JP2016529484A - 卵巣癌の治療方法 - Google Patents
卵巣癌の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016529484A JP2016529484A JP2016521841A JP2016521841A JP2016529484A JP 2016529484 A JP2016529484 A JP 2016529484A JP 2016521841 A JP2016521841 A JP 2016521841A JP 2016521841 A JP2016521841 A JP 2016521841A JP 2016529484 A JP2016529484 A JP 2016529484A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- fra
- subject
- seq
- level
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3092—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated mucins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4725—Mucins, e.g. human intestinal mucin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2013年6月20日に出願された米国仮特許出願61/837,543の優先権を主張するものであり、参照により本明細書に援用される。
配列番号9
tcaaggttaa acgacaagga cagacatggc tcagcggatg acaacacagc tgctgctcct 60
tctagtgtgg gtggctgtag taggggaggc tcagacaagg attgcatggg ccaggactga 120
gcttctcaat gtctgcatga acgccaagca ccacaaggaa aagccaggcc ccgaggacaa 180
gttgcatgag cagtgtcgac cctggaggaa gaatgcctgc tgttctacca acaccagcca 240
ggaagcccat aaggatgttt cctacctata tagattcaac tggaaccact gtggagagat 300
ggcacctgcc tgcaaacggc atttcatcca ggacacctgc ctctacgagt gctcccccaa 360
cttggggccc tggatccagc aggtggatca gagctggcgc aaagagcggg tactgaacgt 420
gcccctgtgc aaagaggact gtgagcaatg gtgggaagat tgtcgcacct cctacacctg 480
caagagcaac tggcacaagg gctggaactg gacttcaggg tttaacaagt gcgcagtggg 540
agctgcctgc caacctttcc atttctactt ccccacaccc actgttctgt gcaatgaaat 600
ctggactcac tcctacaagg tcagcaacta cagccgaggg agtggccgct gcatccagat 660
gtggttcgac ccagcccagg gcaaccccaa tgaggaggtg gcgaggttct atgctgcagc 720
catgagtggg gctgggccct gggcagcctg gcctttcctg cttagcctgg ccctaatgct 780
gctgtggctg ctcagctgac ctccttttac cttctgatac ctggaaatcc ctgccctgtt 840
cagccccaca gctcccaact atttggttcc tgctccatgg tcgggcctct gacagccact 900
ttgaataaac cagacaccgc acatgtgtct tgagaattat ttggaaaaaa aaaaaaaaaa 960
aa 962
配列番号10
Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val
Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu
Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly
Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala
Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr
Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys
Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn
Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg
Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu
Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp
Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln
Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile
Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg
Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu
Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala
Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu
Ser
たとえば、天然型対立遺伝子変異体等の変異体、または、少なくとも1つのアミノ酸置換を含有する配列は、本明細書に用いられる用語に包含される。
本明細書において、抗FRA治療剤を用いた治療に反応性である葉酸受容体α(FRA)発現卵巣癌を有する対象を特定する方法が開示される。本明細書に開示される抗FRA治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法の一部の実施態様において、抗葉酸受容体α(FRA)治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。一部の実施態様において、卵巣癌は、プラチナ感受性またはプラチナ抵抗性のいずれかである。対象は、プラチナベースの一次治療、またはプラチナおよびタキサンベースの一次治療を受けていても良い。
配列番号11
Gln Val Xaa Leu Gln Xaa Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Ile Cys
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
(ここで、Xaaは、任意のアミノ酸を指す)
配列番号12
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ala Ala Ser Pro Gly
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Glu Thr Ser Pro Lys Pro Trp
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Arg
Gly Phe Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
