PL217410B1 - Zastosowanie antagonisty ErbB, antagonista ErbB do zastosowania w metodzie leczenia raka i sposób identyfikacji pacjenta skłonnego do korzystnej odpowiedzi na antagonistę ErbB przy leczeniu raka - Google Patents

Zastosowanie antagonisty ErbB, antagonista ErbB do zastosowania w metodzie leczenia raka i sposób identyfikacji pacjenta skłonnego do korzystnej odpowiedzi na antagonistę ErbB przy leczeniu raka

Info

Publication number
PL217410B1
PL217410B1 PL358753A PL35875301A PL217410B1 PL 217410 B1 PL217410 B1 PL 217410B1 PL 358753 A PL358753 A PL 358753A PL 35875301 A PL35875301 A PL 35875301A PL 217410 B1 PL217410 B1 PL 217410B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
her2
cancer
erbb
gene
subject
Prior art date
Application number
PL358753A
Other languages
English (en)
Other versions
PL358753A1 (pl
Inventor
Robert D. Mass
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22763510&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL217410(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of PL358753A1 publication Critical patent/PL358753A1/pl
Publication of PL217410B1 publication Critical patent/PL217410B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6841—In situ hybridisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
    • G01N33/57515—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie antagonisty ErbB, antagonista ErbB do zastosowania w metodzie leczenia raka i sposób identyfikacji pacjenta skłonnego do korzystnej odpowiedzi na antagonistę ErbB przy leczeniu raka. Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu raków charakteryzujących się nadmierną ekspresją antygenu nowotworowego, takiego jak receptor ErbB, zwłaszcza HER2. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy skuteczniejszego leczenia pacjentów będących ludźmi, wrażliwych lub zdiagnozowanych jako posiadających raka, u których komórki nowotworowe wykazują nadmierną ekspresję ErbB, określoną przez próbę powielenia (amplifikacji) genu za pomocą antagonisty ErbB, np. przeciwciała anty-ErbB.
Tło wynalazku
Postęp w rozumieniu genetyki oraz usprawnienia w technologii i epidemiologii pozwoliły na skorelowanie nieprawidłowości genetycznych z pewnymi złośliwościami guzów, jak również oszacowanie ryzyka osobnika pod względem rozwinięcia pewnych złośliwości guzów. Jednak większość metodologii dostępnych do oceny tkanki pod względem obecności genów związanych z, albo predysponujących osobnika do złośliwości guza, ma dobrze znane wady. Przykładowo, metody, które wymagają rozbicia tkanki, takie jak analizy Southern, Nothern lub Western blot, są uważane za mniej dokładne z powodu rozcieńczenia komórek złośliwych normalnymi albo też, komórki niezłośliwe są obecne w tej samej tkance. Ponadto, wynikła stąd utrata architektury tkanki wyklucza możliwość skorelowania komórek złośliwych z obecnością nieprawidłowości genetycznych w kontekście, jaki umożliwia specyficzność morfologiczna. Kwestia ta jest szczególnie problematyczna dla rodzajów tkanek znanych jako heterogeniczne, takich jak ludzki rak sutka, gdzie znaczny procent komórek obecnych w całym obszarze może być niezłośliwy.
Gen her2/neu koduje produkt białkowy, często identyfikowany jako p185HER2. Natywne białko p185HER2 jest cząsteczką błonową podobną do receptora, posiadającą homologię z receptorem czynnika wzrostu naskórka (EGFR). Powielenie i nadmierna ekspresja HER2 w ludzkim raku sutka została skorelowana w pewnych badaniach z krótszym okresem braku choroby i krótszym całkowitym przeżyciem (van de Vijer i inni, New Eng.J.Med. 317:1239 (1988); Walker i inni, Br.J.Cancer 60:426 (1989); Tandon i inni, J.Clin.Invest. 7:1120 (1989); Wright i inni, Cancer Res. 49:2087 (1989); McCann i inni, Cancer Res. 51:3296 (1991); Paterson i inni, Cancer Res. 51:556 (1991) oraz Winstanley i inni, Br.J.Cancer 63:447 (1991)) lecz nie w innych (Zhou i inni, Oncogene 4:105 (1989); Heintz i inni, Arch. Path Lab Med 114:160 (1990); Kury i inni, Eur.J.Cancer 26:946 (1990); Clark i inni, Cancer Res. 51:944 (1991) oraz Ravdin i inni, J.Clin. Oncol. 12:467-74 (1994)).
W początkowej ocenie 103 pacjentek z rakiem sutka, u tych, które miały więcej niż trzy pachowe węzły chłonne pozytywne pod względem obecności komórek nowotworowych (węzły pozytywne), nadmierna ekspresjia białka HER2 była bardziej prawdopodobna niż u pacjentek posiadających mniej niż trzy węzły pozytywne (Slamon i inni, Science, 235:177 (1987)). W kolejnej ocenie, 86 pacjentek z rakiem sutka posiadających węzły pozytywne, istniała istotna korelacja pomiędzy rozległością powielenia genu, wczesnym nawrotem i krótkim okresem przeżycia. Nadmierną ekspresję HER2 określano przy użyciu Southern i Nothern blotting, które korelują z ekspresją onkoproteiny HER2 ocenianą przez Western blotting i immunohistochemię (IHC)(Slamon i inni, Science 235:177 (1987); Slamon i inni, Science 244:707 (1989)). Okazało się, że średni okres przeżycia był w przybliżeniu 5-krotnie krótszy u pacjentek posiadających więcej niż pięć kopii genu her2 niż u pacjentek bez powielenia genu. Ta korelacja miała miejsce nawet po korekcji pod względem stanu węzłów i innych czynników prognostycznych, w analizach z wieloma zmiennymi. Badania te rozszerzono na 187 pacjentek z węzłami pozytywnymi i pokazały one, że powielenie genu, zwiększona ilość mRNA (określona przez Nothern blotting) oraz zwiększona ekspresja białka (określona immunohistochemicznie) były także skorelowane ze skróconym czasem przeżycia (Slamon i inni, Science 244:707 (1989)); (patrz także opis patentowy nr US 4 968 603). Nelson i inni, porównywali powielenie genu her2/neu stosując FISH z immunohistochemicznie określoną nadmierną ekspresją w raku sutka (Nelson i inni, Modern Pathology 9(1) 21A (1996)).
Barwienie immunohistochemiczne przekrojów tkankowych okazało się pewną metodą szacowania zmian białkowych w tkance heterogenicznej. Technika immunohistochemiczna (IHC) wykorzystuje przeciwciało do sondowania i uwidaczniania antygenów komórkowych in situ, generalnie dzięki metodom chromogenicznym lub fluorescencyjnym. Technika ta jest najlepsza, ponieważ unika niepoPL 217 410 B1 żądanych skutków rozbicia i pozwala na ocenę poszczególnych komórek pod względem morfologii. Poza tym białko docelowe nie jest zmienione przez procesy zamrażania.
Jednakże w badaniach klinicznych (CTA), IHC próbek tkankowych utrwalonych w formaldehydzie, zatopionych w parafinie wykazała jedynie 50-80% wrażliwości w stosunku do zamrożonych próbek IHC (Press, Cancer Research 54:2771 (1994)). Tak więc, IHC może prowadzić do fałszywie negatywnych wyników wykluczając z leczenia pacjentów, którzy mogliby skorzystać z leczenia.
Hybrydyzacja fluorescencyjna in situ jest ostatnio opracowaną metodą bezpośredniego szacowania obecności genów w komórkach nieuszkodzonych. FISH jest atrakcyjnym sposobem oceny tkanki zatopionej w parafinie, pod względem obecności charakteru złośliwego, ponieważ zapewnia specyficzność komórkową, pokonując problemy sieciowania i inne efekty zmieniające białka powodowane utrwalaniem w formalinie. FISH jest historycznie połączona z klasycznymi metodami barwienia, w próbie korelacji nieprawidłowości genetycznych z morfologią komórkową (patrz np. Anastasi i inni, Blood 77:2456-2462 (1991); Anastasi i inni Blood 79:1796-1801 (1992); Anastasi i inni, Blood 81:1580-1585 (1993); van Lom i inni, Blood 82:884-888 (1992); Wolman i inni, Diagnostic Molecular Pathology 1(3): 192-199 (1992); Zitzelberger, Journal of Pathology 172:325-335 (1994)).
Do dzisiaj, nie było korelacji powielenia genu her2 z wynikiem leczenia przeciwciałem antyHER2, jedynie z prognozą choroby. Standardową próbą była IHC na próbkach utrwalonych formaliną, zatopionych w parafinie. Próbki te, po uzyskaniu punktacji 3+ lub 2+, identyfikują pacjentów, którzy prawdopodobnie osiągną korzyści z leczenia przeciwciałem anty-HER2, takim jak Herceptin®. Punktacja 3+ i 2+ koreluje z powieleniem genu her2, np. w teście FISH. Jednakże pozostaje potrzeba skuteczniejszej identyfikacji kandydatów do zadowalającej terapii antagonistami ErbB, takiej jak leczenie za pomocą Herceptinu®.
Publikacje WO99/31140 i W001/15730 ujawniają antagonistę ErbB i jego zastosowanie przeciwko białku HER2 do leczenia raka piersi pacjenta, dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka posiadających ekspresję HER2. W publikacjach tych ujawniono również sposób identyfikacji pacjenta skłonnego do korzystnej odpowiedzi na antagonistę ErbB przy leczeniu raka, poprzez wykrycie powielenia genu erbB w komórkach nowotworowych.
Jednakże, wynalazki ujawnione w tych publikacjach dotyczą leczenia różnych klas pacjentów posiadających ekspresję dla HER2 na poziomie 2+ lub 3+ jako oznaczono przez IHC.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie antagonisty ErbB, który jest przeciwciałem przeciwko białku HER2 do wytwarzania leku do leczenia raka u osobnika, przy czym osobnik ten jest tym, dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika i komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
Korzystnie, rakiem jest rak sutka.
Korzystnie, przeciwciałem jest rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne rhuMAb 4D5-8.
Korzystnie, określono w pierwszej analizie, że komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
Korzystniej, po pierwszej analizie następuje druga analiza, w której określono, że osobnik jest tym, dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika, przy czym amplifikację genu her2 wykrywa się przez detekcję fluorescencji sondy kwasu nukleinowego znakowanej fluorescencyjnie, shybrydyzowanej z tym genem.
Korzystnie, lek jest do podawania w metodzie leczenia, która obejmuje ponadto leczenie raka dawką leku chemioterapeutycznego.
Korzystniej, lek chemioterapeutyczny jest taksoidem.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób identyfikacji pacjenta skłonnego do korzystnej odpowiedzi na antagonistę ErbB przy leczeniu raka, przy czym antagonista ErbB jest przeciwciałem przeciwko białku HER2, znamienny tym, że wykrywa się amplifikację genu her2 w komórkach nowotworowych w próbce tkanki od pacjenta, przy czym komórki raka pacjenta posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemiczne w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
Korzystnie, określono w pierwszej analizie, że komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
PL 217 410 B1
Korzystniej, po pierwszej analizie następuje druga analiza, w której określono, że osobnik jest tym, dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika, przy czym amplifikację genu her2 wykrywa się przez detekcję fluorescencji sondy kwasu nukleinowego znakowanej fluorescencyjnie, shybrydyzowanej z tym genem.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto antagonista ErbB do zastosowania w metodzie leczenia raka u osobnika, przy czym antagonista ErbB jest przeciwciałem przeciwko białku HER2, przy czym osobnik ten jest tym dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika i komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
Korzystnie, rakiem jest rak sutka.
Korzystnie, przeciwciałem jest rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne rhuMAb 4D5-8.
Korzystnie, określono w pierwszej analizie, że komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
Korzystniej, po pierwszej analizie następuje druga analiza, w której określono, że osobnik jest tym, dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika, przy czym amplifikację genu her2 wykrywa się przez detekcję fluorescencji sondy kwasu nukleinowego znakowanej fluorescencyjnie, shybrydyzowanej z tym genem.
Korzystnie, metoda leczenia obejmuje ponadto leczenie raka dawką leku chemioterapeutycznego.
Korzystniej, lek chemioterapeutyczny jest taksoidem.
Niespodziewane wyniki klinicznych badań leżą u podstaw wynalazku, w których powielenie genu okazało się być skuteczniejszym wskaźnikiem terapii nowotworowej opartej o przeciwciało niżeli wykrywanie białka metodą immunohistochemiczną, i rozciąga się ono ogólnie na antygeny nowotworowe. Tak więc, każda terapia na bazie przeciwciała przeciwko swoistemu antygenowi nowotworowemu może mieć większe prawdopodobieństwo powodzenia u pacjentów, u których wykryto powielenie genowe genu kodującego antygen nowotworu.
Szczególną korzyścią wynalazku jest to, że pozwala on na selekcję pacjentów do leczenia, którzy na podstawie kryteriów immunohistochemicznych, byliby wykluczeni. Tak więc, w konkretnej postaci, u osobnika wykryto poziom antygenu odpowiadający punktacji 0 albo 1+ pod względem HER2 na podstawie immunohistochemii, na próbce tkankowej utrwalonej formaldehydem.
Opis niniejszego wynalazku ujawnia dodatkowo opakowanie farmaceutyczne zawierające antagonistę ErbB do leczenia raka oraz instrukcje podawania antagonisty ErbB osobnikowi, jeśli gen erbB w komórkach nowotworowych w próbce tkanki od osobnika, jest powielony. Korzystnie antagonistą ErbB jest przeciwciało anty-ErbB, takie jak przeciwciało anty-HER2. Instrukcje uczą także podawania dawki leczącej raka środka chemioterapeutycznego, np. taksolu. Takie opakowania farmaceutyczne, łącznie z instrukcją stosowania, mogą być zapewnione dla jakiegokolwiek środka terapeutycznego na bazie przeciwciała swoistego dla antygenu specyficznego dla nowotworu.
Szczegółowy opis
Niniejszy wynalazek korzystnie pozwala na leczenie pacjentów o większym prawdopodobieństwie odpowiedzi na leczenie, przez podawanie środków terapeutycznych, to znaczy terapeutycznych przeciwciał przeciwko antygenowi nowotworowemu albo antagonistów receptora ErbB, pacjentom, u których wykryto powielony gen kodujący taki antygen nowotworowy lub białko receptorowe ErbB. Wynalazek opiera się, częściowo, na nieoczekiwanym odkryciu, że powielenie genu her2, np. jakie wykrywa się przez hybrydyzację fluorescencyjną in situ (FISH), choć koreluje z ekspresją HER2 wykrywaną przez immunohistochemię (IHC), zapewnia dokładniejszą podstawę do selekcji pacjentów do leczenia, ponieważ stan FISH nieoczekiwanie lepiej koreluje z odpowiedzią na leczenie. Wynik ten był zaskakujący częściowo dlatego, że stan FISH ma w przybliżeniu taki sam współczynnik korelacji z próbą IHC badań klinicznych (CTA), jak inna próba IHC (HercepTest). Na podstawie tej obserwacji, FISH powinna mieć podobną korelację z odpowiedzią na leczenie. Ten wynik dziwi także, ponieważ bezpośredni pomiar białka (przez test immunologiczny) powinien dostarczyć dokładniejszego oszacowania terapii rakowej skierowanej na białko, niż pośredni pomiar ekspresji, taki jak powielenie genu.
