JP2008513032A - 乳癌の予後を評価するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は乳癌、特に早期乳癌に罹患した患者の予後を評価するための方法及び組成物に関する。
乳癌は米国女性で第2番目に一般的な癌であり、皮膚癌にのみ頻度で劣っている。米国女性が生涯で乳癌を発症する確率は8分の1であり、American Cancer Societyによれば、本年は合衆国において250,000超の乳癌新規症例が報告されると推定されている。乳癌は女性における死因の第2番目であり、2004年には米国人40,000人超が疾患により死亡すると推定される。
RossおよびHortobagyi,編,Molecular Oncology of Breast Cancer,Jones and Bartlett Publishers,Boston,MA Fitzgibbonsら,Arch.Pathol.Lab.Med.,2000年,第124巻,p.966−978 Rossら,The Oncologist,2003年,p.307−325
癌患者、特に乳癌患者の予後を評価するための方法及び組成物を提供する。方法は身体試料中のバイオマーカーの少なくとも1つ、特に少なくとも2つの発現を検出することを含み、ここでバイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせの過剰発現は乳癌の予後を示すものである。本発明のバイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせの過剰発現は予後良好(即ち疾患のない生存)又は予後不良(即ち癌の再発、転移又は伏在癌による死亡)のいずれかを示すものである。即ち、本発明の方法は予後良好を有する乳癌患者の予後不良のものとの差別化を可能にする。本明細書に開示する方法は従来の臨床要因(例えば腫瘍の大きさ、腫瘍の等級、リンパ節の状態及び家族の病歴)の検査及び/又はHeR−2/neu、Ki67、p53及びエストロゲン及びプロゲステロンホルモン受容体のような分子マーカーの発現水準の分析と組み合わせて使用してよい。この態様に置いて、本発明の方法は乳癌の予後のより正確な評価を可能にする。
本発明は癌患者、特に乳癌患者、とりわけ早期の乳癌患者の予後を評価するための方法及び組成物を提供する。方法は患者組織又は体液試料中のバイオマーカーの発現を検出すること、及び、該バイオマーカーが過剰発現されているかどうか測定することを含む。本発明の実施において使用されるバイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせの過剰発現は乳癌の予後を示す(即ち不良又は予後良好)。即ち、目的とされる特定のバイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせの過剰発現は疾患の再発を経験すると考えられる(即ち予後不良の)乳癌患者の癌非存在で存続する尤度が高い(即ち予後良好の)患者から差別化できるようにする。本発明の一部の態様においては、方法は不良な乳癌予後を示す乳房腫瘍試料中のバイオマーカー少なくとも1つの過剰発現を検出すること、そしてそれにより、伏在癌の再発に罹患する尤度がより高い患者を発見することを包含する。本発明の方法はまた治療の適切な過程を選択する場合の支援となるために、そして、より積極的な治療から利益を被る患者を発見するためにも使用できる。特定の実施形態においては、抗体及び免疫組織化学的手法を用いて目的のバイオマーカーの発現を検出し、そして乳癌患者の予後を評価する。目的とされるバイオマーカーに対して特異的なモノクローナル抗体及び本発明の方法を実施するためのキットも更に提供される。
(実施例1:免疫組織化学を用いた生物学的活性過剰発現の検出)
(スライドの作成)
ホルマリン固定パラフィン包埋乳房腫瘍組織試料の4μM切片をミクロトームを用いて切り出し、SuperFrost+スライド上に置いた(VWR)。スライドを20分間強制空気オーブン内でベーキングし、次にパラフィンが溶融するまでHisto−Orienterと接触させる。5分間キシレンで3回スライドを洗浄することによりパラフィンを除去し、そして次に2分間/洗浄で無水アルコール中3回洗浄する。
非特異的なバックグラウンド染色を防止するために、スライドを過酸化水素/メタノールブロック中5分間室温でインキュベートする。次にdH2Oを数回交換しながらスライドを充分に洗浄する。