;(ii)米国特許出願公開20090274697、および米国特許第8,124,083号(参照によりその全内容が本明細書に援用される)に開示されている、MORAB−003、が挙げられる。また、モノクローナル抗体MOV18およびMOv19も、FRα分子上の異なるエピトープに結合する(従前は、gp38/FBPとして知られていた)。Miotti, S. et al. Int J Cancer, 38: 297-303 (1987)。たとえば、MOV18は、本明細書において配列番号13(TELLNVXMNAK*XKEKPXPX*KLXXQX)として記述されているエピトープに結合する(12位は、トリプトファンまたはヒスチジン残基の可能性があり、および、21位は、アスパラギン酸またはグルタミン酸残基の可能性があることに注意されたい)(Coney et al. Cancer Res, 51: 6125-6132 (1991)に開示されている)。
(a)MORAb−003抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(b)CDRH1として配列番号1(GFTFSGYGLS)、CDRH2として配列番号2(MISSGGSYTYYADSVKG)、CDRH3として配列番号3(HGDDPAWFAY)、CDRL1として配列番号4(SVSSSISSNNLH)、CDRL2として配列番号5(GTSNLAS)、および、CDRL3として配列番号6(QQWSSYPYMYT)を含有する抗体、
(c)MOV18抗体、
(d)MOV18抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(e)548908抗体、
(f)548908抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(g)6D398抗体、
(h)6D398抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(i)26B3抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(j)CDRH1として配列番号14(GYFMN)、CDRH2として配列番号15(RIFPYNGDTFYNQKFKG)、CDRH3として配列番号16(GTHYFDY)、CDRL1として配列番号17(RTSENIFSYLA)、CDRL2として配列番号18(NAKTLAE)、および、CDRL3として配列番号19(QHHYAFPWT)を含有する抗体、
(k)26B3抗体、
(l)19D4抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(m)CDRH1として配列番号20(HPYMH)、CDRH2として配列番号21(RIDPANGNTKYDPKFQG)、CDRH3として配列番号22(EEVADYTMDY)、CDRL1として配列番号23(RASESVDTYGNNFIH)、CDRL2として配列番号24(LASNLES)、およびCDRL3として配列番号25(QQNNGDPWT)を含有する抗体、
(n)19D4抗体、
(o)9F3抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(p)CDRH1として配列番号26(SGYYWN)、CDRH2として配列番号27(YIKSDGSNNYNPSLKN)、CDRH3として配列番号28(EWKAMDY)、CDRL1として配列番号29(RASSTVSYSYLH)、CDRL2として配列番号30(GTSNLAS)、およびCDRL3として配列番号31(QQYSGYPLT)を含有する抗体、
(q)9F3抗体、
(r)24F12抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(s)CDRH1として配列番号32(SYAMS)、CDRH2として配列番号33(EIGSGGSYTYYPDTVTG)、CDRH3として配列番号34(ETTAGYFDY)、CDRL1として配列番号35(SASQGINNFLN)、CDRL2として配列番号36(YTSSLHS)、およびCDRL3として配列番号37(QHFSKLPWT)を含有する抗体、
(t)24F12抗体、
(u)配列番号38に記述されるLK26HuVK:
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys、
配列番号39に記述されるLK26HuVKY:
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys、
配列番号40に記述されるLK26HuVKPW:
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys、および、
配列番号41に記述されるLK26HuVKPW,Y:
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys;
からなる群から選択される可変軽鎖領域を含有する抗体、
(v)配列番号42に記述されるLK26HuVH:
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser、
配列番号43に記述されるLK26HuVH FAIS,N:
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Gln Phe Ser
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser、
配列番号44に記述されるLK26HuVHSLF:
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Ser Leu Phe
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser、
配列番号45に記述されるLK26HuVH 1,1:
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Ile Cys
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser、および、
配列番号46に記述されるLK26KOLHuVH:
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser;
からなる群から選択される可変重鎖領域を含有する抗体、
(w)重鎖可変領域LK26KOLHuVH(配列番号46)および、軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含有する抗体、
(x)重鎖可変領域LK26HuVH SLF(配列番号44)および、軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含有する抗体、
(y)重鎖可変領域LK26HuVH FAIS,N(配列番号43)および、軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含有する抗体。
(a)CDRH1として配列番号1(GFTFSGYGLS)、CDRH2として配列番号2(MISSGGSYTYYADSVKG)、CDRH3として配列番号3(HGDDPAWFAY)、CDRL1として配列番号4(SVSSSISSNNLH)、CDRL2として配列番号5(GTSNLAS)、および、CDRL3として配列番号6(QQWSSYPYMYT)を含有する抗体;または、
(b)ファーレツズマブと同じエピトープに結合する抗体。
一部の実施態様において、葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、配列番号7:
1 DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCSVSSSIS SNNLHWYQQK PGKAPKPWIY
51 GTSNLASGVP SRFSGSGSGT DYTFTISSLQ PEDIATYYCQ QWSSYPYMYT
101 FGQGTKVEIK RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ
151 WKVDNALQSG NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT
201 HQGLSSPVTK SFNRGEC
(下線はCDR)
のアミノ酸配列を含有する成熟型軽鎖可変領域を含有する。
一部の実施態様において、葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、アミノ酸配列番号8:
1 EVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCSASGFTFS GYGLSWVRQA PGKGLEWVAM