Ocena grup i podgrup pacjentów pokazuje siłę analizy powielenia genu dla selekcji pacjentów, którzy z większym prawdopodobieństwem odpowiedzą na leczenie. IHC zapewnia punktację dla ekspresji HER2 na komórkach nowotworowych: 0 (brak ekspresji) do 3+ (bardzo wysoki poziom ekspresji). Kryteria selekcji klinicznej wykluczają pacjentów z punktacją 0 i 1+ i selekcjonują pacjentów
PL 217 410 B1 z punktacją 2+ i 3+. Dane pokazują, że łącznie 14% pacjentów 2+/3+ odpowiada na Herceptin®, podczas gdy 20% pacjentów FISH+ (powielony gen her2) odpowiada na Herceptin®. Podgrupa 3+ ma współczynnik odpowiedzi wynoszący 17%, który jest bardzo bliski współczynnikowi odpowiedzi osobników FISH+.
Jednakże podgrupa 2+ ma mniej niż połowę współczynnika odpowiedzi osobników FISH+. Tak więc, powielenie genu wyraźnie różnicuje wielkie podpopulacje w podgrupie 2+ pozwalając na skuteczniejsze leczenie tych, którzy są FISH+ oraz szybko identyfikując pacjentów, dla których odpowiednie są alternatywne modalności leczenia i powinni je rozpocząć natychmiast.
Analiza powielenia genu identyfikuje także pacjentów, którzy są niepotrzebnie wykluczani, z powodu nieprawidłowości w analizie IHC, zwłaszcza gdy testy przeprowadza się na próbkach utrwalonych formaliną, zatopionych w parafinie (takie opracowywanie próbki może porozrywać lub zniszczyć epitopy przeciwciała na białku HER2 lecz ma znacznie mniejszy wpływ na testy powielenia genu). Jak ukazano w przykładach, podzbiór osobników 0 i 1+ jest FISH+. Pacjenci ci z dużym prawdopodobieństwem odpowiedzą na terapię przeciwciałem anty-HER2, np. Herceptinem®, choć zgodnie z kryteriami IHC byliby wykluczeni z możliwości otrzymania tego leczenia.
Tak więc, niniejszy wynalazek korzystnie pozwala na wprowadzenie pacjentów, którzy z większym prawdopodobieństwem odniosą korzyści z leczenia lecz którzy, zgodnie z kryteriami standardowej IHC, byliby wykluczeni z leczenia. Jednocześnie, wynalazek pozwala na wykluczenie pacjentów, którzy powinni niezwłocznie poszukać alternatywnego sposobu leczenia, ponieważ antynowotworowa terapia antygenowa (to znaczy antagonistą ErbB lub terapeutycznym przeciwciałem swoistym wobec antygenu nowotworowego) prawdopodobnie nie powiedzie się.
W skrócie, niniejszy wynalazek jest potężnym pomocnikiem przy próbach IHC pod względem selekcji pacjentów na podstawie poziomu ekspresji białka docelowego. Można go także stosować jako taki, to znaczy bez IHC, zapewniając początkowy przesiew i selekcję pacjentów. Wynalazek znacząco poprawia przesiew i selekcję pod względem osobników mających otrzymać leczącą raka dawkę leczenia przeciwciałem terapeutycznym przeciwko antygenowi nowotworowemu, leczenia antagonistą receptora ErbB oraz innego leczenia wycelowanego w antygeny nowotworowe ulegające nadmiernej ekspresji (lub antygeny specyficzne dla nowotworu), otrzymując w efekcie zwiększenie prawdopodobieństwa korzyści z takiego leczenia.
Opis niniejszego wynalazku ujawnia artykuł przemysłowy i opakowanie zawierające pojemnik, kompozycję w pojemniku zawierającą antagonistę ErbB np. przeciwciała anty-ErbB (lub inne przeciwciało przeciwnowotworowe swoiste dla antygenu), ewentualnie etykietę na pojemniku lub towarzyszącą mu, która wskazuje, że kompozycję można stosować do leczenia stanu charakteryzującego się nadmierną ekspresją receptora ErbB, oraz wkład do opakowania zawierający instrukcje podawania antagonisty pacjentom, u których wykryto powielony gen erbB.
Definicje
Jak użyto w niniejszym opisie, „receptor ErbB oznacza receptor białkowy kinazy tyrozynowej, który należy do rodziny receptorów ErbB i obejmuje receptory EGFR, ErbB3 oraz ErbB4, jak również TEGFR (opis patentowy nr US zidentyfikowania w przyszłości. Receptor ErbB będzie generalnie obejmował domenę zewnątrzkomórkową, która może wiązać ligand ErbB; lipofilową domenę integralną; zakonserwowaną wewnątrzkomórkową domenę kinazy tyrozynowej; oraz karboksyterminalną domenę sygnałową obejmującą kilka reszt tyrozynowych, które mogą być fosforylowane. Receptor ErbB może stanowić natywną sekwencję receptora ErbB lub jego odmianę sekwencji aminokwasowej. Korzystnie receptor ErbB stanowi natywną sekwencję ludzkiego receptora ErbB.
Receptory ErbB są przykładem antygenów specyficznych dla nowotworu lub antygenami nowotworowymi. Określenie „antygen nowotworowy stosuje się w niniejszym w odniesieniu do białka, które ulega ekspresji na wysokim poziomie na komórkach nowotworu, w porównaniu z komórkami normalnymi. Generalnie, komórki normalne dla porównania pochodzą z tego samego rodzaju tkanki, szczególnie fenotypu, co nowotwór, albo z której nowotwór powstał. „Antygen specyficzny dla nowotworu odnosi się do antygenu, który ulega ekspresji albo przed wszystkim albo jedynie na komórkach nowotworu. Przykładami antygenów specyficznych dla nowotworu są oprócz receptorów ErbGB, MART1Melan A, gp-100 i tyrozynazy (w czerniaku); MAGE-1 i MAGE-3 (w rakach pęcherza, głowy i szyi oraz niedrobnokomórkowych); białka HPVEG i E7 (w raku szyjki macicy); Mucin/MUC-1 (w rakach sutka, trzustki, okrężnicy i prostaty); antygeny specyficzne dla prostaty/PSA (w raku prostaty); oraz antygen karcyno-embrionalny/CEA (w rakach okrężnicy, sutka i układu żołądkowo-jelitowego).
PL 217 410 B1
Przez „powielenie rozumie się obecność jednej lub więcej dodatkowych kopii genu erbB lub innego genu kodującego antygen nowotworowy w uzupełnieniu chromosomu. Powielenie genu może wywołać nadmierną ekspresję białka np. białka receptora ErbB. Powielenie genu w komórkach z próbki tkankowej można mierzyć wieloma technikami, szczególnie hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH), lecz także włączając i nie ograniczająco, ilościową PCR, ilościową hybrydyzację Southern i temu podobne.
Przez „próbkę tkankową rozumie się zbiór podobnych komórek otrzymanych z tkanki osobnika lub pacjenta, korzystnie obejmujący komórki z jądrami zawierającymi materiał chromosomowy. Cztery główne ludzkie tkanki to (1) nabłonek; (2) tkanki łączne, obejmujące naczynia krwionośne, kości i chrząstkę; (3) tkanka mięśniowa; oraz (4) tkanka nerwowa. Źródłem próbki tkankowej może być lita tkanka, jak ze świeżej, zamrożonej i/lub konserwowanej próbki albo biopsji albo aspiratu narządu lub tkanki; krew lub każdy składnik krwi; płyny ciała, takie jak płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn owodniowy, płyn otrzewnowy lub płyn jelitowy; komórki z jakiegokolwiek etapu ciąży albo rozwoju osobnika. Próbką tkankową mogą być także pierwotne lub hodowane komórki albo linie komórkowe. Próbka tkankowa może zawierać związki, które faktycznie w naturze nie są nigdy związane z tkanką, takie jak konserwanty, środki przeciw krzepliwości, bufory, utrwalacze, składniki odżywcze, antybiotyki i inne. W jednej postaci realizacji wynalazku, próbką tkankową jest „tkanka niehematologiczna (to znaczy nie będąca krwią czy tkanką szpiku kostnego).
Dla celów niniejszego opisu, „przekrój próbki tkankowej jest rozumiany jako pojedyncza część lub kawałek próbki tkankowej, np. cienki skrawek tkanki lub komórki wycięte z próbki tkankowej. Rozumie się, że można pobrać wielokrotne przekroje próbek tkankowych i poddać je analizie zgodnie z niniejszym wynalazkiem, pod warunkiem, że rozumie się, że niniejszy wynalazek obejmuje sposób, przez jaki ten sam przekrój próbki tkankowej może być analizowany, zarówno na poziomie morfologicznym jak i molekularnym, albo może być analizowany pod względem zarówno białka jak i kwasu nukleinowego.
Przez „korelują lub „korelujący rozumie się porównanie, w jakikolwiek sposób wydajności i/lub wyników pierwszej analizy z wydajnością i/lub wynikami drugiej analizy. Przykładowo, można wykorzystać wyniki pierwszej analizy przy przeprowadzaniu drugiej analizy i/lub można wykorzystać wyniki pierwszej analizy do określenia czy druga analiza powinna być przeprowadzona i/lub można porównać wyniki pierwszej analizy z wynikami drugiej analizy. W stosunku do IHC połączonej z FISH, można wykorzystać wyniki IHC aby określić czy FISH powinna być przeprowadzona i/lub można porównać poziom ekspresji białka z powieleniem genu aby dodatkowo scharakteryzować biopsję nowotworu (np. aby porównać ekspresję białka HER2 z powieleniem genu her2). Jedną z korzystnych cech wynalazku jest zdolność do identyfikacji pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą korzyść z leczenia, przy użyciu FISH nawet jeśli IHC pokazuje, że mają oni niski poziom antygenu.
Przez „kwas nukleinowy rozumie się zawarcie jakiegokolwiek DNA lub RNA np. chromosomowego, mitochondrialnego, wirusowego i/lub bakteryjnego kwasu nukleinowego obecnego w próbce tkankowej. Określenie „kwas nukleinowy obejmuje albo jedną albo obie nici cząsteczki kwasu nukleinowego o podwójnej nici i obejmuje każdy fragment lub część nieuszkodzonej cząsteczki kwasu nukleinowego.
Przez „gen rozumie się każdą sekwencję kwasu nukleinowego lub jego część mającą rolę funkcjonalną w kodowaniu albo transkrypcji RNA (rRNA, tRNA lub mRNA, przy czym ten ostatni jest zdolny do translacji w postaci białka) albo regulacji ekspresji innego genu. Gen może się składać ze wszystkich kwasów nukleinowych odpowiadających za kodowanie funkcjonalnego białka albo tylko części kwasów nukleinowych odpowiadających za kodowanie lub ekspresję białka. Sekwencja kwasu nukleinowego może zawierać nieprawidłowość genetyczną wewnątrz egzonów, intronów, regionów inicjacji lub terminacji, sekwencjach promotorowych, innych sekwencjach regulatorowych albo unikalnych regionach przylegających do genu.
Przez „ligand ErbB rozumie się polipeptyd, który wiąże i/lub aktywuje receptor ErbB. Ligand ErbB będący przedmiotem szczególnego zainteresowania w niniejszym wynalazku, jest natywną sekwencją ludzkiego liganda ErbB, takiego jak czynnik wzrostu naskórka (EGF)(Savage i inni, J.Biol. Chem. 247:7612-7621 (1972)); transformujący czynnik wzrostu alfa (TGF-alfa)(Marquardt i inni, Science 223: 1079-1082 (1984)); amfiregulina, znana także jako nerwiak osłonkowy albo keratynocytowy autokrynowy czynnik wzrostu (Shoyab i inni, Science, 243:1074-1076 (1989); Kimura i inni, Nature 348:257-260 (1990); oraz Cook i inni, Mol.Cell.Biol. 11:2547-2557 (1991)); betacelulina (Shing i inni, Science 259:1604-1607 (1993); oraz Sasada i inni, Blochem. Biophys. Res. Commun. 190:1173
PL 217 410 B1 (1993)); czynnik wzrostu naskórka wiążący heparynę (Toyoda i inni, J.Biol. Chem. 270: 7495-7500 (1995); i Komurasaki i inni, Oncogene 15:2841-2848 (1997)), heregulina (patrz poniżej); neuregulina-2 (NRG-2)(Carraway i inni, Nature 387:512-516 (1997)); neuregulina-3 (NRG-3)(Zhang i inni, Proc.Natl. Acad. Sci. USA 94:9562-9567 (1997)); lub krypto (CR-1)(Kannan i inni, J.Biol. Chem. 272(6):33303335 (1997)). Ligandy ErbB, które wiążą EGRF obejmują EGF, TGF-alfa, amfiregulinę, betacelulinę, andepiregulinę HB-EGF. Ligandy ErbB, które wiążą HER3 obejmują hereguliny. Ligandy ErbB zdolne do wiązania HER4 obejmują betacelulinę, epiregulinę, HB-EGF, NRG-2, NRG-3 i hereguliny.
„Heregulina (HRG) tak jak stosuje się w niniejszym opisie odnosi się do polipeptydu obejmującego sekwencję aminokwasową kodowaną przez heregulinowy produkt genowy, jaki ujawniono w opisie patentowym nr US 5 641 869 lub Marchionni i inni, Nature 362:312-318 (1993) oraz biologicznie aktywne odmiany takich polipeptydów. Przykładami heregulin są heregulina-alfa, heregulinabetal, heregulina-beta2 i heregulina-beta3 (Holmes i inni, Science, 256:1205-1210 (1992); oraz opis patentowy nr US 5
641 869); czynnik różnicowania neu (NDF) (Peles i inni, Cell 69:205-216 (1992)); aktywność indukująca receptor acetylocholinowy (ARIA)(Falls i inni, Cell 72:801-815 (1993)); glejowe czynniki wzrostu (GGF)(Marchionni i inni, Nature, 362:312-318 (1993)); czynnik pochodzący od neuronu czuciowego i ruchowego (SMDF)(Ho i inni, J.Biol.Chem. 270:14523-14532 (1995)); gamma-heregulina (Schaefer i inni, Oncogene 15:1385-1394 (1997)). Przykładem biologicznie aktywnego fragmentu/odmiany sekwencji aminokwasowej natywnej sekwencji polipeptydu HRG jest fragment domeny podobny do EGF (np. HRG-betal, 177-244).
„Heterooligomer ErbB w niniejszym opisie oznacza niekowalencyjnie związany oligomer obejmujący co najmniej dwa różne receptory ErbB. Takie kompleksy mogą się tworzyć gdy komórka z ekspresją dwóch lub więcej receptorów ErbB jest wystawiona na działanie liganda ErbB i można ją wyizolować przez immunoprecypitację oraz analizować przez SDS-PAGE, np. jak opisano u Sliwkowski i inni, (J.Biol.Chem. 269:(20):14661-14665)). Przykładami takich heterooligomerów ErbB są kompleksy EGFR-HER2, HER2-HER3 i HER3-HER4. Ponadto heterooligomer ErbB może obejmować dwa lub więcej receptorów HER2 połączonych z innym receptorem ErbB, takim jak HER3, HER4 lub EGFR. Hetereooligomer może obejmować inne białka, takie jak podjednostka receptora cytokinowego (np. gp130).
Określenia „ErbB1, „receptor czynnika wzrostu naskórka oraz „EGFR stosuje się w niniejszym opisie wymienne i odnoszą się one do natywnej sekwencji EGFR jaką opisał np. Carpenter i inni, (Ann.Rev.Biochem. 56:881-914 (1987)), włączając jej odmiany (np. mutant delecyjny EGFR, taki jak u Humphrey'a i innych (Proc.Natl.Acad. Sci.USA 87:4207-4211 (1990)). ErbBl odnosi się do genu kodującego produkt białkowy EGFR. Przykłady przeciwciał, które wiążą się z EGFR obejmują Mab579 (ATCC CRL HB 8506), Mab455 (ATCC CRL HB 8507), Mab225 (ATCC CRL 8508), Mab 528 (ATCC CRL 8509) (patrz opis patentowy nr US 4 943 533) i ich odmiany, takie jak przekształcone w chimery 225 (C225) oraz przekształcone ludzkie 225 (H225)(patrz publikacja PCT nr WO 96/40210).
