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법
Karan et al. In-Situ Ocular Gel-A Novel Approach Towards Ocular Drug Delivery
JP4590224B2 (ja) トラニラストまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
Muslim et al. Perspective Impact of Gelling Agents on the Mechanistic Behavior for the Topical Delivery of Flufenamic Acid Nano-Ethosomal Dispersion