51 ISSGGSYTYY ADSVKGRFAI SRDNAKNTLF LQMDSLRPED TGVYFCARHG
101 DDPAWFAYWG QGTPVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
151 YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
201 ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SCDKTHTCPP CPAPELLGGP SVFLFPPKPK
251 DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
301 TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
351 YTLPPSRDEL TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
401 DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGK
(下線はCDR)
を含有する成熟型重鎖可変領域を含有する。
本明細書において、葉酸受容体α(FRA)発現卵巣癌を有する対象を治療する方法も開示される。本明細書に開示される抗FRA治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法の一部の実施態様において、抗葉酸受容体α(FRA)治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。一部の実施態様において、卵巣癌は、プラチナ感受性またはプラチナ抵抗性のいずれかである。
(c)CDRH1として配列番号1、CDRH2として配列番号2、CDRH3として配列番号3、CDRL1として配列番号4、CDRL2として配列番号5、および、CDRL3として配列番号6、を含有する抗体;または、
(b)ファーレツズマブと同じエピトープに結合する抗体。
一部の実施態様において、葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含有する成熟型軽鎖可変領域、および、配列番号8のアミノ酸配列を含有する成熟型重鎖可変領域を含有する。本明細書に開示される治療方法の好ましい実施態様において、抗FRA治療剤は、ファーレツズマブである。上述のように、葉酸受容体αに特異的に結合する他の有用な抗体は、配列番号7および配列番号8に対し、少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、または99%の配列同一性をそれぞれ有する成熟型軽鎖可変領域および成熟型重鎖可変領域を含有する。他の有用な抗葉酸受容体α抗体、またはその誘導体は、葉酸受容体αに対するファーレツズマブの結合を競合的に阻害することができる(たとえば、イムノアッセイにより測定される)。抗葉酸受容体α抗体の誘導体もまた、本発明方法の実施に用いることができる。典型的な修飾としては、たとえば、グリコシル化、脱グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解による切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結等が挙げられる。さらに、誘導体は、1以上の非古典的アミノ酸を含有しても良い。
本明細書において、抗葉酸受容体α(FRA)治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定するためのキットが開示される。一部の実施態様において、当該キットは、抗CA125抗体、使用されていないときには当該抗体を含有するための器、および、対象のCA125レベルを測定するための、抗CA125抗体の使用に関する説明書を含有する。当該説明書は、基準CA125レベルが、CA125に対する正常な上限(ULN)の約8倍未満である場合、好ましくは、CA125に対するULNの約7倍未満である場合、より好ましくは、CA125に対するULNの約6倍未満である場合、より好ましくは、CA125に対するULNの約5倍未満である場合、より好ましくは、CA125に対するULNの約4倍未満である場合、より好ましくは、CA125に対するULNの約3倍未満である場合、より好ましくは、CA125に対するULNの約2倍未満である場合、および、一部の実施態様においては、CA125に対するおよそULN未満である場合に、抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となることを記述していても良い。あるいは、当該説明書は、基準CA125レベルが約164単位/ml未満、好ましくは約150単位/ml未満、より好ましくは約140単位/ml未満、より好ましくは約130単位/ml未満、より好ましくは約120単位/ml未満、より好ましくは約110単位/ml未満、より好ましくは約100単位/ml未満、さらにより好ましくは約90単位/ml未満、より好ましくは約80単位/ml未満、より好ましくは約70単位/ml未満、より好ましくは約63単位/ml未満、より好ましくは約42単位/ml未満、一部の実施態様においては、約35単位/ml未満、および、一部の実施態様においては、約21単位/ml未満である場合、抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となることを記述していても良い。一部の実施態様において、当該キットは、抗FRA抗体、使用されていないときには当該抗FRA抗体を含有するための器、および、対象のFRAレベルを測定するための、抗FRA抗体の使用に関する説明書をもまた含有する。一部の実施態様において、当該キットは、抗血清アルブミン(SA)抗体、使用されていないときには当該抗SA抗体を含有するための器、および、対象のSAレベルを測定するための、抗SA抗体の使用に関する説明書を含有しても良い。1以上の追加の容器が、たとえば試薬または緩衝液等の、分子マーカーアッセイ(複数含む)に用いるための構成要素を含有しても良い。当該キットはまた、またはあるいは、抗体結合の直接検出または間接検出に適したレポーター群を含有する検出試薬を含有しても良い。
総数で1080人の対象が計画された;1100人が登録され、ランダムに、カルボプラチン/タキサンを用いた処置、および、2つの二重盲検ファーレツズマブ用量レベルのいずれか1つ(1.25または2.5mg/kg)またはプラセボに、1:1:1の比率で割り当てられた。ランダム化は、(1)第一の寛解の長さ、(2)一次治療の投与経路(腹腔内[i.p]に対して、静脈内[i.v.])、(3)予定されたタキサン治療、および(4)地理的地域(北アメリカおよび西ヨーロッパに対して、他の参加国)により層別化された。
対象は、最初に外科手術で治療され、プラチナおよびタキサンベースの一次化学療法に反応性であったプラチナ感受性卵巣癌を有し、一次療法の完了時から6〜24か月の間に再発した(計測可能な疾患の存在により規定)、プラチナ感受性卵巣癌を有するものとした。
ファーレツズマブは、i.v.注射用、5mg/mL、5mL/バイアルで溶液としてスポンサーから供給された。地方条例または施設の方針により禁止されていない限り、通常の生理食塩水をプラセボとして調査者から供給し、用いた。ファーレツズマブのバッチ番号は、A46930、A58005B、A58028、A62367、A62367B、W0004711、W0004714、W0004852、W0004996、W0004997、W0004998、W0005435、W0005436、W0005673、W0005715、W0005735、および、W0006012であった。
地方条例または施設の方針により禁止されていない限り、i.v.使用のためのカルボプラチン(AUC 5−6)、パクリタキセル(175mg/m2)、およびドセタキセル(75mg/m2)が調査側から供給された。
対象は、疾患が進行するまで、または、さらなる試験薬剤の投与を阻むほどの受容できない毒性もしくは併発疾患が現れるまで、対象もしくは医者が中止を求めるまで、または、調査者が、対象の状態の変化によって、さらなる治療は対象が受容不可能であると判断するまで、治療を受け続けることができた。
有効性
