JP7236484B2 - 薬剤搭載ナノ樹脂粒子 - Google Patents
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Description
i.イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ii.(i)の懸濁液を、粒子が、D90値が200ナノメートル~900ナノメートルの間、およびD10値が50ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
iii.(ii)の懸濁液を精製に供して不純物を除去する工程、
iv.精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法によって製造されたナノサイズ樹脂粒子を提供する。
i.イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ii.(i)の懸濁液を、粒子が、D90値が200ナノメートル~900ナノメートルの間およびD10値が50ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
iii.(ii)の懸濁液を精製に供して不純物を除去する工程、
iv.精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法に関する。
そのような不純物は、当技術分野での周知技術によって決定し得る。一つの態様では、水抽出性不純物は、樹脂の乾燥水抽出物を計量することによって決定し得る。有機不純物は、樹脂を有機溶媒で抽出し、樹脂の乾燥有機抽出物を計量して不純物含有量を決定することによって決定し得る。HPLC、質量分光法などのような他の任意の手段によって不純物レベルを決定することも可能である。
物が挙げられる。また、イオン交換樹脂と複合体を形成することができる他の薬剤を使用してもよく、本発明の範囲内である。
934P、974、1342などを含む様々な等級のカルボマーを使用してもよい。アクリル酸のポリマーは、本発明の水性懸濁液中に、約0.01重量%~0.5重量%の範囲の量で存在していてもよい。使用可能な他のアニオンポリマーには、制限することなく、ヒアルロン酸ナトリウム;ナトリウム・カルボキシメチルセルロース;グアーガム;硫酸コンドロイチン;アルギン酸ナトリウムが含まれる。特に、使用してもよい好ましいアニオン性ポリマーにはcarbopol 974Pが含まれる。このアニオン性ポリマーは、懸濁液の0.1%w/vの量で使用することが最も好ましい。
E(USP 等級2910/HYPROMELLOSE 2910);METHOCEL F,(USP等級2906/HYPROMELLOSE 2906);METHOCEL A15(Premium LV);METHOCEL A4C(Premium);METHOCEL A15C(Premium);METHOCEL A4M(Premium)、HPMC USP等級1828が含まれる。それは、懸濁液の重量体積パーセント約0.5%~約3.0%の範囲の量で懸濁液投薬形態で存在していてもよい。最も好ましい実施態様では、水性懸濁液は、Hypromellose 2910を0.3%w/vの量で含んでなる。また、懸濁化剤への補助として、ナノ樹脂粒子の軟凝集も電解質によって補助されてもよい。
本発明による固形経口投薬形態は書籍、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Editionで言及されたものなどの経口投薬形態に好適な薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなっていてもよい。これらには、制限することなく、希釈剤、崩壊剤、膨張性薬剤、バインダー、潤滑剤、流動促進剤、着色剤等が含まれる。
i.イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ii.(i)の懸濁液を、粒子が、D90値が200ナノメートル~900ナノメートルの間、およびD10値が50ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
iii.(ii)の懸濁液を精製に供して許容可能な限度内での不純物を達成する工程、iv.精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を、15%以下の水分含量の乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法であって、水抽出性不純物は樹脂の1重量%以下であり、有機不純物は3ppm以下である方法によって製造されたナノ樹脂粒子を提供する。
i.イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ii.(i)の懸濁液を、粒子が、D90値が200ナノメートル~900ナノメートルの間およびD10値が50ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