Wyrażenia „ErbB2 oraz „HER2 stosuje się w niniejszym opisie wymiennie i odnoszą się do natywnej sekwencji ludzkiego białka HER2 opisanej np. u Semba I innych (Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:6497-6501 (1985)) oraz Yamamoto i innych (Nature 319:230-234 (1986))(numer dostępu Genebank X03363) i jej odmian. Określenie erbB2 odnosi się do genu kodującego ludzki HER2, a neu odnosi się do genu kodującego szczurzy p185neu. Korzystnie HER2 oznacza natywną sekwencję ludzkiego HER2. Przykłady przeciwciała, które wiążą się z HER2 obejmują MAb4D5 (ATCC CRL 10463), 2C4 (ATCC HB-12697), 7F3 (ATCC HB-12216) i 7C2 (ATCC HB-12215)(patrz opis patentowy nr US 5 772 997; publikacja PCT nr WO 98/77797; oraz opis patentowy nr US 5 840 525, specjalnie załączone w niniejszym opisie przez odniesienie). Humanizowane przeciwciała anty-HER2 obejmują huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 i huMAb4D5-8 (Herceptin®) jak opisano w tabeli 3 opisu patentowego nr US 5 821 337, który specjalnie załącza się w niniejszym opisie przez odniesienie; oraz humanizowany 520C9 (publikacja PCT nr WO 93/21319). Ludzkie przeciwciała anty-HER2 są opisane w opisie patentowym nr US 5 772 997 i publikacji PCT nr WO 97/00271.
„ErbB3 i „HER3 odnoszą się do polipeptydu receptorowego jaki opisano np. w opisach patentowych nr US 5 183 884 i 5 480 968, jak również przez Kraus i innych (Proc.Natl.Acad.Sci.USA) 86:9193-9197 (1989)), włączając jego odmiany. Przykładowe przeciwciała, które wiążą HER3 są opisane w opisie patentowym nr US 5 968 511 np. przeciwciało 8B8 (ATCC HB-12070) lub jego humanizowana odmiana. Określenia „ErbB4 oraz „HER4 w niniejszym opisie odnoszą się do polipeptydu
PL 217 410 B1 receptorowego jaki opisano np. w zgłoszeniu europejskim nr EP 599 274; przez Plowman i innych (Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:1746-1750 (1993)); oraz Plowman i innych (Nature, 366:473-475 (1993)), włączając jego odmiany, takie jak izoformy HER4 opisane w publikacji PCT nr WO 99/19488.
„Antagonista ErbB oznacza jakąkolwiek cząsteczkę, która wiąże i blokuje aktywację liganda receptora ErbB. Tacy antagoniści obejmują, lecz bez ograniczania modfikowane ligandy, peptydy ligandów (to znaczy fragmentów liganda), rozpuszczalne receptory ErbB oraz, korzystnie, przeciwciała anty-ErbB.
„Leczenie odnosi się zarówno do działania terapeutycznego jak i profilaktycznego lub zapobiegawczych pomiarów. Grupa potrzebująca leczenia obejmuje tych, którzy już mają schorzenie, jak również tych, u których trzeba zapobiegać schorzeniu.
„Ssak dla celów leczenia odnosi się do jakiegokolwiek zwierzęcia sklasyfikowanego jako ssak, łącznie z człowiekiem, zwierzętami udomowionymi i gospodarskimi oraz zwierzętami w zoo, sportowymi, domowymi ulubieńcami, takimi jak psy, konie, koty, krowy itd. Korzystnie, ssakiem jest człowiek.
„Schorzenie oznacza jakikolwiek stan, w którym możnaby odnieść korzyść z leczenia antagonistą ErbB np. przeciwciałem anty-ErbB2, a ogólniej, każdy rak, przy którym podawanie przeciwciała przeciwko antygenowi, który uległ nadmiernej ekspresji, może leczyć tego raka. Obejmuje to przewlekłe i ostre schorzenia lub choroby, włączając te stany patologiczne, które predysponują ssaka do omawianego schorzenia. Nieograniczające przykłady schorzeń leczonych tak jak ujawniono w niniejszym opisie obejmują łagodne i złośliwe nowotwory; białaczki i złośliwe nowotwory limfoidalne; schorzenia neuronowe, glejowe, komórek gwiaździstych, podwzgórzowe i inne gruczołowe, makrofagowe, nabłonkowe, zrębowe i biastoceliczne; oraz schorzenia zapalne, naczyniotwórcze i immunologiczne.
Określenie „ilość terapeutycznie skuteczna stosuje się w odniesieniu do ilości mającej efekt antyproiiferacyjny. Korzystnie, terapeutycznie skuteczna ilość wywołuje cytotoksyczność za pośrednictwem przeciwciała, aktywuje dopełniacz, ma aktywność apoptotyczną lub umożliwia indukcję śmierci komórkowej, a korzystnie śmierci łagodnych lub złośliwych komórek nowotworowych, w szczególności komórek raka. Skuteczność można mierzyć konwencjonalnymi sposobami, w zależności od leczonego stanu. Dla terapii raka, skuteczność można mierzyć np. przez oszacowanie czasu postępu choroby (ITP), przeżycia, wielkości guza lub określając współczynniki odpowiedzi(patrz przykład poniżej).
Określenia „rak i „rakowaty odnoszą się lub opisują stan fizjologiczny u ssaków, który charakteryzuje się zwykle nieregulowanym wzrostem komórki. Przykłady raków obejmują lecz nie ograniczają się do raka, chłoniaka, blastomy, mięsaka, czerniaka i białaczki. Bardziej szczegółowe przykłady takich raków obejmują raka komórek łuskowatych, raka drobnokomórkowego płuca, raka niedrobnokomórkowego płuca, gruczolakoraka płuca, raka łuskowatego płuca, raka otrzewnej, raka komórek wątroby, raka przewodu żołądkowo-jelitowego, raka trzustki, glejaka, raka szyjki macicy, raka jajnika, raka wątroby, raka pęcherza moczowego, wątrobiaka, raka sutka, raka jelita okrężnicy, raka okrężnicy i odbytnicy, raka śluzówki macicy lub macicy, raka ślinianki, raka nerki, raka wątroby, raka prostaty, raka sromu, raka tarczycy, raka wątrobowego oraz różnych rodzajów raka głowy i szyi.
„Rak z ekspresją ErbB oznacza taki, który obejmuje komórki mające białko ErbB na swej powierzchni komórkowej tak, że przeciwciało anty-ErbB jest zdolne do wiązania z rakiem.
Określenie „środek cytotoksyczny jaki stosuje się w niniejszym opisie, odnosi się do substancji, która hamuje lub zapobiega działaniu komórek i/lub powoduje zniszczenie komórek. Określenie w zamierzeniu obejmuje izotopy radioaktywne (np. I131, I125, Y90 i Re186), środki chemioterapeutyczne oraz toksyny, takie jak toksyny aktywne enzymatycznie pochodzenia bakteryjnego, grzybowego, roślinnego lub zwierzęcego, albo ich fragmenty.
„Środek chemioterapeutyczny oznacza związek chemiczny użyteczny przy leczeniu raka. Przykładami środków terapeutycznych są środki alkilujące, takie jak tiotepa i cyklofosfamid (CYTOXANTM), alkilosulfoniany, takie jak busulfan, improsulfan i piposulfan; azyrydyny, takie jak benzodopa, karbokwon, meturedopa i uredopa; etylenoiminy i metylamelaminy, właczając altretaminę, trietylenomelaminę, trietylenofosforamid, trietylenotiofosforamid i trimetylolomelaminę; iperyty azotowe, takie jak chlorambucyl, chlornafazyna, cholofosfamid, estramustyna, ifosfamid, mechloroetamina, chlorowodorek tlenku mechloroetaminy, melfalan, nowembichin, fenestryna, prednimustyna, trofosfamid, iperyt uracylowy; nitrozomoczniki, takie jak karmustyna, chlorozotocyna, fotemystyna, lomustyna, nimustyna, ranimustyna; antybiotyki, takie jak aklacynomyzyny, aktynomycyna, autramycyna, azaseryna, bleomycyny, kaktynomycyna, kalicheamycyna, karabicyna, karzynofilina, chromomycyny, daktynomycyna, daunorubicyna, 6-diazo-5-okso-L-norleucyna, doksorubicyna, epirubicyna, mitomycyny, kwas mykofenolowy, nogalamycyna, oliwomycyny, peplomycyna, potfiromycyna, puromycyna, streptonigryna, tuPL 217 410 B1 bercydyna, ubenimeks, zynostatyna, zorubicyna; antymetabolity, takie jak metotreksat i 5-fluorouracyl (5-FU); analogi kwasu foliowego, takie jak denopteryna, metotreksat, pteropteryna, trimetreksat; analogi puryny, takie jak fludarabina, 6-merkaptopuryna, tiamipryna, tioguanina; analogi pirymidyny, takie jak ancitabina, azacytydyna, 6-azaurydyna, karmofur, cytarabina, dideoksyurydyna, doksyflurydyna, enocitabina, floksurydyna, 5-FU; androgeny, takie jak kalusteron, propionian dromostanolonu, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; środki przeciwnadnerczowe, takie jak aminoglutetymid, mitotan, trilostan; środki uzupełniające kwas foliowy, takie jak kwas frolinowy; aceglaton; aldofosfamidoglikozyd; kwas aminolewulinowy; amsakryna; bestrabucyl; bisantren; edatraksat; defofamina; demekolcyna; dizichon; elfornityna; octan elliptinium; etoglucyd; azotan galu; hydroksymocznik; lentinan; lonidamina; mitoguazon; mitoksantron; mopidamol; nitrakryna; pentostatyna; fenamet; pirarubicyna; kwas podofylinowy; 2-etylohydrazyd; prokarbazyna; PSK®; razoksan; sizofiran; spirogermanium; kwas tenuazonowy; triazikwon; 2,2', 2''-trichlorotrietyloamina; uretan; windezyna; dakarbazyna; mannomustyna; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacytozyna; arabinozyd („Ara-C); cyklofosfamid, tiotepa; taksoidy, np. paklitaksel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) i doksetaksel (Taxotere, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francja); chlorambucyl; gemcytabina; 6-tioguanina; merkaptopuryna; metotreksat; analogi platyny, takie jak cisplatyna i karboplatyna; winblastyna; platyna; etopozyd (VP16); ifosfamid; mitocyna C; mitoksantron; winkrystyna; winorelbina; nawelbina; nowantron; tenipozyd; daunomycyna; karminomycyna; aminopteryna; kseloda; ibandronian; CPT-11; inhibitor topoizomerazy RFS 2000; difluorometyloornityna (DMFO); kwas retynowy; esperamicyny; kapecytabina; i farmaceutycznie dopuszczalne sole, kwasy lub pochodne któregokolwiek z powyższych. W tej definicji zawarte są także środki hormonalne, które działają regulująco lub hamują działanie hormonu na nowotwór, tak jak anty-estrogeny, włączając np. tamoksyfen, raloksyfen, 4(5)-imidazole hamujące aromatazę, 4-hydroksytamoksyfen, trioksyfen, keoksyfen, LY117018, onapriston; oraz anty-androgeny, takie jak flutamid i nilutamid; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, kwasy lub pochodne któregokolwiek z powyższych.
„Środek hamujący wzrost stosowany w niniejszym opisie odnosi się do związku lub kompozycji, która hamuje wzrost komórki, zwłaszcza komórki rakowej z nadmierną ekspresją ErbB, in vitro albo in vivo. Tak więc, środkiem hamującym wzrost jest ten, który istotnie redukuje procent komórek z nadmierną ekspresją ErbB w fazie S. Przykładami środków hamujących wzrost są środki, które blokują postęp cyklu komórkowego (w stadium innym niż faza S), takie jak środki, które indukują zatrzymanie G1 i zatrzymanie fazy M. Klasyczne środki blokujące fazę M obejmują alkaloidy barwinka (winkrystynę i winblastynę), TAXOL® i inhibitory topoizomerazy II, takie jak doksorubicyna, epirubicyna, daunorubicyna, etopozyd i bleomycyna. Te środki, które zatrzymują G1 przenoszą się także na zatrzymanie fazy S np. środki alkilujące DNA, takie jak tamoksyfen, prednizon, dakarbazyna, mechloroetamina, cisplatyna, metotreksat, 5-fluorouracyl i ara-C. Dodatkowe informacje można znaleźć w The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn i Israel, wydawcy, rozdział I zatytułowany „Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs przez Murakami i innych (WB Saunders: Filadelfia, 1995), zwłaszcza strona 13. Do tego celu można także użyć przeciwciało 4D5 (i jego równoważniki funkcjonalne).
Kinazy tyrozynowe receptora ErbB są ważnymi mediatorami wzrostu komórek, różnicowania i przeżycia. Rodzina receptora obejmuje co najmniej czterech różnych członków, włączając receptor czynnika wzrostu naskórka (EGFR lub ErbB1, HER2 (ErbB2 lub p185neu), HER3 (ERbB3) i HER4 (ErbB4 lub tyro2).
EGFR kodowany przez gen ErbB1, został przyczynowo powiązany z ludzkimi schorzeniami złośliwymi. W szczególności, zwiększona ekspresja EGFR była obserwowana w raku sutka, pęcherza moczowego, płuca, głowy, szyi i żołądka, jak również w glejakach. Zwiększona ekspresja receptora EGFR jest często związana ze zwiększonym wytwarzaniem liganda EGFR, przekształcającego czynnika wzrostu alfa (IGF-alfa), przez komórki tego samego nowotworu, powodując aktywację receptora przez autokrynowy szlak wydzielniczy. Baselga i Mendelsohn Pharmac. Ther. 64:127-154 (1994). Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko EGFR lub jego ligandom, TGF-alfa i EGF, oceniono jako środki terapeutyczne przy leczeniu takich złośliwości. Patrz np. Baselga i Mendelsohn, jak wyżej; Masui i inni, Cancer Research 44: 1002-1007 (1984); oraz Wu i inni, J.Clin.Invest. 95:1897-1905 (1995).
Drugiego członka rodziny ErbB, p185neu, zidentyfikowano początkowo jako produkt genu transformującego z nerwiaka niedojrzałego szczurów traktowanych chemicznie. Aktywowana postać protoonkogenu neu wynika z mutacji punktowej (walina w kwas glutaminowy) w regionie integralnym kodo10
PL 217 410 B1 wanego białka. Powielenie ludzkiego homologa neu obserwuje się w rakach sutka i jajnika i koreluje ze słabą prognozą (Slamon i inni, Science, 235:177-182(1987); Slamon i inni, Science 244:707-712 (1989); oraz opis patentowy nr US 4 968 603). Do dziś nie opisano mutacji punktowej analogicznej do tej dla protoonkogenu neu, w odniesieniu do nowotworów ludzkich. Nadmierna ekspresja HER2 (często lecz niejednorodnie z powodu powielenia genu) została także zaobserwowana w innych rakach, łącznie z rakami żołądka, śluzówki macicy, ślinianki, płuca, nerki, okrężnicy, tarczycy, trzustki i pęcherza moczowego.
Opisano przeciwciała skierowane przeciwko szczurzemu p185neu i ludzkim produktom białkowym HER2. Drebin i koledzy wzbudzili przeciwciała przeciwko szczurzemu produktowi genowemu neu, p185neu (patrz np. Drebin i inni, Cell 41: 695-706 (1985); Myers i inni, Meth. Enzym. 198:277290 (1991); i WO94/22478). Drebin i inni, (Oncogene 2:273-277 (1988)) donoszą, że mieszaniny przeciwciał reaktywnych z dwoma różnymi regionami p185neu powodują synergistyczny efekt przeciwnowotworowy na komórki NIH-3T3 transformowane neu, wszczepione nagim myszom (patrz także opis patentowy nr US 5 824 311).