コンピューター断層(CT)撮影、または磁気共鳴画像法(MRI)を、併用療法の間は6週毎(2番目サイクルごと)、および、維持療法の間は9週毎(3番目のサイクルごと)に行った。血液を採取して、併用療法の間は3週毎、維持療法の間は9週毎(3番目のサイクル毎)にCA125レベルを測定した。利用可能な場合には過去のCA125血清レベルを取得した。CA125血清レベルは、Immulite(登録商標)(Siemens Healthcare)アッセイにより評価した。
ファーレツズマブおよび化学療法剤の血清レベル測定のために、サイクル2で血液を採取した。化学療法の打ち切り後、少なくとも3週で、単剤試験薬(ファーレツズマブまたはプラセボ)の投与の間の1時点で、さらに血液を採取した。
レトロスペクティブ解析の裏付けのために、腫瘍試料、末梢血単核細胞および血清のアーカイブが採取および保管された。
安全性評価には、臨床データ(有害事象[AE]報告、理学的検査所見、バイタルサイン測定、心電図[ECGs]、およびKarnofsky Performance Status [KPS])および実験データのレビューが含まれた。AEの重篤度は、有害事象分類に対するNational Cancer Institute Common Terminology Criteria(NCI CTCAE、Version 3.0)を用いて格付けされた。
試験のプライマリーエンドポイントは、改変RECIST基準を用いた、中枢性の、個々の放射線学的評価に基づいたPFSであった。主要有効性解析に関しては、PFSにおけるファーレツズマブ各投与群と対照群の2つの比較に対する多重度が調節され、0.05の有意レベル(2面)よりも低くなるよう、試験レベルI型エラー率が制御される。すべての有効性エンドポイントに対する主要解析群は、IVRS/IWRSごとに治療に割り当てられたすべての対象として規定される、一次治療企図解析群(ITT)であった。評価可能な群は、少なくとも1回の試験薬の投与を受け、ならびに、所望のエンドポイント評価に十分なベースラインを有し、および、少なくとも1回の治療中評価が行われたすべての対象として規定された。これらの群を用いて腫瘍反応性、ファーレツズマブ血清薬剤レベル、および対象−報告結果(QoLおよびリソース利用)を評価した。
血清学的応答(CA125)無益性解析:試験において、およそ300人の対象が少なくとも3か月完了した後に、血清学的応答(CA125)に基づいた、ファーレツズマブの両用量群の無益性を評価するための暫定的解析が行われた;および、
OSに対する暫定的解析:プラセボ群に対する2つのファーレツズマブ投与群の優位性(または劣等性)を評価するためのOS暫定解析が1つ予定された。この解析は、PFSに基づいた試験の主要解析に付随して行われた。主要解析のカットオフ日までに報告された生存状態が、本解析に含まれている。
対象の傾向/解析設定
総数で1217人の対象が、本試験へのエントリーのためにスクリーニングされた。これら対象のうち、115人がスクリーニングにより落ち、2人の対象が間違って試験物質へとランダムに割り当てられた。残りの1100人の対象がランダムに治療に割り当てられ、ITT群に含有された。これらのうち、9人の対象(各治療群に3人)は、試験薬をいずれも投与されなかった。ゆえに、総数で1091人の対象(プラセボ+カルボプラチン/タキサン群が361人、FAR1.25mg/kg+カルボプラチン/タキサン群が367人、および、FAR2.5mg/kg+カルボプラチン/タキサン群が363人)が、試験薬の投与を少なくとも1回受けた。プラセボ+カルボプラチン/タキサン群に割り当てられた対象のうち9人が、実験期間中、薬局のミスにより不正な試験物質を投与され、これら対象の安全性および曝露のデータは、受けた治療に従って解析された。ゆえに、安全性解析の設定は、プラセボ+カルボプラチン/タキサン群が352人、FAR1.25mg/kg+カルボプラチン/タキサン群が376人、および、FAR2.5mg/kg+カルボプラチン/タキサン群が363人で構成された。
表2に示されているように、ITT群における独立したレビューに基づいたメジアンPFSは9.0〜9.7か月にわたっており、FAR群とプラセボ処置群の間に統計的有意差は無かった(全ての対象は積極的な化学療法を受けていた)。ITTにおけるメジアンOSは、27.8か月〜29.5か月にわたっており、FAR処置群とプラセボの間に統計的有意差は無かった。血清学的進行(CA125)に基づいたメジアンPFSは、プラセボ群では12.0か月であり、FAR1.25mg/kg群においては12.6か月であり、FAR2.5mg/kg群では推定することが出来なかった。FAR2.5mg/kg群とプラセボの間の差異に対するP値(片側ログランク検定)は、ITT群、層別化解析に対しては0.0437であり、ITT群、非層別化解析に対しては0.0227でああり、Safety Analysis Set、層別化解析に対しては0.0412であった。GCIG基準によるメジアンPFSは、8.4か月〜8.6か月にわたっており、FAR処置群とプラセボの間に統計的有意差は無かった。RECIST基準に基づいた客観的奏効率(CR/PR)(56%)(独立したレビュー)は、各処置群において観察され、FAR処置群とプラセボの間に統計的有意差は無かった。血清学的反応は、各処置群において対象の60〜65%において標準化され、群間に統計的有意差は無かった。FAR2.5mg/kg群は、独立した評価、血清学的基準、またはGCIG基準に基づいたPFSに関し一貫してFAR1.25mg/kg群より優れていたが、プラセボ群と比較し、臨床的な差、または統計的な差には達していなかった。層別化因子(第一の寛解の長さ、一次療法の投与経路、予定されたタキサン療法、および地理的地域)は良くバランスがとれており、反応に影響を与えたとは思われなかった。
反復計測ANOVAを用いた混合モデルから、QoLに対する治療効果が無いことが示された(FACT−O)。機能性ドメイン(肉体的健康、社会的/家庭的な安定、精神的安定、機能性安定、および卵巣癌特異的モジュール)および複合測定(FACT−OおよびFACT−G)に対する結果から、治療による差異は示されなかった。いずれの縦断的解析(Pattern Mixture ModelsおよびGeneralized Estimating Equations)からも、統計的に有意な治療効果は示されなかった。
DDI副試験において、わずかなPKデータが回収された(ファーレツズマブまたはプラセボ+カルボプラチン/パクリタキセルで治療された対象 N=7、ファーレツズマブまたはプラセボ+カルボプラチン/ドセタキセルで治療された対象 N=0)。遊離カルボプラチンおよび総カルボプラチンの平均血漿濃度、ならびに、総パクリタキセル濃度−時間プロファイルは、3つの治療群のすべてにわたり、類似していた。表3に示されるように、総カルボプラチンPKおよび遊離カルボプラチンPKおよび総パクリタキセルPKは、2つのファーレツズマブ群およびプラセボ群の間で、平均クリアランス(CL)、半減期(t1/2)、総曝露(AUC0−inf)、ピーク血漿レベル(Cmax)、および、Cmaxに到達する時間(tmax)が類似していた。
Claims (61)
- 抗FRA治療剤を用いた治療に反応性である、葉酸受容体α(FRA)発現卵巣癌を有する対象を特定する方法であって、前記方法は、前記対象の癌抗原125(CA125)の基準レベルを測定することを含み;ここで、CA125の正常上限(ULN)の約8倍未満である基準CA125レベルが、抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標である、前記方法。
- CA125に対するULNの約3倍未満である基準CA125レベルが、抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標である、請求項1に記載の方法。
- 葉酸受容体α(FRA)発現卵巣癌を有する対象を治療する方法であって:
前記対象の癌抗原125(CA125)の基準レベルを測定すること、および、
前記CA125レベルが、CA125に対する正常上限(ULN)の約8倍未満である場合に、前記対象に抗FRA治療剤を投与すること、
を含む、前記方法。 - 前記生物学的試料中の前記基準CA125レベルが、CA125に対するULNの約3倍未満である場合に、前記抗FRA治療剤が、前記対象に投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記対象のCA125の基準レベルを測定する前記工程が、in vivoで行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象のCA125の基準レベルを測定する前記工程が、前記対象から得られた生物学的試料で行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象のCA125の基準レベルを測定する前記工程が、抗CA125抗体と、前記生物学的試料を接触させることを含む、請求項6に記載の方法。