iii.(ii)の懸濁液を精製に供して水抽出性不純物および有機不純物を除去する工程、
iv.精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法によって製造される。
(a)工程(i)の樹脂を、ビーズ径が0.5mm~1.25mmの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する工程、および
(b)亜工程(a)の樹脂を、ビーズ径が0.1mm~0.4mmの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する工程。
一つの実施態様では、粉砕媒体のビーズ径は、およそ0.1mmから0.4mmの範囲、例えば、0.2または0.3mmである。
i.イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ii.(i)の懸濁液を、粒子が、D90値が200ナノメートル~900ナノメートルの間およびD10値が50ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程であって、当該湿式粉砕が、(a)工程(i)の樹脂を、ビーズ径が0.5mm~1.25mmの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する亜工程、および(b)亜工程(a)の樹脂を、ビーズ径が0.1mm~0.4mmの範囲である製粉媒体を使用して粉砕する亜工程を含んでなる2つの亜工程で行われる、工程、
iii.(ii)の懸濁液を、孔径分画分子量が200kD~750である限外濾過膜を使用して透析濾過に供して水抽出性不純物および有機不純物を除去する工程、
iv.(iii)の懸濁液を凍結乾燥させて自由流動性ナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法によって製造される。
ナノ樹脂の調製:本発明によるナノ樹脂の調製方法は、イオン交換樹脂を洗浄する工程、好ましくは2つの異なるサイズの製粉媒体を使用した、洗浄樹脂を湿式粉砕する工程、続けて透析濾過する工程を含んでなる。本発明の一つの実施態様によれば、ナノ樹脂は下記の方法によって調製した。
生物学的反応性試験:実施例1により調製したナノ樹脂をin-vivoおよびin-vitroの生物学的反応性試験に供して生物学的反応性を決定した。下記の通りその試験を記載する。
1.in-vivo生物学的反応性:粉砕樹脂抽出物のin-vivo生物学的反応性をニュージーランドホワイトラビットの皮内試験によって評価した。USP<88>生物学的反応性in-vivoに言及されている手順の通り、AmberliteIRP 69の抽出を、0.9%塩化ナトリウム溶液中アルコール溶液20個で、1回で行った。生物学的反応性研究により、粉砕ナノ樹脂抽出物がUSP「皮内検査」に適合していたことが観察された。
2.in vitro生物学的反応性:粉砕樹脂抽出物のin vitro生物学的反応性を、NCTCクローン929(L細胞;L-929)ATCCでアガロース拡散アッセイによって評価した。粉砕樹脂抽出物に続き、哺乳動物細胞培養の生物学的反応性は観察されなかった。
本実施例は、ナノ樹脂粒子に抗緑内障薬ブリモニジンが載せられ、薬剤搭載薬ナノ樹脂粒子が眼科的使用に好適な水性懸濁液投与形態に製剤化された、本発明の特定の実施態様を提供する。
上で得たヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポビドンポリマー分散体を連続して974P 相に添加した。ポリマー混合物を20分間121℃でオートクレーブに供した。N-ラウロイルサルコシンナトリウムを一分量の注射用水中で混合し、0.2ミクロンのナイロンフィルターでの濾過の後、ポリマー相に添加した。マンニトールを50~60℃で、一分量の注射用水中に溶解し、これに塩化ベンズアルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを添加して透明な溶液を形成した。この溶液を上記のポリマー相に添加した。
実施例3に記載の懸濁投薬形態の薬剤搭載ナノ樹脂粒子は、可逆的クラスターを形成した。本実施例では、せん断力(眼の瞬きによるせん断力など)に供した際に個々の薬剤搭載ナノ樹脂粒子に分解する、実施例3で懸濁したこれら薬剤搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターへのせん断力の効果を実証した。この効果は、最初の粒度分布およびせん断力を加えた粒度分布に関して測定した。
本実施例は、本発明の一つの実施態様によって調製した水性懸濁液投薬形態の安全性試験を提供する。(実施例3の)水性懸濁液投薬形態は、14日間連続して懸濁液製剤を毎日の眼内投与することによって安全試験に供した。以下の試験計画書に従った。
ニュージーランドホワイトラビット20個体;(雄10個体および雌10個体)を、体重に基づき、ランダムに以下の5つの研究グループに分けた。各グループには両性別の動物2個体が含まれていた。所望の容量を眼内注入により投与した。