Hudziak i inni, (Mol.Cell.Biol. 9(3):1165-1172 (1989)) opisuje tworzenie się panelu przeciwciał anty- HER2, które scharakteryzowano przy użyciu ludzkiej linii komórkowej nowotworu sutka SKBR3. Względną proliferację komórkową komórek SKBR3 po ekspozycji wobec przeciwciał określano przez barwienie fioletem krystalicznym pojedynczych warstw po 72 godzinach. Stosując tę próbę uzyskano maksymalną inhibicję z przeciwciałem nazwanym 4D5, które hamowało proliferację komórkową o 56%. Inne przeciwciała w panelu w tej próbie, redukowały proliferację komórkową w mniejszym stopniu. Przeciwciało 4D5, jak się dodatkowo okazało, uwrażliwia linie komórkowe nowotworu sutka, wykazujące nadmierną ekspresję HER2, na wpływ cytotoksyczny TNF-alfa (patrz także opis patentowy nr US 5 677 171). Przeciwciała anty-HER2 omówione u Hudziaka i innych, scharakteryzowano dodatkowo (Fendly i inni, Cancer Research 50:1550-1558 (1990)); Kotts i inni, In Vitro 26(3) :59A (1990); Sarup i inni, Growth Regulation 1:72-82 (1991); Shepard i inni, J.Clin.Immunol. 11(3):117- 127 (1991); Kumar i inni, Mol.Cell.Biol. 11(2):979-986 (1991); Lewis i inni, Cancer Immunol. Immunother. 37:255-263 (1993); Pietras i inni, Oncogene 9:1829-1838 (1994); Vitetta i inni, Cancer Research 54:5301-5309 (1994); Sliwkowski i inni, J.Biol.Chem. 269(20):14661-14665 (1994); Scott i inni, J.Biol. Chem. 266:14300-5 (1991); D'souza i inni, Proc.Natl. Acad. Sci. 91:7202-7206 (1994); Lewis i inni, Cancer Research 56:1457-1465 (1996); oraz Schaefer i inni, Oncogene 15:1385-1394 (1997)).
Rekombinowana humanizowana wersja IgGl mysiego przeciwciała anty-HER2 4D5 (rhuMAb HER2 lub Herceptin®; dostępny na rynku od Genentech, Inc., South San Francisco) jest klinicznie aktywna u pacjentek z przerzutowymi rakami sutka z nadmierną ekspresją HER2, które otrzymały szeroką terapię przed antyrakową (Balsega i inni, J.Clin.Oncol. 14:737-744 (1996)). Herceptin® otrzymał dopuszczenie do rynku od Food and Drug Administration 25 września 1998 do leczenia pacjentek z przerzutowym rakiem sutka, których nowotwory wykazują nadmierną ekspresję białka HER2. Aktualny protokół terapii wykorzystuje IHC do określenia nadmiernej ekspresji białka HER2.
Opisano inne przeciwciała anty-HER2 o różnych właściwościach (Tagliabue i inni, Int.J. Cancer 47:933-937 (1991); McKenzie i inni, Oncogene 4:543-548 (1989); Maier i inni, Cancer Res. 51:5361-5369 (1991); Bacus i inni, Molecular Carcinogenesis 3:350-362 (1990); Stancovski i inni, (Proc.Natl.Acad.Sci USA 88:8691-8695 (1991); Bacus i inni, Cancer Research 52:2580-2589 (1992); Xu i inni, Int.J.Cancer 53:401-408 (1993); publikacja PCI nr WO 94/-136; Kasprzyk i inni, Cancer Research 52:2771-2776 (1992); Hancock i inni, Cancer Res. 51:4575-4580 (1991); Shawver i inni, Cancer Res. 54:1367-1373 (1994); Arteaga i inni, Cancer Res. 54: 3758-3765 (1994); Harwerth I inni, J.Biol. Chem. 267:15160-15167 (1992); opis patentowy nr US 5 783 186; Klapper i inni, Oncogene 14:2099-2109 (1997); i publikacja PCT nr W098/77797).
W wyniku przesiewu pod względem homologii otrzymano członków rodziny receptora ErbB: HER3 (opisy patentowe nr US 5 183 884 i 5 480 968; Kraus i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9193-9197 (1989)) oraz HER4 (europejskie zgłoszenie patentowe nr EP 599 274; Plowman i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 1746-1759 (1993)1 oraz Plowman i inni, Nature 366:473-475 (1993)). Oba receptory obrazują zwiększoną ekspresję w co najmniej niektórych liniach komórkowych raka sutka.
Receptory ErbB znajdują się generalnie w różnych kombinacjach w komórkach i heterodimeryzacja jest uznawana za zwiększającą różnorodność odpowiedzi komórkowych na rozmaite ligandy ErbB (Earp i inni, Breast Cancer Research and Treatment 35:115-132 (1995)). EGFR jest wiązany przez sześć różnych ligandów: czynnik wzrostu naskórka (EGF), transformujący czynnik wzrostu alfa
PL 217 410 B1 (TGF-alfa), amfiregulinę, czynnik wzrostu naskórka wiążący heparynę (HB-EGF), betacelulinę i epiregulinę (Groenen i inni, Growth Factors 11: 235-257 (1994)). Rodzina białek heregulinowych wynikająca z alternatywnego składania pojedynczego genu, to ligandy dla HER3 i HER4. Rodzina hereguliny obejmuje hereguliny alfa, beta i gamma (Holmes i inni, Science, 256:1205-1210 (1992); opis patentowy nr US 5 641 8691 oraz Schaefer i inni, Oncogene 15:1385-1394 (1997)); czynniki różnicowania neu (NDF), czynniki wzrostu gleju (GGF); aktywność indukująca receptor acetylocholiny (ARIA)1 oraz czynniki otrzymane od neuronów czuciowych i ruchowych (SMDF)(w celu przeglądu, patrz Groenen i inni, Growth Factors 11: 235-257 (1994); Lemke, G., Molec.& Cell. Neurosci. 7:247-262 (1996) i Lee i inni, Pharm. Rev. 47:51-85 (1995)). Ostatnio zidentyfikowano dwa dodatkowe ligandy ErbB: neuregulinę-2 (NFG-2), która jak donoszono, wiąże albo HER3 albo HER4 (Chang i inni, Nature: 387 509-512 (1997); oraz Carraway i inni, Nature 387:512-516 (1997)) i neuregulinę-3, która wiąże HER4 (Zhang i inni, (Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 94(18):9562-7 (1997)). HB- EGF, betacelulina i epiregulina wiążą także HER4.
Mimo, że EGF i TGF-alfa nie wiążą HER2, EGF stymuluje EGFR I HER2 do utworzenia heterodimeru, który aktywuje EGFR i powoduje transfosforylację HER2 w heterodimerze. Dimeryzacja i/lub transfosforylacja wydaje się aktywować kinazę tyrozynową HER2 (Earp i inni, jak wyżej). Podobnie, gdy HER3 ulega koekspresji z HER2, tworzy się aktywny kompleks sygnalizacyjny i przeciwciała skierowane przeciwko HER2 są zdolne do przerywania tego kompleksu (Sliwkowski i inni, J.Biol. Chem., 269(20):14661-14665 (1994)). Poza tym, powinowactwo HER3 do hereguliny (HRG) jest zwiększone do stanu wyższego powinowactwa, podczas koekspresji z HER2. Patrz także Levi i inni, Journal of Neuroscience 15:1329-1340 (1995); Morrissey i inni, Proc. Natl. Acad Sci USA 92:1431-1435 (1995); oraz Lewis i inni, Cancer Res, 56:1457-1465 (1996) pod względem kompleksu białkowego HER2HER3. HER4, jak HER3, tworzy aktywny kompleks sygnałowy z HER2 (Carraway i Cantley, Cell 78:5-8(1994)).
Wykrywanie powielenia genu
W niniejszym wynalazku można stosować każdą technikę wykrywania powielenia genu. (Patrz, Boxer, J.Ciin. Pathol. 53:19-21 (2000)). Techniki te obejmują hybrydyzację in situ (Stoler, Clin. Lab. Med. 12:215-36 (1990)), z użyciem radioizotopu lub sond znakowanych fluorescencyjnie; reakcję łańcuchową polimerazy (PCR); ilościowy Southern blotting i inne techniki oceny ilościowej poszczególnych genów. Korzystnie sondy lub startery wybrane do oceny powielenia genu są wysoce specyficzne, aby uniknąć wykrywania blisko spokrewnionych genów homologicznych.
Słowo „znacznik, gdy stosuje się w niniejszym opisie, odnosi się do związku lub kompozycji, która jest sprzężona lub połączona przez fuzję bezpośrednio lub pośrednio z odczynnikiem, takim jak sonda kwasu nukleinowego albo przeciwciało, i ułatwia wykrywanie odczynnika, z którym jest sprzężona lub połączona przez fuzję. Znacznik może być sam wykrywalny (np. znaczniki radioizotopowe lub znaczniki fluorescencyjne) albo, w przypadku znacznika enzymatycznego, może katalizować zmianę chemiczną związku lub kompozycji będącej substratem, która jest wykrywalna. Hapten lub epitop, który jest immunoswoiście związany przez przeciwciało może także służyć jako znacznik.
Określenie „sonda kwasu nukleinowego znakowana fluorescencyjnie odnosi się do sondy obejmującej (I) kwas nukleinowy mający sekwencję czyniącą ją zdolną do hybrydyzacji z docelową sekwencją kwasu nukleinowego i (2) znacznik fluorescencyjny. Korzystnie taka hybrydyzacja jest specyficzna, to znaczy może zachodzić w warunkach bardzo surowych.
Sporządzenie próbki
Można wykorzystać każdą próbkę tkankową od osobnika badanego. Przykłady próbek tkankowych, jakie można wykorzystać obejmują lecz nie ograniczają się do sutka, prostaty, jajnika, okrężnicy, płuca, śluzówki macicy, żołądka, ślinianki lub trzustki. Próbkę tkankową można uzyskać w wyniku rozmaitych procedur łącznie lecz bez ograniczania, z wycięciem chirurgicznym, aspiracją lub biopsją. Tkanka może być świeża lub zamrożona. W jednej postaci realizacji, próbkę tkankową utrwala się i zatapia w parafinie lub temu podobnym.
Próbka tkankowa może być utrwalona (to znaczy zakonserwowana) z użyciem konwencjonalnej metodologii (patrz np. Manual of Histological Method of the Armed Forces Institute of Pathology, 3-cie wydanie Lee G. Luna, HT (ACP) wydawca, The Blakston Division McGraw-Hill Book Company: Nowy Jork; (1960); The Armed Forces Institute of Pathology Advanced Laboratory Methods in Histology and Pathology (1994) Ulreka V. Mikel, wydawca, Armed Forces Institute of Pathology, American Registry of Pathology, Waszyngton, D.C.). Fachowiec dokona wyboru utrwalacza jest, który to wybór jest określony przez cel, dla którego tkanka ma być barwiona histologicznie lub w inny sposób analizowana.
PL 217 410 B1
Fachowiec oceni także, że długość utrwalania zależy od wielkości próbki tkankowej i użytego utrwalacza. Przykładowo, do utrwalenia próbki tkankowej można stosować obojętną buforowaną formalinę, Bouin lub paraformaldehyd.
Generalnie, próbkę tkankową utrwala się najpierw, a potem odwadnia przez wzrastający szereg alkoholi, nasącza i zatapia w parafinie lub innych ośrodkach do przekrojów tak, że można wykonać przekrój próbki tkankowej. Alternatywnie, można wykonać przekrój tkanki i utrwalić otrzymane przekroje. Przykładowo, próbkę tkankową można zatopić i opracowywać w parafinie wykorzystując konwencjonalną metodologię. Przykłady parafiny, którą można wykorzystać obejmują lecz nie ograniczają się do Paraplast, Broloid i Tissuemay. Po zatopieniu próbki tkankowej, można dokonać przekrojów z użyciem mikrotomu lub temu podobnego. Przykładowo pod względem tej procedury, przekroje mogą mieć grubość w zakresie od około trzech mikronów do około pięciu mikronów. Po wykonaniu przekrojów, przekroje można połączyć ze szkiełkami kilkoma standardowymi metodami. Przykłady klejów do szkiełek obejmują lecz bez ograniczania, silan, żelatynę, poli-L-lizynę i temu podobne. Przykładowo, przekroje zatopione w parafinie można połączyć ze szkiełkami dodatnio naładowanymi, szkiełkami powleczonymi poli-L-lizyną.
Jeśli jako materiał do zatapiania została użyta parafina, przekroje tkankowe generalnie odparafinowuje się i ponownie uwadnia. Przekroje tkankowe można odparafinowywać za pomocą kilku konwencjonalnych standardowych metodologii. Przykładowo można stosować ksyleny i stopniowo zmniejszające się się szeregi alkoholi. Alternatywnie można stosować dostępne na rynku nieorganiczne środki odparafinowujące, takie jak Hemo-De7 (CMS, Houston, Teksas).
Hybrydyzacja fluorescencyjna in situ (FISH)
Hybrydyzację in situ przeprowadza się generalnie na komórkach lub przekrojach tkankowych utrwalonych na szkiełkach. Hybrydyzację in situ można przeprowadzić z użyciem kilku konwencjonalnych metodologii (patrz np. Litch i inni, In Situ Hybridization: A Practical Guide, Oxford BIOS Scientific Publishers, Microscopy Handbooks, tom 27 (1994)). W jednej procedurze in situ, barwniki fluorescencyjne (takie jak izotiocyjanian fluoresceiny (FITC), który fluoryzuje na zielono po wzbudzeniu przez laser z jonami argonowymi) stosuje się do znakowania sondy z sekwencji kwasu nukleinowego, która jest komplementarna z docelową sekwencją nukleotydową w komórce. Każda komórka zawierająca docelową sekwencję nukleotydową będzie się wiązać ze znakowaną sondą wytwarzając sygnał fluorescencyjny podczas ekspozycji komórek wobec źródła światła o długości fali odpowiedniej dla wzbudzenia specyficznego użytego fluorochromu. „Docelową sekwencją nukleotydową jest sekwencja swoista dla antygenu nowotworowego wykazującego nadmierną ekspresję, takiego jak ErbB. Analizę FISH można stosować w połączeniu z innymi próbami, włączając bez ograniczenia barwienie morfologiczne (szeregów przekrojów lub tego samego przekroju; patrz publikacja PCT nr WO 00/20641, specjalnie dołączona do niniejszego przez odniesienie).
Można stosować różne stopnie surowości hybrydyzacji. W miarę jak warunki hybrydyzacji stają się bardziej surowe, wymagany jest większy stopień komplementarności między sondą, a celem, aby utworzyć i utrzymać stabilny dupleks. Surowość zwiększa się przez podniesienie temperatury, obniżenie stężenia soli lub podwyższenie stężenia formamidu. Dodanie siarczanu dekstranu lub podniesienie jego stężenia może także zwiększyć skuteczne stężenie znakowanej sondy aby zwiększyć współczynnik hybrydyzacji i ostateczną intensywność sygnału. Po hybrydyzacji, szkiełka przemywa się w roztworze generalnie zawierającym odczynniki podobne do tych znajdujących się w roztworze hybrydyzacyjnym, przy czym czas przemywania zmienia się z minut na godziny w zależności od wymaganej surowości. Dłuższe lub surowsze mycie zwykle obniża niespecyficzne tło lecz uruchamia ryzyko zmniejszenia całkowitej czułości.
Sondy stosowane w analizie FISH mogą być albo oligonukleotydami albo polinukleotydami RNA lub DNA i mogą zawierać nie tylko naturalnie występujące nukleotydy ale ich analogi, takie jak digoksygenina dCTP, biotyno dcTP 7-azaguanozyna, azydotymidyna, inozyna lub urydyna. Inne użyteczne sondy obejmują sondy peptydowe i ich analogi, rozgałęziony DNA genowy, związki naśladujące peptydy, kwas peptydonukleinowy (PNA) i/lub przeciwciała.