- CA125の前記基準レベルの測定に用いられる前記生物学的試料が、全血、血清、血漿、胸水、腹水、または組織を含む、請求項6または7に記載の方法。
- CA125の基準レベルを測定する前記工程が、タンパク質の発現を検出するための抗体、核酸のハイブリダイゼーション、定量RT−PCR、ウェスタンブロット分析法、放射線免疫測定法、免疫蛍光法、免疫沈降法、平衡透析法、免疫拡散法、電気化学発光(ECL)免疫測定法、免疫組織化学法、蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)、またはELISAアッセイを用いることを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗FRA治療剤が、ファーレツズマブを含有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記卵巣癌が、上皮性卵巣癌である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記卵巣癌が、プラチナ感受性である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記卵巣癌が、プラチナ抵抗性である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象のアルブミンの基準レベルを測定することをさらに含み、ここで、少なくとも3.2g/dLの基準血清アルブミン濃度が、抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象のさらなる指標である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基準SA濃度は、ex vivoまたはin vivoで測定される、請求項14に記載の方法。
- 前記試料と、FRAに結合する抗体を接触させることにより、前記対象から得られた試料の葉酸受容体α(FRA)のレベルを測定すること、および、前記対象から得られた前記試料のFRAのレベルを、対照試料のFRAのレベルと比較することをさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法であって、ここで、対照試料のFRAレベルと比較した、前記対象から得られた試料のFRAレベルの増加が、前記対象が、抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る指標である、前記方法。
- FRAの前記レベルを測定するための、前記対象から得た試料は、腫瘍生検、尿、血清、血漿、または腹水である、請求項16に記載の方法。
- FRAに結合する前記抗体は:
(a)MORAb−003抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(b)CDRH1として配列番号1(GFTFSGYGLS)、CDRH2として配列番号2(MISSGGSYTYYADSVKG)、CDRH3として配列番号3(HGDDPAWFAY)、CDRL1として配列番号4(SVSSSISSNNLH)、CDRL2として配列番号5(GTSNLAS)、および、CDRL3として配列番号6(QQWSSYPYMYT)を含有する抗体、
(c)548908抗体、
(d)548908抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(e)6D398抗体、
(f)6D398抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(g)26B3抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(h)CDRH1として配列番号14(GYFMN)、CDRH2として配列番号15(RIFPYNGDTFYNQKFKG)、CDRH3として配列番号16(GTHYFDY)、CDRL1として配列番号17(RTSENIFSYLA)、CDRL2として配列番号18(NAKTLAE)、および、CDRL3として配列番号19(QHHYAFPWT)を含有する抗体、
(i)26B3抗体、
(j)19D4抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(k)CDRH1として配列番号20(HPYMH)、CDRH2として配列番号21(RIDPANGNTKYDPKFQG)、CDRH3として配列番号22(EEVADYTMDY)、CDRL1として配列番号23(RASESVDTYGNNFIH)、CDRL2として配列番号24(LASNLES)、およびCDRL3として配列番号25(QQNNGDPWT)を含有する抗体、
(l)19D4抗体、
(m)9F3抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(n)CDRH1として配列番号26(SGYYWN)、CDRH2として配列番号27(YIKSDGSNNYNPSLKN)、CDRH3として配列番号28(EWKAMDY)、CDRL1として配列番号29(RASSTVSYSYLH)、CDRL2として配列番号30(GTSNLAS)、およびCDRL3として配列番号31(QQYSGYPLT)を含有する抗体、
(o)9F3抗体、
(p)24F12抗体と同じエピトープに結合する抗体、
(q)CDRH1として配列番号32(SYAMS)、CDRH2として配列番号33(EIGSGGSYTYYPDTVTG)、CDRH3として配列番号34(ETTAGYFDY)、CDRL1として配列番号35(SASQGINNFLN)、CDRL2として配列番号36(YTSSLHS)、およびCDRL3として配列番号37(QHFSKLPWT)を含有する抗体、
(r)24F12抗体、
(s)LK26HuVK(配列番号38)、LK26HuVKY(配列番号39)、LK26HuVKPW(配列番号40)、および、LK26HuVKPW,Y(配列番号41)からなる群から選択される可変軽鎖領域を含有する抗体、
(t)LK26HuVH(配列番号42)、LK26HuVH FAIS,N(配列番号43)、LK26HuVHSLF(配列番号44)、LK26HuVH 1,1(配列番号45)、および、LK26KOLHuVH(配列番号46)からなる群から選択される可変重鎖領域を含有する抗体、
(u)重鎖可変領域LK26KOLHuVH(配列番号46)および、軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含有する抗体、
(v)重鎖可変領域LK26HuVH SLF(配列番号44)および、軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含有する抗体、
(w)重鎖可変領域LK26KOLHuVH(配列番号46)および、軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含有する抗体、ならびに、
(x)重鎖可変領域LK26HuVH FAIS,N(配列番号43)および、軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含有する抗体、
である、請求項16または17のいずれかに記載の方法。 - FRAに結合する前記抗体は、標識されている、請求項16、17または18のいずれか1項に記載の方法。
- FRAに結合する前記抗体は、放射性標識、ビオチン標識、発色標識、蛍光標識、ECL標識、または酵素標識で標識されている、請求項19に記載の方法。
- FRAの前記標識は、サンドイッチアッセイ法、ウェスタンブロット法、放射線免疫測定法、免疫蛍光法、免疫沈降法、平衡透析法、免疫拡散法、液相測定法、電気化学発光免疫測定法(ECLIA)、またはELISAアッセイを用いることにより測定される、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対照試料が、健常な対照の標準化対照レベルのFRaを含有する、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗FRA治療剤が、ファーレツズマブであり、ここで、ファーレツズマブは、少なくとも約57.6μg/mlの最小血清ファーレツズマブ濃度に到達するように投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記抗FRA治療剤が、ファーレツズマブであり、ここで、ファーレツズマブは、少なくとも約88.8μg/mlの最小血清ファーレツズマブ濃度に到達するように投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記抗FRA治療剤が、ファーレツズマブであり、ここで、前記対象の血清ファーレツズマブ濃度が測定され、および、ここで、少なくとも約57.6μg/mlの最小血清ファーレツズマブ濃度が、前記対象に対する、正の治療反応の指標である、請求項3に記載の方法。
