JP2009521206A - 免疫エフェクター活性を有する葉酸受容体アルファ陽性細胞に内部移行する抗体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図2
Description
1987年、Miottiらは、ヒト卵巣癌細胞の抗原を認識する、3種類の新しいモノクローナル抗体について報告した(Miotti et al.(1987)Int.J.Cancer 39(3):297−303)。このうちの1つがMOv18と命名されており、これは絨毛癌細胞表面の38kDaタンパク質を認識する。MOv18はマウスIgG1κ抗体であり、卵巣癌細胞株IGROV1の特異的細胞溶解を媒介する。Albertiら((1990)Biochem.Biophys.Res.Commun.171(3):1051−1055)は、MOv18により認識される抗原はGPI結合タンパク質であることを示した。その後、これはヒト葉酸結合タンパク質として特定された(Coney et al.(1991)Cancer Res.51(22):6125−6132)。Tomassettiらは、MOv18が、IGROV1細胞にある前記葉酸結合タンパク質の可溶型とGPIアンカー型を認識することを示した(Tomassetti et al.(1993)FEBS Lett.317(1−2):143−146)。その後の研究では、マウスMOv18の可変領域をヒトIgG1(κ)の定常領域と結合させ、キメラ化MOv18抗体を作製した。前記キメラ化抗体は、10〜100倍低い抗体濃度で、IGROV1細胞のより多く、より特異的な溶解を媒介した(Coney et al.(1994)Cancer Res.54(9):2448−2455)。
本発明の抗体は特異的にFRAに結合し、インアウト活性(つまり、選択的に免疫エフェクター活性を誘導し、エンドシアリン陽性細胞に内部移行する能力)を示す。一部の実施形態では、前記抗体がLK26またはMOv18と同じエピトープに結合する。他の実施形態では、前記抗体がLK26またはMOv18が結合したエピトープ以外のエピトープと結合する。本発明の抗体が結合するFRAは好ましくは哺乳類であり、さらに好ましくはヒトである。ヒトFRAは配列ID番号:1でコードされ、配列ID番号:2のアミノ酸配列を有する。
本発明の抗体には、タイプIgA、IgG、IgE、IgD、IgM(およびそのサブタイプ)を含む、すべてのアイソタイプの完全な免疫グロブリンを含む。前記免疫グロブリンの軽鎖はκまたはλである。
本発明には、本発明の抗FRA抗体の重鎖および/または軽鎖をコードする核酸も含まれる。本明細書において用いられる「核酸」または「核酸分子」は、一本鎖または二本鎖のすべてのDNAまたはRNA分子を指し、一本鎖の場合は直鎖または環状型の相補的配列の分子を指す。核酸分子について考察する場合、5’から3’方向の配列を提供する通常の慣習に従い、特定の核酸分子の配列または構造について本明細書に説明することがある。本発明の一部の実施形態では、核酸分子は「単離」されている。この用語は、核酸分子に用いられる場合、由来する生物体の天然型ゲノムに隣接する配列から分離された核酸分子を指す。例えば、「単離核酸」は、プラスミドまたはウイルスベクターなどのベクターに挿入されるか、原核または真核細胞または宿主微生物のゲノムDNAに組み込まれたDNA分子を有する。RNAに用いる場合、前記「単離核酸」という用語は、主に、上記に定義した単離DNA分子によってコードされるRNA分子を指す。あるいは、前記用語は、天然の状態(つまり、細胞または組織中)で関連すると考えられる他の核酸から十分分離されたRNA分子を指す。単離核酸(DNAまたはRNA)は、さらに生物学的方法または合成法によって直接作製されたか、その作製中に存在する他の成分から分離された分子を示す。
免疫化動物
本発明では、FRAに特異的に結合するインアウトモノクローナル抗体を作製する方法も提供する。FRAは、タンパク質を単離および精製するための様々な既知の技術を利用し、細胞または組み換え系から精製することができる。例えば、これに限定されるものではないが、FRAは前記タンパク質の見かけ上の分子量に基づき、前記タンパク質をSDS−PAGEゲルに流し、前記タンパク質を膜にブロットすることで単離することができる。その後、FRAに対応する適切なサイズのバンドを膜から切り取り、直接動物で免疫原として利用するか、まず前記タンパク質を前記膜から抽出または溶出してから利用することができる。代替例として、前記タンパク質はサイズ排除クロマトグラフィーのみ、または他の単離および精製法との併用で単離することができる。他の精製法は、Zola,MONOCLONAL ANTIBODIES:PREPARATION AND USE OF MONOCLONAL ANTIBODIES AND ENGINEERED ANTIBODY DERIVATIVES (BASICS: FROM BACKGROUND TO BENCH) Springer−Verlag Ltd.,New York,2000;BASIC METHODS IN ANTIBODY PRODUCTION AND CHARACTERIZATION,Chapter 11,"Antibody Purification Methods,"Howard and Bethell,Eds.,CRC Press,2000;ANTIBODY ENGINEERING(SPRINGER LAB MANUAL.),Kontermann and Dubel,Eds.,Springer−Verlag,2001などの標準的な参考書籍で参照可能である。