Sondy powinny mieć wystarczającą komplementarność z docelową sekwencją kwasu nukleinowego będącą przedmiotem zainteresowania tak, że zachodzi stabilne i swoiste wiązanie między docelową sekwencją kwasu nukleinowego i sondą. Stopień homologii wymagany dla stabilnej hybrydyzacji zmienia się wraz z surowością środowiska hybrydyzacji i/lub środowiska mycia. Korzystnie, w niniejszym wynalazku są stosowane w pełni homologiczne sondy lecz fachowcy łatwo ocenią, że w niniejszym wynalazku można stosować sondy wykazujące mniejszą ale wystarczającą homoPL 217 410 B1 logię (patrz np. Sambrook, J. i inni, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, (198 9)).
Fachowiec będzie wiedział, że wybór sondy zależy od cech genu docelowego będącego przedmiotem badania. Przykłady powielenia obejmują lecz nie ograniczają się do her2/neu w raku sutka i jajnika, n-myc w nerwiaku niedojrzałym, c-myc w drobnokomórkowym raku płuc. Przykładowo w celu oceny powielenia her2/neu, można użyć sondy obejmującej region o 140 kb na długim ramieniu chromosomu 17 zawierającym gen her2/neu (17q 11.2-17q12). Sondę dla sekwencji satelitarnych w regionie centromerowym chromosomu 17(D1721) można użyć do oceny aneusomii chromosomu 17 jako źródła lub powodu powielenia her2/neu. Przykładowo, sondy te w wersji koktailu można otrzymać od Vysis, Inc. gdzie każda sonda jest bezpośrednio znakowana łatwo odróżnialnymi fluoroforami, takimi jak SPECTRUM ORANGE7 i SPECTRUM GREEN7.
Sondy można także utworzyć i wybrać kilkoma sposobami włączając lecz bez ograniczenia, mapowanie przez hybrydyzację in situ, panele hybryd komórek somatycznych lub odcisków plam rozdzielonych chromosomów; analizy wiązania chromosomowego; lub klonować albo izolować z bibliotek sortowanych chromosomów z ludzkich linii komórkowych lub hybryd komórek somatycznych z ludzkimi chromosomami, napromieniowania hybryd komórek somatycznych, mikropreparacji regionu chromosomowego lub ze sztucznych chromosomów drożdżowych (YAC) identyfikowanych przez startery PCR specyficzne dla unikalnego lokus chromosomowego, lub innymi odpowiednimi sposobami, jak klon przyległego YAC. Sondy mogą być genomowym DNA, cDNA lub RNA klonowanym w plazmidzie, fagu, kosmidzie, YAC, sztucznym chromosomie bakteryjnym (BAC), wektorze wirusowym lub jakimkolwiek innym odpowiednim wektorze. Sondy mogą być klonowane lub syntetyzowane chemicznie konwencjonalnymi metodami. Przy klonowaniu, wyizolowane fragmenty kwasu nukleinowego sondy wprowadza się zazwyczaj do wektora, takiego jak fag lambda, pBR322, M13 lub wektorów zawierających promotor SP6 lub T7 i klonuje jako bibliotekę w gospodarzu bakteryjnym (patrz np. Sambrook, jak wyżej).
Sondy są korzystnie znakowane fluoroforem. Przykłady fluoroforów obejmują lecz bez ograniczenia, chelaty ziem rzadkich (chelaty europu), Texas Red, rodaminy, fluoresceiny, dansylu, Lissamine, umbelliferonu, fikokryteryny, fikocyjaniny lub fluoroforów dostępnych na rynku, takich jak SPECTRUM ORANGE7 i SPECTRUM GREEN7 i/lub pochodnych któregokolwiek jednego albo więcej z powyższych. Sondy wielokrotne stosowane w próbie można znakować więcej niż jedną odróżnialną barwą fluorescencyjną lub pigmentową. Te różnice barwy zapewniają środki do identyfikacji pozycji hybrydyzacji specyficznych sond. Ponadto, sondy które nie są rozdzielone przestrzennie, można identyfikować inną jasnością barwy lub pigmentu, wynikającą z mieszania dwóch innych barw (np. jasnoczerwona+zielona=żółta), pigmentu (np. niebieski+żółty=zielony) albo stosując zbiór filtrów, które przepuszczają tylko jedną barwę na raz.
Sondy można znakować bezpośrednio lub pośrednio za pomocą fluoroforu, wykorzystując konwencjonalną metodologię. Dodatkowe sondy i kolory można dodawać w celu udoskonalenia i rozszerzenia tej ogólnej procedury tak, aby obejmowała więcej nieprawidłowości genetycznych lub służyła jako kontrole wewnętrzne. Przykładowo gen her2/heu leży na chromosomie 17 i jako kontrolę wewnętrzną można użyć sondę dla sekwencji satelitarnych specyficznych dla chromosomu 17(DlZl)(Vysis, Inc) dowodząc diploidalności w obszarach komórek niezłośliwych i/lub w celu ustalenia obecności lub braku aneusomii chromosomu 17 w obszarach powielenia her2/neu.
Po opracowaniu pod względem FISH, szkiełka można analizować standardowymi technikami mikroskopii fluorescencyjnej (patrz np. Ploem i Tanke, Introduction to Fluorescence Microscopy, Oxford Uniwersity Press: Nowy Jork (1987)). W skrócie, każde szkiełko ogląda się przy użyciu mikroskopu zaopatrzonego w odpowiednie filtry wzbudzenia, dichromowe i filtry barierowe. Filtry wybiera się na podstawie widm wzbudzenia i emisji stosowanych fluorochromów. Fotografie szkiełek można robić przy długości czasu ekspozycji błony w zależności od użytego znacznika fluorescencyjnego, intensywności sygnału i wybranego filtru. Dla analizy FISH fizyczne umiejscowienia komórek będących przedmiotem badania określone w analizie morfologicznej przywołuje się i konformuje wizualnie jako odpowiednie obszary dla oceny ilościowej FISH.
Aby skorelować IHC z FISH, można wykorzystać etap kierowany komputerowo, zautomatyzowany, który przechowuje położenie współrzędnych. Można go stosować do oceny tego samego obszaru dwiema różnymi technikami analitycznymi. Przykładowo, można wychwycić barwne obrazy morfologicznie barwionych obszarów i zachować przy użyciu chłodzonej kamery CCD sprzężonej z komputerem. Ten sam przekrój może być następnie wzięty do procedury FISH, przechowywane położenia
PL 217 410 B1 przywołane i oznaczone obszary ocenione pod względem obecności jądrowych sygnałów fluorescencyjnych. Bierze się pod uwagę podobną procedurę dla IHC, po której następuje FISH.
Zwykle analizuje się setki komórek w próbce tkankowej i ocenę ilościową specyficznej docelowej sekwencji kwasu nukleinowego określa się w postaci plamek fluorescencyjnych, które są zliczane w stosunku do liczby komórek. Odchylenie od normy liczby plamek w komórce (np. tak jak sondowanie pod względem genu her2/neu w normalnej komórce wytworzy dwie kopie, w nienormalnych więcej niż dwie) jest wskaźnikiem większego prawdopodobieństwa korzyści z terapii przeciwciałem swoistym wobec antygenu nowotworowego, np. terapii antagonistą ErbB. Jak wymieniono przykładowo poniżej, powielenie genu her2 zapewnia znacznie skuteczniejsze wskazanie prawdopodobieństwa, że terapia przeciwciałem anty-HER2 będzie skuteczna.
Preparaty farmaceutyczne
Stosowane preparaty terapeutyczne antagonistów np. przeciwciał sporządza się do przechowywania przez wymieszanie przeciwciała odznaczającego się żądanym stopniem czystości z ewentualnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zaróbkami lub stabilizatorami (Remington's Pharmaceutical Sciences wydanie 17-te, wydawca Osol,A.), w postaci preparatów liofilizowanych lub roztworów wodnych. Dopuszczalne nośniki, zaróbki lub stablilizatory są nietoksyczne dla biorców w stosowanych dawkach i stężeniach, i obejmują bufory, takie jak fosforan, cytrynian i inne kwasy organiczne; antyoksydanty łącznie z kwasem askorbinowym i metioniną; konserwanty (takie jak chlorek oktadecylodimetylobenzyloamoniowy; chlorek heksametonium; chlorek benzalkonium, chlorek benzetonium; fenol, alkohol butylowy lub benzylowy; parabeny alkilu, takie jak paraben metylu lub propylu; katechol; rezercynol; cykloheksanol; 3-pentanol; oraz m-krezol); polipeptydy o niskim ciężarze cząsteczkowym )(mniej niż około 10 reszt); białka, takie jak albumina surowicy, żelatyna, albo immunoglobuliny; polimery hydrofilowe, takie jak poliwinylopirolidon; aminokwasy, takie jak glicyna, glutamina, asparagina, histydyna, arginina lub lizyna; jednocukry, dicukry i inne węglowodany włączając glukozę, mannozę lub dekstryny; środki chelatujące, takie jak EDTA; cukry, takie jak sacharoza, mannitol, trehaloza lub sorbitol; przeciwjony tworzące sole, takie jak sód; kompleksy metali (np. kompleksy Zn-białko); i/lub niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak TWEENTM PLURONICSTM lub glikol polietylenowy (PEG). Korzystne liofilizowane preparaty przeciwciała anty-ErbB są opisane w WO97/04801, specjalnie włączonym do niniejszego opisu przez zacytowanie.
Preparat może także zawierać więcej niż jeden związek aktywny, jaki jest konieczny dla poszczególnego leczonego wskazania, korzystnie takie, które odznaczają się komplementarną aktywnością, nie mającą szkodliwego wpływu na siebie nawzajem. Przykładowo, może być pożądane dodatkowe zapewnienie w jednym preparacie przeciwciał, które wiążą EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, czynnik wzrostu śródbłonka naczyń lub przeciwciała, które wiąże się z innym epitopem na docelowym ErbB. Alternatywnie lub dodatkowo, kompozycja może zawierać środek cytotoksyczny, środek chemioterapeutyczny, cytokinę, środek hamujący wzrost i/lub środek osłaniający serce. Takie cząsteczki są odpowiednio obecne w kompozycji w ilościach, jakie są skuteczne dla zamierzonego celu.
Składniki aktywne mogą być także uwięzione w mikrokapsułkach sporządzonych np. technikami koacerwacji lub polimeryzacji międzyfazowej np. w mikrokapsułkach odpowiednio z hydroksymetylocelulozy lub żelatyny i mikrokapsułkach poli(metylometacylanowych), w koloidalnych systemach dostarczania leku (np. liposomach, mikrokulkach albuminowych, mikroemulsjach, nanocząstkach i nanokapsułkach) albo w makroemulsjach. Takie techniki są opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 17-te, wydawca Osol,A.
Preparaty stosowane do podawania in vivo są korzystnie, a w przypadku ludzi muszą być, jałowe. Osiąga się to łatwo przez filtrację przez jałowe membrany filtracyjne.
Można sporządzać preparaty do przedłużonego uwalniania. Odpowiednie przykłady preparatów do przedłużonego uwalniania obejmują półprzepuszczalne matryce ze stałych polimerów hydrofobowych zawierających przeciwciało, które to matryce występują w postaci ukształtowanych artykułów, np. błon lub mikrokapsułek. Przykłady matryc przedłużonego uwalniania obejmują poliestry, hydrożele (np. poli(2-hydroksyetylometakrylan) lub alkohol poli(winylowy)), polilaktydy (opis patentowy nr US 3 773 919), kopolimery kwasu L-glutaminowego i γ-etylo-L-glutaminianu, nie ulegający rozkładowi octan etyleno-winylowy, ulegające rozkładowi kopolimery kwas mlekowy-kwas glikolowy, takie jak
LUPRON DEPOTTM (wstrzykiwalne mikrokulki złożone z kopolimeru kwas mlekowy-kwas glikolowy i octanu leuprolidu) oraz kwas poli-D-(-)-3-hydroksymasłowy. Mimo, że polimery, takie jak octan etylenowo-winylowy i kwas mlekowy-kwas glikolowy umożliwiają uwalnianie cząsteczek przez ponad 100 dni, pewne hydrożele uwalniają białka przez krótszy okres czasu. Gdy przeciwciała zamknięte w kapsułki
PL 217 410 B1 pozostają w ciele przez długi czas, mogą ulegać denaturacji lub zlepiać się w wyniku ekspozycji na wilgoć w temperaturze 37°C, co powoduje utratę aktywności biologicznej i możliwe zmiany immunogeniczności. Można obmyśleć racjonalne strategie w zależności od stosowanego mechanizmu. Przykładowo, jeśli odkrywa się, że mechanizmem zlepiania jest tworzenie wiązań S-S poprzez wewnętrzną wymianę tiodisiarczek, można uzyskać stabilizację modyfikując reszty sulfhydrylowe, liofilizując z kwaśnych roztworów, kontrolując zawartość wilgoci, stosując odpowiednie dodatki i opracowując specyficzne składy matryc polimerowych.
Leczenie antagonistą anty-ErbB
Rozważa się, że przeciwciała anty-ErB lub innych antagonistów można stosować do leczenia różnych stanów charakteryzujących się nadmierną ekspresją i/lub aktywacją receptora ErbB u pacjentów, u których wykryto powielony gen erbB. Przykładowe stany lub schorzenia obejmują łagodne lub złośliwe nowotwory (np. raki układu moczowego, wątroby, nerki, pęcherza moczowego, sutka, żołądka, jajnika, okrężniczo-odbytnicze, prostaty, trzustki, płuca, sromu, tarczycy, komórek wątroby); mięsaki, glejaki; oraz różne nowotwory głowy i szyi); białaczki i złośliwe schorzenia limfoidalne; inne schorzenia, takie jak schorzenia neuronowe, glejowe, komórek gwiaździstych, podwzgórzowe, gruczołowe, makrofagowe, nabłonkowe, zrębowe, blastoceliczne, zapalne, naczyniotwórcze i immunologiczne.
Przeciwciała, środki chemioterapeutyczne i wszystkie inne środki aktywne podaje się pacjentowi będącemu człowiekiem, zgodnie ze znanymi metodami, takimi jak podawanie dożylne w postaci dawki bolusowej lub przez ciągły wlew, przez okres czasu, drogą domięśniową, dootrzewnową, dokanałową, podskórną, dostawową, domaziówkową, dotchawiczną, doustną, miejscową lub przez inhalację. Korzystne jest dożylne lub podskórne podawanie przeciwciała.
W jednej postaci realizacji, leczenie obejmuje połączone podawanie przeciwciała anty-ErbB i środka chemioterapeutycznego np. taksoidu. Mogą być podawane koktaile różnych środków chemioterapeutycznych. Połączone podawanie obejmuje wspólne podawanie, z użyciem oddzielnych preparatów lub pojedynczego preparatu farmaceutycznego, i kolejnego podawania w każdym porządku, przy czym korzystnie istnieje okres czasu kiedy oba (albo wszystkie) środki aktywne równocześnie wywierają swą aktywność biologiczną. Preparat i program dawkowania dla takich środków chemioterapeutycznych można stosować zgodnie z instrukcjami producenta lub zgodnie z empirycznym określeniem przez fachowca. Preparat i program dawkowania dla takiej chemioterapii są także opisane w Chemotherapy Service, wydawcy M.C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1992). Środek chemioterapeutyczny może poprzedzać lub następować po podaniu przeciwciała albo może być podane równocześnie z nim. Przeciwciało może być połączone ze związkiem antyestrogenowym, takim jak tamoksyfen lub antyprogesteronowym, takim jak onapriston (patrz EP 616 812) w dawkach znanych dla takich cząsteczek.