- 前記抗FRA治療剤が、ファーレツズマブであり、ここで、前記対象の血清ファーレツズマブ濃度が測定され、および、ここで、少なくとも約88.8μg/mlの最小血清ファーレツズマブ濃度が、前記対象に対する、正の治療反応の指標である、請求項3に記載の方法。
- 前記抗FRA治療剤が、ファーレツズマブであり、ここで、前記ファーレツズマブの平均曲線下面積薬物動態曝露レベルが測定され、および、ここで、少なくとも約15.22mg.h/Lのファーレツズマブの平均曲線下面積薬物動態曝露レベルが、前記対象に対する正の治療反応の指標である、請求項3に記載の方法。
- 前記抗FRA治療剤が、ファーレツズマブであり、ここで、前記ファーレツズマブの平均曲線下面積薬物動態曝露レベルが測定され、および、ここで、少なくとも約22.2mg.h/Lのファーレツズマブの平均曲線下面積薬物動態曝露レベルが、前記対象に対する正の治療反応の指標である、請求項3に記載の方法。
- 前記投与工程が、前記抗FRA治療剤の静脈内注射を含有する、請求項3に記載の方法。
- 前記投与工程が、前記抗FRA治療剤の腹腔内投与を含有する、請求項3に記載の方法。
- 前記投与工程が、前記対象に前記抗FRA治療剤を週に1度投与することを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記抗FRA治療剤が、約2.5mg/kg〜約10mg/kgの用量で投与される、請求項3または31に記載の方法。
- 前記抗FRA治療剤が、約5.0mg/kg〜約7.5mg/kgの用量で投与される、請求項3または31に記載の方法。
- 前記投与工程が、約7.5mg/kg〜約12.5mg/kgの前記抗FRA治療剤の負荷用量を、前記対象に投与することを含む、請求項3または31に記載の方法。
- 前記投与工程が、約7.5mg/kg〜約12.5mg/kgの前記抗FRA治療剤の第二の負荷用量を、前記対象に投与することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記負荷用量が、約10mg/kgである、請求項34または35に記載の方法。
- 前記対象にプラチナ含有化合物を投与することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記対象にタキサンを投与することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記対象にタキサンを投与することをさらに含む、請求項37に記載の方法。
- 前記プラチナ含有化合物が、シスプラチンまたはカルボプラチンを含有する、請求項37または39に記載の方法。
- 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、nab−パクリタキセル、カバジタキセル、DJ−927、パクリタキセルポリグルメックス、XRP9881、EndoTAG+パクリタキセル、ポリメリック−ミセルパクリタキセル、DHA−パクリタキセル、および、BMS−184476を含有する、請求項38または39に記載の方法。
- 前記プラチナ含有化合物が、3週毎に1度、投与される、請求項37または39に記載の方法。
- 前記タキサンが、3週毎に1度、投与される、請求項38または39に記載の方法。
- 前記タキサンが、前記プラチナ含有化合物の前、後、または、同時に投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記対象が、前記卵巣癌の治療のために、前記CA125の基準レベルを測定する前記工程の前に、卵巣癌の治療のための卵巣癌の外科的切除、プラチナベース一次療法、タキサンベース一次療法、および/または、プラチナおよびタキサンベースの一次療法を受けた、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記CA125基準レベルを測定する前記工程の前に、前記卵巣癌の症状の進行、血清学的進行、および/または、放射線学的進行を示す、請求項45に記載の方法。
- 前記CA125の基準レベルを測定する前記工程が、1つの時点で、前記対象のCA125レベルを測定することを含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CA125の基準レベルを測定する前記工程が、少なくとも2つの時点で、前記対象のCA125レベルを測定することを含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、プラチナベースの一次療法を受けた、請求項1〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 抗CA125抗体、使用されていないときには当該抗体を含有するための器、および、前記対象から得られた生物学的試料中のCA125の基準レベルを測定するための、前記抗CA125抗体の使用に関する説明書、を含有する、抗葉酸受容体α(FRA)治療剤を用いた治療に対し反応性である卵巣癌を有する対象を特定するためのキット。
- 前記説明書が、CA125に対する正常上限の約8倍未満である基準CA125レベルが、抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標であることを記述する、請求項50に記載のキット。
- 前記説明書が、CA125に対する正常上限の3倍未満である基準CA125レベルが、抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標であることを記述する、請求項50に記載のキット。
- 前記抗FRA治療剤が、ファーレツズマブを含有する、請求項50〜52のいずれか1項に記載のキット。
- 抗葉酸受容体α(FRA)抗体、使用されていないときには前記抗FRA抗体を含有するための器、および、前記対象から得られた生物学的試料中のFRAのレベルを測定するための前記抗FRA抗体の使用に関する説明書、をさらに含有する、請求項50〜53のいずれか1項に記載のキット。
- 抗血清アルブミン(SA)抗体、使用されていないときには前記抗SA抗体を含有するための器、および、前記対象から得られた生物学的試料中のSAのレベルを測定するための前記抗SA抗体の使用に関する説明書、をさらに含有する、請求項50〜54のいずれか1項に記載のキット。
- 抗葉酸受容体α(FRA)治療剤、使用されていないときには前記抗FRA治療剤を含有するための器、および、前記抗FRA治療剤の使用に関する説明書、を含有する、抗葉酸受容体α(FRA)治療剤を用いた治療に反応性でありうる卵巣癌を有する対象を治療するためのキットであって、ここで、前記説明書が、CA125に対する正常上限の約8倍未満である基準CA125レベルが、前記抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標であることを記述する、前記キット。
- 抗葉酸受容体α(FRA)治療剤、使用されていないときには前記抗FRA治療剤を含有するための器、および、前記抗FRA治療剤の使用に関する説明書、を含有する、抗葉酸受容体α(FRA)治療剤を用いた治療に反応性でありうる卵巣癌を有する対象を治療するためのキットであって、ここで、前記説明書が、CA125に対する正常上限の約3倍未満である基準CA125レベルが、前記抗FRA治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標であることを記述する、前記キット。
- 抗CA125抗体、使用されていないときには前記抗体を含有するための器、および、前記対象のCA125の基準レベルを測定するための前記抗CA125抗体の使用に関する説明書、をさらに含有する、請求項56または57に記載のキット。
- 前記抗FRA治療剤が、ファーレツズマブを含有する、請求項56〜58のいずれか1項に記載のキット。