FRAに特異的に結合するインアウト抗体のスクリーニングは、酵素免疫吸着測定法(ELISA)を利用し、免疫エフェクター活性を持つ抗体をスクリーニングする、および/または内部移行をアッセイすることで達成することができる。免疫エフェクター活性を示す抗体は、抗体依存性細胞傷害作用(ADCC)または補体依存性細胞傷害作用(CDC)をモニターする標準的な免疫エフェクター法を利用することで同定することができる。内部移行可能な抗体は、前記抗体を蛍光色素またはプロドラッグなどの検出可能な標識と結合させ、可視化した内部移行能力または毒性をモニターすることで、同定可能である。1若しくはそれ以上のこれらのアッセイ(ELISA、免疫エフェクター法、および内部移行法)は、本発明のインアウト抗体を同定する任意の順序で実行することができる。
本発明の別の観点によると、本発明の抗エンドシアリン抗体の医薬品を特徴としている。前記医薬品を使用し、患者のエンドシアリン陽性細胞の成長を抑制または軽減することができる。特定の実施形態では、前記医薬品が製剤化され、注射または注入により投与される。
本発明のさらに別の観点では、インビトロまたはインビボでFRA陽性細胞の成長を阻害または抑制するキットが提供される。また、インビトロまたはインビボでFRA陽性細胞の有無を確認するキットも提供される。
本発明の方法には、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、または肺癌細胞を含む(これに限定されるものではないが)、表面にFRAを提示する、異型細胞などの細胞を検出する方法を含む。前記方法は、生物サンプルに対してインビトロで、またはインビボで実行することができる。本発明に沿ったFRA陽性細胞の検出方法は、本発明の抗FRA抗体を生物サンプルと接触させる工程または本発明の抗FRA抗体を患者に投与する工程(前記抗体は例えば放射性、蛍光性、または発色試薬(例えば、111In−DOTA)などの(これに限定されるものではないが)検出可能な標識で標識される)、および前記抗体の細胞への結合を決定する工程を有する。前記検出可能な標識は酵素とすることもある。
本発明のインアウト抗FRA抗体は、インビトロまたはインビボでFRA陽性細胞の成長を抑制するための使用に適している。本発明の方法は、FRAの発現増加に伴う腫瘍状態を有すると同定されたヒトおよび非ヒト動物での使用に適している。本発明の利益を受ける非ヒト動物には、ペット、外来性(例えば、動物園の動物)および国産家畜を含む。好ましくは、前記非ヒト動物は哺乳類である。
前記モノクローナル抗体ML−1は、ヒトIgG1定常領域にFRA特異的マウス抗体の可変ドメインのCDRをグラフトすることで開発された。前記抗体はFRAタンパク質およびFRA発現癌細胞に特異的に結合することが示され、Biacore(登録商標)を用いた場合、約5nMの結合定数を有することが分かった。FRA特異的な結合を証明するため、当業者が使用する方法に従い、96ウェルフォーマットで組み換えFRAを用いて抗原特異的ELISAが行われた(図1A)。ELISAに反応することが分かった抗体は、製造業者のプロトコールに従い、さらにFACS分析によりFRA結合を分析した。図1Bに前記FACS分析の代表的なデータを示しており、それによるとFRA発現卵巣腫瘍細胞はヌル細胞と対照的にML−1結合が陽性であった。抗原特異的ELISAは、FRA発現細胞全体、そのようなFRA発現細胞から得られた膜標本、または全FRAアミノ酸配列を含む合成重複ペプチドを用いてフォーマットすることもできる。
Claims (47)
- (a)葉酸受容体アルファ(FRA)に特異的に結合し、さらに(b)選択的に免疫エフェクター活性を誘発するか、或いはFRA提示細胞に内部移行する、インアウト抗葉酸受容体アルファ抗体。
- 請求項1記載の抗体において、前記抗体は少なくとも約1×10−7Mの親和性でFRAに結合するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記抗体は少なくとも約1×10−8Mの親和性でFRAに結合するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記抗体は少なくとも約1×10−9Mの親和性でFRAに結合するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記抗体は少なくとも約1×10−10Mの親和性でFRAに結合するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記抗体はキメラ抗体である。