Oprócz powyższych programów terapeutycznych, pacjent może być poddany chirurgicznemu usunięciu komórek rakowych (resekcja nowotworu) i/lub terapii napromieniowywaniem.
W celu zapobiegania lub leczenia choroby, odpowiednie dawkowanie antagonisty np. przeciwciała, będzie zależeć od rodzaju leczonej choroby, jak określono powyżej, ciężkości i przebiegu choroby, czy przeciwciało jest podawane w celach zapobiegawczych czy terapeutycznych, poprzedniej terapii, historii klinicznej pacjenta i odpowiedzi na przeciwciało, oraz uznania lekarza prowadzącego. Przeciwciało odpowiednio podaje się pacjentowi na raz lub w serii zabiegów.
W zależności od rodzaju i ciężkości choroby, około 1 pg/kg do 15 pg/kg (np. 0,1-20 mg/kg) przeciwciała jest początkową ewentualną dawką do podawania pacjentowi, czy to np. w jednym lub więcej oddzielnych podań, czy w ciągłym wlewie. Typowa dawka dzienna mogłaby wynosić około 1-100 pg/kg lub więcej, w zależności od czynników wymienionych powyżej. Dla podań powtarzanych przez kilka dni lub dłużej, w zależności od stanu, leczenie przedłuża się do wystąpienia żądanego zahamowania objawów choroby. Jednakże, użyteczne mogą być inne programy dawkowania. Postęp tej terapii monitoruje się łatwo konwencjonalnymi technikami i próbami.
Opakowania farmaceutyczne; artykuły przemysłowe
Opis niniejszego wynalazku ujawnia artykuł przemysłowy zawierający materiały użyteczne przy leczeniu schorzeń opisanych powyżej. Artykuł przemysłowy obejmuje pojemnik, ewentualnie z etykietką, oraz wkład. Odpowiednie pojemniki obejmują np. butelki, fiolki, strzykawki, itd. Pojemniki mogą być utworzone z rozmaitych materiałów, takich jak szkło lub plastik. Pojemnik utrzymuje kompozycję, która jest skuteczna przy leczenia stanu i korzystnie posiada jałowe wrota dostępu (np. pojemnik może być torebką z roztworem dożylnym lub fiolką mającą zatyczkę możliwą do przekłucia igłą do wstrzyknięć podskórnych). Co najmniej jednym środkiem aktywnym w kompozycji jest terapeutyczne przeciwciało
PL 217 410 B1 przeciwko antygenowi nowotworowemu lub antagonista ErbB, np. przeciwciało anty-ErbB. Etykietka na pojemniku lub dołączona do niego, wskazuje, że kompozycja jest stosowana do leczenia wybran e go stanu. Artykuł przemysłowy może dodatkowo obejmować drugi pojemnik zawierający farmaceutycznie dopuszczalny bufor, taki jak roztwór soli buforowanej fosforanem, roztwór Ringera i roztwór dekstrozy. Ten drugi bufor można stosować do odtwarzania środka aktywnego, jeśli jest od dosta rczony w postaci liofilizatu lub suchego proszku, albo do rozcieńczenia stężonego preparatu środka aktywnego. Może on dodatkowo obejmować inne materiały pożądane z punktu widzenia rynku lub użytkownika, włączając inne bufory, rozcieńczalniki, filtry, igły i strzykawki.
Poza tym, artykuł przemysłowy obejmuje wkład lub wkłady z instrukcjami użytkowania dla pacjenta, u którego wykryto powielenie genu erbB, np. w teście FISH. Tacy pacjenci, mogą być osobnikami, którzy w IHC byliby wykluczeni z leczenia antagonistą ErbB, np. pacjenci, którzy osiągnęli punktację 0 lub 1+ z użyciem przeciwciała anty-HER2.
Depozyt materiałów
Następujące linie komórkowe hybrydomy złożono American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD, USA (ATCC):
Oznaczenie Nr AICC Data złożenia
przeciwciała
7C2 AICC HB-12215 17 październik 1996
7F3 AICC HB-12216 17 październik 1996
4D5 AICC CRL 10463 24 maj 1990
Dodatkowe szczegóły wynalazku są zilustrowane przez następujące nieograniczające przykłady.
P r z y k ł a d 1: Zgodność między badaniem klinicznym (CTA) i hybrydyzacją fluorescencyjną in situ (FISH) w osiowych doświadczeniach z Herceptinem®
Nadmierna ekspresja HER2 na poziomie 2+ lub 3+ według immunohistochemii (IHC) była wymagana przy zapisie do osiowych doświadczeń z przerzutowym rakiem sutka, z użyciem Hercept i nu®. Badanie kliniczne (CTA) obejmuje dwie oddzielne próby IHC przeprowadzane z użyciem albo przeciwciał monoklonalnych 4D5 (po trawieniu proteazą próbki utrwalonej formaliną) albo CB11 (po traktowaniem gorącem próbki utrwalonej formaliną). Osobnicy nadawali się jeśli punktacja każdej próby wynosiła 2+ lub 3+. Jeśli przeprowadzono obie próby, końcowy wynik był wyższy od dwóch rezultatów.
Zgodność między CTA i innym IHC, HercepIest (HT), wynosi 79%. Było to podstawą zaaprobowania HI przez FDA, jako pomocy przy selekcji pacjentów do terapii Herceptinem.
Przykład ten opisuje podobne badanie zgodności, wykorzystujące materiał kliniczny poddany przesiewowi do osiowych doświadczeń z Herceptinem®, które porównuje CTA z powieleniem genu her2/neu mierzonym w próbie FISH PathVysion. W tych doświadczeniach osiowych, przesiano 5998 osobników pod względem ekspresji HER2; 1915 (32%) było pozytywnych według CTA i 4083 (68%) było negatywnych. Do tej analizy wybrano ślepą próbkę 623 okazów (stosunek 1:1 pozytywnych:negatywnych), 317 CTA+ i 306 CTA-. Okazy nie były świeżo odcinane od bloków. Były przechowywane 2-4 lat jako przekroje o grubości 4-6 pm na szkiełkach mikroskopowych. Każdy przekrój testowano pod względem powielenia her2/neu stosując protokół wymieniony we wkładzie opakowania próby PathVysion. Powielenie określano jako współczynnik sygnału większy lub równy 2. Wyniki są ukazane w tabeli 1.
T a b e l a 1 Zgodność FISH/CTA
CTA 3+
0 1+ 2+
FISH - 207 28 67 21
+ 7 2 21 176
4% 7% 24% 89% 529
FISH+=HER2: współczynnik sygnału CEP17>2 Zgodność=82% (79-85%)
Dla wszystkich 623 testowanych okazów, wynik sygnału FISH uzyskano u 529. Niepowodzenie próby wystąpiło w 19,9% próbkach CTA- i 10,4% CTA+. Powielenie w grupach 0, 1+, 2 i 3+ wynosiło odpowiednio 4,2%, 6,7%, 23,9% i 89,3%. Zgodność próbki wynosiła 81,3% podobnie do zgodności
PL 217 410 B1
CTA/HT wynoszącej 79%. Nadmierna ekspresja pojedynczej kopii wynosiła 31%, przede wszystkim w grupie 2+. Powielenie odnotowywano rzadko (4,6%) w grupie CTA-. Powodem wyższego współczynnika niepowodzenia próby w grupie CTA- mogą być czynniki nie związane z próbą, takie jak utrwalenie tkanki. Mogą one być także powodem fałszywie negatywnych wyników dla IHC.
Dane te były ściśle zinterpretowane sugerując, że stan powielenia her2/neu może mieć nieoczekiwanie większą wartość przewidywania przy identyfikacji pacjentów, którzy z większym prawdopodobieństwem uzyskają korzyść z leczenia Herceptinem® w porównaniu z HercepTest. Obserwacja, że tylko 24% pacjentów 2+ jest FISH+ sugeruje, że ta podgrupa może mieć mniej przewidywalny wynik leczenia przy selekcji jedynie przez IHC. Identyfikacja pacjentów FISH+ w podgrupach 1+ i 0 może identyfikować osobników, którzy, choć nie spełniają kryteriów IHC do leczenia Herceptinem®, prawdopodobnie odniosą korzyść z leczenia Herceptinem®. Bezpośrednia analiza korzyści z leczenia Herceptinem® na podstawie wyniku FISH w porównaniu z wynikiem IHC, jest przedstawiona w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 2: Badanie FISH/wynik kliniczny
Przykład ten łączy wyniki z trzech doświadczeń z Herceptinem®, ze stanem FISH. W tym badaniu wybrano losowo 805 osobników ze wszystkich trzech doświadczeń. Z nicń, HBa 167 nie posiadało szkiełek. Inne 78 prób (9,7%) nie powiodło się. Tak więc, przekroje utrwalone formaliną przechowywane 2,5-4,5 lat od 540 osobników, zapewniło zbiór próbek do tego badania. Nie było nierównowagi we wskaźnikach demograficznych lub prognostycznych w tych poróbkach. Wyniki są przytoczone dla różnych grup leczenia.
Oceniono korelację stanu FISH z odpowiedzią, dla pacjentów, którzy otrzymali Herceptin® jako drugą lub trzecią linię terapii. Dane te są przytoczone dla osobników 2+ i 3+ (według CIA) w tabeli 2.
T a b e l a 2
FISH/odpowiedź dla pojedynczego środka Herceptinem®, 2-ga lub 3-cia linia terapii, podgrupa 3+/3+
FISH+ FISH-
Odpowiedź 21 0
Brak odpowiedzi 84 37
Współczynnik odpowiedzi 20% 0%
(12,5-27,5%) (0,7%)
N=142
Współczynnik odpowiedzi wynoszący 20% dla osobników FISH+ nieoczekiwanie przekracza 15% współczynnik odpowiedzi pacjentów 2+ i 3+ w tym badaniu, oraz 14% współczynnik odpowiedzi, obserwowany u pacjentów wybranych przez CIA z punktacja immunohistochemiczną wynoszącą 2+ lub 3+, podczas doświadczeń osiowych. Tak więc, mimo iż FISH koreluje dobrze z IHC w przybliżeniu w tym samym stopniu co inna próba IHC, Herceplest, jaką ukazano w przykładzie 1, jest ona nieoczekiwanie lepsza jeśli chodzi o identyfikację pacjentów, którzy z większym prawdopodobieństwem osiągną korzyść z terapii Herceptinem®.
Gdy dane te podzielono na składniki osobników 3+ i 2+, widać było taki sam współczynnik odpowiedzi wynoszący 20% osobników FISH+ (tabele 3 i 4).
T a b e l a 3
FISH/odpowiedź dla pojedynczego środka Herceptinu®, 2-ga lub 3-cia linia terapii, podgrupa 3+
FISH+ FISH-
Odpowiedź 18 0
Brak odpowiedzi 72 17
Współczynnik odpowiedzi 20% 0%
(12-28%) (0-14%)
N=107
PL 217 410 B1
T a b e l a 4
FISH/odpowiedź dla pojedynczego środka Herceptinu®, 2-ga lub 3-cia linia terapii, podgrupa 2+
FISH+ FISH-
Odpowiedź 3 0
Brak odpowiedzi 12 20
Współczynnik odpowiedzi 20% 0%
(1-40%) (0-14%)
N=35
W podgrupie 3+, współczynnik odpowiedzi FISH+ (20%) był bardzo ścisły lecz wciąż przekraczał 17% współczynnik odpowiedzi osobników 3+. Podgrupa 2+ wykazywała znacznie większą różnicę przy jedynie 9% współczynniku odpowiedzi w stosunku do 20% według selekcji FISH+. Dane te pokazują, że stan FISH+ (powielenie genu her2) w wielkim stopniu zwiększa prawdopodobieństwo odpowiedzi na Herceptin®.
Dane oceniano także pod kątem odpowiedzi pacjentów na Herceptin® jako terapii pierwszej linii (tablica 5).
T a b e l a 5
FISH/odpowiedź dla pojedynczego środka Herceptin®, 1-sza linia terapii, połączone 2+/3+
FISH+ FISH-
Odpowiedź 17 1
Brak odpowiedzi 24 20
Współczynnik odpowiedzi 41% 20%
(26-56%) (0-14%)
N=62
Współczynnik odpowiedzi osobników FISH+ był znacznie większy niż współczynnik odpowiedzi wynoszący 27% osobników 3+, 2+.
Zaskakujący wzrost prawdopodobieństwa korzystnej odpowiedzi na podstawie analizy FISH rozszerzył się na odpowiedzi na chemioterapię plus Herceptin®, jak ukazano w tabeli 6. Osobnicy FISH+ wykazywali znacznie większą odpowiedź na chemioterapię i Herceptin® (54%) niż FISH(41%). Tabele 7-9 zawierają szersze dane, z uwzględnieniem różnych środków chemioterapeutycznych (adrianomycyna i cyklofosfamid, AC; oraz Paditaxol, P) i różnych punktów końcowych (współczynnik odpowiedzi, czas w stosunku do postępu i przeżycie) dla Herceptinu® w połączeniu z chemioterapią.
T a b e l a 6
FISH/Odpowiedź na chemioterapię + /- Herceptin®, 1-sza linia terapii; połączone 2 + /3 +
Sama C C + H
FISH- 39% 41%
(26-52%) (27-55%)
FISH+ 27% 54%
(19-35%) (45-63%)
N=336
T a b e l a 7
Współczynnik odpowiedzi nowo określonych populacji
H+Ac (n=143) AC (n=138) H+P (n=92) P (n=96) H+CT (N-235) CT (n=234)
2 + /3 + 469 56* 42 41* 17 50* 32
3 + 349 60* 42 49* 17 56* 31
FISH+ 240 58* 40 49* 14 54* 27
p<0,05
PL 217 410 B1
T a b e l a 8
Czas w stosunku do postępu (miesiące) nowo określonych populacji
H+Ac (n=143) AC (n=138) H+P (n=92) P (n=96) H + CI (N-235) CT (n=234)
2 + /3 + 469 7,8* 6,1 6,9* 2,7 7,4* 4,6
3 + 349 8,1 6,0 7,1* 3,0 7,8* 4,6
FISH+ 240 7,8* 6,2 7,0* 3,2 7,3* 4,6
*p<0,05
T a b e l a 9
Przeżycie (miesiące) nowo określonych populacji
H+Ac (n=143) AC (n=138) H+P (n=92) P (n=96) H+CT (N-235) CT (n=234)
2 + /3 + 469 27 21 22 18 25* 20
3 + 349 31* 21 25 18 29* 20
FISH+ 240 29* 20 25* 14 27* 18
*p<0,05
Dane te jednorodnie potwierdzają, że analiza FISH+ choć koreluje ściśle z IHC, stanowi znacznie dokładniejszy wskaźnik prawdopodobieństwa powodzenia przy leczeniu Herceptinem®. Zgodnie z wynikami z tablic, selekcja FISH+ ma około 1/3 (30%) wyższy współczynnik odpowiedzi niż selekcja przez IHC grup 2+/3+. Skupiając się na pacjentach 2+, stan FISH zapewnia znaczniej skuteczniejsze narzędzie selekcji pacjentów. Stany FISH identyfikują także pacjentów, którzy z powodu stanu 0 lub 1+ przy określeniu przez IHC, byliby inaczej wykluczeni z leczenia.
Obserwacje te mają szerokie implikacje dla terapii przeciwrakowych na bazie antagonisty receptora ErbB i ogólnie terapii przeciwrakowych z wykorzystaniem antygenu nowotworowego. Tak więc antagoniści erbB, np. przeciwciała przeciw receptorowi erbB, takie jak Herceptin®, mogą mieć większe prawdopodobieństwo skuteczności przy podawaniu pacjentom, którzy są pozytywni pod względem powielenia genu erbB, np. według testu FISH. Jest tak z pewnością, na podstawie tych danych, w przypadku Herceptinu®.