- 抗葉酸受容体α(FRA)抗体、使用されていないときには前記抗FRA抗体を含有するための器、および、前記対象から得られた生物学的試料中のFRAのレベルを測定するための前記抗FRA抗体の使用に関する説明書、をさらに含有する、請求項56〜59のいずれか1項に記載のキット。
- 抗血清アルブミン(SA)抗体、使用されていないときには前記抗SA抗体を含有するための器、および、前記対象から得られた生物学的試料中のSAのレベルを測定するための前記抗SA抗体の使用に関する説明書、をさらに含有する、請求項56〜60のいずれか1項に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361837543P | 2013-06-20 | 2013-06-20 | |
US61/837,543 | 2013-06-20 | ||
PCT/US2014/043402 WO2014205342A2 (en) | 2013-06-20 | 2014-06-20 | Methods for treatment of ovarian cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016529484A true JP2016529484A (ja) | 2016-09-23 |
JP2016529484A5 JP2016529484A5 (ja) | 2017-08-03 |
JP6383787B2 JP6383787B2 (ja) | 2018-08-29 |
Family
ID=52105530
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016521841A Expired - Fee Related JP6383787B2 (ja) | 2013-06-20 | 2014-06-20 | 卵巣癌の治療方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20160311921A1 (ja) |
EP (1) | EP3011013A4 (ja) |
JP (1) | JP6383787B2 (ja) |
AU (1) | AU2014284212B2 (ja) |
BR (1) | BR112015031950A2 (ja) |
CA (1) | CA2914237A1 (ja) |
MX (1) | MX2015017950A (ja) |
WO (1) | WO2014205342A2 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009521206A (ja) * | 2005-04-22 | 2009-06-04 | モルフォテック、インク. | 免疫エフェクター活性を有する葉酸受容体アルファ陽性細胞に内部移行する抗体 |
MA42844A (fr) * | 2015-09-17 | 2018-07-25 | Immunogen Inc | Combinaisons thérapeutiques comprenant des immunoconjugués anti-folr1 |
EP3710482A4 (en) * | 2017-11-14 | 2021-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | COMPOSITIONS AND METHODS OF MANUFACTURING AND USING BISPECIFIC ANTIBODIES |
BR112020016469A2 (pt) | 2018-03-13 | 2020-12-15 | Phanes Therapeutics, Inc. | Anticorpos do receptor anti-folato 1 e seus usos |
JPWO2021132166A1 (ja) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | ||
CN117741149A (zh) * | 2024-02-19 | 2024-03-22 | 卡秋(江苏)生物科技有限公司 | 一种用于卵巢癌细胞叶酸受体α的检测试剂盒及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008547028A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-25 | サイファージェン バイオシステムズ, インコーポレイテッド | 卵巣癌用のバイオマーカー |
WO2012061759A2 (en) * | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Morphotek Inc. | Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4851332A (en) | 1985-04-01 | 1989-07-25 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Choriocarcinoma monoclonal antibodies and antibody panels |
US6351666B1 (en) | 1998-02-27 | 2002-02-26 | Biofield Corp. | Method and apparatus for sensing and processing biopotentials |
KR20010052071A (ko) | 1998-07-16 | 2001-06-25 | 이미지드 리미티드 | 이미지 식별 및 배달 시스템 |
JP3952599B2 (ja) | 1998-07-16 | 2007-08-01 | 松下電器産業株式会社 | 映像表示装置および映像表示方法 |
US6694090B1 (en) | 1998-07-20 | 2004-02-17 | Thomson Licensing S.A. | Method and apparatus for dynamically overriding a ratings limit during playback of a digital program |
CN1143237C (zh) | 1998-07-21 | 2004-03-24 | 皇家菲利浦电子有限公司 | 用至少另一种辅助载波信号从数据载体向站传输数据的系统 |
IT1303624B1 (it) | 1998-07-22 | 2000-11-15 | Techint Spa | Dispositivo per elettrodeposizione a cella circonferenziale a flussidifferenziati. |
DE19833226C1 (de) | 1998-07-23 | 2000-04-20 | Steuler Industriewerke Gmbh | Niederschlagsrohrbündel für Naßelektrofilter |
DE69937240T2 (de) | 1998-07-24 | 2008-07-10 | Yoshino Kogyosho Co., Ltd. | Behälter mit einer handpumpe |
IT1301872B1 (it) | 1998-07-24 | 2000-07-07 | Abb Adda S P A | Dispositivo di comando e controllo di interruttori di alta e mediatensione |
CN1106227C (zh) | 1998-07-24 | 2003-04-23 | 宝洁公司 | 具有带有改进的汲取管的抽吸分取器的内置袋型包装物 |
DE19833340A1 (de) | 1998-07-24 | 2000-02-10 | Karlsruhe Forschzent | Wurmförmiger Arbeitsmechanismus |
WO2000005435A2 (en) | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Ce Resources Pte Ltd. | Array electrophoretic apparatus |
WO2003094929A2 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-20 | University Of Utah Research Foundation | Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents |
CA2556027C (en) | 2004-02-12 | 2015-11-24 | Morphotek, Inc. | Monoclonal antibodies that specifically block biological activity of a tumor antigen |
JP2009521206A (ja) | 2005-04-22 | 2009-06-04 | モルフォテック、インク. | 免疫エフェクター活性を有する葉酸受容体アルファ陽性細胞に内部移行する抗体 |
US8986650B2 (en) * | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
TR200905706T1 (tr) * | 2006-12-20 | 2009-12-21 | J-C Health Care Ltd. | Pegile edilmiş lipozomal doksorubisinin uygulanması için usul |
US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
SG10201605278PA (en) | 2011-07-15 | 2016-08-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Anti-folate receptor alpha antibodies and uses thereof |
PL2890717T3 (pl) * | 2012-08-31 | 2020-08-10 | Immunogen, Inc. | Testy i zestawy diagnostyczne do wykrywania receptora folianu |
-
2014
- 2014-06-20 US US14/898,905 patent/US20160311921A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-20 MX MX2015017950A patent/MX2015017950A/es unknown
- 2014-06-20 BR BR112015031950A patent/BR112015031950A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-06-20 CA CA2914237A patent/CA2914237A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-20 AU AU2014284212A patent/AU2014284212B2/en not_active Ceased
- 2014-06-20 WO PCT/US2014/043402 patent/WO2014205342A2/en active Application Filing
- 2014-06-20 JP JP2016521841A patent/JP6383787B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-20 EP EP14813679.9A patent/EP3011013A4/en not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-03-19 US US16/357,577 patent/US20190202930A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008547028A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-25 | サイファージェン バイオシステムズ, インコーポレイテッド | 卵巣癌用のバイオマーカー |
WO2012061759A2 (en) * | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Morphotek Inc. | Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GYNECOLOGIC ONCOLOGY, vol. 129, JPN6018011730, 6 March 2013 (2013-03-06), pages 452 - 458, ISSN: 0003769770 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190202930A1 (en) | 2019-07-04 |
WO2014205342A3 (en) | 2015-04-23 |
EP3011013A2 (en) | 2016-04-27 |
EP3011013A4 (en) | 2017-03-15 |
MX2015017950A (es) | 2016-05-10 |
CA2914237A1 (en) | 2014-12-24 |
BR112015031950A2 (pt) | 2017-07-25 |
AU2014284212B2 (en) | 2019-09-12 |
WO2014205342A2 (en) | 2014-12-24 |
JP6383787B2 (ja) | 2018-08-29 |
WO2014205342A4 (en) | 2015-06-04 |
US20160311921A1 (en) | 2016-10-27 |
AU2014284212A1 (en) | 2015-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6383787B2 (ja) | 卵巣癌の治療方法 | |
RU2718780C2 (ru) | Способы лечения рака легкого | |
JP6057718B2 (ja) | ベバシズマブ併用治療のための腫瘍組織に基づくバイオマーカー | |
US11873344B2 (en) | Protein biomarker and uses thereof | |
US20140341893A1 (en) | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer | |
US20230064677A1 (en) | Use of human epididymis protein 4 (he4) for assessing responsiveness of muc 16-positive cancer treatment | |
KR20150119406A (ko) | Caix 계층화 기반 암 치료 | |
KR20180013878A (ko) | 렌바티닙 및 에베로리무스를 포함하는 병용 요법을 위한 생체표지 | |
JP6122948B2 (ja) | 胃癌の治療のための方法 | |
WO2019064073A1 (en) | USE OF CA125 FOR PREDICTING ANTI-MESOTHELIC TREATMENT OF MESOTHELIOMES | |
NZ624444B2 (en) | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170620 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170620 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180403 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180703 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180717 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180704 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180806 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6383787 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |