JP2011525241A - PlGF−1コンパニオン診断方法および製品 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年6月16日に出願されたU.S.Application No.12/485,114の恩典、2008年10月31日に出願されたU.S.Application No.61/110,063、2008年6月18日に出願されたU.S.Application No.61/073,624および2008年8月15日に出願されたU.S.Serial No.61/089,172の恩典を請求するものであり、これらのそれぞれについての内容が参照により本明細書に援用されている。
本開示の内容は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素(ABT−869としても公知)に関する、2007年6月22日にGenentechおよびAbbott Laboratoriesにより、GenentechとAbbott Laboratoriesの間で結ばれた共同研究契約下に存する。
(a)N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体を投与されている被験者から得た試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(b)第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(c)検出可能な標識を検出することによって、段階(b)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの量である。);および
(d)段階(c)において決定された試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの量を所定のレベルと比較する段階(段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルより低い場合には、被験者は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の有効な量を受けていないと考えられ、およびさらに、段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルと同じであるもしくは所定のレベルより高い場合には、被験者は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の有効な量を受けていると考えられる。)
を含む。
(a)N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を受けている被験者から得た試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(b)第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1に結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(c)検出可能な標識を検出することによって、段階(b)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1の量である。);および
(d)段階(c)において決定された試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1の量と所定のレベルとを比較する段階(段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルより低い場合には、被験者は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療に応答していないと考えられるので、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を中止し、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体以外の抗癌薬を投与し、ならびにさらに、段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルと同じであるまたは所定のレベルより高い場合には、被験者は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療に応答していると考えられる。)
を含む。
(a)疾病に罹患しやすいまたは少なくとも1つの疾病に罹患している被験者であって、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体を投与された被験者から得た試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(b)第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1に結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(c)検出可能な標識を検出することによって、段階(b)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1の量である。);および
(d)段階(c)において決定された試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1の量と所定のレベルとを比較する段階(段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルより低い場合には、被験者がN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体でのさらなるまたは継続治療を受けることの恩恵に浴さないという判定を下し、およびさらに、段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルと同じであるまたは所定のレベルより高い場合には、被験者がN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体でのさらなるまたは継続治療を受けることの恩恵に浴するという判定を下す。)
を含む。
(a)疾病に罹患する被験者であって、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体を投与されている被験者から、治療開始前に第一の試験サンプルを得る段階;
(b)第一の試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(c)第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(d)検出可能な標識を検出することによって、段階(b)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、第一の試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度である。);
(e)疾病に罹患している被験者であって、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体を投与されている被験者から得られる第二の試験サンプルを、段階(a)において第一試験サンプルを得た後、ちょうどよい時点で得る段階;
(f)第二の試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(g)第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(h)前記検出可能な標識を検出することによって、段階(g)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、第二の試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度である。);および
(i)段階(d)におけるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度と、段階(h)におけるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度とを比較する段階(段階(h)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、段階(d)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度と比較して増加されている場合には、段階(h)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、段階(d)におけるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度と比較して変わっていないまたはより高い場合、高いPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントレベルを有する患者ほど、応答する可能性が高い。)