Niniejszy wynalazek nie ogranicza się do konkretnych postaci realizacji opisanych w niniejszym. W rzeczywistości, różne modyfikacje wynalazku oprócz tych opisanych w niniejszym, staną się widoczne dla fachowców z powyższego opisu i towarzyszących rycin. Takie modyfikacje w zamierzeniu wchodzą w zakres załączonych zastrzeżeń.
Dodatkowo należy zdawać sobie sprawę, że wszystkie wartości są przybliżone i są podane dla opisu.
W tym zgłoszeniu cytowane są patenty, zgłoszenia patentowe, publikacje, opisy produktów i protokoły, których opisy dołącza się do niniejszego przez odniesienie w całości, do wszystkich celów.

Claims (17)

1. Zastosowanie antagonisty ErbB, który jest przeciwciałem przeciwko białku HER2 do wytwarzania leku do leczenia raka u osobnika, przy czym osobnik ten jest tym, dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika i komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że rakiem jest rak sutka.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że przeciwciałem jest rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne rhuMAb 4D5-8.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że określono w pierwszej analizie, że komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
PL 217 410 B1
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że po pierwszej analizie następuje druga analiza, w której określono, że osobnik jest tym, dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika, przy czym amplifikację genu her2 wykrywa się przez detekcję fluorescencji sondy kwasu nukleinowego znakowanej fluorescencyjnie, shybrydyzowanej z tym genem.
6. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienne tym, że lek jest do podawania w metodzie leczenia, która obejmuje ponadto leczenie raka dawką leku chemioterapeutycznego.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że lek chemioterapeutyczny jest taksoidem.
8. Sposób identyfikacji pacjenta skłonnego do korzystnej odpowiedzi na antagonistę ErbB przy leczeniu raka, przy czym antagonista ErbB jest przeciwciałem przeciwko białku HER2, znamienny tym, że wykrywa się amplifikację genu her2 w komórkach nowotworowych w próbce tkanki od pacjenta, przy czym komórki raka pacjenta posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemiczne w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że określono w pierwszej analizie, że komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że po pierwszej analizie następuje druga analiza, w której określono, że osobnik jest tym, dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika, przy czym amplifikację genu her2 wykrywa się przez detekcję fluorescencji sondy kwasu nukleinowego znakowanej fluorescencyjnie, shybrydyzowanej z tym genem.
11. Antagonista ErbB do zastosowania w metodzie leczenia raka u osobnika, przy czym antagonista ErbB jest przeciwciałem przeciwko białku HER2, przy czym osobnik ten jest tym dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika i komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
12. Antagonista Erb według zastrz. 11, znamienny tym, że rakiem jest rak sutka.
13. Antagonista Erb według zastrz. 11, znamienny tym, że przeciwciałem jest rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne rhuMAb 4D5-8.
14. Antagonista Erb według zastrz. 11, znamienny tym, że określono w pierwszej analizie, że komórki raka u tego osobnika posiadają ekspresję HER2 na poziomie 0 lub 1+ potwierdzoną immunohistochemicznie w próbce tkanki utrwalonej formaldehydem.
15. Antagonista Erb według zastrz. 14, znamienny tym, że po pierwszej analizie następuje druga analiza, w której określono, że osobnik jest tym, dla którego stwierdzono amplifikację genu her2 w komórkach raka w próbce tkanki od tego osobnika, przy czym amplifikację genu her2 wykrywa się przez detekcję fluorescencji sondy kwasu nukleinowego znakowanej fluorescencyjnie, shybrydyzowanej z tym genem.
16. Antagonista Erb według któregokolwiek z zastrz. 11 do 15, znamienny tym, że metoda leczenia obejmuje ponadto leczenie raka dawką leku chemioterapeutycznego.
17. Antagonista Erb według zastrz. 16, znamienny tym, że lek chemioterapeutyczny jest takso-
PL358753A 2000-05-19 2001-05-18 Zastosowanie antagonisty ErbB, antagonista ErbB do zastosowania w metodzie leczenia raka i sposób identyfikacji pacjenta skłonnego do korzystnej odpowiedzi na antagonistę ErbB przy leczeniu raka PL217410B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20575400P 2000-05-19 2000-05-19
PCT/US2001/016193 WO2001089566A1 (en) 2000-05-19 2001-05-18 Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL358753A1 PL358753A1 (pl) 2004-08-23
PL217410B1 true PL217410B1 (pl) 2014-07-31

Family

ID=22763510

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL400669A PL400669A1 (pl) 2000-05-19 2001-05-18 Genowa próba wykrywania odpowiedzi na antagoniste ErbB dla poprawienia prawdopodobienstwa i skutecznosci leczenia raka
PL358753A PL217410B1 (pl) 2000-05-19 2001-05-18 Zastosowanie antagonisty ErbB, antagonista ErbB do zastosowania w metodzie leczenia raka i sposób identyfikacji pacjenta skłonnego do korzystnej odpowiedzi na antagonistę ErbB przy leczeniu raka

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL400669A PL400669A1 (pl) 2000-05-19 2001-05-18 Genowa próba wykrywania odpowiedzi na antagoniste ErbB dla poprawienia prawdopodobienstwa i skutecznosci leczenia raka

Country Status (22)

Country Link
US (13) US20020064785A1 (pl)
EP (2) EP2116262A3 (pl)
JP (6) JP2003534292A (pl)
KR (6) KR20080038458A (pl)
CN (5) CN102698265A (pl)
AT (1) ATE441433T1 (pl)
AU (2) AU6469601A (pl)
BR (1) BR0111355A (pl)
CA (1) CA2407556C (pl)
CY (1) CY1109557T1 (pl)
DE (1) DE60139768D1 (pl)
DK (1) DK1282443T3 (pl)
ES (1) ES2331646T3 (pl)
HU (1) HUP0302332A3 (pl)
IL (2) IL152656A0 (pl)
MX (1) MXPA02011379A (pl)
NZ (1) NZ522444A (pl)
PL (2) PL400669A1 (pl)
PT (1) PT1282443E (pl)
SI (1) SI1282443T1 (pl)
WO (1) WO2001089566A1 (pl)
ZA (1) ZA200208980B (pl)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US7625859B1 (en) * 2000-02-16 2009-12-01 Oregon Health & Science University HER-2 binding antagonists
US7396810B1 (en) * 2000-08-14 2008-07-08 Oregon Health Sciences University Compositions and methods for treating cancer by modulating HER-2 and EGF receptors
US7393823B1 (en) 1999-01-20 2008-07-01 Oregon Health And Science University HER-2 binding antagonists
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) * 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) * 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
KR20080038458A (ko) 2000-05-19 2008-05-06 제넨테크, 인크. ＥｒｂＢ 길항제에 의한 암 치료요법에 대한 효과적인반응의 가능성을 개선시키기 위한 유전자 검출 분석
ATE446317T1 (de) 2001-05-11 2009-11-15 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Spezifische bindungsproteine und ihre verwendung
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
DE10154540A1 (de) * 2001-11-07 2003-05-22 Cellcontrol Biomedical Lab Ag Verfahren zur Prädikation oder Prognose der Wirksamkeit einer Tumorbehandlung
HUP0600340A3 (en) * 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
US20050239088A1 (en) * 2003-05-16 2005-10-27 Shepard H M Intron fusion proteins, and methods of identifying and using same
CN101966338A (zh) 2003-06-09 2011-02-09 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
JPWO2005100983A1 (ja) * 2004-04-16 2008-03-06 英俊 岡部 悪性腫瘍の検査方法
JP2008506366A (ja) * 2004-05-14 2008-03-06 レセプター バイオロジックス インコーポレイテッド 細胞表面受容体アイソフォームならびにその同定および使用方法
SV2006002143A (es) * 2004-06-16 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino
KR20180004850A (ko) 2004-07-22 2018-01-12 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
EP1807106A2 (en) * 2004-10-05 2007-07-18 Oregon Health and Science University Compositions and methods for treating disease
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
ZA200704796B (en) * 2004-12-07 2008-11-26 Genentech Inc Selecting patients for therapy with a HER inhibitor
PL1846030T3 (pl) 2005-01-21 2019-05-31 Genentech Inc Ustalone dawkowanie przeciwciał her
EP3195879A1 (en) * 2005-02-23 2017-07-26 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
US20060204505A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
US20090269344A1 (en) * 2005-04-14 2009-10-29 Salvatore Siena Anti-EGFR antibody therapy based on an increased copy number of the EGFR gene in tumor tissues
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
US20090170769A1 (en) * 2005-05-13 2009-07-02 Pei Jin Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
PE20070207A1 (es) * 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US20110052570A1 (en) * 2005-10-26 2011-03-03 Children's Medical Center Corporation Method to prognose response to anti-egfr therapeutics
US12366585B2 (en) 2006-05-18 2025-07-22 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling of tumors
CN110613845B (zh) 2007-01-25 2025-08-26 达娜-法勃肿瘤研究所公司 抗egfr抗体在治疗egfr突变体介导的疾病中的用途
EP2129396B1 (en) * 2007-02-16 2013-08-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies against erbb3 and uses thereof
WO2008109440A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
ES2542152T3 (es) 2007-03-15 2015-07-31 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Método de tratamiento que emplea anticuerpos de EGFR e inhibidores de Src y formulaciones relacionadas
US20090304590A1 (en) * 2007-05-29 2009-12-10 Wyeth Therapeutic compositions and methods
US20090258005A1 (en) * 2007-05-29 2009-10-15 Trubion Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compositions and methods
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
EP2592156B1 (en) 2007-06-08 2016-04-20 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
US9283276B2 (en) 2007-08-14 2016-03-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Monoclonal antibody 175 targeting the EGF receptor and derivatives and uses thereof
WO2009082485A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Vaccinex, Inc. Anti-c35 antibody combination therapies and methods
US8574577B2 (en) 2008-01-03 2013-11-05 The Scripps Research Institute VEGF antibodies comprising modular recognition domains
BRPI0821906B1 (pt) 2008-01-03 2022-06-07 The Scripps Research Institute Anticorpo isolado de comprimento total, seu uso, polinucleotideo, vetor, e célula hospedeira
US8454960B2 (en) 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
US8557242B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains
US8557243B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute EFGR antibodies comprising modular recognition domains
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
EP2254411A4 (en) * 2008-02-19 2012-06-13 Univ Pennsylvania COMPLEMENT INHIBITORS AS A THERAPEUTIC FOR THE TREATMENT OF CANCER
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
EP2318548B1 (en) * 2008-08-15 2013-10-16 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for predicting response of cells to a therapeutic agent
PL3029154T3 (pl) 2008-10-17 2018-03-30 Geron Corporation Sposób identyfikacji wrażliwości pacjenta na terapię hamującą telomerazę
WO2010102253A2 (en) * 2009-03-06 2010-09-10 Angstrom Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of cell migration
AR075896A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-her (factor de crecimiento epidermico)
WO2010136569A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
CA2784211C (en) 2010-02-18 2019-12-24 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
EP2542253A4 (en) * 2010-03-05 2013-08-21 Angstrom Pharmaceuticals Inc MODULATION OF AN INTERCELLULAR SIGNALING
KR101798679B1 (ko) 2010-03-11 2017-11-16 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. ３중 음성 및 기저형 유방암 치료 시의 ｅｒｂｂ３ 저해제의 용도
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
EP2575880B1 (en) 2010-05-27 2019-01-16 Genmab A/S Monoclonal antibodies against her2 epitope
JP6320753B2 (ja) 2010-05-27 2018-05-09 ゲンマブ エー／エス Ｈｅｒ２に対するモノクローナル抗体
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
US8808684B2 (en) 2010-09-10 2014-08-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Epidermal growth factor receptor (EGFR) and methods of use in adenoviral-associated virus type 6 (AAV6) transduction
US8787651B2 (en) * 2010-09-28 2014-07-22 Flagship Biosciences, LLC Methods for feature analysis on consecutive tissue sections
WO2012069466A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Novartis Ag Multispecific molecules
AU2015221546B2 (en) * 2010-11-29 2017-09-07 Agilent Technologies, Inc. Methods and systems for analyzing images of specimens processed by a programmable quantitative assay
CA2819181C (en) * 2010-11-29 2020-03-10 Dako Denmark A/S Methods and systems for analyzing images of specimens processed by a programmable quantitative assay
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
WO2012143524A2 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Genmab A/S Bispecific antibodies against her2 and cd3
CN103857699B (zh) 2011-05-24 2016-08-31 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
US20130084286A1 (en) 2011-08-31 2013-04-04 Thomas E. Januario Diagnostic markers
ES3023516T3 (en) 2011-10-14 2025-06-02 Hoffmann La Roche Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
US9327023B2 (en) 2011-10-25 2016-05-03 The Regents Of The University Of Michigan HER2 targeting agent treatment in non-HER2-amplified cancers having HER2 expressing cancer stem cells
EP2797957B1 (en) 2011-11-23 2019-06-19 MedImmune, LLC Binding molecules specific for her3 and uses thereof
WO2013081645A2 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Genentech, Inc. Erbb3 mutations in cancer
EP2788500A1 (en) 2011-12-09 2014-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Identification of non-responders to her2 inhibitors
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
EP2831587B1 (en) * 2012-03-27 2018-05-16 Ventana Medical Systems, Inc. Signaling conjugates and methods of use
KR101938699B1 (ko) 2012-07-23 2019-01-16 삼성전자주식회사 Ｌｒｉｇ１의 항 ｃ―ｍｅｔ 항체 적용 대상 환자 선별을 위한 용도
KR101938698B1 (ko) 2012-07-23 2019-01-16 삼성전자주식회사 Ｃｂｌ의 항 ｃ－ｍｅｔ 항체 적용 대상 환자 선별을 위한 바이오마커로서의 용도
US10093740B2 (en) 2012-10-15 2018-10-09 Universitat Zurich Bispecific HER2 ligands for cancer therapy
EP2719706A1 (en) 2012-10-15 2014-04-16 Universität Zürich Bispecific HER2 ligands for cancer therapy
CA2889298C (en) 2012-11-30 2024-01-02 Anton Belousov Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy
US9200327B2 (en) 2012-11-30 2015-12-01 Geron Corporation Diagnostic markers for treating cell proliferative disorders with telomerase inhibitors
BR112015023752B1 (pt) 2013-03-15 2023-11-14 Zyngenia, Inc. Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo
CA2907776C (en) 2013-04-16 2020-04-14 Genentech, Inc. Pertuzumab variants and evaluation thereof
KR20160003141A (ko) 2013-05-01 2016-01-08 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 암을 치료하는 방법
WO2015048008A2 (en) 2013-09-24 2015-04-02 Medimmune, Llc Binding molecules specific for her3 and uses thereof
JP2015071566A (ja) * 2013-10-03 2015-04-16 住友ベークライト株式会社 Ｆｇｆ４遺伝子増幅腫瘍の医薬組成物
WO2015100459A2 (en) 2013-12-27 2015-07-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies
RU2016133175A (ru) * 2014-04-08 2018-05-08 Арно Терапьютикс, Инк. Системы и способы для идентификации подтипов рецепторов к прогестерону
WO2015157634A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbb antibodies and methods of use thereof
KR20160141857A (ko) 2014-04-25 2016-12-09 제넨테크, 인크. 트라스투주맙-mcc-dm1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법
MX2017003126A (es) 2014-09-12 2017-08-28 Genentech Inc Anticuerpos anti-her2 e inmunoconjugados.