非特異的なバックグラウンド染色を防止するために、スライドを染色操作中は乾燥しないようにする。抗原賦活に付してあるスライドを水で湿潤させたペーパータオルを充填した湿潤チャンバー内に導入する。SLPI抗体(クローン5G6.24;1:100希釈)を室温で1時間組織切片が完全に被覆されるのに充分な容量でスライドに適用する。一次抗体と共にインキュベートした後、スライドを洗浄当たり2分間TBS中で3回洗浄する。1%BSA/TBS750μl/50mlを最終洗浄液に添加する。
Dako Autostainer Universal Stainingシステムを製造元の指示に従ってプログラミングし、そして手動免疫組織化学分析に関して上記した通りの必要な染色及び逆染色試薬を機械にロードする。調製したスライドをAutostainerにロードし、プログラムを実行する。実行終了後、スライドを取り外し5分間水で洗浄する。上記した通り、スライドを脱水し、清浄化し、カバーガラスを被覆し、分析する。
種々の疾患段階にある患者から約130点の乳房腫瘍組織試料を採取した。患者の平均年齢は77歳であった。各患者に関する実際の臨床転帰のデータが判っており、そして各患者は良好又は不良の転帰を有するものとして分類した。この試験においては、良好な転帰は少なくとも5年間癌非存在存続として定義し、転帰不良は5年以内に疾患の回帰、再発又は死亡に至ったものとして定義した。以下の表は分析した各診断群内の試料数、並びに、実際の臨床転帰のデータを示す。
各スライドは実際の臨床的な患者の転帰を知らない広範に資格を有する病理学者により検討され採点された。試料を0〜3の尺度でバイオマーカー染色強度について採点した。例えば参照により共に全体が本明細書に組み込まれるHanausek and Walazek, eds.(1998)Tumor Marker Protocols (Humana Press, Inc.,Totowa, New Jersey);及びShi et al.eds.(2000)Antigen Retrieval Techniques:Immunohistochemistry and Molecular Morphology(Eaton Publishing, Natick, MA)を参照できる。各バイオマーカーにつき、閾値染色強度を確立した。特定のバイオマーカーについてこの閾値未満の染色強度を示す試料はそのバイオマーカーについては陰性とみなした。目的のバイオマーカーに関する染色強度の閾値は以下の通りである。
不良な臨床転帰=5年以内に伏在癌による再発又は死亡
(使用した計算)
感度=TP/(TP+FN)
特異性=TN/(FP+TN)
陽性予測力(PPP)=TP/(TP+FP)
陰性予測力(NPP)=TN/(FN+TN)
(結果)
各バイオマーカーに関する結果を以下に総括する。
本発明の方法の感度及び特異性が複数のバイオマーカーを組み合わせれば向上するかどうかを調べるために、実施例2のデータを更に分析に付した。即ち、バイオマーカーの種々の組み合わせを考え、そして、目的の組み合わせにおけるバイオマーカーのいずれかに対して陽性染色された試料を陽性とみなした。これらの結果を各患者について入手可能な既知の実際の臨床転帰データと比較し、そして次に各スライドに前述の通り真の陽性(TP)、真の陰性(TN)、擬陽性(FP)、擬陰性(FN)の最終結果を与えた。バイオマーカーの各組み合わせについて感度、特異性、陽性予測値(PPV)及び陰性予測値(NPV)を計算した。
バイオマーカーの各組み合わせに関する結果を以下に総括する。
本試験では200人超の患者を分析した。表8に総括する通り、この患者集団は極めて非均質であり、T1N0からT3N0の範囲で変動する種々の段階の腫瘍を示していた。
バイオマーカーの選択に用いた範例は、バイオマーカー過剰発現は転帰不良患者の一部を把握し、そして極めて高い特異性を示すこととした。従って、種々のマーカーを組み合わせることは、高い特異性を確保するものであり、そして例えば80%感度及び80%特異性に達するような感度を獲得する。多工程の選択過程の後、9つのバイオマーカーを現試験のために選択した。これらのマーカーをその対応する細胞未満レベルの局在性と共に表9に示す。
過剰発現が不良癌予後を示すバイオマーカーを発見するために、実施例1に記載したものと本質的に同様の自動化免疫組織化学分析により患者試料を分析した。即ち、この臨床試験の目標は良好及び不良な転帰の患者の試料を区別することができるバイオマーカーを発見することであった。抗体を用いて目的の9種のバイオマーカー、即ちSLPI、PSMB9、NDRG−1、E2F1、p21ras、p53、MUC−1、phospho−p27及びsrcの過剰発現を検出した。試料は更にER、PR、Ki67及びHer2/neu(CerbB2)の発現に関しても分析した。