を含む。
(a)癌に罹患している被験者であって、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の所定の量での治療を受けている被験者から試験サンプルを得る段階;
(b)試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(c)第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(d)検出可能な標識を検出することによって、段階(c)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出抗体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの量である。);
(e)段階(d)において決定された試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの量を所定のレベルと比較する段階;および
(f)所定のレベルより低い段階(d)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度を有する被験者を、(i)段階(a)において述べたN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の所定の量より高い、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の調整量;(ii)N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体以外の薬物;または(iii)(i)と(ii)の組み合わせで治療する段階
を含む。
(a)少なくとも、モノクローナル抗体264、ポリクローナル抗体pB264およびこれらの組み合わせから成る群より選択される抗体と;
(b)キットを使用するための取り扱い説明書と
を含む。
(a)少なくとも、モノクローナル抗体826、モノクローナル抗体255およびこれらの組み合わせから成る群より選択される抗体と;
(b)キットを使用するための取り扱い説明書と
を含む。
(a)少なくとも、モノクローナル抗体264、ポリクローナル抗体pB264およびこれらの組み合わせから成る群より選択される抗体と;
(b)該キットを使用するための取り扱い説明書と
を含む。
(a)少なくとも、モノクローナル抗体826、モノクローナル抗体255およびこれらの組み合わせから成る群より選択される抗体と;
(b)キットを使用するための取り扱い説明書と
を含む。
(a)少なくとも、モノクローナル抗体264、ポリクローナル抗体pB264およびこれらの組み合わせから成る群より選択される抗体と;
(b)キットを使用するための取り扱い説明書と
を含む。
(a)少なくとも、モノクローナル抗体826、モノクローナル抗体255およびこれらの組み合わせから成る群より選択される抗体と;
(b)キットを使用するための取り扱い説明書と
を含む。
(a)少なくとも、モノクローナル抗体264、ポリクローナル抗体pB264およびこれらの組み合わせから成る群より選択される抗体と;
(b)キットを使用するための取り扱い説明書と
を含む。
(a)少なくとも、モノクローナル抗体826、モノクローナル抗体255およびこれらの組み合わせから成る群より選択される抗体と;
(b)キットを使用するための取り扱い説明書と
を含む。
本明細書において用いる場合、単数形「a」、「an」および「the」は、この文脈が明瞭に別様に指図していない限り、複数の指示対象を含む。本明細書における数値範囲の列挙については、同じ精度で、これらの間のそれぞれの介在数が明確に意図される。例えば、範囲6から9については、6および9に加えて数7および8が意図され、および範囲6.0から7.0については、数6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9および7.0が明確に意図される。
本明細書において用いる場合、用語「ABT−869」は、キナーゼ酵素アッセイにおいてVEGFR1(IC50 30nM)、2(IC50 8.5nM)、3(IC50 40nM)、PDGFRβ(IC50 25nM)、CSF−1R(IC50 5.3nM)およびFlt−3キナーゼ(IC50 9.5nM)に対して強い阻害活性を有するATP−競合受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素を指す。ABT−869、ABT−869を製造するための方法(実施例5参照)、ABT−869を含有する製剤のタイプ(例えば、カプセルもしくは錠剤;粉末もしくは顆粒;水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液;可食フォームもしくはホイップ;または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型エマルジョン)、投与経路(例えば、経口経路(口腔内もしくは舌下経路を含む。)、直腸内経路、鼻経路、局所経路(口腔内、舌下、もしくは経皮経路を含む。)、膣経路、または非経口経路(皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内経路を含む。))は、すべて、U.S.Patent No.7,297,709に記載されており、この内容は参照により本明細書に援用されている。
本明細書において交換可能に用いるような、本明細書において用いる場合の語句「ABT−869の類似体」または「ABT−869類似体」は、ABT−869の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、活性代謝産物、ならびに他のこのような誘導体、類似体および関連化合物をはじめとする(しかし、これらに限定されない)薬理活性類似体を指す。ABT−869の例示的類似体としては、下記構造式(I−XX)を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない:
本明細書において用いる場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子またはこの免疫活性部分、即ち抗原結合部位を指す。免疫グロブリン分子の免疫活性部分の例としては、例えば抗体をペプシンなどの酵素で処理することにより、生成することができるF(ab)およびF(ab’)2フラグメントが挙げられる。本開示において使用することができる抗体の例としては、とりわけポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、一本鎖Fv(「scFv」)、親和性成熟抗体、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、F(ab)フラグメント、F(ab’)フラグメント、ジスルフィド結合Fv(「sdFv」)、および抗イディオタイプ(「抗Id」)抗体、ならびに上述のもののいずれかについての機能的に活性なエピトープ結合フラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。抗体は、IgG、IgM、IgA、IgDもしくはIgEクラスのもの、またはこれらのフラグメントもしくは誘導体であり得る。簡略化のために、分析物に対する抗体を、多くの場合、「抗分析物抗体」または単に「分析物抗体」(例えば、ヒトPlGF−1抗体)と呼ぶ。当分野において公知の1つ以上の化学的、ペプチドまたはポリペプチド部分を取り付けることによって、抗体を誘導体化することができる。抗体は化学的部分と結合する可能性がある。
本明細書において交換可能に用いるような語句「ヒトPlGF−1」または「ヒトPlGF−1ポリペプチド」は、シグナルペプチドを伴うまたは伴わない、任意の完全長(即ち、これらのフラグメントでない)ヒトPlGF−1配列を指す。例えば、完全長ヒトPlGF−1は、システイン結び目構造を形成する8つの保存システイン残基と中央に位置するPDGF様ドメインを有する18アミノ酸シグナル配列を伴う149アミノ酸未成熟ポリペプチドである場合がある。または、ヒトPlGF−1は、(文献に記載されているものなどの)18アミノ酸シグナル配列を含有しない131アミノ酸成熟ポリペプチドである場合もある。PlGFは、少なくとも4つの選択的にスプライシングされた形態:PlGF−1、PlGF−2、PlGF−3およびPlGF−4で存在し得る。PlGF−2およびPlGF−4は、細胞膜との会合増加またはPlGF受容体に対する親和性改変を生じさせる結果となるPlGF−2およびPlGF−4におけるヘパリン結合ドメインの挿入により、他の形態と異なる可能性がある。PlGFのアミノ酸配列は、EP 0550519に記載されており、この内容は参照により本明細書に援用されている。ヒトPlGFポリペプチド(例えば、ポリアミノ酸)配列は、自然界で見出されるとおりのもの、自然界で見出されるような配列に基づくもの、単離されたもの、合成のもの、半合成のもの、組換え体、または他のものである。特に、本明細書で言及する場合のPlGFは、PlGF−1である。
