JP2019515265A - バイオマーカーを使用する漿液性卵巣がんの予後 - Google Patents

バイオマーカーを使用する漿液性卵巣がんの予後 Download PDF

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Abstract

本明細書では、卵巣がんを有する患者から得られた生物学的試料中のタンパク質を検出し、卵巣がんを有する患者の定量的スコアを計算し、卵巣がんを有する患者における臨床転帰の尤度を予測するために、バイオマーカーレベルを使用する方法を記載する。方法は、患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ−８から選択される、ステップ、少なくとも３つのタンパク質のレベルを臨床転帰へのそれらの寄与によって重み付けることにより、患者の定量的スコアを計算するステップ、ならびに／または定量的スコアに基づいて患者の臨床転帰の尤度を予測するステップを伴う。また、本明細書に記載されているバイオマーカーのレベルに対する試薬セットおよび試験キットが提供される。

Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０１６年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／３２４，９２０号（この全体は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
本明細書で提供される主題は、卵巣がんを有する患者から得られた生物学的試料中のタンパク質を検出する方法、卵巣がんを有する患者の定量的スコアを計算する方法、および卵巣がんを有する患者の臨床転帰の尤度を予測する方法に関する。また、バイオマーカーレベルを測定するための試薬セットおよび試験キットが提供される。
上皮卵巣がん（ＥＯＣ）は、部分的には、ほとんどの症例における診断の後期段階および高い比率の再発のために、婦人科悪性疾患による死亡の主因である。今日まで、標的治療薬はＥＯＣでの使用が承認されておらず、２０１４年に米国において１４，０００例を超える卵巣がん由来の死亡が起こることが推定された。ほぼ３０年前にＥＯＣの白金ベースの治療法が導入されて以来、患者の生存または予後に関する緩やかな進展だけが生じている。Ｖａｕｇｈａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、１１巻、７１９〜７２５頁（２０１１年）。このように、ＥＯＣにおける予後マーカーの探索には非常な努力が費やされてきた。
ＥＯＣは、最近、卵管上皮に由来することが示されており、分子的に、低悪性度および高悪性度の亜型として再定義されている。最も高頻度に見られるＥＯＣは、高悪性度漿液性卵巣がん（ＨＧＳＯＣ）であり、ＥＯＣの約８０％を占める。ＨＧＳＯＣは、腫瘍タンパク質ｐ５３における高い比率の変異を示す。研究は、ＥＯＣ、特にＨＧＳＯＣを継続して分子的に定義づけているが、卵巣がんは明らかに異なる転帰を有する不均質な疾患のままである。現在、医師がその後の治療的介入のために自身の患者を層別化して、治療により個別化されたアプローチをもたらし得る非侵襲的な血清ベースのモデルが必要とされている。
Ｖａｕｇｈａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ（２０１１年）１１巻、７１９〜７２５頁
本明細書では、卵巣がんを有する患者から得られた生物学的試料中のタンパク質を検出する方法が提供される。これらの方法は、患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン（ＰＲＯＳＴＡＳＩＮ）、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップを含む。
一部の実施形態では、卵巣がんは非粘液性上皮卵巣がんである。一部の実施形態では、生物学的試料は、血清、血漿、または腹水である。一部の実施形態では、少なくとも３つのタンパク質のレベルは、イムノアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、イムノアッセイは電気化学発光アッセイである。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定される。他の実施形態では、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される。
また、本明細書では、卵巣がんを有する患者の定量的スコアを計算する方法が提供される。これらの方法は、患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、前記決定するステップが、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルを決定することを含む、ステップ、ならびに少なくとも３つのタンパク質のレベルを臨床転帰へのそれらの寄与によって重み付けることにより、患者の定量的スコアを計算するステップを含む。
一部の実施形態では、卵巣がんは非粘液性上皮卵巣がんである。一部の実施形態では、生物学的試料は、血清、血漿、または腹水である。一部の実施形態では、少なくとも３つのタンパク質のレベルは、イムノアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、イムノアッセイは電気化学発光アッセイである。
一部の実施形態では、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥ４＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）
に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ）を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、それぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（１．２１３ＡＮＧ２＋０．１７１ＨＥ４＋０．１０２プロスタシン−１．４０６ＥＧＦＲ＋０．２０７ＩＬ８）
に基づいて計算される。
本明細書で提供される定量的スコアの式の係数は、卵巣がんと診断された被験体の集団に応じて、いくらかの変動を受けやすいことが当業者には理解される。
他の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥ４＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）
に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ）を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、それぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．０７７ＡＮＧ２＋０．１２３ＨＥ４＋０．００８プロスタシン−０．５４５ＥＧＦＲ＋０．１５６ＩＬ８）
に基づいて計算される。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）
に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、以下のアルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．２３４ＨＥ４−１．４６４ＥＧＦＲ＋０．２７３ＩＬ８）
に基づいて計算される。
本明細書で提供される定量的スコアの式の係数は、卵巣がんと診断された被験体の集団に応じて、いくらかの変動を受けやすいことが当業者には理解される。
他の実施形態では、転帰として無増悪生存期間を有する定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）
に基づき、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、およびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．１２４ＨＥ４−０．５３８ＥＧＦＲ＋０．１６１ＩＬ８）
に基づいて計算される。
また、本明細書では、卵巣がんを有する患者における臨床転帰の尤度を予測する方法が提供される。これらの方法は、患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップ、少なくとも３つのタンパク質のレベルを臨床転帰へのそれらの寄与によって重み付けることにより、患者の定量的スコアを計算するステップ、ならびに定量的スコアに基づいて患者の臨床転帰の尤度を予測するステップを含む。
一部の実施形態では、定量的スコアの増加は、ポジティブな臨床転帰の尤度の減少と相関し、定量的スコアの減少は、ポジティブな臨床転帰の尤度の増加と相関する。一部の実施形態では、患者のネガティブな臨床転帰の尤度は、現在の卵巣がん治療を中止する決定および／または卵巣がん治療を開始する決定を通知し、患者のポジティブな臨床転帰の尤度は、卵巣がんの進行をモニタリングする決定および／または現在の卵巣がん治療を継続する決定を通知する。一部の実施形態では、ポジティブな臨床転帰は全生存期間の増加である。一部の実施形態では、ポジティブな臨床転帰は、無増悪生存期間である。一部の実施形態では、卵巣がんは非粘液性上皮卵巣がんである。
一部の実施形態では、卵巣がんが最初に診断されたときに、臨床転帰の尤度が予測される。他の実施形態では、卵巣がんが最初の処置の６〜２４カ月後に最初に再発したときに、臨床転帰の尤度が予測される。さらなる実施形態では、卵巣がんが最初の処置後の任意の時点で再発したときに、臨床転帰の尤度が予測される。なおさらなる実施形態では、臨床転帰の尤度は、最初の診断後の任意の時点で予測される。一部の実施形態では、最初の処置は外科手術および／または化学療法を含む。一部の実施形態では、生物学的試料は、血清、血漿、または腹水である。また、卵巣がんを有する患者の臨床転帰の尤度を予測する方法であって、少なくとも３つのタンパク質のレベルがイムノアッセイを使用して決定される、方法が開示される。
一部の実施形態では、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥ４＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）
に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、それぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（１．２１３ＡＮＧ２＋０．１７１ＨＥ４＋０．１０２プロスタシン−１．４０６ＥＧＦＲ＋０．２０７ＩＬ８）
に基づいて計算される。
本明細書で提供される定量的スコアの式の係数は、卵巣がんと診断された被験体の集団に応じて、いくらかの変動を受けやすいことが当業者には理解される。
他の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥ４＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）
に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．０７７ＡＮＧ２＋０．１２３ＨＥ４＋０．００８プロスタシン−０．５４５ＥＧＦＲ＋０．１５６ＩＬ８）
に基づいて計算される。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）
に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、およびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．２３４ＨＥ４−１．４６４ＥＧＦＲ＋０．２７３ＩＬ８）
に基づいて計算される。
本明細書で提供される定量的スコアの式の係数は、卵巣がんと診断された被験体の集団に応じて、いくらかの変動を受けやすいことが当業者には理解される。
他の実施形態では、転帰として無増悪生存期間を有する定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）