広範に資格を有する病理学者が手作業によりスライドを採点した。p53の発現は0、0.5、1、2又は3の尺度を用いた染色強度、標識細胞のパーセンテージ及び臨床診断評点に関して採点した。SLPI及びPSMB9は0、0.5、1、2又は3の尺度を用いた染色強度及び標識細胞のパーセンテージについて採点した。病理学者はまた測定を行う際に使用した腫瘍領域(ROI)をスライド上に注記した。単一の焦点において統括された各腫瘍の選択された領域内から得た個々の20倍視野10点までをMARSを用いて得た。各試料から得られた画像の実際の数は個々の腫瘍の大きさにより異なるものであった。患者の転帰、リンパ節状態及び腫瘍の大きさと共に上記採点情報の全てを含むExelスプレッドシートを作成した。データは以下に記載する通り更に分析した。
MARSを用いながら各ファイルにつき以下の工程を系統的に実施した。
・発色原の分離は最高品質の染色を示した使用可能なスライドを用いて各バイオマーカーにつき最適化した。
・セグメント化セットアップは細胞未満レベルの局在化(核、原形質又は膜)に従って各バイオマーカーにつきカスタマイズした。
・所定のROI内における細胞、視野(FOV)及び焦点のレベルにおいて特徴を抽出して出力ファイル(XMLフォーマット)に送った。
新しい分析アルゴリズムを統合し、この分析のための多大なコンピューター処理の必要性に合致するために、Multi Marker Analyzerと称される特定のプログラムを開発した。このソフトウエアはTMA又はMARSで作成された組織切片XMLファイルのいずれかの全体又は一部分をロードしてこれらのファイルに含有されるデータをTMAキーを記載するXMLファイル(TMA分析の場合)又は患者の臨床状態及び患者の評価を示すExcelファイル(組織切片分析の場合)を用いてマージするための手段及び他の全ての分析を可能にするものである。このマージ過程は、患者に関するTMAキー(又はExcelファイル)に保存されている情報:認識番号及び医学的状態(良好又は不良の転帰)を用いて各コア(即ち患者)についてMARSにより測定されたパラメーターの集合、及び、XMLフォーマットのMARSファイルに含まれない場合は病理学者の評価を包含するものであった。
スライドを特性化する病理学者の手順にMARS分析を近似させるため、少なくとも+1とみなされた細胞のみを選択した。表13はこの分析のためにMARSにおいて使用したセグメンテーションセットアップを総括したものである。このセグメンテーションセットアップは最も染色した細胞を検出する。セグメンテーション及びディスパッチャートランスミッタンス閾値は細胞学者の入力に基づくものとした。セグメンテーションセットアップはコンピューターTRO−RDLAB5上においてDageカメラを用いてキャプチャーされた20x画像を用いてピクセルベースで行った。
向上した感度/特異性の組み合わせを得るために、多重バイオマーカーから得られたデータを組み合わせて分析した。各バイオマーカーに対する特異性の標的は組み合わせるバイオマーカーの数により変動するものであった。一例として、3バイオマーカーの組み合わせは、それぞれ個々のマーカーの特異性が少なくとも0.81/3=93%の場合は80%特異性に達することになる。表16は1〜9の組み合わせにおけるバイオマーカーの数に基づいた必要な特異性の値を列挙したものである。
本明細書においては、「マーカー性能」という用語はマーカーの真の生物学的判別力、並びに、生物学的試料の起源及び保存物、染色プロトコル、スキャニング過程、画像化及びデータマイニングの操作法に関する完全な実験的性能を包含する。
(1.バイオマーカー当たり)
(A.病理学者の採点)
病理学者の採点のみを考えた場合の最良の感度/特異性の組み合わせを与える閾値を計算した(MARSにおけるUSER_TYPE)。0.75の特異性を標的とした場合の大部分の有意な結果を表17に示す。
各バイオマーカーにつき、分析したバイオマーカーに関して意味があると決定された各MARS特徴を考えた場合の最良の感度/特異性の組み合わせを与える特徴及び閾値を計算した。相当するROCを作成した(データ示さず)。0.75の特異性を標的とした場合の各バイオマーカーに関して最良の結果を与える特徴及び閾値を表19にまとめた。
各パーセント総括特徴を2つずつ組み合わせ、最良の感度/特異性の組み合わせを与える閾値を計算した。0.75の特異性を標的とした場合の各バイオマーカーに関する大部分の有意な結果を表20に示す。