本明細書において用いる場合、用語「ヒトPlGF−1フラグメント」は、ヒトPlGF−1(成熟タンパク質と呼ぶ場合もある、131アミノ酸)またはシグナルペプチドを含むPlGF−1(未成熟タンパク質と呼ぶ場合もある、149アミノ酸)の全体に満たない(即ち、完全長でない)一部分を含むポリペプチドを指す。詳細には、ヒトPlGFフラグメントは、ヒトPlGFの少なくとも約5の連続するアミノ酸、ヒトPlGFの少なくとも約10の連続するアミノ酸残基;ヒトPlGFのアミノ酸の少なくとも約15の連続するアミノ酸残基;ヒトPlGFの少なくとも約20の連続するアミノ酸残基;ヒトPlGFの少なくとも約25の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFのアミノ酸の少なくとも約30の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約35の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約40の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約45の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約50の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約55の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約60の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約65の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約70の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約75の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約80の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約85の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約90の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約95の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約100の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約105の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約110の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約115の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約120の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約125の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約130の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約135の連続するアミノ酸残基、ヒトPlGFの少なくとも約140の連続するアミノ酸残基またはヒトPlGFの少なくとも約144の連続するアミノ酸残基を含む。
2つ以上のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列に関連して本明細書において用いる場合の「同一の」または「同一性」は、これらの配列が、明記されている領域にわたって同じである残基の明記されている百分率を有することを意味する可能性がある。この百分率は、2つの配列を最適にアラインし、明記されている領域にわたってこれら2つの配列を比較し、同一残基が存在する両方の配列内の位置の数を判定してマッチした位置の数を得、マッチした位置の数をこの明記されている領域内の位置の総数で割り、その結果に100をかけて配列同一性の百分率を得ることにより、計算することができる。2つの配列が、異なる長さのものであり、またはアラインメントによって1つ以上の食い違った末端が生じ、明記されている比較領域が単一の配列しか含まない場合、単一配列の残基をこの計算の分母には含めるが、分子には含めない。
本明細書において用いる場合、語句「モノクローナル抗体264」または「MAB264」は、ミネソタ州ミネアポリスのR&D Systems,Inc.(カタログ番号MAB264)から市販されている、Clone37203からの非コンジュゲート型マウス抗ヒトPlGF−1モノクローナル抗体を指す。
本明細書において用いる場合、語句「モノクローナル抗体255」または「MAB255」は、Abbott Laboratoriesが所有する、American Type Culture Collectionアクセッション番号PTA−8536を有するマウスハイブリドーマ細胞株1−255−713から生産される、非コンジュゲート型マウス抗ヒトPlGF−1モノクローナル抗体を指す。マウスハイブリドーマ細胞株1−255−713は、2007年7月12日に10801 University Blvd.,Manassas,VA 20110−2209のAmerican Type Culture Collectionに寄託され、アクセッション番号PTA−8536を指定された。モノクローナル抗体255は、2008年6月18日に出願されたU.S.Serial Number.61/073,624および2008年8月15日に出願されたU.S.Serial Number.61/089,172に記載されており、これらのそれぞれについての内容は参照により本明細書に援用されている。
本明細書において用いる場合、語句「モノクローナル抗体826」または「MAB826」は、Abbott Laboratoriesが所有する、American Type Culture Collectionアクセッション番号PTA−8539を有するマウスハイブリドーマ細胞株2−826−335から生産される、非コンジュゲート型マウス抗ヒトPlGF−1モノクローナル抗体を指す。マウスハイブリドーマ細胞株は、2007年7月12日にUniversity Blvd.,Manassas,VA 20110−2209のAmerican Type Culture Collectionに寄託され、アクセッション番号PTA−8536を指定された。モノクローナル抗体826は、2008年6月18日に出願されたU.S.Serial Number.61/073,624および2008年8月15日に出願されたU.S.Serial No.61/089,172に記載されており、これらのそれぞれについての内容は参照により本明細書に援用されている。
本明細書において用いる場合、用語「医薬組成物」は、小分子(例えば、活性薬剤を含有する薬物、概して非ペプチド性)であろうと、または生物製剤(例えば、PEG化などの(しかし、これに限定されない)修飾を有する任意のものを含む、ペプチドもしくはタンパク質系薬物)であろうと、治療を必要とする疾病または状態に罹患している被験者を治療するために使用することができる任意の薬剤または薬物を指す。医薬組成物の例としては、ABT−869、ABT−869の類似体、高脂血症薬(ナイアシン、フィブラート(例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、シンフィブラート(simfrate)、フェノフィブリン酸の塩、およびこれらの任意の組み合わせ)、エゼチミブ、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、スタチン、例えば、これらに限定されないが、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびこれらの組み合わせ(他の高脂血症薬との組み合わせ(例えばシンバスタチンとエゼチミブ)を含む。)、抗炎症薬、ナトリウム利尿ペプチド誘導体など、ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において交換可能に用いるような語句「ポリクローナル抗体pB264」、「pB264」、「AF−264−PB」、「PAB264」またはAB−264−PBは、ミネソタ州ミネアポリスのR&D Systems,Inc.から入手できる非コンジュゲート型ヤギ抗ヒトPlGF−1ポリクローナル抗体(カタログ番号AF−264−PB)を指す。ポリクローナル抗体pB264は、大腸菌(E.coli)由来の精製された組換えヒト胎盤成長因子で免疫されたヤギにおいて生産される。ヒトPlGFアフィニティークロマトグラフィーによってPlGF−1特異的IgGを精製した。