に基づき、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、およびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．１２４ＨＥ４−０．５３８ＥＧＦＲ＋０．１６１ＩＬ８）
に基づいて計算される。
また、卵巣がんを有する患者における２つまたはそれより多いバイオマーカーのレベルを測定するための試薬セットであって、バイオマーカーが、ＡＮＧ２、ＥＧＦＲ、ＨＥ４、ＩＬ８およびプロスタシンならびにそれらの測定可能な断片を含む、試薬セットが提供される。一部の実施形態では、試薬は結合分子である。一部の実施形態では、結合分子は抗体である。
また、卵巣がんを有する患者における２つまたはそれより多いバイオマーカーのレベルを測定するための試薬セットであって、バイオマーカーが、ＡＮＧ２、ＥＧＦＲ、ＨＥ４、ＩＬ８およびプロスタシンならびにそれらの測定可能な断片を含む、試薬セットを含む試験キットが提供される。一部の実施形態では、試験キットは、被験体における卵巣がんの尤度を予測するためのバイオマーカーの評価を行うための書面による指示をさらに含む。
図１は、被験体の配分の図示を提供する。処置前のベースライン血清試料を５２９人の被験体から採取し、５２９人の被験体のうち４０３人を漿液性サブグループに配置した。漿液性サブグループの被験体は、プラセボ群（訓練セット）からの１３２人の被験体と、ファルレツズマブ処置群（検証セット）からの２７１人の被験体の２つのコホートで分析した。
図２Ａ〜図２Ｅは、訓練コホートの全生存期間（ＯＳ）の単変量分析で５つの最も重要な検体についてＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ（ＫＭ）プロットを提供する。図２Ａは、ＡＮＧ−２についてのＫＭプロットであり、図２Ｂは、ＥＧＦＲについてのＫＭプロットであり、図２Ｃは、ＨＥ４についてのＫＭプロットであり、図２Ｄは、ＩＬ８についてのＫＭプロットであり、図２Ｅは、プロスタシンについてのＫＭプロットである。 図２Ａ〜図２Ｅは、訓練コホートの全生存期間（ＯＳ）の単変量分析で５つの最も重要な検体についてＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ（ＫＭ）プロットを提供する。図２Ａは、ＡＮＧ−２についてのＫＭプロットであり、図２Ｂは、ＥＧＦＲについてのＫＭプロットであり、図２Ｃは、ＨＥ４についてのＫＭプロットであり、図２Ｄは、ＩＬ８についてのＫＭプロットであり、図２Ｅは、プロスタシンについてのＫＭプロットである。 図２Ａ〜図２Ｅは、訓練コホートの全生存期間（ＯＳ）の単変量分析で５つの最も重要な検体についてＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ（ＫＭ）プロットを提供する。図２Ａは、ＡＮＧ−２についてのＫＭプロットであり、図２Ｂは、ＥＧＦＲについてのＫＭプロットであり、図２Ｃは、ＨＥ４についてのＫＭプロットであり、図２Ｄは、ＩＬ８についてのＫＭプロットであり、図２Ｅは、プロスタシンについてのＫＭプロットである。
図３Ａは、訓練コホートにおける転帰尺度としての全生存期間（ＯＳ）に基づくラッソ（ｌａｓｓｏ）変数選択のグラフ表示を示す。図３Ｂは、訓練コホートにおける転帰尺度としての無増悪生存期間（ＰＦＳ）に基づくラッソ変数選択のグラフ表示を示す。
図４Ａ〜４Ｄは、訓練コホートにおけるＰＦＳ由来（ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖ）およびＯＳ由来の予後モデルについてのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを提供する。図４Ａは、転帰としてＰＦＳを有するＰＦＳ由来モデルについてのＫＭプロットであり、図４Ｂは、転帰としてＯＳを有するＰＦＳ由来モデルのＫＭプロットである。図４Ｃは、転帰としてＰＦＳを有するＰＦＳ由来モデルについてのＫＭプロットであり、図４Ｄは、転帰としてＯＳを有するＰＦＳ由来モデルのＫＭプロットである。 図４Ａ〜４Ｄは、訓練コホートにおけるＰＦＳ由来（ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖ）およびＯＳ由来の予後モデルについてのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを提供する。図４Ａは、転帰としてＰＦＳを有するＰＦＳ由来モデルについてのＫＭプロットであり、図４Ｂは、転帰としてＯＳを有するＰＦＳ由来モデルのＫＭプロットである。図４Ｃは、転帰としてＰＦＳを有するＰＦＳ由来モデルについてのＫＭプロットであり、図４Ｄは、転帰としてＯＳを有するＰＦＳ由来モデルのＫＭプロットである。
図５Ａおよび図５Ｂは、検証コホートにおけるＰＦＳ由来の予後モデル（ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖ）のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを提供する。図５Ａは、転帰としてＰＦＳを有するＰＦＳ由来モデルについてのＫＭプロットであり、図５Ｂは、転帰としてＯＳを有するＰＦＳ由来モデルについてのＫＭプロットである。
図６Ａおよび図６Ｂは、ＰＦＳ（図６Ａ）およびＯＳ（図６Ｂ）について、ｘ軸上のＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖスコアおよびｙ軸上の死亡率を有するＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖスコアプロットを示す。
定義
記載の態様に関する様々な用語は、明細書および特許請求の範囲全体にわたって使用される。このような用語は、他に指示がない限り、当技術分野におけるそれらの通常の意味を与えられるものとする。他の具体的に定義された用語は、本明細書において提供される定義と一致するように解釈されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容がそうでないことを明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「生物学的試料」への言及は、２つまたはそれより多い生物学的試料の組み合わせなどを含む。
量、時間的持続期間などの測定可能な値を指す場合に本明細書で使用される用語「約」とは、特定の値から±１０％までの変動を包含することを意味し、これは、このような変化が開示された方法を実施するのに適切であるためである。他に指示がない限り、成分の量、分子量、反応条件、本明細書および特許請求の範囲で使用されるものなどの特性を表す全ての数値は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものと理解されるべきである。したがって、反対に指示がなければ、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数値の観点から、および通常の丸め技術を適用することによって少なくとも解釈されるべきである。
本発明の広い範囲を記載する数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例に記載されている数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、本質的に、そのそれぞれの試験測定値において見られる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含有する。
用語「含む」は、用語「から本質的になる」および「からなる」に包含される例を含むことが意図される。用語「から本質的になる」は、用語「からなる」に包含される例を含むことが意図される。
用語「患者」または「被験体」は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類を含む、ヒトおよび非ヒト動物を指す。記載されている方法の多数の実施形態では、被験体はヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「卵巣がん」は、最も広い意味で使用され、卵巣の組織から生じるがんの全ての病期および形態を指す。卵巣腫瘍は、上皮細胞腫瘍、生殖細胞腫瘍、または間質細胞腫瘍であり得る。上皮卵巣がんは、漿液性、類内膜、明細胞、粘液性、ブレンナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ）、移行細胞、小細胞、中胚葉性混合または未分化混合として組織学的に分類され得る。漿液性腫瘍は、漿液性嚢胞腺腫、境界漿液性腫瘍（ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｔｕｍｏｒ）、漿液性嚢胞腺癌、腺線維腫または嚢胞腺腫としてさらに細分類され得る。粘液性腫瘍は、粘液性嚢胞腺腫、境界粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌または腺線維腫にさらに細分類され得る。「非粘液性上皮卵巣がん」とは、粘液性として組織学的に分類されない上皮卵巣がんを指す。
卵巣がんの病期決定は、疾患進行の評価および処置の計画のために有用である。国際婦人科連盟（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｅ ｅｔ ｄ’Ｏｂｓｔｅｔｒｉｑｕｅ）（ＦＩＧＯ）によって発表され、米国がん合同委員会と国際がん連合（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）によって承認された、２０１４年１月１日のガイドラインによると、第Ｉ期の卵巣がんは、卵巣に限定されており；第ＩＩ期の卵巣がんは、骨盤伸長（骨盤上口の下）または原発性腹膜がんを有する卵巣の一方または両方を伴い；第ＩＩＩ期の卵巣がんは、骨盤の外側の腹膜への細胞学的または組織学的に確認された拡散および／または後腹膜リンパ節への転移を有する卵巣の一方または両方を伴い；第ＩＶ期の卵巣がんは、腹膜転移を除く遠隔転移を伴う。
「タンパク質」、「ポリペプチド」および「ペプチド」は、本明細書において互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。この用語は、１つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工的化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーに適用される。本発明のポリペプチドには、保存的に修飾された改変体が含まれる。当業者は、コードされた配列中の単一のアミノ酸または少ない百分率のアミノ酸を変更、付加または欠失する核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する置換、欠失または付加が「保存的に修飾された改変体」であることを認識し、この変更により、アミノ酸が化学的に類似したアミノ酸に置換される。機能的に類似したアミノ酸を提供する保存的置換表は、当技術分野において周知である。このような保存的に修飾された改変体は、本発明の多型改変体、種間相同体および対立遺伝子に加えて、これらを排除しない。機能的に類似したアミノ酸を提供する保存的置換表は、当技術分野において周知である。このような保存的に修飾された改変体は、本発明の多型改変体、種間相同体および対立遺伝子に加えて、これらを排除しない。
本発明のタンパク質は、アミノ酸残基のポリマーに対する天然に存在する全ての転写後および翻訳後の修飾をさらに包含する。本発明のタンパク質は、加えて、未修飾タンパク質の化学的、酵素的および／または代謝的に修飾された形態を全て包含する。タンパク質は、細胞の細胞質に、または細胞培養の増殖培地などの細胞外環境に位置し得る。タンパク質は可溶性または不溶性であり得る。好ましい実施形態では、タンパク質は可溶性である。
本明細書で使用される用語「生物学的試料」とは、被験体から単離された同様の流体、細胞または組織（例えば、外科的に切除された腫瘍組織、細針吸引を含む生検）、ならびに被験体内に存在する流体、細胞、または組織の収集物を指す。一部の実施形態では、試料は生物学的流体である。生物学的流体は、典型的には、生理学的温度で液体であり、被験体または生物学的供給源に存在するか、採取されるか、発現されるか、または他の方法で抽出される天然に存在する流体を含み得る。特定の組織、臓器または局在化領域に由来するある特定の生物学的流体、およびある特定の他の生物学的流体は、被験体または生物学的供給源に、より全体的または全身的に位置し得る。生物学的流体の例としては、血液、血清および漿液（ｓｅｒｏｓａｌ ｆｌｕｉｄ）、血漿、リンパ液、尿、唾液、嚢胞液（ｃｙｓｔｉｃ ｆｌｕｉｄ）、涙液、糞便、痰、分泌組織および臓器の粘膜分泌物、膣分泌物、非固形腫瘍に関連するものなどの腹水、胸膜、心膜、腹膜、腹腔および他の体腔の流体、気管支洗浄によって回収された流体などが挙げられる。好ましい実施形態では、生物学的試料は、血清、血漿または腹水である。
