JP6808632B2 - 黒色腫における疾患進行についてのバイオマーカー - Google Patents
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Description
本発明の第1の態様によると、対象から得た組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が低下又は喪失していると同定されている対象における黒色腫の治療において用いるための治療剤が提供される。
(i)対象から得た、原発性黒色腫を覆う組織を含む組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現を判定する工程、並びに
(ii)(i)で得られた発現と、参照組織又はそれから得られたレベルとを比較する工程、
によって判定され、
組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が参照組織若しくはレベルと比較して低下しているか、又は、組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が喪失していることが、対象における転移リスクの増大の指標である、
治療剤が提供される。
(i)対象から得た、原発性黒色腫を覆う組織を含む組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現を判定する工程、並びに
(ii)(i)で得られた発現と、参照組織又はそれから得られたレベルとを比較する工程、
を含み、
組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が参照組織若しくはレベルと比較して低下しているか、又は、組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が喪失していることが、転移リスクの増大の指標である
方法が提供される。
a)原発性黒色腫を覆う組織を含む組織試料を対象から得る工程、
b)組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現を判定する工程、
c)(b)で得られた発現と、参照組織又はそれから得られたレベルとを比較する工程、並びに
d)(i)Ambra-1及びロリクリンの発現が正常であるか若しくは増大していれば、標準的な認識されているケアパスウェイに従う、又は
(ii)Ambra-1及びロリクリンの発現が低下若しくは喪失していれば、対象を全身的抗癌治療レジメで治療する工程
を含む方法が提供される。
(i)対象から得た、原発性黒色腫を覆う組織を含む組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現を判定する工程、
(ii)(i)で得られた発現と、参照組織又はそれから得られたレベルとを比較する工程、並びに
組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が参照組織若しくはレベルと比較して低下しているか、又は、組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が喪失していれば、治療剤を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
(i)対象から得た組織試料と、Ambra-1に特異的な第1のリガンドとを接触させる工程であって、Ambra-1が存在するとAmbra-1-リガンド複合体が生じる工程、
(ii)組織試料と、ロリクリンに特異的な第2のリガンドとを接触させる工程であって、ロリクリンが存在するとロリクリン-リガンド複合体が生じる工程、並びに
(iii)Ambra-1-リガンド複合体及びロリクリン-リガンド複合体を検出及び/又は定量する工程
を含む、インビトロアッセイが提供される。
組織試料と、Ambra-1に特異的な第1のリガンドとを接触させる工程であって、Ambra-1が存在するとAmbra-1-リガンド複合体が生じる工程、
組織試料と、ロリクリンに特異的な第2のリガンドとを接触させる工程であって、ロリクリンが存在するとロリクリン-リガンド複合体が生じる工程、並びに
Ambra-1-リガンド複合体及びロリクリン-リガンド複合体を検出及び/又は定量する工程
を含む方法で組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現を判定することによって、転移リスクが増大していると同定される。
対象から得た組織試料の第1の部分と、Ambra-1に特異的な第1のリガンドとを接触させる工程であって、Ambra-1が存在するとAmbra-1-リガンド複合体が生じる工程、
組織試料の第2の部分と、ロリクリンに特異的な第2のリガンドとを接触させる工程であって、ロリクリンが存在するとロリクリン-リガンド複合体が生じる工程、
組織試料の第1の及び第2の部分を洗浄して、未結合のリガンドを除去する工程、
組織試料の第1の及び第2の部分と、第1の及び第2のリガンドに特異的な検出部分及び結合部分を含む捕捉剤とを接触させる工程、
組織試料の第1の及び第2の部分を洗浄して、未結合の捕捉剤を除去する工程、並びに
組織試料の第1の及び第2の部分内に存在する捕捉剤を検出及び/又は定量する工程
を含む、インビトロアッセイが提供される。
Ambra-1に特異的な第1のリガンド、及び
ロリクリンに特異的な第2のリガンド
を含むキットが提供される。
a)原発性黒色腫を覆う組織を含む組織試料を対象から得る工程、
b)組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現を判定する工程、
c)(b)で得られた発現と、参照組織又はそれから得られたレベルとを比較する工程、並びに
d)(i)Ambra-1及びロリクリンの発現が正常であるか若しくは増大していれば、標準的な認識されているケアパスウェイに従う、又は
(ii)Ambra-1及びロリクリンの発現が低下若しくは喪失していれば、対象を全身的抗癌治療レジメで治療する工程
を含む方法が提供される。
本発明の実施形態を以下に例としてのみ、添付の図面を参照しながら、記載する。
用語「抗体」は、本明細書において用いられる場合、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、抗体-薬剤コンジュゲート、並びに、Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFvを含む抗体のドメイン及び断片、並びにその二量体、ミニボディ、ダイアボディ、及びこれらの多量体を含むことを意図したものである。抗体は、従来の技術を用いて断片化され得る。抗体は、鳥類及び哺乳動物(例えば、ヒト、マウス、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、又はニワトリ)、トランスジェニック動物を含む、あらゆる動物に由来し得るか、又は、組換えした由来源に由来し得る。抗体は、当業者に知られている方法を用いて調製され得る。
(実施例1)
Ambra-1及びロリクリンについての免疫組織化学
Table 2(表2)で示される患者コホートから得た原発性黒色腫組織の分析を、ホルマリン固定されパラフィン包埋された切片の免疫組織化学的染色によって行った。5〜6μm厚さの組織切片を、X-tra顕微鏡スライド(Leica Microsystems社、Milton Keynes、UK)上で、56℃で一晩焼いた。これらを次いで、ヒストクリア(AGTC Bioproducts社、Hessle、UK)内で20分インキュベートし、その後、100%、75%、50%エタノール内で、次いで蒸留水で、それぞれ5秒ずつ再水和した。抗原回復を、予め加熱した抗原回復緩衝液(Ambra-1(10mM Tris-HCl(pH7.6))、ロリクリン(10mMクエン酸ナトリウム(pH6.0))内で12分マイクロ波加熱して行い、その後、20分冷却させた。各切片を乾燥させ、組織を、ImmEdge疎水性ペン(Vector Laboratories Inc.社、Burlingame、USA)で単離した。切片を次いで、PBS/0.05% Tween(PBS/T)と3分インキュベートして再水和させ、その後、PBS/T内の0.2%トリトンX-100(Sigma社、St.Louis、USA)と10分インキュベートした。PBS/Tで洗浄した後、切片を水中の3%H2O2内で10分インキュベートして、内因性ペルオキシダーゼをブロックした。内因性アビジンを、Avidin/Biotin Blockingキット(Vector Laboratories Inc.社、Burlingame、USA)のアビジン溶液で15分ブロックし、その後、PBS/Tで更に洗浄し、キットのビオチン部分と15分インキュベートし、その後、PBS/Tで洗浄した。タンパク質のブロックは、動物特異的なVectastain Eliteキット(Vector Laboratories Inc.社、Burlingame、USA)の2%ブロック血清内で切片をインキュベートすることによって行った。
正常な表皮と腫瘍周辺表皮との間のAmbra-1及び/又はロリクリンの発現レベルの差を、まずは、3人の皮膚科医及び1人の組織病理学者のコンセンサス合意によって判定した。発現は、Leica QWin画像分析ソフトウェア(Leica Microsystems社)を用いて、腫瘍周辺における染色陽性細胞のパーセンテージを、隣接する正常な表皮の内部対照参照において判定されたAmbra-1/ロリクリン発現に対するパーセンテージとして評価することによって定量した。これらの観察は、「維持されている」(正常な発現の>75%)、「低下している」(正常な発現の25〜75%)、又は「喪失している」(正常な発現の<25%)のいずれかとしてカテゴライズされた。各切片の評価は、最終的な疾患転帰の事前の知識なく行った。