本明細書において用いる場合、用語「所定のレベル」は、一般に、アッセイカットオフ値でのものを指し、このカットオフ値、アッセイ結果をこの所定のレベルに対照することにより診断結果を評定するために用いられるものであり、ここでの所定のレベルは、様々な臨床パラメータ(例えば、薬物で治療されている被験者が、該薬物の有効な血中レベルを達成したかどうかをモニターするもの、抗癌薬での癌の治療を受けている被験者の応答をモニターするもの、腫瘍の応答を、前記腫瘍についての治療を受けている被験者において、モニターするものなど)に既に結び付けられているまたは既に関連づけられている。所定のレベルは、絶対値であることもあり(例えば、より詳細に本明細書中で説明するモノクローナル抗体/ポリクローナルアッセイの場合)、または療法の開始前に患者から得た値を引き算することによって正規化された値であることもある(例えば、より詳細に本明細書中で説明するようなモノクローナル抗体/モノクローナル抗体の場合)。用いることができる所定のレベルの例は、1つ以上の疾病または状態に場合によっては罹患していることがある1者以上の被験者から得られるベースラインレベルである。本開示は、例示的所定のレベルを提供し、およびこのようなレベルと本明細書において説明するような例示的イムノアッセイについての臨床パラメータとの最初の結びつきまたは関連を説明する。しかし、カットオフ値がこのイムノアッセイの性質(例えば、利用する抗体など)に依存して変わり得ることは周知である。さらに、本明細書における開示を他のイムノアッセイに適応させて、この説明に基づき他のイムノアッセイについてのイムノアッセイ特異的カットオフ値を得ることは、十分に当業者の通常技能の範囲内である。
本明細書において用いる場合の「実質的に同一の」は、第一の配列および第二の配列が、約8から約100残基以上の領域(詳細には、約8から約100残基の中の任意の範囲を含む。)にわたって少なくとも約50%から約99%同一であることを意味し得る。
本明細書において用いる場合、用語「被験者」および「患者」は、交換可能に用いられる。本明細書において用いられる場合、用語「被験者」および「患者」は、動物を指し、ある態様では鳥(例えば、カモもしくはガチョウ)を指し、別の態様ではサメもしくはクジラを指し、またはさらなる態様では、非霊長類(例えば、雌ウシ、ブタ、ラクダ、ラマ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ハムスター、モルモット、ネコ科の動物、イヌ科の動物、ラットおよびネズミ科の動物)および霊長類(例えば、サル、例えばカニクイザル(cynomologous monkey)、チンパンジー、およびヒト)を含む哺乳動物を指す。
本明細書において用いる場合、用語「試験サンプル」または「サンプル」は、ヒトPlGF−1もしくはヒトPlGF−1フラグメントなどの対象となる分析物について試験されるおよび/または分析物を含有することが疑われる生体材料を指す。試験サンプルは、任意の生物源、例えば、全血、血清、血漿、間質液、唾液、眼レンズ液、脳脊髄液、汗、尿、乳、腹水、粘液、鼻汁、痰、滑液、腹膜液、膣液、月経分泌物、羊水、精液などをはじめとする(しかし、これらに限定されない)生理的液体から採取することができる。試験サンプルは、生体源から得たまま直接使用されることもあり、またはサンプルの特性を修飾するための前処理後に使用されることもある。例えば、このような前処理としては、血液からの血清の調製、粘液の希釈などを挙げることができる。前処理方法は、濾過、沈殿、希釈、蒸留、混合、濃縮、干渉成分の不活性化、試薬の添加、溶解なども含むことがある。さらに、液体培地を形成するようにまたは分析物を放出するように固体試験サンプルを修飾することが有益である場合もある。
本明細書において用いる場合、語句「毒性レベル」は、医薬組成物で治療を受けている被験者が、前記医薬組成物での治療の結果として1つ以上の有害事象または有害副作用を経験し始める可能性のある値を指す。
本明細書において用いる場合の「変異体」は、アミノ酸の挿入、欠失または保存的置換の点でアミノ酸配列が異なるが少なくとも1つの生物活性を保持する、ペプチドまたはポリペプチドを意味し得る。本開示のために、「生物活性」は、特異的抗体による結合を受ける能力を含む。アミノ酸の保存的置換、即ち、類似した特性(例えば、親水性、荷電領域の程度および分布)を有する異なるアミノ酸でのアミノ酸の置換は、概して小さな変化を伴うと当分野において認識されている。これらの小さな変化は、一つには、当分野において理解されているようなアミノ酸のヒドロパシー指数を考慮することによって同定することができる。Kyteら,J.Mol.Biol.,157:105−132(1982)。アミノ酸のヒドロパシー指数は、この疎水性および変化の考慮に基づく。類似したヒドロパシー指数のアミノ酸を置換でき、これらが尚、タンパク質機能を保持できることは、当分野において公知である。1つの態様では、±2のヒドロパシー指数を有するアミノ酸を置換する。生体機能を保持するタンパク質を生じさせる結果となる置換を明らかにするために、アミノ酸の親水性を用いることができる。ペプチドに関連してのアミノ酸の親水性の考慮により、このペプチドの最大局所平均親水性(抗原性および免疫原性とよく相関すると報告されている有用な尺度)の計算が可能となる。参照により本明細書に援用されている、U.S.Patent No.4,554,101。類似した親水性値を有するアミノ酸の置換は、当分野において理解されているように、生物活性、例えば免疫原性を保持するペプチドを生じさせる結果となり得る。1つの態様では、互いに±2以内の親水性値を有するアミノ酸で置換を行う。アミノ酸の疎水性指数と親水性値の両方が、このアミノ酸の特定の側鎖による影響を受ける。この観察と一致して、生体機能に適合しているアミノ酸置換は、疎水性、親水性、変化、サイズおよび他の特性によって示されるように、アミノ酸の、および特にこれらのアミノ酸の側鎖の、相対的類似性に依存することがわかっている。
本開示は、被験者から得た試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメント濃度を決定するためのアッセイにも関する。意図されるアッセイとしては、イムノアッセイ(例えば、サンドイッチおよび競合イムノアッセイ)、臨床化学アッセイおよび酵素的アッセイが挙げられる。好ましくは、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメント測定は、イムノアッセイ、およびさらに好ましくはサンドイッチイムノアッセイを用いて行われ、これらを本明細書でさらに詳細に説明する。
本開示は、試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの存在を検出するためのおよびABT−869またはABT−869の類似体についてのコンパニオン診断用具として利用するためのキットも意図している。このようなキットは、本明細書に記載する抗体の1つ以上を含む、1つ以上の抗体を含むことができる。より具体的には、キットが、イムノアッセイを行うためのキットである場合、このキットは、場合により、(1)ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに特異的に結合する少なくとも1つの捕捉抗体;(2)少なくとも1つのコンジュゲート;および(3)ABT−869またはABT−869の類似体に関してのイムノアッセイを行うための1つ以上の取り扱い説明書(例えば、患者選択および/または診断最適化についてのものを含む。)を含有することができる。本明細書に記載する抗体をこのような試験キットに、捕捉抗体として、検出抗体として、または捕捉抗体と検出抗体の両方として含めることができる。例えば、モノ/ポリアッセイにおいて使用するために、モノクローナル抗体264を捕捉抗体としてキットに含めることができ、およびポリクローナル抗体pB264を検出抗体としてこのキットに含めることができる。または、ポリクローナル抗体pB264を捕捉抗体としてキットに含めることができ、およびモノクローナル抗体264を検出抗体としてこのキットに含めることができる。尚、さらにもう1つの選択肢では、モノクローナル抗体264またはポリクローナル抗体pB264を捕捉抗体としてキットに含めることができ、および異なる抗体を検出抗体としてこのキットに含めることができる。尚、さらにもう1つの選択肢では、モノクローナル抗体264またはポリクローナル抗体pB264を検出抗体としてキットに含めることができ、および異なる抗体を捕捉抗体としてこのキットに含めることができる。さらに、例えば、モノ/モノアッセイにおいて使用するために、モノクローナル抗体826を捕捉抗体としてキットに含めることができ、およびモノクローナル抗体255を検出抗体としてこのキットに含めることができる。または、モノクローナル抗体255を捕捉抗体としてキットに含めることができ、およびモノクローナル抗体826を検出抗体としてこのキットに含めることができる。尚、さらにもう1つの選択肢では、モノクローナル抗体826またはモノクローナル抗体255を捕捉抗体としてキットに含めることができ、および異なる抗体を検出抗体としてこのキットに含めることができる。尚、さらにもう1つの選択肢では、モノクローナル抗体826またはモノクローナル抗体255を検出抗体としてキットに含めることができ、および異なる抗体を捕捉抗体としてこのキットに含めることができる。