1〜9マーカーの可能な組み合わせの完全なセットを順次、マーカー当たり、病理学者採点、1つのMARS特徴、及び2つのMARS特徴を用いながら調査した。感度及び特異性はFDA様で順序に基づいた解釈方法に従って計算した。「FDA様」とはいずれかのマーカーのON(1)が転帰不良決定をもたらすことを意味する。即ち、マーカーの組み合わせは少なくとも1つのマーカーが陽性である場合に陽性とみなす。順序に基づいた解釈は各特定のON/OFF組み合わせの感度/特異性に依存している。病理学者の採点で得られた結果(表21)及びパーセント特徴の評価(表22)を以下に示す。
表8に記載した患者集団を更に診断に基づいて細分した。特に、浸潤小葉癌(ILC)を有する患者のデータを除外し、そして得られたデータセットに対して上記した分析を実施した。本試験において分析した患者集団の詳細は表23に示す通りである。
(表27:ILC患者データを用いない場合のMARS特徴から得られる各バイオマーカーに関する最良の感度及び特異性の組み合わせ(多重特徴アルゴリズム))
完全な患者集団(表8)及びILC患者を除外した集団(表23)の分析によるバイオマーカー毎に得られた感度及び特異性の値の変動を調べた。結果を以下の表28に示す。合計のコラム(d2)はROC曲線に関する象限距離の差、即ち感度及び特異性における全体的増分を与える。
(A.病理学者採点)
(表29:異なる標的特異性(75%及び95%)及び異なる解釈アルゴリズムを用いたILC患者データを除外した場合のバイオマーカー組み合わせに関する最良の感度/特異性の組み合わせ(病理学者の採点))
(表30:異なる標的特異性(75%及び95%)及び異なる解釈アルゴリズムを用いたILC患者データを除外した場合のバイオマーカー組み合わせに関する最良の感度/特異性の組み合わせ(パーセンテージ特徴))
完全な患者集団及びILC患者を除外した集団の分析によるバイオマーカーの組み合わせに対して得られた感度及び特異性の値の変動を調べた。結果を以下の表31に示す。合計のコラム(d2)はROC曲線に関する象限距離の差、即ち感度及び特異性における全体的増分を与える。試験からILC患者を除外した場合、1つ又は2つのパーセンテージ特徴を使用した5バイオマーカー順序分析に関する性能の僅かな増分が観察された。
実施例4において上記した試験において得られたデータを更に分析して、特定のバイオマーカー組み合わせを検討した。4つ(SLPI/p21ras/E2F1/src)及び6つ(SLPI/p21ras/PSMB9/E2F1/src/phospho−p27)のバイオマーカーの組み合わせで得られた結果を以下に示す。
表32に示した閾値及び決定規則を用いてSLPI、p21ras、E2F1及びsrcについて1つのパーセンテージ特徴のみを用いながら分析を行った。E2F1がON(即ち1)であり、そしてONである唯一のバイオマーカーではない場合には、患者は転帰不良とみなされ;それ以外は転帰良好とみなす、という規則を用いた場合、60%感度及び80%特異性が得られた。図1はE2F1について不良及び転帰良好の患者の関数としてのパーセンテージ特徴の分布を示す。2.46%の閾値を用いた場合、それぞれ0.54及び0.75の感度及び特異性の値が得られた。
表34に定義した閾値及び決定規則を用いて、SLPI、p21ras、E2F1、src、PSMB9及びphospho−p27の6バイオマーカーの組み合わせについて1つのパーセンテージ特徴のみを用いて分析を行った。
本明細書に開示した免疫組織化学的方法を用いた特定のバイオマーカーの発現の検出に関してSN比を最適化するために、最適な抗原賦活溶液及び条件、抗体濃度及び希釈剤の処方、及び検出の化学的パラメーターを選択するための実験を行った。実験の各セットにつき、通常のパラフィンブロックから円筒状の組織標本を取り出し、単一のブロックにそれらを組み立て、そして多重組織標本を含有する切片を調製することにより、バイオマーカー特異的組織マイクロアレイ(TMA)を構築した。各乳房バイオマーカーにつき2〜3点の予め選択された既知陽性及び陰性の腫瘍によるTMAを使用した。スライドを調製し、本質的に実施例1に記載の通り免疫組織化学分析を実施した。最適化実験の全ての間以下の対照試薬を使用した。
・陰性対照については、一次抗体の適用は既成のユニバーサル陰性試薬、非特異的マウス又はウサギIgGのいずれかに置き換えた。
・EF1−αを陽性対照として使用した。
・試験すべき各抗体について実現可能性の間に確立された最適化標識パラメーターに従って陽性マーカー対照スライドを操作した。