生物学的流体はまた、被験体または生物学的供給源、例えば、細胞または臓器馴化培地を含む細胞および臓器培養培地、洗浄液などと接触された液体溶液を含み得る。本明細書で使用される用語「生物学的試料」は、被験体から除去された物質または被験体に存在する物質を包含する。
本明細書に記載されている「イムノアッセイ」には、例えば、ウェスタンブロット分析、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光測定（ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｙ）、免疫沈降、免疫拡散、電気化学発光（ＥＣＬ）イムノアッセイ、免疫組織化学、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）またはＥＬＩＳＡアッセイを含むことができる。このようなアッセイは、典型的には、１つまたは複数の抗体、例えば、抗ＡＮＧ−２抗体に依拠する。好ましい実施形態では、イムノアッセイはＥＣＬアッセイである。
本明細書で使用するとき、用語「抗体」は、その最も広い意味で使用されて、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体、ならびに本出願に記載されているバイオマーカーに対して結合活性を保持する抗体のポリペプチド断片を含む。当業者は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片を含む抗体断片が、本出願に記載されているバイオマーカーに対して結合活性を保持することができ、したがって、本明細書で使用される抗体という用語の定義内に含まれることを理解する。モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を調製する方法は、当技術分野において日常的である。
本発明の方法における使用に適した抗体には、例えば、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、完全ヒト抗体、ヒト抗体相同体、ヒト化抗体相同体、キメラ抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体相同体、および抗体重鎖もしくは軽鎖の単量体もしくは二量体、またはそれらの混合物が含まれる。本発明の抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＭ（ならびにそれらのサブタイプ）を含む任意のアイソタイプのインタクトな免疫グロブリンを含み得る。免疫グロブリンの軽鎖は、カッパまたはラムダであり得る。
本明細書で使用するとき、「定量的スコア」は、時間（ｔ）でのハザード、またはイベントの瞬間発生率を表す数学的に計算された数値である。一部の実施形態では、定量的スコアは、転帰として無増悪生存期間（「ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖ」）を使用して導出されたアルゴリズムを使用して計算され得、他の実施形態では、転帰として全生存期間を使用して導出されたアルゴリズムを使用して計算され得る。一部の実施形態では、定量的スコアは、転帰として全生存期間を有するアルゴリズムを使用して計算され得、一部の実施形態では、定量的スコアは、転帰として無増悪生存期間を有するアルゴリズムを使用して計算され得る。
卵巣がんとの関連で使用される「全生存期間（ＯＳ）」とは、卵巣がんの診断日または処置開始から任意の原因による死亡までの時間の長さを指す。処置は、客観的または主観的パラメータによって評価され得、身体検査、神経学的検査、または精神医学的評価の結果を含む。
卵巣がんの進行との関連で使用される用語「進行」には、あまり重症でない状態からより重症な状態へのがんの変化を含む。これには、腫瘍の数または重症度の増加、転移の程度、がんが増殖または拡散している速度などが含まれ得る。例えば、「卵巣がんの進行」には、第Ｉ期から第ＩＩ期へ、第ＩＩ期から第ＩＩＩ期への進行など、あまり重症でない状態からより重症の状態へのこのようながんの進行が含まれる。
卵巣がんとの関連で使用される「無増悪生存期間（ＰＦＳ）」とは、卵巣がんの処置中および処置後の客観的な腫瘍の進行または死亡までの期間の長さを指す。処置は、客観的パラメータまたは主観的パラメータによって評価され得、身体検査、神経学的検査、または精神医学的評価の結果を含む。
「最初に診断された」とは、患者の卵巣がんの存在の初回の検出を指し、身体検査、コンピュータ断層撮影スキャン、磁気共鳴イメージングスキャン、超音波、バリウム注腸Ｘ線、陽電子断層撮影スキャン、または腹腔鏡検査、結腸鏡検査、生検もしくは血液検査などの他の検査が含まれ得る。
「再発」と同義的に使用される「再発した」とは、卵巣がんの復帰または改善期間後の卵巣がんの徴候および症状を指す。卵巣がんの再発は、局所的または遠隔的（転移性）であり得る。
「臨床転帰」とは、患者の状態を示す任意のエンドポイントを使用する評価を指す。「ポジティブな臨床転帰」とは、損傷、病理もしくは状態の減弱または好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）における任意の成功または成功の兆候を指し、緩和、寛解、症状の減少または患者が状態により耐えられるようにすること、変性もしくは衰退の速度の遅延、変性の最終点をより消耗の少ないものにすること、被験体の身体的もしくは精神的健康の改善、または生存期間の長さの延長などの任意の客観的もしくは主観的パラメータを含む。例としては、限定されないが、全生存期間の増加、無増悪生存期間の発生の増加、腫瘍サイズもしくは腫瘍細胞数の減少、隣接組織への腫瘍細胞浸潤の阻害、転移の阻害、輸血の必要性の減少、または入院期間の長さの短縮が挙げられる。好ましい実施形態では、ポジティブな臨床転帰は、全生存期間および／または無増悪生存期間の増加である。「ネガティブな臨床転帰」とは、上記に列挙したような任意の客観的または主観的パラメータを含む、任意の損傷、病理または状態の減弱または好転のあらゆる失敗または失敗の兆候を指す。
本明細書で使用するとき、卵巣がん治療との関連で使用される「中止する」とは、投与される任意の治療の連続性を停止または中断することを指す。
本明細書で使用するとき、卵巣がん治療との関連で使用される「進行をモニタリングする」とは、身体検査、神経学的検査、精神医学的評価または任意の他の容認された臨床検査を含む客観的または主観的パラメータを使用して卵巣がんの進行を評価することを指す。
「治療」と同義的に使用される用語「処置する」または「処置」は、限定されないが、治療上の利益および／または予防的利益を含む、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の利益とは、処置される基礎障害の根絶または好転を意味する。また、治療上の利益は、患者が基礎障害になおも罹患している場合があるにもかかわらず、改善が患者において観察されるように、基礎障害に関連する生理学的症状の１つまたは複数の根絶または好転により達成される。予防的利益について、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者に、またはこの疾患の診断がなされなかったとしても、疾患の１つまたは複数の生理学的症状を報告する患者に投与され得る。処置には、腫瘍増殖の阻害、阻害された腫瘍増殖の維持、および寛解の誘導が含まれる。卵巣がんの処置法には、外科手術、化学療法、ホルモン療法、標的化療法または放射線療法が含まれる。好ましい実施形態では、最初の処置は、外科手術および／または化学療法を含む。
「化学療法」とは、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬内、もしくは吸入を含む様々な方法によって、または坐薬の形態で、がん患者に１つまたは複数の化学療法薬および／または他の薬剤を投与することを指す。
「外科手術」とは、がん性組織を除去するために採用される外科的方法を指し、限定されないが、腫瘍の生検、または結腸（結腸造瘻）、膀胱（膀胱切除）、脾臓（脾臓摘出）、胆嚢（胆嚢摘出術）、胃（胃切除）、肝臓（部分肝切除）、膵臓（膵臓摘出）、卵巣および卵管（両側卵管卵巣摘出）、大網（大網切除）および／または子宮（子宮摘出）の一部または全部の除去が含まれる。
本明細書に記載されている実施形態は、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物学的システムに限定されず、これは、当然のことながら変化し得る。
生物学的試料中のタンパク質を検出する方法
本明細書では、卵巣がんを有する患者から得られた生物学的試料中のタンパク質を検出する方法が提供される。記載されている方法の一態様は、患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップを含む。
本明細書に開示されているタンパク質のアミノ酸配列は、当技術分野において周知であり、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｄａｔａｂａｓｅｓ（例えば、ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）、ＧｅｎＢａｎｋ、およびＧｅｎＳｅｑなどの基金（ｓｕｂｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）提供のデータベース（例えば、Ｄｅｒｗｅｎｔ）などの公開データベースにおいて利用可能である。ＡＮＧ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号０１５１２３）は、ＡＧＰＴ２、ＡＮＧ２、アンジオポエチン２、アンジオポエチン２Ａ、アンジオポエチン２Ｂ、Ｔｉｅ２リガンドなどと同義である。ＨＥ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１４５０８）は、ヒト精巣上体タンパク質４、ＥＤＤＭ４、精巣上体タンパク質４、精巣上体分泌タンパク質Ｅ４、精巣上体特異的ホエイ酸性タンパク質型４−ジスルフィドコア、主要精巣上体特異的タンパク質Ｅ４、推定プロテアーゼインヒビターＷＡＰ５、タンパク質ＨＥ４−Ｖ４を含有するＷＡＰドメイン、ＷＡＰ４−ジスルフィドコアドメイン２、ＷＡＰ５などと同義である。プロスタシン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１６６５１）は、ＣＡＰ１、チャンネル活性化プロテアーゼ−１、ＰＲＳＳ８などと同義である。上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）（ＵｎｉｔＰｒｏｔＫＢ Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ００５３３）は、細胞増殖阻害タンパク質−４０、細胞増殖誘導タンパク質−６１、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、赤芽球性白血病ウイルスＶ−Ｅｒｂ−Ｂ癌遺伝子相同体、Ｃ−ＥｒｂＢ−１、ＨＥＲ１、ｍＥＮＡ、ＰＩＧ６１などと同義である。インターロイキン８（ＩＬ８）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ１０１４５）は、肺胞マクロファージ走化性因子、ベータ内皮細胞由来好中球活性化ペプチド、ベータ−トロンボグロブリン様タンパク質、ケモカインリガンド８、エモクタキン（Ｅｍｏｃｔａｋｉｎ）、ＧＣＰ１、顆粒球走化性タンパク質１、ＬＥＣＴ、ＬＵＣＴ、肺巨細胞癌由来走化性タンパク質、リンパ球由来好中球活性化ペプチド、ＬＹＮＡＰ、単球由来好中球走化性因子、ＭＤＮＣＦ、ＭＯＮＡＰ、好中球活性化ペプチド１、ＮＡＦ、ＮＡＰ１、タンパク質３−１０Ｃ、小型誘導性サイトカインサブファミリーＢメンバー８、腫瘍壊死因子誘導性遺伝子１などと同義である。
ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８は、アミノ酸ポリマーを指し、１つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工的化学模倣物であるポリマーであり得、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーを指す。本発明のポリペプチドはまた、多型改変体、種間相同体、および対立遺伝子を含む保存的に修飾された改変体を含み得る。ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８は、アミノ酸残基のポリマーに対する、全ての天然に存在する転写後および翻訳後の修飾をさらに包含する。特許請求されるタンパク質は、加えて、未修飾タンパク質の化学的、酵素的および／または代謝的に修飾された形態を全て包含する。特許請求されるタンパク質は、細胞の細胞質に、または細胞培養の増殖培地などの細胞外環境に位置し得る。タンパク質は、可溶性または不溶性であり得る。好ましい実施形態では、特許請求されるポリペプチドは可溶性である。
記載されている方法の一部の実施形態では、卵巣がんは非粘液性上皮卵巣がんである。一部の実施形態では、先に記載されているように、生物学的試料は、被験体から単離された同様の流体、細胞、または組織の収集物（例えば、外科的に切除された腫瘍組織、細針吸引を含む生検）、ならびに被験体内に存在する流体、細胞、または組織である。選択されたタンパク質の存在について評価される生物学的試料は、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞、循環腫瘍細胞、組織関連でない細胞（すなわち、遊離細胞）、組織（例えば、外科的に切除された腫瘍組織、細針吸引を含む生検）、組織学的調製物などであり得る。好ましい実施形態では、生物学的試料は、血清、血漿または腹水である。
バイオマーカーのレベルを検出するための適切なアッセイには、限定されるべきではないが、ウェスタンブロット分析、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光測定、免疫沈降、免疫拡散、電気化学発光（ＥＣＬ）イムノアッセイ、免疫組織化学、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）またはＥＬＩＳＡアッセイが含まれる。好ましい実施形態では、少なくとも３つのタンパク質のレベルは、電気化学発光（ＥＣＬ）イムノアッセイを使用して決定される。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定される。他の実施形態では、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される。
卵巣がんを有する患者の定量的スコアを計算する方法
本明細書において、卵巣がんを有する患者の定量的スコアを計算する方法が提供される。これらの方法は、患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップ、ならびに少なくとも３つのタンパク質のレベルを臨床転帰へのそれらの寄与によって重み付けることにより、患者の定量的スコアを計算するステップを含む。
一部の実施形態では、卵巣がんは非粘液性上皮卵巣がんである。一部の実施形態では、生物学的試料は、血清、血漿、または腹水である。一部の実施形態では、少なくとも３つのタンパク質のレベルは、イムノアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、イムノアッセイは電気化学発光アッセイである。
一部の実施形態では、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される。本明細書で使用するとき、「定量的スコア」は、時間（ｔ）でのハザードを表す数学的に計算された数値、またはイベントの瞬間発生率である。一部の実施形態では、定量的スコアは、転帰として全生存期間を有するアルゴリズムを使用して計算され得、一部の実施形態では、転帰として無増悪生存期間を有するアルゴリズムを使用して計算され得る。アルゴリズムは、当技術分野において公知であり、生存分析に関する標準的な教科書（Ｄａｖｉｄ Ｇ． ＫｌｅｉｎｂａｕｍおよびＭｉｔｃｈｅｌ Ｋｌｅｉｎ（２０１１年）、Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ： Ａ Ｓｅｌｆ−Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｘｔ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）に記載されている方法を使用して生成され得る。定量的スコアは、外れ値の影響を緩和するために、バイオマーカーの選択のレベルを最初に対数変換することによって計算され得る。定量的スコアを生成するために採用され得る生存分析法には、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロット、ログランク検定、Ｃｏｘ比例ハザード回帰分析、ならびに残差および比例ハザード仮定の検定が含まれる。Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手法を使用して、多重比較のために未調整の値と調整した値の両方が報告され得る。一部の実施形態では、分析は、ＳＴＬＥＮＲＭ（初回寛解の長さ）、ＳＴＲＯＵＴＥ（治療の投与経路）、ＳＴＰＬＮＴＸ（研究に対する計画的治療）、ＳＴＲＥＧＮ（患者の出身であった／患者が処置された地理的領域）を含む臨床的変数を考慮し得る。
一部の実施形態では、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥ４＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）
に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、それぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（１．２１３ＡＮＧ２＋０．１７１ＨＥ４＋０．１０２プロスタシン−１．４０６ＥＧＦＲ＋０．２０７ＩＬ８）
に基づいて計算される。
本明細書で提供される定量的スコアの式の係数は、卵巣がんと診断された被験体の集団に応じて、いくらかの変動を受けやすいことが当業者には理解される。
他の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥ４＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）
に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．０７７ＡＮＧ２＋０．１２３ＨＥ４＋０．００８プロスタシン−０．５４５ＥＧＦＲ＋０．１５６ＩＬ８）
に基づいて計算される。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）
に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、およびＣはそれぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．２３４ＨＥ４−１．４６４ＥＧＦＲ＋０．２７３ＩＬ８）
に基づいて計算される。
本明細書で提供される定量的スコアの式の係数は、卵巣がんと診断された被験体の集団に応じて、いくらかの変動を受けやすいことが当業者には理解される。
他の実施形態では、転帰として無増悪生存期間を有する定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）
に基づき、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、およびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数であり、モデルは、卵巣がん患者の所与の集団について最大の予後情報を提供するように最適化される。一部の実施形態では、定量的スコアは、アルゴリズム：
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．１２４ＨＥ４−０．５３８ＥＧＦＲ＋０．１６１ＩＬ８）
に基づいて計算される。
記載されているアルゴリズムのタンパク質レベルはｌｏｇ２変換されるため、１単位の増加は、元のスケールでの値を２倍にすることに対応する。記載されているアルゴリズムでは、ＥＧＦＲの増加はリスクの減少に対応し、一方、ＡＮＧ２、ＨＥ４、プロスタシンまたはＩＬ８の増加はリスクの増加に対応する。
記載されているアルゴリズムおよび添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値であることを理解されたい。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数値の観点で、および通常の丸め技術を適用することによって少なくとも解釈されるべきである。本発明の広い範囲を記載する数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例に記載されている数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、本質的に、それらのそれぞれの試験測定値において見られる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含有する。
臨床転帰の尤度を予測する方法
本明細書において、卵巣がんを有する患者における臨床転帰の尤度を予測する方法が提供される。これらの方法は、患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップ、少なくとも３つのタンパク質のレベルを臨床転帰へのそれらの寄与によって重み付けることにより、患者の定量的スコアを計算するステップ、ならびに定量的スコアに基づく患者の臨床転帰の尤度を予測するステップを含む。
一部の実施形態では、定量的スコアの増加は、ポジティブな臨床転帰の尤度の減少と相関し、定量的スコアの減少は、ポジティブな臨床転帰の尤度の増加と相関する。先に記載されているように、「ポジティブな臨床転帰」とは、損傷、病理もしくは状態の減弱または好転における任意の成功または成功の兆候を指し、緩和、寛解、症状の減少または患者が状態により耐えられるようにすること、変性もしくは衰退の速度の遅延、変性の最終点をより消耗の少ないものにすること、被験体の身体的もしくは精神的健康の改善、または生存期間の長さの延長などの任意の客観的もしくは主観的パラメータを含む。例としては、限定されないが、全生存期間の増加、無増悪生存期間の発生の増加、腫瘍サイズもしくは腫瘍細胞数の減少、隣接組織への腫瘍細胞浸潤の阻害、転移の阻害、輸血の必要性の減少、または入院期間の長さの短縮が挙げられる。好ましい実施形態では、ポジティブな臨床転帰は、全生存期間および／または無増悪生存期間の増加である。「ネガティブな臨床転帰」とは、上記に列挙したような任意の客観的または主観的パラメータを含む、任意の損傷、病理または状態の減弱または好転のいずれかの失敗または失敗の兆候を指す。
一部の実施形態では、患者のネガティブな臨床転帰の尤度は、現在の卵巣がん治療を中止する決定および／または卵巣がん治療を開始する決定を通知し、患者のポジティブな臨床転帰の尤度は、卵巣がんの進行をモニタリングする決定および／または現在の卵巣がん治療を継続する決定を通知する。先に記載されているように、「中止する」とは、投与される任意の治療の連続性を停止または中断することを指し、「進行をモニタリングする」とは、身体検査、神経学的検査、精神医学的評価または任意の他の容認された臨床検査を含む客観的または主観的パラメータを使用して卵巣がんの進行を評価することを指す。一部の実施形態では、ポジティブな臨床転帰は、全生存期間の増加である。一部の実施形態では、ポジティブな臨床転帰は、無増悪生存期間である。
一部の実施形態では、卵巣がんは非粘液性上皮卵巣がんである。一部の実施形態では、臨床転帰の尤度は、卵巣がんが最初に診断されたときに予測される。他の実施形態では、臨床転帰の尤度は、卵巣がんが最初の処置から６〜２４カ月後に初めて再発したときに予測される。さらなる実施形態では、臨床転帰の尤度は、卵巣がんが最初の処置後の任意の時点で再発したときに予測される。なおさらなる実施形態では、臨床転帰の尤度は、最初の診断後の任意の時点で予測される。一部の実施形態では、最初の処置は、外科手術および／または化学療法を含む。先に記載されているように、「化学療法」とは、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬内、もしくは吸入を含む様々な方法によって、または坐薬の形態で、がん患者に１つまたは複数の化学療法薬および／または他の薬剤を投与することを意味する。また、先に記載されているように、「外科手術」とは、がん性組織を除去するために採用される外科的方法を指し、限定されないが、腫瘍の生検、または結腸（結腸造瘻）、膀胱（膀胱切除）、脾臓（脾臓摘出）、胆嚢（胆嚢摘出術）、胃（胃切除）、肝臓（部分肝切除）、膵臓（膵臓摘出）、卵巣および卵管（両側卵管卵巣摘出）、大網（大網切除）および／または子宮（子宮摘出）の一部または全部の除去が含まれる。
一部の実施形態では、生物学的試料は、血清、血漿、または腹水である。また、卵巣がんを有する患者の臨床転帰の尤度を予測する方法であって、少なくとも３つのタンパク質のレベルがイムノアッセイを使用して決定される、方法が開示される。
一部の実施形態では、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定され、さらなる実施形態では、定量的スコアは、本明細書に記載されているアルゴリズムに基づいて計算される。他の実施形態では、ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定され、さらなる実施形態では、定量的スコアは、本明細書に記載されているアルゴリズムに基づいて計算される。
本発明の試薬およびキット
本明細書では、卵巣がんを有する患者における３つまたはそれより多いバイオマーカーのレベルを測定するための試薬セットであって、このバイオマーカーは、ＡＮＧ２、ＥＧＦＲ、ＨＥ４、ＩＬ８およびプロスタシンならびにそれらの測定可能な断片を含む、試薬セット、ならびに記載されている試薬セットを含む試験キットが提供される。一部の実施形態では、試薬セットは結合分子を含む。好ましい実施形態では、本明細書に記載されているバイオマーカーのセットを検出するための結合分子は、抗体、またはその抗原結合断片である。提供される抗体または抗原結合断片は、溶液中にあり得、凍結乾燥され得、基材、担体、もしくはプレートに固定され得、または検出可能な標識にコンジュゲートされ得る。
記載されているキットはまた、本明細書に記載されている方法を実施するのに有用なさらなる成分を含み得る。一例として、キットは、被験体から試料を得るための手段、対照試料、例えば、ゆっくりと進行するがんを有する被験体および／もしくはがんを有さない被験体からの試料、１つもしくは複数の試料区画、ならびに／または本発明の方法の実施を記載する指示材料および組織特異的対照／標準を含み得る。
記載されているバイオマーカーのレベルを決定するための手段は、例えば、特許請求されたバイオマーカーのレベルを決定するためのアッセイに使用するための緩衝液または他の試薬をさらに含むことができる。指示は、例えば、アッセイを実施するための印刷された指示および／または記載されているバイオマーカーの発現レベルを評価するための指示であり得る。
記載されているキットはまた、被験体から試料を単離するための手段を含み得る。これらの手段は、被験体から流体または組織を得るために使用することができる１つまたは複数の品目の装置または試薬を含むことができる。被験体から試料を得るための手段はまた、血液試料から血清などの血液成分を単離するための手段を含むことができる。好ましくは、このキットは、ヒト被験体による使用のために設計される。
記載されているキットはまた、一次抗体または二次抗体の非特異的結合を減少させるために試料に適用することができるブロッキング試薬を含み得る。ブロッキング試薬の例は、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）であり、使用前に緩衝液で希釈され得る。Ｂｌｏｃｋ ＡｃｅおよびＥＬＩＳＡ Ｓｙｎｂｌｏｃｋ（ＡｂＤ ｓｅｒｏｔｅｃ）、Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ Ｐｕｎｉｓｈｅｒ（ＢＩＯＣＡＲＥ ＭＥＤＩＣＡＬ）、およびＳｔａｒｔｉｎｇＢｌｏｃｋ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）などの他の商業的ブロッキング試薬が、当技術分野において公知である。記載されているキットはまた、抗体ベースの検出アッセイにおいて陽性の結果をもたらすのに十分に記載されたバイオマーカーに結合しない陰性対照の一次抗体を含み得る。さらに、記載されているキットは、一次抗体に結合することができる二次抗体を含み得る。一部の実施形態では、二次抗体は、試料に結合した一次抗体の検出を可能にするために、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）またはフルオロフォアなどの検出可能な標識にコンジュゲートされ得る。記載されているキットはまた、結合した二次抗体の存在が試料上で検出されることを可能にする比色または化学発光基質を含み得る。一部の実施形態では、比色または化学発光基質は、２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）；３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）；３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）；ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；ＥＣＬ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）または当業者に公知である他のこのような試薬であり得る。
以下の実施例は、先の開示を補足し、本明細書に記載されている主題のより良い理解を提供するために提供される。これらの例は、記載されている主題を限定するものとみなされるべきではない。本明細書に記載されている実施例および実施形態は、説明目的のみのためであること、ならびにその観点で様々な改変または変更は当業者には明らかであり、本発明の真の範囲内に含まれるべきであり、本発明の真の範囲から逸脱せずに行うことができることは理解されるべきである。
（実施例１：患者集団の選択）
最初の外科手術および白金／タキサン化学療法から６〜２４カ月後に再発した非粘液性ＥＯＣを有する合計１１００人の女性を登録し、化学療法＋ファルレツズマブまたはプラセボのいずれかに無作為化した。合計５２９人の患者は技術移転下位研究（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｓｕｂ−ｓｔｕｄｙ）に同意し、処置前のベースライン血清試料は本研究における分析に利用できた；４０３人の被験体は、本明細書で調べられた漿液性サブグループであった。提示された分析について、４０３人の被験体を、プラセボ群（訓練セット）から１３２人の被験体、およびファルレツズマブ処置群（検証セット）から２７１人の被験体を代表する２つのコホートで分析した（図１）。
（実施例２：血清バイオマーカーアッセイ）
血清タンパク質を、技術移転下位研究に登録された全ての被験体について、ベースライン（処置前）血清試料で評価した。血清葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）は、以前に記載されている電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイによって測定した（Ｏ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙら、Ｊ Ｏｖａｒｉａｎ Ｒｅｓ、６巻（１号）：２９頁（２０１３年））。他の全てのマーカーは、Ｍｙｒｉａｄ−ＲＢＭでのＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）マルチプレックス化アッセイを使用して測定した。簡単に説明すると、血清試料を室温で解凍し、ボルテックスし、清澄化のために回転させ、マスターマイクロタイタープレートにロードした。個々の試料アリコートを、Ｍｕｌｔｉ−Ａｎａｌｙｔｅ ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖ（ＭＡＰ）の捕捉ミクロスフェアマルチプレックスの１つに導入し、続いて試料と捕捉マイクロスフェアを完全に混合した後、室温で１時間インキュベートした。各マルチプレックスについてビオチン化レポーター抗体のマルチプレックス化カクテルを添加し、室温でさらに１時間インキュベートした。室温で１時間のインキュベーション時間後に過剰のストレプトアビジン−フィコエリトリン溶液を使用してマルチプレックスを発色させ、その後、各マルチプレックス化反応物の体積を真空濾過により減少させた後にＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）機器を使用して分析した。得られたデータストリームを、Ｍｙｒｉａｄ ＲＢＭによって開発されたデータ分析ソフトウェアを使用して解釈した。各マルチプレックスについて、キャリブレーターと対照の両方を各マイクロタイタープレート上に含めた。標準曲線、対照および試料品質管理（ＱＣ）を、適切なアッセイ性能を確実にするために行った。特定のマルチプレックスに局在化された検体の各々についての研究試料値を、４および５パラメータ、加重および非加重曲線の当てはめアルゴリズムを使用して決定した。
（実施例３：統計的方法）
大部分の検体は右寄り（ｒｉｇｈｔ−ｓｋｅｗｅｄ）であり、また、外れ値の影響を緩和するため、ｌｏｇ２変換した変数をこの分析を通じて使用した（表１）。全ての分析は、Ｒのバージョン３．０またはそれより上を使用して行った。両側ｐ値＜０．０５を有意とみなした。ｐ値は、多重仮説検定のために未調整と調整で報告する。
Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロット、ログランク検定、Ｃｏｘ比例ハザード回帰分析、ならびに残差および比例ハザード仮定の検定を含むこれらの分析に使用した生存分析法は、生存分析に関する標準的な教科書に記載されている（Ｄａｖｉｄ Ｇ． ＫｌｅｉｎｂａｕｍおよびＭｉｔｃｈｅｌ Ｋｌｅｉｎ（２０１１年）、Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ： Ａ Ｓｅｌｆ−Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｘｔ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）。値は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手法を使用して、多重比較のために未調整と調整の両方で報告する。生存分析は、Ｒパッケージ「生存」を使用して行った。ラッソＣｏｘ ＰＨ分析は、Ｒパッケージ「ｇｌｍｎｅｔ」を使用して行った。Ｃ統計値（ＡＵＣ）は、Ｒパッケージ「生存ＲＯＣ」を使用して、Ｈｅａｇｅｒｔｙ、ＬｕｍｌｅｙおよびＰｅｐｅ ２０００年の方法（Ｔｉｍｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＯＣ Ｃｕｒｖｅｓ ｆｏｒ Ｃｅｎｓｏｒｅｄ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｄａｔａ ａｎｄ ａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍａｒｋｅｒ： Ｐａｔｒｉｃｋ Ｊ． Ｈｅａｇｅｒｔｙ， Ｔｈｏｍａｓ ＬｕｍｌｅｙおよびＭａｒｇａｒｅｔ Ｓ． Ｐｅｐｅ、Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ、２０００年、５６巻、２号、３３７〜３４４頁）により計算した。ブートストラップおよび相互検証分析は、ベースＲで実施した。