本明細書に記載するとおりの本発明は、U.S.Patent No.5,089,424およびU.S.Patent No.5,006,309に記載されているような、ならびに例えば、AbbottのARCHITECT(登録商標)、AxSYM(登録商標)、IMX、PRISM(登録商標)およびQuantum II装置をはじめとする(しかし、これらに限定されない)Abbott Laboratories(イリノイ州、アボットパーク)によって市販されているような、様々な自動および半自動システム(固相が微粒子を含むものを含む。)、ならびに他のプラットホームでの使用に適応させることができる。さらに、本発明は、場合により、サンドイッチイムノアッセイを行うためのAbbott Laboratories市販Point of Care(i−STAT(商標))電気化学的イムノアッセイシステムに適応できる。免疫センサー、ならびにこれらの製造方法および使い捨て試験器具での動作方法は、例えば、U.S.Patent No.5,063,081、U.S.Patent Application2003/0170881、U.S.Patent Application2004/0018577、U.S.Patent Application2005/0054078、およびU.S.Patent Application2006/0160164に記載されており、これらは、これら全体が、免疫センサー、およびこれらの製造方法および使い捨て試験器具での動作方法に関するこれらの教示について参照により援用されている。
A.患者および方法
適格な患者は、標準的な療法に対して治療抵抗性のまたは標準的な療法がない組織学的に確認された進行性非血液学的悪性疾患を有する18歳以上であった。他の基準としては、0−2のECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)動作スコア、CTまたはMRIにより測定可能な疾病、および次の基準を満たす臨床検査値を有することが挙げられた:ヘモグロビン≧9.0g/dL、血小板≧100,000/μL、絶対好中球数(ANC)≧1,000/μL、クレアチニン≦1.5×正常値上限(ULN)、ビリルビン、ASTおよびALT≦1.5×施設の正常範囲のULN。
この試験は、単群、非盲検第I相試験であり、3つのセグメント(A、BおよびC)で行った。セグメントAは、最大耐用量(MTD)を定義することを主目的とした逐次的用量漸増試験であり、セグメントBは、認容性をさらに評価するための、合計12人の患者に対するすぐ下の用量の比較を含み、ならびにセグメントCは、用量と効果の関係をよりよく定義するための、より低い用量のコホートについての認容性および薬力学の試験であった。3つすべてのセグメントにおいて、患者は、腫瘍進行または投与薬剤量規制毒性(DLT)発生までABT−869を摂取した。
TP1D1投与前、ならびに投与後6および24時間の時点、ならびにTP1D15投与前、および投与後6時間の時点で、静脈穿刺によりおおよそ4mLの血液を4mL EDTA(紫色のキャップ)に採取した。追加の検体をTP2D1(第22日)およびTP3D1(第43日)ならびにTP4、6および8の最後に採取した。最終訪問時にサンプルを採取した。無力症のグレード3毒性のときにもサンプルを採取した。採取管を(2から3回)反転させて、血餅形成の尤度を減少させた。採取30分以内に、この管を1500×gで15分間、2から8℃で遠心分離した。血漿を2つの1.5mLアリコートに分割し、10,000×gで10分間、2−8℃で遠心分離して、血小板除去を完了した。直ちにこの血漿を2本の適切なラベルを貼った2mLクリオバイアルに移し(上清)、−70℃で凍結させた。これらのサンプルを、バッチを出荷する通知を受け取るまで、−70℃で保管した。遠心分離、クリオバイアルへの移入および凍結の全プロセスを採血から1時間未満で遂行した。
ベースラインCTイメージング(CT)をABT−869治療前4週間以内に行い、2治療期間(6週間)ごとに繰り返した。RECIST(固形癌治療効果判定基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors))を用いて病変を評価した。有害事象を記録し、CTC(共通用語基準:Common Terminology Criteia)バージョン3.0に従ってグレードをつけた。最初の4治療期間は少なくとも毎週、身体検査、全血球計算、トロポニンTを含む血清化学、尿検査および心電図を評定した。ACTH試験およびマルチゲートスキャン(Multiple Gated Acquisition Scan)をベースラインにおいておよび4治療期間すべての後に行って、反復投与に関する副腎および心臓の安全性を評定した。
第1日、15日の次の時点でPKサンプリングを行った:投薬前、投薬の0.25、0.5、1、2、3、4、6、8および24時間後。1.0ng/mLの定量の下限を有する三連四重極タンデム質量分析に基づく検証されている方法を用いて、血漿中のABT−869およびこの代謝産物濃度を決定した。WINNONLIN(ノースカロライナ州ケアリーのPharsight Corp.)に基づく非区画法を用いて薬物動態パラメータおよび代謝産物を分析した。対数−線形台形オプションを用いて、および少なくとも最終3濃度点を含む末端曲線の無限大への外挿によって、濃度−時間曲線下面積(AUC)を推定し;経口クリアランス、半減期(t1/2)、および定常状態での分布容積(VDss)を計算した。
血管新生のバイオマーカーについてのサンプルを、第4および第6治療期間の第1日(ベースラインならびに投薬の6および24時間後)、第15日、第21日および第42日ならびに最後に採取した。R&D Systems(ミネソタ州、ミネアポリス)からの市販ELISAキットを使用して、血漿VEGFを測定した。Abbott ARCHITECT(登録商標)計器システム(イリノイ州アボットパークのAbbott Laboratories)でPlGF−1を測定するように設計された基本型自動イムノアッセイをこの試験では用いた。このイムノアッセイは、モノクローナル抗体264を捕捉抗体としておよびポリクローナル抗体pB264を検出抗体として使用し、組換えヒトPlGF−1(ミネソタ州ミネアポリスのR&D Systems、カタログ番号264−PG/CF)を較正物質として使用する、二段階サンドイッチアッセイ形式に構成されたものである。(当分野において公知の常例的技術を用いて製造した)抗PlGF−1モノクローナル抗体264被覆常磁性微粒子を使用して、血液検体中に存在する循環(または遊離)PlGF−1を捕捉し、アクリジニウムで標識した親和精製抗PlGF−1ポリクローナル抗体pB264によって検出した。このアッセイのダイナミックレンジは、0から1500pg/mLであった。
PlGF−1分析のために、SAS Instituteによって作製されたJMP7.0.1統計分析プログラムを用いて統計分析を行った。ログランク分析での単変量生存分析を行って最適PlGF−1閾値を特定し、それにより、(治療的恩恵を示す)治療に関する時間について患者を層化した。第15日の時点について全患者、>40pg/mLまたは<40pg/mLのいずれかとして群を示す。それぞれの群には進行までの時間に明確な差がある。
患者背景
33人の患者をこの試験に動員した(下の表1参照)。
最も一般的な薬物関連有害事象は、疲労、蛋白尿、高血圧、筋肉痛、皮膚毒性(手および足の疱疹)ならびに口腔過敏症であり、これらの毒性は、用量の増加と共に、頻度および強度の点で増加した(下の表2Aおよび2Bならびに3参照)。