・陽性及び陰性腫瘍の両方を含有するバイオマーカー特異的TMAを各乳房マーカー抗体の試験において使用した。
(A.抗原賦活溶液)
以下に示す各抗原賦活溶液を目的のバイオマーカー抗体の各々を用いて試験した。個々で使用した時間及び温度は後に記載する通り標準的に受け入れられている値とした。
最良の性能を示した抗原賦活溶液を、以下の時間及び温度の基準を用いて試験した。
(A.抗体希釈)
各乳癌バイオマーカー抗体を抗体希釈のある範囲にわたって試験した。表38はSLPI5G6.24抗体に対して試験した抗体希釈度の例を示す。全ての他の乳房バイオマーカー抗体は同様の態様に置いて試験した。
目的の乳房バイオマーカー抗体の各々を用いながら種々の抗体希釈剤を試験した。以下の表は試験した希釈剤のパラメーターの説明である。
以下に示す時間及び濃度の範囲に渡ってDAKO Envision+検出キットを利用しながら乳房バイオマーカー抗体の各々を試験した。
有意に向上したSN比は最適化された染色試薬の条件(データ示さず)と共に観察された。
TaqMan(登録商標)リアルタイムPCRをABI Prism7700Sequence Detection System(Applied Biosystems,Foster City,CA)を用いて実施した。プライマー及びプローブは、本試験においてターゲティングされた乳房病気分類マーカー(例えばDARPP32及びNDRG−1)の特異的増幅のためにPrimer ExpressTMプログラム、バージョン1.5(Applied Biosystems,Foster City, CA)を使用しながら設計した。プライマー及びプローブに関する配列情報を以下に示す。
フォワードプライマー名:DARPP32_t1−F
配列:TACACACCACCTTCGCTGAAAG(配列番号33)
リバースプライマー名:DARPP32_t1−R
配列:GGCCTGGTTCTCATTCAAATTG(配列番号34)
TaqManプローブ名:DARPP32_t1−プローブ
配列:CGCATTGCTGAGTCTCACCTGCAGTC(配列番号35)
フォワードプライマー名:DARPP32_t2−F
配列:CAGCCTTACAGAGACTGGAAAAGAA(配列番号36)
リバースプライマー名:DARPP32_t2−R
配列:GAGGCTCAGGGACCCAAAG(配列番号37)
TaqManプローブ名:DARPP32_t2−プローブ
配列:CCAAACCAAGGCCCCCAGAGAGGT(配列番号38)
(NDRG−1:)
フォワードプライマー名:NDRG−1−F
配列:CCTACCGCCAGCACATTGT(配列番号39)
リバースプライマー名:NDRG−1−R
配列:GCTGTTGTAGGCATTGATGAACA(配列番号40)
TaqManプローブ名:NDRG−1−プローブ
配列:AATGACATGAACCCCGGCAACCTG(配列番号41)
プローブは5’塩基上では蛍光染料FAM(6−カルボキシフルオレセイン)で、そして3’塩基上ではクエンチング染料TAMRA(6−カルボキシテトラメチルローダミン)で標識した。アンプリコンの大きさは約100bpであった。18SリボソームRNAを内因性対照に適用した。18SrRNAプローブを蛍光染料VICで標識した。前発色させた18SrRNAプライマー/プローブ混合物をApplied Biosystems(P/N:4310893E)から購入した。20凍結乳房組織(即ち6転帰不良腫瘍、12転帰良好腫瘍、及び2正常組織)を本試験において分析した。本試験においては、転帰良好とは少なくとも5年間癌非存在存続として定義し、転帰不良は5年以内に疾患の回帰、再発又は死亡に至ったものとして定義した。凍結乳房組織から抽出した全RNA5μgを、High−Capacity cDNAArchive Kit(Applied Biosystems,P/N:4322171)を用いることにより、ランダムヘキサマー(オリゴdTではない)を有する一本鎖cDNA型に定量的に変換した。以下の反応試薬を製造した。
180μMフォワードプライマー:20μl
180μMリバースプライマー:20μl
100μMTaqManプローブ:10μl
H2O:150μl
(最終反応ミックス(25μl/ウェル))
プライマー/プローブの20Xマスターミックス:1.25μl
2XTaqManUniversalPCRマスターミックス(P/N:4304437):12.5μl
cDNA鋳型:5.0μl
H2O:6.25μl