評価した転帰変数は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）であった。各患者について、観察された生存時間は、失敗（ｆａｉｌｕｒｅ）までの時間Ｔ、または打ち切り時間Ｃのいずれか早い方である。バイナリーイベントインジケータδは、観察された時間が、失敗までの時間（δ＝１、イベントが発生したことを示す）または打ち切り時間（δ＝０、フォローアップ期間後にイベントが発生したことを示す）を示す。生存分析モデルは、起源から目的のイベントまでの時間に関して推測することを目的とした。この目的のために、ノンパラメトリックアプローチであるＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ（ＫＭ）推定量、および準パラメトリックであるＣｏｘ比例ハザード（ＣＰＨ）回帰モデルの方法を使用した。
（実施例４：単変量分析）
ＥＯＣの予後として文献に以前に記載されている合計２４個の血清タンパク質検体を、本研究における１３２人の被験体の訓練セットにおける予後について最初に評価した。ＯＳおよびＰＦＳの単変量分析では、多数のこれらのマーカーを有意な個々の予後マーカーとして確認した（表２）。表２は、訓練セット（ｎ＝１３２）におけるＰＦＳおよびＯＳの単変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルからの全検体のｐ値を示す。ｐ値をまた、複数試験のために調整する。表２において、ｐ値は未調整のｐ値を表し、ｑ値は複数試験のために調整されたｐ値を表す。
ＯＳの予後についての個々のマーカーを実行する上位５個（全てｐ＜０．００５）のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ（ＫＭ）プロットを図２Ａ（ＡＮＧ−２）、図２Ｂ（ＥＧＦＲ）、図２Ｃ（ＨＥ４）、図２Ｄ（ＩＬ８）および図２Ｅ（プロスタシン）に示す。４つの最も有意な検体であるＡＮＧ−２、ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびプロスタシンは、多重比較のために調整した場合、全て有意なままであった（ｑ値と表記；ｑ＜０．０００５）。予後効果は、三分位値（ｔｅｒｔｉｌｅ）に基づく４つの最も有意なマーカーのそれぞれについてのＫＭプロット（ログランクｐ＜０．００１）において非常に明らかである。ＨＥ４、プロスタシン、ＩＬ−８およびＡＮＧ−２について、より高い値は、より高い死亡リスクの予後であり、一方、ＥＧＦＲについて、より高い値はより低いリスクの予後である。さらに、ＫＭプロットは、各タンパク質の予後効果の閾値を示唆する：ＥＧＦＲの第１三分位値、ならびにＡＮＧ−２、ＨＥ４およびプロスタシンの第３三分位値。
ＨＥ４、ＥＧＦＲおよびプロスタシンはまた、多重比較のために補正された場合に、統計学的に有意ではないが、ＰＦＳについて最も優れたマーカーとして同定された（表２）。ＯＳで見られるものと同様の効果が、転帰としてＰＦＳを使用して見られ、高レベルのＨＥ４およびプロスタシンが、不良な予後を示し、一方、高レベルのＥＧＦＲはより良好な予後を示す。ＰＦＳと比較して、転帰としてＯＳを使用して得られたより顕著な結果は、ある程度の主観性が関与する、臨床的に定義された進行イベントとは対照的に、ＯＳ転帰の一義的な性質を部分的に反映し得る。
（実施例５：多変量分析）
ラッソ変数選択
候補としての２４個の全血清タンパク質検体を考慮した、ラッソ変数選択手法を使用して、訓練セット中の１３２人の被験体を使用して多変量ＣＰＨモデルを構築した。ラッソ手法は、係数をゼロに向けて縮小させ、係数のいくつかを正確にゼロにする（すなわち、モデルから除外する）ことにより、希薄さ（ｓｐａｒｓｉｔｙ）を課する。適切な希薄さのレベルを決定するために、１０回交差検証を使用した。ＯＳ（図３Ａ）またはＰＦＳ（図３Ｂ）のいずれかが転帰として使用されるかに応じて、ラッソは、それぞれ５または３つの検体のいずれかを同定した。両方のモデル、すなわちＰＦＳ由来およびＯＳ由来のものを、転帰としてＯＳまたはＰＦＳを有する、観察されたデータに適合させた。
モデルＭ１
ＰＦＳを転帰として使用して、ラッソ手法は、３つの検体、すなわちＨＥ４、ＥＧＦＲおよびＩＬ−８を選択した。これらの３つの検体を有するＣＰＨモデルの使用は、ＯＳまたはＰＦＳのいずれが転帰として使用されるかに応じて、ハザードの２つの異なる推定をもたらす：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．２３４ＨＥ４−１．４６４ＥＧＦＲ＋０．２７３ＩＬ８）
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．１２４ＨＥ４−０．５３８ＥＧＦＲ＋０．１６１ＩＬ８）
モデルは、ベースラインハザードｈ０（ｔ）に基づいて、時間ｈ（ｔ）でハザードを提示する。これらのモデルの検体は、ｌｏｇ２変換されていることに留意されたい。したがって、１単位の増加は、元のスケールでの値を２倍にすることに対応する。例えば、ＨＥ４を２倍にすると、結果として、無増悪生存期間に関してリスクが１３％（ｅｘｐ（０．１２４）＝１．１３）（他の全ての検体を一定に保ちながら）増加する。
モデルＭ２
ＯＳを転帰として使用して、ラッソ手法は、５つの検体、すなわちＨＥ４、ＥＧＦＲ、プロスタシン、ＩＬ−８およびＡＮＧ−２を選択した。これらの変数をＣＰＨモデルに含めると、ＯＳおよびＰＦＳのハザード関数は、以下のように別々に推定される：
ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（１．２１３ＡＮＧ２＋０．１７１ＨＥ４＋０．１０２プロスタシン−１．４０６ＥＧＦＲ＋０．２０７ＩＬ８）
ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．０７７ＡＮＧ２＋０．１２３ＨＥ４−０．００８プロスタシン−０．５４５ＥＧＦＲ＋０．１５６ＩＬ８）
この場合、ＨＥ４の値を２倍にすることは、他の全ての検体を一定に保ちながら、全生存期間に関するリスクを１９％（ｅｘｐ（０．１７１）＝１．１９）増加させることに関連付けられる。すなわち、ＨＥ４が倍増し、他の全てが同じままである場合、相対リスクは１．１９である。
両方のモデル、すなわちＭ１およびＭ２において、ＥＧＦＲの増加はリスクの減少に対応し、一方、他の検体のいずれかの増加はリスクの増加に対応することに留意されたい。
Ｍ１モデルとＭ２モデルの両方について、各検体に対する比例ハザード仮定の違反（ｖｉｏｌａｔｉｏｎ）に対する検定は有意ではなく、マルチンゲール残差は、線形関数形式が適切であったことを示し、逸脱残差（ｄｅｖｉａｎｃｅ ｒｅｓｉｄｕａｌ）は、有意な外れ値がないことを示し、これは、分析およびモデルの適合度を示す。
各被験体のリスクスコアを作成するために、検体の一次結合（モデルの指数部内に示される）を使用した。スコアは１と１０の間になるように正規化し、スコア１０は最も高いリスクレベルを表す。このアプローチを使用して、ＯＳおよびＰＦＳ（ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖ）の生存関数のＫＭ推定値を中央値分割（ｍｅｄｉａｎ ｓｐｌｉｔ）として図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、および図４Ｄに示す。図４Ａは、転帰としてＰＳを有するＰＦＳ由来モデルのＫＭプロットを示し、図４Ｂは、転帰としてＯＳを有するＰＦＳ由来モデルのＫＭプロットを示し、図４Ｃは、転帰としてＰＦＳを有するＰＦＳ由来モデルのＫＭプロットを示し、図４Ｄは、転帰としてＯＳを有するＰＦＳ由来モデルのＫＭプロットを示す。Ｍ１モデルは、ＰＦＳとＯＳの両方について、Ｍ２モデルよりも良好に機能（高リスク 対 低リスクのより良好な分離を提供）し、それぞれ、ＨＲ＝１．９８（ログランクｐ＜０．００１）およびＨＲ＝４．１３（ログランクｐ＜０．００１）である。さらに、１０回交差検証を行って、ＰＦＳについて１２カ月およびＯＳについて２４カ月のカットオフを設定することによって、ＲＯＣ曲線下の面積に関連して２つのモデル（Ｍ１およびＭ２）を比較した。Ｍ１モデルについて、ＯＳおよびＰＦＳの平均ＡＵＣは、０．７６２±０．０６２および０．６１０±０．０８５であった。Ｍ２モデルについて、対応する平均値は０．７４８±０．０９３および０．５９５±０．０８１であった。
転帰としてＰＦＳをモデル化する（Ｍ１）ことによって同定された３つの検体−具体的にはＨＥ４、ＥＧＦＲおよびＩＬ−８−は、ＯＳを転帰尺度（Ｍ２）として使用して同定された５つの検体内に含まれたことに留意されたい。重要なことに、いずれのモデルも、検体が測定される順序に依存しない。全体として、Ｍ１モデル（以下、ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖと呼ぶ）は、より少ない変数を使用して、Ｍ２モデルより優れており、したがって、検証コホートのモデルを含むさらなる分析のために進めた。
ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖスコアは、ＢＲＣＡステータス、カルノフスキー（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ）パフォーマンスステータス（ＫＰＳ）および初回寛解の長さを含む予後に関連することが公知であるいくつかの臨床的変数（表３）について調節した後でさえ、統計学的に有意なままであった。臨床的変数を調節すると、ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖスコアの１単位差を有する２人の被験体間のＯＳに関するハザード比は、１．３７７（ｐ＝８．４６×１０−６）である。すなわち、スコアの１単位増加は、リスクの３８％増加と一致する。例えば、スコア５の被験体と比較してスコア６の被験体では、ＨＲは３８％高い。ＰＦＳに関する対応するハザード比は、１．１５５である（ｐ＝０．００１）。
今回の研究において使用した試料は、ファルレツズマブ臨床試験に由来していたため、プラセボ群（訓練コホート）のみを使用して導出されたＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖスコアを、処置との潜在的な相互作用についてさらに評価した。プラセボ群をベースラインとして使用すると、低用量および高用量のファルレツズマブアームの相互作用項のｐ値は、それぞれ０．４０５および０．６４５であった。いずれのファルレツズマブアームについても相互作用は明らかではなかったため、両方のアーム（低用量および高用量）を合わせ、ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖモデルの評価のための検証コホートとして使用した。
図５Ａおよび図５Ｂは、ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖの中央値分割によって、ＰＦＳとＯＳの両方の検証コホートについてのＫＭ分析を示す。図５Ａは、転帰としてＰＦＳを有するＰＦＳ由来モデルについてのＫＭプロットを示し、図５Ｂは、転帰としてＯＳを有するＰＦＳ由来モデルについてのＫＭプロットを示す。ＰＦＳとＯＳの両方は、有意に相違し（ログランクｐ＜０．００１）、ＨＲはそれぞれ１．９５および３．４６である。ＯＳについての９５％信頼区間は、本質的にオーバーラップしていないことに留意されたい。これはこのモデルで達成された分離の検出力を反映している。重要なことに、ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖスコアは、臨床的変数を調節する多変量ＣＰＨモデルにおいて有意なままであり、ＨＲ＝１．０９４およびｐ＝０．０１５である（表３）。検証セットの結果は、開発され、訓練セットに適合したモデルに基づいていることに留意されたい。すなわち、モデルは、検証セットに基づいて再最適化されていなかった。見て分かるように、ＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖは、以前に見られたことがないデータセットに対し非常に優れて機能する。
図６Ａおよび図６Ｂは、１０個の等間隔に分割され、推定ではなく、観察された死亡率に対してプロットされた、ＰＦＳモデル（図６Ａ）およびＯＳモデル（図６Ｂ）からのＰＲＯＦＩＬＥ−Ｏｖスコアのプロットを示す。観察された死亡率は、研究の過程でイベントが観察された患者の百分率である。グラフ上に暗い影で示される９５％信頼区間は、５０００ブートストラップ試料を使用することによって得られた。
実施形態
実施形態の以下のリストは、先の記載を置き換えるまたは優先するというよりはむしろ、補足することが意図される。
（実施形態１）