第1および15日にそれぞれ32および31人の患者について薬物動態データを入手できた。0.1mg/kgより上の用量によって、前臨床マウスHT1080線維肉腫モデル(Albertら,Molec.Cancer Ther.5(4),996−1006(2006)参照)に基づき抗腫瘍活性について適切である血漿曝露(>2.7μg・時/mL)が達成された。試験した用量範囲にわたって、ABT−869の吸収および除去は、線形であり(表3参照)、ABT−869の薬物動態は、用量に比例し、時間不変性であった。Cmaxへの平均時間、t1/2および経口クリアランスは、それぞれ、2.9時間(範囲2から8時間)、18.6±5.7時間および2.7±1.2L/時であった。第15日累積比は、1.1±0.4であった。主全身代謝産物は、カルボキシラート代謝産物であった。4人の患者の尿中回収率分析から、ABT−869用量の<10%が、尿中で不変薬物およびカルボキシラート代謝産物として回収された。最終分析では、CL/Fは、体重と相関しなかった。BSA、クレアチニンクリアランス、およびベースラインAST/ALT/アルブミンと相関がないことが観察された。
ベースライン後CTスキャンの1人を含めて29人の患者のうちの3人(10%)は、部分的応答(PR)を達成した;0.3mg/kg/日および10mg/kg/日でそれぞれ治療した、非小細胞肺癌(NSCLC)を有した2人、ならびに0.1mg/kg/日で治療した、結腸直腸癌(CRC)を有した1人(図1および2a)。追加の16人の患者は、12週間より長く持続して安定した疾病を有し、彼らの中には、CRCを有する患者(5人)、NSCLCを有する患者(2人)、卵巣癌を有する患者(2人)、肝細胞癌腫(HCC)を有する患者(2人)および神経内分泌腫瘍を有する患者(2人)がいた。最小限の毒性で12ヶ月より長く持続する長期間安定した疾病が、4人の患者において観察された;胞巣状軟部肉腫(27か月)、CRC(19か月)、HCC(17か月)、および腎細胞癌腫(18か月)。しかし、0.25mg/kg/日のABT−869を摂取したおよび以前のベバシズマブ治療にもかかわらず肺結節の空洞形成を発現したCRCを有する患者は、グレード3の腹部不快感のため、0.1mg/kgへの用量減少2回を必要とした。計画した治験実験計画からはずれて0.15mg/kg/日に用量を増加させると、11か月後にさらなる腫瘍減少および空洞形成が観察された。この観察は、ABT−869からの抗血管新生活性に対する用量応答を示唆している。
ヒトPlGF−1(n=31)は、ベースラインでの15.6±4.8pg/mLから6時間の時点で20.7±9.5pg/mL(p=0.02)に増加し、第42日に82.0±70.3pg/mLで有意に上昇したままであった(p=0.0001)(図1から4参照)。ベースラインでの血漿VEGF(n=12)は、68.2±82.4pg/mLであり、124.8±80.7pg/mLでの第15日まで有意に増加した(p=0.004)。0.1mg/kg/日の用量と0.25mg/kg/日の用量の間のこれらのバイオマーカーの比較により、治療第15日における有意に高いヒトPlGF−1(対応のあるt検定p=0.017)、アポトーシスCEC百分率(p=0.028)および低い活性化CEC百分率(p=0.027)が証明された。加えて、PlGF−1の増加百分率は、ABT869−AUCinf(r=0.57 p=0.0001)およびABT869−Cmax(r=0.42 p=0.0001)と正の相関関係を有した。
進行性疾患(本明細書では、以後「PD」と呼ぶ。)または認容不能毒性まで1日1回のチャイルド・ピュー(Child−Pugh)A(本明細書では、以後「C−PA」))患者におけるまたは一日おき(「QOD」)のチャイルド・ピューB(本明細書では、以後「C−PB」と呼ぶ。)患者(本明細書では、以後「pts」と呼ぶ。)における0.25mg/kgでの経口ABT−869の非盲検、無作為化、多施設第2相試験(M06−879)を行っている。重要な選択基準としては、切除不能または転移性HCC;ファーストライン前(prior line)の1回以下の全身治療;およびコンピュータ断層撮影法(本明細書では、以後「CT」)スキャンにより測定可能な少なくとも1つの病変が挙げられた。主要評価項目としては、16週での無進行(本明細書では、以後「PF」)率であった。副次的評価項目は、奏効率(本明細書では、「ORR」)、進行までの時間(本明細書では、「TTP」)、無進行生存期間(本明細書では、「PFS」)および全生存期間(本明細書では、「OS」)が挙げられた。中央管理方式でおよび治験担当医がCTスキャンを評定した。提示する結果は、中央管理方式の評定からのものである。疾病進行もしくは認容不能毒性まで、または最終患者参加後18ヶ月までの間、治療を続けることとなる。安全性(NCI CTCAE、Ver.3.0によってグレードをつける。)を試験訪問時に評価した。
NSCLCを有する患者におけるABT−869の抗腫瘍活性および毒性を評定するために、疾病進行(PD)または認容不能毒性までの1日1回、0.10mg/kg(アームA)および1日1回、0.25mg/kg(アームB)でのABT−869のこの進行中の非盲検、無作為、多施設第2相試験を開始した。選択基準は、局所進行または転移性のNSCLC;≧1の以前の全身治療、および≧1のRECIST基準により測定可能な病変を含んだ。主要評価項目は、16週の時点での無進行(本明細書では、「PF」)率であった。副次的評価項目は、奏効率(本明細書では、「ORR」)、進行までの時間(本明細書では、「TTP」)、無進行生存期間(本明細書では、「PFS」)および全生存期間(本明細書では、「OS」)であった。治験担当医がおよび中央管理方式でCTスキャンを評定した。中央管理方式の評定結果を提供する。ABT−869に1:1で患者を無作為に割り当て、用量およびアジア人ステータスにより層化した。ABT−869 0.10または0.25mg/kgを絶食条件下で1日1回の経口用量として自己投与した。疾病が進行した、0.10mg/kgを摂取している患者を、最後の0.10mg/kg用量から30日以内に0.25mg/kgにクロスオーバーさせた。安全性(NCI CTCAE、Ver.3.0によってグレードをつける。)を試験訪問時に評価した。
スニチニブで以前に治療した進行RCCを有する成人における第II相、単群、非盲検、多施設試験。毎日(「QD」)ABT−869 0.25mg/kgの経口用量が絶食条件下で患者によって自己投与された。疾病進行または認容不能毒性まで治療を継続した。有効性評価項目:主要:奏効率(本明細書では、「ORR」);副次的:無進行生存期間(本明細書では、「PFS」)、全生存期間(本明細書では、「OS」)、および16週の時点での無進行率(本明細書では、「PFR」)。
30人の患者 進行性疾患(PD)(臨床的、X線学的、またはPDに関連したAE)のため
7人の患者 PDとは無関係のAEのため
1人の患者 他の理由のため
この分析の時点で、15人の患者が治験に残った。
1.50μLのヒトサンプルを抗PlGF−1抗体(即ち、MAB826)で被覆した50μLの微粒子と混合する段階。類似して、この段階でヒトサンプルの代わりに較正物質溶液を使用して標準曲線を作成し、このアッセイを較正することができる。
2.33から38℃の維持された周囲温度でおおよそ18分間、この反応混合物をインキュベートする段階。サンプル中のヒトPlGF−1抗原が微粒子上の抗ヒトPlGF−1抗体に結合した。
3.磁気保留微粒子から未結合ヒトPlGF−1を分離し、排出して廃棄物にした。これらの微粒子をリン酸緩衝液で洗浄した。
4.アクリジニウムエステルで標識した検出抗体(モノクローナル抗体MAb255)50μLをこの反応混合物に添加する段階。
5.おおよそ4分、33−38℃でこの反応混合物をインキュベートする段階。抗ヒトPlGF−1抗体−アクリジニウム分子が、微粒子上に固定された抗体によって補足されたヒトPlGF−1とともにサンドイッチを形成する。
6.これらの微粒子をリン酸緩衝液で洗浄する段階。
7.Pre−trigger(過酸化水素を伴う酸性溶液)およびTrigger(塩基性溶液)を添加して、この捕捉されたヒトPlGF−1に光を放射させ、これを相対発光量(Relative Light Units:RLUs)として計器によって測定する段階。RLUは、ARCHITECT(登録商標)システムで用いる光学測定単位の呼称である。本質的に、ARCHITECT(登録商標)光学システムは、化学発光反応によって放射される光に基づいて光子計数を行う高電子増倍管(PMT)である。化学発光反応によって生成される光の量は、反応混合物中に存在するアクリジニウム光トレーサーの量に比例するので、それによってサンプル分析物(これも、化学発光反応が発生したときに反応混合物中に残存するアクリジウムの量に比例する。)の定量が可能となる。用語「相対発光量」は、一定量のアクリジニウムに対する光子計数の関係からきている。それぞれの光学モジュールを1セットのアクリジニウム標準物質で較正する。化学発光反応が発生すると、光が放射され、これらの光子を3秒の期間にわたって測定する。PMTがこれらの光子をデジタルシグナルに変換して、このデジタルシグナルを処理用の回路基板に送る。この光回路基板がPMTからのデジタルシグナルをアナログシグナルに変換する。このアナログシグナルは、計数された光子に比例し、またこの計数された光子は、存在するアクリジニウムの量に比例する。その後、このアナログシグナルをさらに処理してRLU値を生じさせる。この関係を確立して、この光学モジュールの較正のための標準物質を作り、様々なアクリジニウム標準物質が、これらに割り当てられたRLC値を有する。そのため、RLU単位これ自体は、任意であるが、これは、アクリジニウムの一定の量に比例する(即ち、相対的である。)。