G1(生理食塩水{対照}(360μL/動物/日))、1眼/1回当たり30μL×1日6回
G2(プラセボ(360μL/動物/日))、1眼/1回当たり30μL×1日6回
G3(低用量{試験}(60μL/動物/日))、1眼/1回当たり30μL×1日1回G4(中用量{試験}(180μL/動物/日)); 1眼/1回当たり30μL×1日3回
G5(高用量{試験}(360μL/動物/日)); 1眼/1回当たり30μL×1日6回
G3、G4およびG5試験=本発明の0.35%のw/v酒石酸ブリモニジン水性懸濁液(実施例3)
ニュージーランドホワイトラビットに30日連続して毎日複数回注入した後に、実施例3の懸濁液の長期的な安全プロファイルを評価した。特に、血行力学パラメーターを評価した。このために、研究設計は次の通りであった:グループ1は1眼当たり30μLを1日6回(n=6)受け取り、グループ2は実施例3の懸濁液を1眼/1回当たり30μLを1日6回(n=6)受け取った。
本実施例は、本発明の一つの実施態様による、ドキシサイクリンの懸濁液製剤を提供する。
本実施例は、本発明の一つの実施態様によるマレイン酸アセナピンの懸濁液製剤を提供する。
本実施例は、本発明の一つの実施態様によるブロムフェナクナトリウムの水性懸濁液製剤を提供する。
本発明の一つの実施態様によれば、本実施は、アセナピンナノ樹脂複合体を有するマレイン酸アセナピンの懸濁液製剤を提供し、この懸濁液製剤は経口送達用のタブレット投薬形態に製剤化した。
本実施例は、アミトリプチリンナノ樹脂複合体を含んでなる懸濁液製剤を提供し、この懸濁液製剤はその後、局所的投薬形態(即ち、ゲル)に製剤化した。
懸濁液の容量は、最終的に100%バッチサイズになった。アミトリプチリン樹脂複合体懸濁液を5~10分間、2000rpmで遠心分離によって水で洗浄し、次に、凍結乾燥させて乾燥粉末を得た。
806ナノ樹脂粒子の分散物に添加し、30分間撹拌した。分散物を透析濾過および注射用水での洗浄に供した。このスラリーを凍結乾燥させ、乾燥粉末を得、次にこれを撹拌しながら上で得たポリマー混合物に添加し、この結果ゲルが形成された。ゲルを60分間撹拌した。ゲル製剤は皮膚への皮膚適用などの局所適用に好適である。
実施例13~14は、メトトレキセートおよびミノサイクリンの局所軟膏製剤を提供する。
Claims (6)
- D90値が200ナノメートル~900ナノメートルの間およびD10値が50ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有し、薬学的使用に好適であるナノ樹脂粒子であって、
前記ナノ樹脂粒子が、樹脂全体の1重量%以下の水抽出性不純物を含有し、
前記ナノ樹脂粒子が、HPLC技術により測定される、3ppm以下の全有機不純物を含有する、ナノ樹脂粒子。 - 前記粒度分布が、D50値が75ナノメートル~300ナノメートルの間であることを特徴とする、請求項1に記載のナノ樹脂粒子。
- 前記ナノ樹脂粒子が薬剤を搭載していて、当該薬剤搭載ナノ樹脂粒子が薬学的使用に好適である、請求項1に記載のナノ樹脂粒子。
- 前記ナノ樹脂が、カチオン交換樹脂またはアニオン交換樹脂から選択されるイオン交換樹脂である、請求項1に記載のナノ樹脂粒子。
- D90値が200ナノメートル~900ナノメートルの間およびD10値が50ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有する薬剤搭載ナノ樹脂粒子、懸濁化剤および水性ビヒクルを含んでなる懸濁液投薬形態であって、該薬剤搭載ナノ樹脂粒子が、D50値が少なくとも2マイクロメートルである可逆的クラスターを形成する特性を特徴とするものであり、
前記ナノ樹脂粒子が、樹脂全体の1重量%以下の水抽出性不純物を含有し、
前記ナノ樹脂粒子が、HPLC技術により測定される、3ppm以下の全有機不純物を含有し、
前記薬剤搭載ナノ樹脂粒子の薬剤が、ブリモニジン、メトトレキセート、ミノサイクリン、アミトリプチリン、アセナピン、ブロムフェナク、ドキシサイクリンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩または混合物から選択される、懸濁液投薬形態。 - 請求項1に記載のナノ樹脂粒子を製造する方法であって、
i.イオン交換樹脂を洗浄し、かつ水性液体中で懸濁する工程、
ii.(i)の懸濁液を、粒子が、D90値が200ナノメートル~900ナノメートルの間、およびD10値が50ナノメートル以上であることを特徴とする粒度分布を有するように、ある期間湿式粉砕に供する工程、
iii.前記粒子が、樹脂全体の1重量%以下の水抽出性不純物と、HPLC技術により測定される、3ppm以下の全有機不純物とを含有するように、(ii)の懸濁液を精製に供して不純物を除去する工程であって、前記精製が透析濾過による精製である工程、
iv.(iii)の精製した懸濁液を乾燥させてナノ樹脂粒子を乾燥粉末形態で得る工程
を含んでなる方法。
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