卵巣がんを有する患者から得られた生物学的試料中のタンパク質を検出する方法であって、
上記生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、上記少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップ
を含む、方法。
（実施形態２）
上記卵巣がんが非粘液性上皮卵巣がんである、実施形態１に記載の方法。
（実施形態３）
上記生物学的試料が、血清、血漿または腹水である、実施形態１または２に記載の方法。
（実施形態４）
上記少なくとも３つのタンパク質のレベルが、イムノアッセイを使用して決定される、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
（実施形態５）
上記イムノアッセイが電気化学発光アッセイである、実施形態４に記載の方法。
（実施形態６）
上記少なくとも３つのタンパク質が、ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８からなる、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。
（実施形態７）
上記決定するステップが、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルを決定するステップを含む、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態８）
卵巣がんを有する患者の定量的スコアを計算する方法であって、
上記患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、上記少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップ；ならびに
上記少なくとも３つのタンパク質のレベルを臨床転帰へのそれらの寄与によって重み付けることにより、上記患者の定量的スコアを計算するステップ
を含む、方法。
（実施形態９）
上記卵巣がんが非粘液性上皮卵巣がんである、実施形態８に記載の方法。
（実施形態１０）
上記生物学的試料が、血清、血漿または腹水である、実施形態８または９に記載の方法。
（実施形態１１）
上記少なくとも３つのタンパク質のレベルが、イムノアッセイを使用して決定される、実施形態８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１２）
上記イムノアッセイが電気化学発光アッセイである、実施形態１１に記載の方法。
（実施形態１３）
ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される、実施形態８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１４）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥＦ＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれの各タンパク質について導出された係数である、実施形態１３に記載の方法。
（実施形態１５）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（１．２１３ＡＮＧ２＋０．１７１ＨＥ４＋０．１０２プロスタシン−１．４０６ＥＧＦＲ＋０．２０７ ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、実施形態１４に記載の方法。
（実施形態１６）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥＦ＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれの各タンパク質について導出された係数である、実施形態１３に記載の方法。
（実施形態１７）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．０７７ＡＮＧ２＋０．１２３ＨＥ４＋０．００８プロスタシン−０．５４５ＥＧＦＲ＋０．１５６ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、実施形態１６に記載の方法。
（実施形態１８）
ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定される、実施形態８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態１９）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、実施形態１８に記載の方法。
（実施形態２０）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．２３４ＨＥ４−１．４６４ＥＧＦＲ＋０．２７３ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、実施形態１９に記載の方法。
（実施形態２１）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、実施形態１８に記載の方法。
（実施形態２２）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．１２４ＨＥ４−０．５３８ＥＧＦＲ＋０．１６１ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２３）
卵巣がんを有する患者における臨床転帰の尤度を予測する方法であって、
上記患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、上記少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップ；
上記少なくとも３つのタンパク質のレベルを臨床転帰へのそれらの寄与によって重み付けることにより、上記患者の定量的スコアを計算するステップ；ならびに
上記定量的スコアに基づいて上記患者の臨床転帰の尤度を予測するステップ
を含む、方法。
（実施形態２４）
上記定量的スコアの増加が、ポジティブな臨床転帰の尤度の減少と相関し、上記定量的スコアの減少が、ポジティブな臨床転帰の尤度の増加と相関する、実施形態２３に記載の方法。
（実施形態２５）
上記患者のネガティブな臨床転帰の尤度が、現在の卵巣がん治療を中止する決定および／または卵巣がん治療を開始する決定を通知し、上記患者のポジティブな臨床転帰の尤度が、上記卵巣がんの進行をモニタリングする決定および／または現在の卵巣がん治療を継続する決定を通知する、実施形態２３または２４に記載の方法。
（実施形態２６）
上記ポジティブな臨床転帰が全生存期間の増加である、実施形態２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態２７）
上記ポジティブな臨床転帰が無増悪生存期間である、実施形態２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態２８）
上記卵巣がんが非粘液性上皮卵巣がんである、実施形態２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態２９）
上記卵巣がんが最初に診断されたときに、臨床転帰の上記尤度が予測される、実施形態２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３０）
上記卵巣がんが最初の処置の６〜２４カ月後に最初に再発したときに、臨床転帰の上記尤度が予測される、実施形態２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３１）
上記卵巣がんが最初の処置後の任意の時点で再発したときに、臨床転帰の上記尤度が予測される、実施形態２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３２）
臨床転帰の上記尤度が、最初の診断後の任意の時点で予測される、実施形態２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３３）
上記最初の処置が外科手術および／または化学療法を含む、実施形態２３〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３４）
上記生物学的試料が、血清、血漿または腹水である、実施形態２３〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３５）
上記少なくとも３つのタンパク質のレベルが、イムノアッセイを使用して決定される、実施形態２３〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３６）
上記イムノアッセイが電気化学発光アッセイである、実施形態３５に記載の方法。
（実施形態３７）
ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される、実施形態２３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３８）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、実施形態３７に記載の方法。
（実施形態３９）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（１．２１３ＡＮＧ２＋０．１７１ＨＥ４＋０．１０２プロスタシン−１．４０６ＥＧＦＲ＋０．２０７ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈ０ＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、実施形態３８に記載の方法。
（実施形態４０）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈＯＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥＦ＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれの各タンパク質について導出された係数である、実施形態３７に記載の方法。
（実施形態４１）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．０７７ＡＮＧ２＋０．１２３ＨＥ４＋０．００８プロスタシン−０．５４５ＥＧＦＲ＋０．１５６ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、実施形態４０に記載の方法。
（実施形態４２）
ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定される、実施形態２３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４３）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ｈ０ＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、実施形態４２に記載の方法。
（実施形態４４）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．２３４ＨＥ４−１．４６４ＥＧＦＲ＋０．２７３ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４５）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、実施形態４２に記載の方法。
（実施形態４６）
上記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．１２４ＨＥ４−０．５３８ＥＧＦＲ＋０．１６１ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、上記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、実施形態４５に記載の方法。
（実施形態４７）
卵巣がんを有する患者における３つまたはそれより多いバイオマーカーのレベルを測定するための試薬セットであって、上記バイオマーカーが、ＡＮＧ２、ＥＧＦＲ、ＨＥ４、ＩＬ８およびプロスタシンならびにそれらの測定可能な断片を含む、試薬セット。
（実施形態４８）
上記試薬が結合分子である、実施形態４７に記載の試薬セット。
（実施形態４９）
上記結合分子が抗体である、実施形態４８に記載の試薬セット。
（実施形態５０）
実施形態４７に記載の試薬セットを含む、試験キット。
（実施形態５１）
被験体における卵巣がんの尤度を予測するバイオマーカーの評価を行うための書面による指示をさらに含む、実施形態５０に記載の試験キット。

Claims (51)

  1. 卵巣がんを有する患者から得られた生物学的試料中のタンパク質を検出する方法であって、
    前記生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、前記少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップ
    を含む、方法。
  2. 前記卵巣がんが非粘液性上皮卵巣がんである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記生物学的試料が、血清、血漿または腹水である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記少なくとも３つのタンパク質のレベルが、イムノアッセイを使用して決定される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  5. 前記イムノアッセイが電気化学発光アッセイである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記少なくとも３つのタンパク質が、ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８からなる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
  7. 前記決定するステップが、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルを決定するステップを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 卵巣がんを有する患者の定量的スコアを計算する方法であって、
    前記患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、前記少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップ；ならびに
    前記少なくとも３つのタンパク質のレベルを臨床転帰へのそれらの寄与によって重み付けることにより、前記患者の定量的スコアを計算するステップ
    を含む、方法。
  9. 前記卵巣がんが非粘液性上皮卵巣がんである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記生物学的試料が、血清、血漿または腹水である、請求項８または９に記載の方法。
  11. 前記少なくとも３つのタンパク質のレベルが、イムノアッセイを使用して決定される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記イムノアッセイが電気化学発光アッセイである、請求項１１に記載の方法。
  13. ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥＦ＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれの各タンパク質について導出された係数である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（１．２１３ＡＮＧ２＋０．１７１ＨＥ４＋０．１０２プロスタシン−１．４０６ＥＧＦＲ＋０．２０７ ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥＦ＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれの各タンパク質について導出された係数である、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．０７７ＡＮＧ２＋０．１２３ＨＥ４＋０．００８プロスタシン−０．５４５ＥＧＦＲ＋０．１５６ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、請求項１６に記載の方法。
  18. ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．２３４ＨＥ４−１．４６４ＥＧＦＲ＋０．２７３ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．１２４ＨＥ４−０．５３８ＥＧＦＲ＋０．１６１ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、請求項２１に記載の方法。
  23. 卵巣がんを有する患者における臨床転帰の尤度を予測する方法であって、
    前記患者から得られた生物学的試料中の少なくとも３つのタンパク質のレベルを決定するステップであって、前記少なくとも３つのタンパク質が、ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８から選択される、ステップ；
    前記少なくとも３つのタンパク質のレベルを臨床転帰へのそれらの寄与によって重み付けることにより、前記患者の定量的スコアを計算するステップ；ならびに
    前記定量的スコアに基づいて前記患者の臨床転帰の尤度を予測するステップ
    を含む、方法。
  24. 前記定量的スコアの増加が、ポジティブな臨床転帰の尤度の減少と相関し、前記定量的スコアの減少が、ポジティブな臨床転帰の尤度の増加と相関する、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記患者のネガティブな臨床転帰の尤度が、現在の卵巣がん治療を中止する決定および／または卵巣がん治療を開始する決定を通知し、前記患者のポジティブな臨床転帰の尤度が、前記卵巣がんの進行をモニタリングする決定および／または現在の卵巣がん治療を継続する決定を通知する、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. 前記ポジティブな臨床転帰が全生存期間の増加である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ポジティブな臨床転帰が無増悪生存期間である、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記卵巣がんが非粘液性上皮卵巣がんである、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記卵巣がんが最初に診断されたときに、臨床転帰の前記尤度が予測される、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記卵巣がんが最初の処置の６〜２４カ月後に最初に再発したときに、臨床転帰の前記尤度が予測される、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記卵巣がんが最初の処置後の任意の時点で再発したときに、臨床転帰の前記尤度が予測される、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  32. 臨床転帰の前記尤度が、最初の診断後の任意の時点で予測される、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記最初の処置が外科手術および／または化学療法を含む、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記生物学的試料が、血清、血漿または腹水である、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記少なくとも３つのタンパク質のレベルが、イムノアッセイを使用して決定される、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記イムノアッセイが電気化学発光アッセイである、請求項３５に記載の方法。
  37. ＡＮＧ−２、ＨＥ４、プロスタシン、ＥＧＦＲおよびＩＬ８のレベルが決定される、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（１．２１３ＡＮＧ２＋０．１７１ＨＥ４＋０．１０２プロスタシン−１．４０６ＥＧＦＲ＋０．２０７ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈ０ＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈＯＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＡＮＧ２＋〜Ｂ＊ＨＥＦ＋〜Ｃ＊プロスタシン−〜Ｄ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｅ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれの各タンパク質について導出された係数である、請求項３７に記載の方法。
  41. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．０７７ＡＮＧ２＋０．１２３ＨＥ４＋０．００８プロスタシン−０．５４５ＥＧＦＲ＋０．１５６ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、請求項４０に記載の方法。
  42. ＥＧＦＲ、ＨＥ４およびＩＬ８のレベルが決定される、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ｈ０ＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＯＳ（ｔ）＝ｈ０ＯＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．２３４ＨＥ４−１．４６４ＥＧＦＲ＋０．２７３ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＯＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＯＳ（ｔ）は転帰として全生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（〜Ａ＊ＨＥ４−〜Ｂ＊ＥＧＦＲ＋〜Ｃ＊ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間（ｔ）でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表し、係数Ａ、ＢおよびＣは、それぞれの各タンパク質について導出された係数である、請求項４２に記載の方法。
  46. 前記定量的スコアが、アルゴリズム：ｈＰＦＳ（ｔ）＝ｈ０ＰＦＳ（ｔ）ｅｘｐ（０．１２４ＨＥ４−０．５３８ＥＧＦＲ＋０．１６１ＩＬ８）に基づいて計算され、ここで、ｈＰＦＳ（ｔ）は時間でのハザードであり、ｈ０ＰＦＳ（ｔ）は転帰として無増悪生存期間を有するベースラインハザードであり、前記式中の遺伝子記号はタンパク質レベルを表す、請求項４５に記載の方法。
  47. 卵巣がんを有する患者における３つまたはそれより多いバイオマーカーのレベルを測定するための試薬セットであって、前記バイオマーカーが、ＡＮＧ２、ＥＧＦＲ、ＨＥ４、ＩＬ８およびプロスタシンならびにそれらの測定可能な断片を含む、試薬セット。
  48. 前記試薬が結合分子である、請求項４７に記載の試薬セット。
  49. 前記結合分子が抗体である、請求項４８に記載の試薬セット。
  50. 請求項４７に記載の試薬セットを含む、試験キット。
  51. 被験体における卵巣がんの尤度を予測するバイオマーカーの評価を行うための書面による指示をさらに含む、請求項５０に記載の試験キット。
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