全ての統計分析及び画像作成は、GraphPad Prism 5(GraphPad Software社、San Diego、USA)統計分析ソフトウェアを用いて行った。
結果及び考察
本発明者らは、黒色腫、特にAJCCステージ1の黒色腫を覆う腫瘍周辺表皮におけるAmbra-1発現の低下が、7年にわたる無病生存の低下と有意に相関することを同定した。図1Aに示すように、Ambra-1発現は、AJCCステージ1の黒色腫に隣接して位置する正常な表皮において、基底層から角質層に向かって増大しており、維持された分化と一致している。しかし、Ambra-1発現は、様々なAJCCステージ1の腫瘍を覆う表皮において維持され(図1B)、低下し(図1C)、又は更には喪失している(図1D)。
更なる分析を、独立したJames Cook University Hospital黒色腫コホートに集められた80の後ろ向きなAJCCステージ1の黒色腫患者の試料で行った(Table 4(表4))。分析によって、上記で詳述した最初の後ろ向きコホートにおける所見と一致するデータが明らかになる。
Claims (11)
- AJCCステージ1a、ステージ1b、ステージ2a、ステージ2b、又はステージ2cの黒色腫に罹患している対象の転移リスクが増大しているかどうかを判定するためのインビトロ方法であって、
(i)対象から得た、原発性黒色腫を覆う組織を含む組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現を判定する工程、並びに
(ii)(i)で得られた発現と、参照組織又はそれから得られた参照レベルとを比較する工程、
を含み、
組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が参照組織若しくは参照レベルと比較して低下しているか、又は、組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が喪失していることが、転移リスクの増大の指標であり、
参照組織が、原発性黒色腫に隣接する部位から得られる正常組織である、
方法。 - 参照レベルが、正常組織に特徴的なAmbra-1及びロリクリンの発現レベルである、請求項1に記載の方法。
- 組織試料が、原発性黒色腫を覆う組織、及び原発性黒色腫に隣接する正常な表皮の一部を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が、それぞれの参照レベルの25から75%である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が、それぞれの参照レベルの25%未満であり、場合により、組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現が、視覚的評価又は自動スライドスキャナーによって判定される、請求項4に記載の方法。
- 組織試料におけるAmbra-1及びロリクリンの発現を判定する工程が、
組織試料とAmbra-1に特異的な第1のリガンドとを接触させる工程であって、Ambra-1が存在するとAmbra-1-リガンド複合体が生じる工程、
組織試料とロリクリンに特異的な第2のリガンドとを接触させる工程であって、ロリクリンが存在するとロリクリン-リガンド複合体が生じる工程、並びに
Ambra-1-リガンド複合体及びロリクリン-リガンド複合体を検出及び/又は定量する工程
を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。 - 組織試料の第1の切片と第1のリガンドとを接触させる工程、及び組織試料の第2の切片と第2のリガンドとを接触させる工程を含む、請求項6に記載の方法。
- 組織試料が、原発性黒色腫を覆う腫瘍周辺表皮の少なくとも一部を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 組織試料が、原発性黒色腫を覆うケラチン生成細胞を含み、且つ、方法が、ケラチン生成細胞におけるAmbra-1及びロリクリンの発現を判定する工程を含み、場合により、対象がヒト又は動物である、請求項8に記載の方法。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の方法において使用するための、黒色腫に罹患している対象の転移発症リスクの増大を予測するためのキットであって、
Ambra-1に特異的な第1のリガンド、及び
ロリクリンに特異的な第2のリガンド
を含むキット。 - 第1のリガンドが抗-Ambra-1抗体若しくはアプタマーを含み、及び/又は、第2のリガンドが抗-ロリクリン抗体若しくはアプタマーを含み、場合により、キットが、少なくとも1つの捕捉剤を更に含み、少なくとも1つの捕捉剤が検出部分並びに第1の及び/又は第2のリガンドに特異的な結合部分を含む、請求項10に記載のキット。
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