20XTaqManUniversalPCRマスターミックスをApplied Biosystems(P/N:4304437)より購入した。総容量25μl中の最終プライマー及びプローブ濃度はそれぞれ0.9μM及び0.25μMとした。全RNA10ngを反応の各ウェルに適用した。増幅条件は50℃2分間、95℃10分間、及び、2工程サイクルとしての15秒95℃及び60秒60℃を合計40サイクルとした。各施行において少なくとも3つの非鋳型対照反応混合物を使用した。全ての実験を3連で実施した。
各バイオマーカーを用いて、そして特定のプライマーを用いて得られた結果を以下の表に示す。正常乳房組織試料から得られた結果はNと標記し;乳癌試料から得られたものはTと標示した。
本試験においては255例の早期乳癌患者から初回診断時又はその近傍において収集された乳房腫瘍組織試料をバイオマーカー過剰発現について分析した。10年臨床フォローアップデータは試験における全患者について入手可能であった。乳癌の治療の期間中のいずれの時点においても細胞毒性化学療法を受けた患者はいなかった。患者集団に関する臨床的人口統計学的特徴、分布及び標準的組織病理学的パラメーター(例えばER/PRホルモン受容体状態、組織学的等級等)は以下の表43に総括する。
実施例8に記載した化学療法ナイーブの患者集団からの100患者(50転帰良好;50転帰不良患者)に由来する乳房腫瘍組織試料を目的の6バイオマーカー(SLPI、src、PSMB9、p21ras、E2F1及びMUC−1)のバイオマーカー過剰発現に関して分析した。6バイオマーカーパネルの発現の検出は代替の染色プラットホームVentana BenchMark XTをDako Autostainerの代わりに使用した以外は、本質的に上記した通りの自動化免疫組織化学的方法により実施した。Ventana BenchMark XTの操作に関する標準的なマニュアルは製造元より容易に入手できる。Ventana BenchMark XT染色プラットホームと共に使用した免疫組織化学的パラメーターへの追加的変更を以下の表46に総括する。バイオマーカー過剰発現は実施例4に記載した画像化分析を用いて前述の通り測定した。
Claims (39)
- 乳癌患者の予後を評価するための方法であって、該方法は該患者由来の試料中の少なくとも1つのバイオマーカーの過剰発現を検出することを含み、ここで該バイオマーカーはSLPI、p21ras、MUC−1、DARPP−32、phospho−p27、src、MGC14832、myc、TGFβ−3、SERHL、E2F1、PDGFRα、NDRG−1、MCM2、PSMB9及びMCM6よりなる群から選択され、そして該バイオマーカーの過剰発現は予後を示すものであり、そしてこれにより該乳癌患者の予後を評価する方法。
- 前記バイオマーカーの過剰発現が予後不良を示す、請求項1に記載の方法。
- リンパ節陰性乳癌患者の予後を評価するための方法であって、該方法は該患者由来の試料中の少なくとも2つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで該バイオマーカーの発現を検出することは、免疫組織化学的分析、核酸ハイブリダイゼーション又は定量的RT−PCRを実施することを含み、そして少なくとも2つの該バイオマーカーの過剰発現は予後不良を示すものであり、そしてこれにより該乳癌患者の予後を評価する方法。
- 乳癌患者の予後を評価するための方法であって、該方法は該患者由来の試料中の少なくとも2つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで該バイオマーカーの発現を検出することは、免疫組織化学的分析、核酸ハイブリダイゼーション又は定量的RT−PCRを実施することを含み、そして少なくとも2つの該バイオマーカーの過剰発現の非存在は予後良好を示すものであり、そしてこれにより該乳癌患者の予後を評価する方法。
- 少なくとも2つのバイオマーカーの過剰発現が予後不良を有する乳癌患者を予後良好を有する患者から特定的に識別する、請求項3に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが細胞周期の調節、DNA複製、転写、シグナル伝達、細胞増殖、侵襲、アポトーシス、タンパク分解又は転移に関与する、請求項3に記載の方法。
- 乳癌患者の予後を評価するための方法であって、該方法は該患者由来の試料中の少なくとも2つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで該バイオマーカーの少なくとも1つの過剰発現は予後不良を示すものであり、ここで該バイオマーカーはSLPI、p21ras、MUC−1、DARPP−32、phospho−p27、src、MGC14832、myc、TGFβ−3、SERHL、E2F1、PDGFRα、NDRG−1、MCM2、PSMB9及びMCM6よりなる群から選択され、そしてこれにより該乳癌患者の予後を評価する方法。
- 前記バイオマーカーがSLPI、PSMB9、MUC−1、src、E2F1及びp21rasよりなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 請求項7に記載の方法であって、該方法が試料中の2つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで該バイオマーカーはSLPI及びE2F1であり、そしてここで該バイオマーカーの少なくとも1つの過剰発現が予後不良を示すものであり、そしてこれにより前記乳癌患者の予後を評価する方法。
- 請求項7に記載の方法であって、該方法が試料中の3つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで該バイオマーカーはSLPI、E2F1及びMUC−1であり、そしてここで該バイオマーカーの少なくとも1つの過剰発現が予後不良を示すものであり、そしてこれにより前記乳癌患者の予後を評価する方法。
- 請求項7に記載の方法であって、該方法が試料中の4つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで該バイオマーカーはSLPI、E2F1、MUC−1及びsrcであり、そしてここで該バイオマーカーの少なくとも1つの過剰発現が予後不良を示すものであり、そしてこれにより前記乳癌患者の予後を評価する方法。
- 請求項7に記載の方法であって、該方法が試料中の5つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで該バイオマーカーはE2F1、SLPI、MUC−1、src及びp21rasであり、そしてここで該バイオマーカーの少なくとも1つの過剰発現が予後不良を示すものであり、そしてこれにより前記乳癌患者の予後を評価する方法。
- 請求項7に記載の方法であって、該方法が試料中の6つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで該バイオマーカーはE2F1、SLPI、MUC−1、src、p21ras及びPSMB9であり、そしてここで該バイオマーカーの少なくとも1つの過剰発現が予後不良を示すものであり、そしてこれにより前記乳癌患者の予後を評価する方法。
- リンパ節陰性乳癌患者の予後を評価するための方法であって、該方法は該患者由来の試料中の少なくとも2つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで少なくとも2つの該バイオマーカーの過剰発現は予後不良を示すものであり、ここで該バイオマーカーは伏在する乳癌による乳癌再発又は死亡の尤度の評価について統計学的に有意であることがlog−rank検定を用いて決定され、そしてこれにより該乳癌患者の予後を評価する方法。
- 乳癌患者の予後を評価するための前記方法が更に臨床情報の検査を含む請求項3に記載の方法。
- 前記臨床情報が腫瘍の大きさ、腫瘍の等級、リンパ節の状態及び家族の病歴を含む請求項15に記載の方法。
- 前記方法を用いて前記乳癌患者に対する治療方策を開発する請求項16に記載の方法。
- 乳癌患者の予後を評価するための前記方法がHer2/neuの発現水準の分析と組み合わせられる請求項3に記載の方法。
- 乳癌患者の予後を評価するための前記方法が前記患者のエストロゲン受容体又はプロゲステロン受容体の状態の分析と組み合わせられる請求項3に記載の方法。
- 乳癌患者の予後を評価するための前記方法が前記患者のエストロゲン受容体の状態とは無関係である請求項3に記載の方法。
- 前記方法を用いてエストロゲン受容体陽性又はエストロゲン受容体陰性の乳癌患者の予後を評価する請求項3に記載の方法。
- 前記乳癌患者が早期の乳癌を有する請求項3に記載の方法。
- 乳癌患者の予後を評価するための方法であって、該方法が下記工程:
a)該患者から試料を得ること;
b)少なくとも1つの抗体に該試料を接触させること、ここで該抗体はバイオマーカータンパク質に特異的に結合し、ここで該バイオマーカータンパク質はSLPI、p21ras、MUC−1、DARPP−32、phospho−p27、src、MGC14832、myc、TGFβ−3、SERHL、E2F1、PDGFRα、NDRG−1、MCM2、PSMB9及びMCM6よりなる群から選択されること;
c)該バイオマーカータンパク質への該抗体の結合を検出すること;
d)該バイオマーカータンパク質が該試料中で過剰発現されているかどうか測定すること、ここで該バイオマーカータンパク質の過剰発現は予後不良を示すものであること;及び、
e)これにより該乳癌患者の予後を評価すること;
を含む方法。 - 前記バイオマーカータンパク質がE2F1、SLPI、MUC−1、src、p21ras及びPSMB9よりなる群から選択される請求項23に記載の方法。
- 乳癌患者の予後を評価するための方法であって、該方法が下記工程:
a)該患者から試料を得ること;
b)少なくとも2つの抗体に該試料を接触させること、ここで該抗体の各々は異なるバイオマーカータンパク質に特異的に結合すること;
c)該バイオマーカータンパク質への該抗体の結合を検出すること;
d)該バイオマーカータンパク質が該試料中で過剰発現されているかどうか測定すること、ここで少なくとも2つの該バイオマーカータンパク質の過剰発現は予後不良を示すものであること;及び、
e)これにより該乳癌患者の予後を評価すること;
を含む方法。 - 前記バイオマーカータンパク質がSLPI、p21ras、MUC−1、DARPP−32、phospho−p27、src、MGC14832、myc、TGFβ−3、SERHL、E2F1、PDGFRα、NDRG−1、MCM2、PSMB9及びMCM6よりなる群から選択される請求項25に記載の方法。
- 乳癌患者の予後不良を示す異なるバイオマーカータンパク質に前記抗体の各々が特異的に結合する少なくとも2つの抗体を含むキット。
- 前記バイオマーカータンパク質が細胞周期の調節、DNA複製、転写、シグナル伝達、細胞増殖、侵襲、アポトーシス、タンパク分解又は転移に関与する、請求項27に記載のキット。
- 前記バイオマーカータンパク質がSLPI、p21ras、MUC−1、DARPP−32、phospho−p27、src、MGC14832、myc、TGFβ−3、SERHL、E2F1、PDGFRα、NDRG−1、MCM2、PSMB9及びMCM6よりなる群から選択される、請求項27に記載のキット。
- 前記バイオマーカータンパク質がE2F1、SLPI、MUC−1、src、p21ras及びPSMB9よりなる群から選択される、請求項29に記載のキット。
- 前記キットが前記バイオマーカータンパク質に結合する抗体の検出のための薬品を更に含む請求項27に記載のキット。
- 前記キットが市販の抗体結合検出システムと共に使用される請求項27に記載のキット。
- 前記キットが陽性対照試料を更に含む請求項27に記載のキット。
- 前記キットが使用のための説明書を更に含む請求項27に記載のキット。
- 選択された治療への乳癌患者の応答を予測するための方法であって、該方法が該患者由来の試料中の少なくとも2つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで少なくとも2つの該バイオマーカーの過剰発現は陽性治療応答を示すものであり、そしてこれにより該治療への該乳癌患者の応答を予測する方法。
- 選択された治療への乳癌患者の応答を予測するための方法であって、該方法が該患者由来の試料中の少なくとも2つのバイオマーカーの発現を検出することを含み、ここで少なくとも2つの該バイオマーカーの過剰発現は陰性治療応答を示すものであり、そしてこれにより該治療への該乳癌患者の応答を予測する方法。
- 乳癌患者由来の試料中の少なくとも5つのバイオマーカーの発現を検出することを含む乳癌患者の生存の尤度を予測する方法であって、該バイオマーカーのいずれも過剰発現されないことは生存の増大した尤度を示し、そして該バイオマーカーの少なくとも2つが過剰発現されることが生存の低減した尤度を示す方法。
- 前記バイオマーカーの増大した数の過剰発現が生存の低減した尤度を示す、請求項37に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがSLPI、p21ras、MUC−1、DARPP−32、phospho−p27、src、MGC14832、myc、TGFβ−3、SERHL、E2F1、PDGFRα、NDRG−1、MCM2、PSMB9及びMCM6よりなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
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