- 請求項6記載の抗体において、前記キメラ抗体はヒト−マウスキメラ抗体である。
- 請求項1記載の抗体において、前記抗体はヒト化抗体である。
- 請求項1記載の抗体において、前記抗体は完全ヒト抗体である。
- 請求項1記載の抗体において、前記抗体は化学治療物質に結合される。
- 請求項10記載の抗体において、前記化学治療物質は放射性核種である。
- 請求項1記載の抗体において、FRAは配列ID番号2のアミノ酸配列を有するものである。
- 請求項1記載の抗体において、FRAは配列ID番号1の前記ヌクレオチド配列によってコードされるものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記免疫エフェクター活性は抗体依存性細胞傷害作用である。
- 請求項1記載の抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項1記載の抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項1記載の抗体の重鎖および軽鎖をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項1記載の抗体を有する薬学的組成物。
- 請求項18記載の医薬品において、前記抗体は化学治療物質と結合される。
- 請求項19記載の医薬品において、前記化学治療物質は放射性核種である。
- 請求項1記載の抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドを有するベクター。
- 請求項1記載の抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを有するベクター。
- 請求項1記載の抗体の重鎖と請求項1記載の抗体の軽鎖とをコードするポリヌクレオチドを有するベクター。
- 請求項1記載の抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドと、請求項1記載の抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドとを有する発現細胞。
- 請求項23記載の前記ベクターを有する発現細胞。
- 請求項25記載の発現細胞において、前記細胞は哺乳類細胞である。
- 請求項24記載の発現細胞において、前記細胞は哺乳類細胞である。
- 請求項1記載の抗体を産生する細胞。
- 請求項28記載の細胞において、前記細胞はハイブリドーマである。
- FRAに特異的に結合するインアウト抗体を作製する方法であって、請求項28記載の細胞を培養する工程と、成長培地から前記抗体を回収する工程とを有する方法。
- FRA陽性細胞の成長を阻害する方法であって、前記細胞を有する対象にインアウト抗FRA抗体を投与する工程を有する方法。
- 請求項31記載の方法において、前記インアウト抗FRA抗体は生体分子に結合されるものである。
- 請求項31記載の方法において、前記FRA陽性細胞は異型細胞である。
- 請求項31記載の方法において、前記対象はヒトである。
- 請求項31記載の方法において、前記抗体は化学治療物質と結合される。
- 請求項35記載の方法において、前記化学治療物質は放射性核種である。
- 請求項31記載の方法において、この方法は、さらに、
細胞傷害性薬を前記被験者に投与する工程を有するものである。 - 請求項31記載の方法において、この方法は、さらに、
細胞増殖抑制物質を前記被験者に投与する工程を有するものである。 - 請求項31記載の方法において、この方法は、さらに、
化学治療物質を前記被験者に投与する工程を有するものである。 - 請求項31記載の方法において、前記抗体は非複合型抗体として投与されるものである。
- 請求項31記載の方法において、前記抗体は非複合型抗体と化学治療物質に結合した抗体との混合物として投与されるものである。
- キットであって、FRAに特異的に結合する抗体において、この抗体は選択的に免疫エフェクター活性を誘発するか、或いはFRA提示細胞に内部移行するものである前記抗体と、対象のFRA提示細胞の成長を阻害する方法において前記キットを使用するための使用説明書とを有する、キット。
- 請求項42のキットにおいて、このキットは、さらに、
少なくとも1つの化学治療物質を有するものである。 - 請求項42のキットにおいて、このキットは、さらに、
少なくとも1つの診断薬を有するものである。 - 請求項42のキットにおいて、このキットは、さらに、
前記抗体を前記被験者に投与する方法と使用説明書を有するものである。 - キットであって、インアウト抗FRA抗体と、インビトロまたはインビボでFRA提示細胞の有無を同定する方法において前記キットを使用するための使用説明書とを有する、キット。
- 請求項46のキットにおいて、このキットは、さらに、
少なくとも1つの診断薬を有するものである。
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