Claims (27)
- 投薬またはスケジューリングを最適化するために、薬物を投与されている被験者が前記薬物の有効な血中レベルを達成したかどうかをモニターする方法であって、
(a)N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体を投与されている被験者から得た試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(b)前記第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(c)検出可能な標識を検出することによって、段階(b)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの量である。);および
(d)段階(c)において決定された試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの量を所定のレベルと比較する段階(段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルより低い場合には、被験者は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の有効な量を受けていないと考えられ、およびさらに、段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルと同じであるもしくは所定のレベルより高い場合には、被験者は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の有効な量を受けていると考えられる。)
を含む方法。 - 捕捉抗体がモノクローナル抗体264であり、および検出抗体がポリクローナル抗体pB264である、請求項1に記載の方法。
- 捕捉抗体がモノクローナル抗体でありおよび検出抗体がポリクローナル抗体であるときの所定のレベルが、被験者がN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を最初に受けた後、約24時間の時点で、ミリリットルあたり約30ピコグラムである、請求項1に記載の方法。
- 捕捉抗体がモノクローナル抗体でありおよび検出抗体がポリクローナル抗体であるときの所定のレベルが、被験者がN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を最初に受けた後、約15日の時点で、ミリリットルあたり約40ピコグラムからミリリットルあたり約75ピコグラムである、請求項1に記載の方法。
- 捕捉抗体が、モノクローナル抗体826であり、および検出抗体が、モノクローナル抗体255である、請求項1に記載の方法。
- 捕捉抗体が、モノクローナル抗体であり、および検出抗体が、モノクローナル抗体であり、ならびに段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、被験者がN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を最初に受けた約8または15日後に定常状態で所定のレベルと比較してミリリットルあたり約60ピコグラムからミリリットルあたり約150ピコグラム増加されるときの、請求項1に記載の方法。
- 被験者が、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、直腸癌、造血性悪性疾患、膠芽腫および幼児性血管腫から成る群より選択される癌の治療を受けている、請求項1に記載の方法。
- N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療についての用量またはスケジュールが、段階(d)における比較に基づいて患者をミリリットルあたり約40ピコグラムからミリリットルあたり約75ピコグラムの範囲にするように調整される、請求項2に記載の方法。
- N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療についての用量またはスケジュールが、段階(d)における比較に基づいて患者をミリリットルあたり約60ピコグラムからミリリットルあたり約150ピコグラムの範囲にするように調整される、請求項5に記載の方法。
- 自動システムまたは半自動システムでの使用に適している、請求項1に記載の方法。
- 抗癌薬での癌の治療を受けている被験者の応答をモニターする方法であって、
(a)N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を受けている被験者から得た試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合にする第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(b)前記第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1に結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(c)検出可能な標識を検出することによって、段階(b)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1の量である。);および
(d)段階(c)において決定された試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1の量と所定のレベルとを比較する段階(段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルより低い場合には、被験者は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療に応答していないと考えられるので、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を中止し、ならびにさらに、段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルと同じであるまたは所定のレベルより高い場合には、被験者は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療に応答していると考えられる。)
を含む方法。 - 捕捉抗体が、モノクローナル抗体264であり、および検出抗体が、ポリクローナル抗体pB264である、請求項11に記載の方法。
- 捕捉抗体が、モノクローナル抗体826であり、および検出抗体が、モノクローナル抗体255である、請求項11に記載の方法。
- 癌が、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、直腸癌、直腸癌、造血性悪性疾患、膠芽腫および幼児性血管腫から成る群より選択される、請求項11に記載の方法。
- 自動システムまたは半自動システムでの使用に適している、請求項11に記載の方法。
- 疾病に罹患しやすいまたは疾病に罹患している被験者が、薬物での治療を受けることの恩恵に浴するかどうかを判定する方法であって、
(a)疾病に罹患しやすいまたは少なくとも1つの疾病に罹患している被験者であって、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体を投与された被験者から得た試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(b)前記第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1に結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(c)検出可能な標識を検出することによって、段階(b)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの量である。);および
(d)段階(c)において決定された試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1の量と所定のレベルとを比較する段階(段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルより低い場合には、被験者が、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体でのさらなるまたは継続治療を受けることの恩恵に浴さないという判定が下され、およびさらに、段階(c)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、所定のレベルと同じであるまたは所定のレベルより高い場合には、被験者が、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体でのさらなるまたは継続治療を受けることの恩恵に浴するという判定が下される。)
を含む方法。 - 捕捉抗体が、モノクローナル抗体264であり、および検出抗体が、ポリクローナル抗体pB264である、請求項16に記載の方法。
- 少なくとも1つの疾病が、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、直腸癌、直腸癌、造血性悪性疾患、膠芽腫および幼児性血管腫から成る群より選択される癌である、請求項16に記載の方法。
- 自動システムまたは半自動システムでの使用に適している、請求項16に記載の方法。
- 肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、直腸癌、造血性悪性疾患、膠芽腫および幼児性血管腫から成る群より選択される少なくとも1つの癌に罹患している被験者を治療する方法であって、
(a)癌に罹患している被験者であって、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の所定の量での治療を受けている被験者から試験サンプルを得る段階;
(b)試験サンプルと、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第一の捕捉抗体とを接触させて、第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体を形成する段階;
(c)前記第一の捕捉抗体−ヒトPlGF−1複合体と、ヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントに結合する第二の抗体であって、検出可能な標識にコンジュゲートさせた第二の抗体(「検出抗体」)とを接触させて、第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体を形成する段階;
(d)検出可能な標識を検出することによって、段階(c)において形成された第二の捕捉抗体−ヒトPlGF−1検出複合体の量を決定する段階(形成された第二の複合体の量は、試験サンプルに含有されるヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの量である。);
(e)段階(d)において決定された試験サンプル中のヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの量を所定のレベルと比較する段階;および
(f)所定のレベルより低い段階(d)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度を有する被験者を、(i)段階(a)において述べたN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の所定の量より高い、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の調整量;(ii)N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素もしくはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体以外の薬物;または(iii)(i)と(ii)の組み合わせで治療する段階
を含む方法。 - 捕捉抗体が、モノクローナル抗体264であり、および検出抗体が、ポリクローナル抗体pB264である、請求項20に記載の方法。
- 捕捉抗体がモノクローナル抗体でありおよび検出抗体がポリクローナル抗体であるときの所定のレベルが、被験者がN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を最初に受けた後、約24時間の時点で、ミリリットルあたり約30ピコグラムである、請求項20に記載の方法。
- 捕捉抗体がモノクローナル抗体でありおよび検出抗体がポリクローナル抗体アッセイであるときの所定のレベルが、被験者がN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を最初に受けた後、約15日の時点で、ミリリットルあたり約40ピコグラムからミリリットルあたり約75ピコグラムである、請求項20に記載の方法。
- 捕捉抗体が、モノクローナル抗体826であり、および検出抗体が、モノクローナル抗体255である、請求項20に記載の方法。
- 捕捉抗体が、モノクローナル抗体であり、および検出抗体がモノクローナル抗体であり、ならびに段階(e)において決定されたヒトPlGF−1またはヒトPlGF−1フラグメントの濃度が、被験者がN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体での治療を最初に受けた約8または15日後に定常状態で所定のレベルと比較してミリリットルあたり約60ピコグラムからミリリットルあたり約150ピコグラム増加されるときの、請求項20に記載の方法。
- キットであって、
(a)モノクローナル抗体264、ポリクローナル抗体pB264およびこれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも1つの抗体と;
(b)薬物(薬物は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体である。)での治療を受けている被験者が、前記薬物の有効な血中レベルを得ているかどうかを判定すること;薬物(薬物は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体である。)での治療を受けている被験者が、前記薬物の有効な血中濃度を得ているかどうかを判定すること、抗癌薬(薬は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体である。)での癌の治療を受けている被験者の応答をモニターすること、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体を投与されている被験者においてN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の生物活性を確認すること、およびこれらの組み合わせから成る群より選択される目的のために前記キットを使用するための取り扱い説明書と
を含むキット。 - キットであって、
(a)モノクローナル抗体826、モノクローナル抗体255およびこれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも1つの抗体と;
(b)疾病に罹患しやすいまたは疾病に罹患している被験者が、薬物(薬物は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体である。)での治療に応答するかどうかを判定すること、疾病に罹患しやすいまたは罹患している被験者が、薬物(薬物は、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体である。)での治療に応答するかどうかを判定すること、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体で治療されている被験者において疾病の進行をモニターすること、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体で治療されている被験者において疾病の進行をモニターすること、N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体を投与されている被験者においてN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはN−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の類似体の生物活性を確認すること、およびこれらの組み合わせから成る群より選択される目的のために前記キットを使用するための取り扱い説明書と
を含むキット。
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