CN113559075A (zh) 2014-11-17 2021-10-29 康泰科思特生物制药公司 奥那司酮延长释放组合物和方法
WO2016141169A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-09 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
HRP20241134T1 (hr) 2015-05-30 2024-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Metode liječenja her2-pozitivnog prethodno neliječenog metastatskog raka dojke
US10184006B2 (en) 2015-06-04 2019-01-22 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors
SI3319995T1 (sl) * 2015-07-07 2019-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Kombinirana terapija s konjugatom protitelo anti-HER-2 in zdravilo ter zaviralcem bcl-2
EP3353148A4 (en) 2015-09-25 2019-04-24 Context Biopharma Inc. PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ONAPRISTONE INTERMEDIATE PRODUCTS
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
US10548905B2 (en) 2015-12-15 2020-02-04 Context Biopharma Inc. Amorphous onapristone compositions and methods of making the same
EP3454863A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
EP3534948A1 (en) 2016-11-04 2019-09-11 Genentech, Inc. Treatment of her2-positive breast cancer
US20180148471A1 (en) 2016-11-30 2018-05-31 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection
CA3046092A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 Genentech, Inc. Treatment of advanced her2 expressing cancer
CN117752782A (zh) 2017-01-17 2024-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 皮下her2抗体配制剂
KR20190096384A (ko) 2017-03-02 2019-08-19 제넨테크, 인크. Her2-양성 유방암 어쥬번트 치료
EP3615695A1 (en) 2017-04-24 2020-03-04 Genentech, Inc. Erbb2/her2 mutations in the transmebrane or juxtamembrane domain
MX2021004012A (es) 2018-10-08 2021-06-23 Univ Zuerich Polipeptidos tetramericos de union a her2.
IL299376A (en) 2020-06-29 2023-02-01 Genentech Inc Fixed dose combination of pertuzumab plus transtuzumab
US20220045742A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Qualcomm Incorporated Techniques for forwarding a wireless signal using a digital repeater
WO2023132710A1 (ko) * 2022-01-07 2023-07-13 주식회사 씨티셀즈 세포 피킹이 가능한 세포 고정화 장치

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4935341A (en) 1986-06-04 1990-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Detection of point mutations in neu genes
US5169774A (en) * 1984-02-08 1992-12-08 Cetus Oncology Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4753894A (en) * 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US6054561A (en) * 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US7838216B1 (en) * 1986-03-05 2010-11-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Human gene related to but distinct from EGF receptor gene
US5401638A (en) * 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
US4871411A (en) * 1987-05-21 1989-10-03 Canon Kabushiki Kaisha Method of preparing volume type hologram film
US4975278A (en) * 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5824311A (en) 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
US5720937A (en) * 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US4861579A (en) 1988-03-17 1989-08-29 American Cyanamid Company Suppression of B-lymphocytes in mammals by administration of anti-B-lymphocyte antibodies
DE68924979T2 (de) 1988-04-18 1996-10-24 Oncogene Science Inc Nachweis der expression von neu genen und produkten.
JP2761543B2 (ja) 1988-08-17 1998-06-04 味の素株式会社 ヒト癌原遺伝子産物に対するモノクローナル抗体及びそれを産生するハイブリドーマ
EP0474727B1 (en) 1989-05-19 1997-07-23 Genentech, Inc. Her2 extracellular domain
US5705157A (en) * 1989-07-27 1998-01-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies
US6884418B1 (en) * 1989-08-04 2005-04-26 Berlex Laboratories, Inc. Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy
CA2042064C (en) 1989-08-04 2008-10-21 Susan G. Stuart C-erbb-2 external domain:gp75
US5981725A (en) * 1989-09-08 1999-11-09 The Johns Hopkins Univiersity Structural alterations of the EGF receptor gene in human tumors
JP2895105B2 (ja) 1989-09-14 1999-05-24 株式会社ニチレイ ｃ‐ｅｒｂＢ‐２癌遺伝子産物をイムノアッセイする乳癌の血清診断法とそのキット
DE68926248T2 (de) 1989-09-29 1996-12-19 Oncogene Science Inc p100 "neu" menschlisches Protein and Verwendung dieses Proteins zum Nachweis von preneoplasmatischen- oder neoplasmatischen beim Menschen
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
EP0527802B1 (en) * 1990-04-06 1997-06-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Ligand for the neu gene product
US5578482A (en) * 1990-05-25 1996-11-26 Georgetown University Ligand growth factors that bind to the erbB-2 receptor protein and induce cellular responses
DK0517895T3 (da) * 1990-12-14 1997-04-07 Univ California Kimæriske kæder til receptorforbundne signaltransduktionsveje
US5571894A (en) * 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
AU662311B2 (en) 1991-02-05 1995-08-31 Novartis Ag Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
IL101943A0 (en) 1991-05-24 1992-12-30 Genentech Inc Structure,production and use of heregulin
US5834229A (en) * 1991-05-24 1998-11-10 Genentech, Inc. Nucleic acids vectors and host cells encoding and expressing heregulin 2-α
US5367060A (en) * 1991-05-24 1994-11-22 Genentech, Inc. Structure, production and use of heregulin
DE69233254T2 (de) * 1991-06-14 2004-09-16 Genentech, Inc., South San Francisco Humanisierter Heregulin Antikörper
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) * 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5939531A (en) * 1991-07-15 1999-08-17 Novartis Corp. Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
EP0656367A1 (en) 1991-08-22 1995-06-07 Becton, Dickinson and Company Method and composition for cancer therapy and for prognosticating responses to cancer theraphy
JP3951062B2 (ja) 1991-09-19 2007-08-01 ジェネンテック・インコーポレーテッド 少なくとも遊離のチオールとして存在するシステインを有する抗体フラグメントの大腸菌での発現、２官能性Ｆ（ａｂ’）２抗体の産生のための使用
US5288477A (en) * 1991-09-27 1994-02-22 Becton, Dickinson And Company Method for prognosticating response to cancer therapy
FI941572A7 (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenete lmä
WO1993012220A1 (en) 1991-12-12 1993-06-24 Berlex Laboratories, Inc. RECOMBINANT AND CHIMERIC ANTIBODIES TO c-erbB-2
DE69334351D1 (de) 1992-02-06 2011-05-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Biosynthetisches Bindeprotein für Tumormarker
US5660827A (en) * 1992-03-05 1997-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibodies that bind to endoglin
WO1993021319A1 (en) 1992-04-08 1993-10-28 Cetus Oncology Corporation HUMANIZED C-erbB-2 SPECIFIC ANTIBODIES
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
AU687346B2 (en) 1992-06-30 1998-02-26 Oncologix, Inc. A combination of anti-erbB-2 monoclonal antibodies and method of using
US5397703A (en) * 1992-07-09 1995-03-14 Cetus Oncology Corporation Method for generation of antibodies to cell surface molecules
WO1994009022A1 (en) * 1992-10-09 1994-04-28 Oncor, Inc. Methods for the detection of chromosome structural abnormalities by in situ hybridization to fixed tissue
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
CA2103323A1 (en) 1992-11-24 1994-05-25 Gregory D. Plowman Her4 human receptor tyrosine kinase
US5801005A (en) * 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5869445A (en) * 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
PT616812E (pt) 1993-03-24 2000-04-28 Berlex Biosciences Combinacao de compostos anti-hormonais e moleculas de ligacao no tratamento do cancro
AU6527894A (en) 1993-03-30 1994-10-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Prevention of tumors with monoclonal antibodies against (neu)
US5430620A (en) 1993-10-08 1995-07-04 Cogent Light Technologies, Inc. Compact surgical illumination system capable of dynamically adjusting the resulting field of illumination
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US5837523A (en) * 1994-05-05 1998-11-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
US5910486A (en) * 1994-09-06 1999-06-08 Uab Research Foundation Methods for modulating protein function in cells using, intracellular antibody homologues
US5804396A (en) * 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5846749A (en) 1994-10-12 1998-12-08 The Regents Of The University Of California Quantitative measurement of tissue protein identified by immunohistochemistry and standardized protein determination
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
ATE170082T1 (de) 1994-11-10 1998-09-15 Univ Eberhard Karls Verfahren zur wachstumshemmung von leukämischen zellen durch her-2-protein-zeilen
CA2207869A1 (en) 1994-12-02 1996-06-06 Chiron Corporation Method of promoting an immune response with a bispecific antibody
IT1276662B1 (it) * 1995-04-04 1997-11-03 Uni Degli Studi Camerino Vaccini polinucleotidici
US5783404A (en) * 1995-04-13 1998-07-21 Amgen Inc. Methods and compositions for determining HER-2/neu expression using monoclonal antibodies
US5663144A (en) * 1995-05-03 1997-09-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds that bind to p185 and methods of using the same
US6410690B1 (en) * 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
JPH11507535A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 イムクローン システムズ インコーポレイテッド 腫瘍の成長を抑制する抗体および抗体フラグメント類
EP0873363B1 (en) * 1995-06-14 2010-10-06 The Regents of The University of California High affinity human antibodies to tumor antigens
CN102416176A (zh) 1995-07-27 2012-04-18 基因技术股份有限公司 稳定等渗的冻干蛋白质制剂
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US5968511A (en) 1996-03-27 1999-10-19 Genentech, Inc. ErbB3 antibodies
US5708156A (en) 1996-05-31 1998-01-13 Ilekis; John V. Epidermal growth factor receptor-like gene product and its uses
US5925519A (en) * 1996-06-03 1999-07-20 The Regents Of The University Of California Genetic alterations associated with prostate cancer
US5922845A (en) * 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
JP4382879B2 (ja) * 1996-07-12 2009-12-16 ジェネンテック・インコーポレーテッド ガンマ―ヘレグリン
US7371376B1 (en) 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
BR9712410A (pt) 1996-10-18 1999-10-19 Genentech Inc Anticorpo isolado, composição, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método para fazer um anticorpo anti-erbb2, método para a determinação da presença de erbb2, kit, método paa a indução da morte celular e artigo manufaturado
US6468547B1 (en) 1996-10-30 2002-10-22 Uab Research Foundation Enhancement of tumor cell chemosensitivity and radiosensitivity using single chain secretory antibodies
AU5243198A (en) 1996-10-30 1998-05-22 Uab Research Foundation, The Enhancement of tumor cell chemosensitivity and radiosensitivity using single chain intracellular antibodies
PT988056E (pt) * 1997-01-22 2003-09-30 Univ Texas Metodos e composicoes de factor tecidual para o tratamento da coagulacao e de tumores
EP1012275A1 (en) 1997-01-31 2000-06-28 University Of Rochester Chimeric antibody fusion proteins for the recruitment and stimulation of an antitumor immune response
US20020076695A1 (en) * 1997-04-04 2002-06-20 Jeffrey S. Ross Methods for treating prostate cancer
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
US20020173629A1 (en) * 1997-05-05 2002-11-21 Aya Jakobovits Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
AU9805398A (en) 1997-10-15 1999-05-03 Children's Medical Center Corporation Novel human egf receptors and use thereof
ZA9811162B (en) * 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US6358682B1 (en) * 1998-01-26 2002-03-19 Ventana Medical Systems, Inc. Method and kit for the prognostication of breast cancer
US20020192211A1 (en) * 1998-03-17 2002-12-19 Hudziak Robert M. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
DE69938923D1 (de) 1998-03-27 2008-07-31 Genentech Inc Synergie zwischen apo-2 ligand und antikörper gegen her-2
US7244826B1 (en) 1998-04-24 2007-07-17 The Regents Of The University Of California Internalizing ERB2 antibodies
CN1118568C (zh) * 1998-07-22 2003-08-20 中国科学技术大学 抗P185neu/c-erbB-2单克隆抗体杂交瘤其制备方法及肿瘤检测用途
US6573043B1 (en) * 1998-10-07 2003-06-03 Genentech, Inc. Tissue analysis and kits therefor
DE60041808D1 (de) * 1999-01-27 2009-04-30 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-überexprimierung einhergehendem krebs
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
US6333348B1 (en) 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
WO2000069460A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Genentech, Inc. TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
AUPQ105799A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Victor Chang Cardiac Research Institute, The Cell growth inhibition
KR100754049B1 (ko) 1999-06-25 2007-08-31 제넨테크, 인크. 전립선암을 치료하기 위한 약제 제조에 사용되는 항-ErbB2 항체 및 조성물
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
ES2662581T3 (es) 1999-06-25 2018-04-09 Immunogen, Inc. Métodos de tratamiento usando conjugados de anticuerpo anti-ErbB-maitansinoide
AU784045B2 (en) 1999-06-25 2006-01-19 Genentech Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
GB9917012D0 (en) 1999-07-20 1999-09-22 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising antitumor agents
JP2003516718A (ja) 1999-07-29 2003-05-20 メダレックス インク ＨＥＲ２／ｎｅｕに対するヒトモノクローナル抗体
KR20090126330A (ko) 1999-08-27 2009-12-08 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
EP1214595A2 (en) 1999-09-22 2002-06-19 Corixa Corporation Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies
GB9925958D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
WO2001053354A2 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Chiron Corporation Methods for treating tumors using a fusion protein comprising il-2- polypeptides and p185-specific binding molecules
AU2001254672A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
US6632979B2 (en) * 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6767541B2 (en) * 2000-03-20 2004-07-27 The Regents Of The University Of California HER-2/neu overexpression abrogates growth inhibitory pathways
US20030152572A1 (en) 2000-04-06 2003-08-14 Yoshimi Homma Diagnostic and therapeutic agents for rheumatoid arthritis
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
US7306801B2 (en) 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
BR0110732A (pt) 2000-05-15 2003-02-04 Pharmacia Italia Spa Inibidores de aromatase e anticorpos anti-her2 monoclonais como agente antitumor
KR20080038458A (ko) 2000-05-19 2008-05-06 제넨테크, 인크. ＥｒｂＢ 길항제에 의한 암 치료요법에 대한 효과적인반응의 가능성을 개선시키기 위한 유전자 검출 분석
TWI317285B (en) * 2000-07-28 2009-11-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co New use and kit for remedies for cancer
AU9500201A (en) 2000-08-09 2002-02-18 Imclone Systems Inc Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
US6984494B2 (en) 2000-08-15 2006-01-10 Genentech, Inc. Analytical method
JP2004536561A (ja) * 2000-12-01 2004-12-09 レスポンス ジェネティクス，インコーポレイティド 上皮増殖因子受容体及びＨＥＲ２−ｎｅｕ遺伝子発現並びにそれらのレベルと生存との相関関係を決定する方法
US6582919B2 (en) * 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
US6602670B2 (en) * 2000-12-01 2003-08-05 Response Genetics, Inc. Method of determining a chemotherapeutic regimen based on ERCC1 expression
US20020142328A1 (en) * 2000-12-01 2002-10-03 Danenberg Kathleen D. Method of determining a chemotherapeutic regimen by assaying gene expression in primary tumors
AU2002239486A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-18 Uab Research Foundation Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody
SK9072003A3 (en) 2001-01-09 2003-11-04 Merck Patent Gmbh Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors
US20030190689A1 (en) 2002-04-05 2003-10-09 Cell Signaling Technology,Inc. Molecular profiling of disease and therapeutic response using phospho-specific antibodies
JP2005522514A (ja) 2002-04-10 2005-07-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ｈｅｒ２抗体改変体
WO2003101491A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-11 Mitsubishi Pharma Corporation PREVENTIVES AND/OR REMEDIES FOR SUBJECTS WITH THE EXPRESSION OR ACTIVATION OF Her2 AND/OR EGFR
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
SV2006002143A (es) 2004-06-16 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino
US20060067930A1 (en) 2004-08-19 2006-03-30 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
ZA200704796B (en) 2004-12-07 2008-11-26 Genentech Inc Selecting patients for therapy with a HER inhibitor
PL1846030T3 (pl) 2005-01-21 2019-05-31 Genentech Inc Ustalone dawkowanie przeciwciał her
EP3195879A1 (en) 2005-02-23 2017-07-26 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
US20060204505A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
WO2006107854A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Amgen Inc. Epidermal growth factor receptor gene copy number
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
US20070009976A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Helmut Lenz Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US7700299B2 (en) 2005-08-12 2010-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Method for predicting the response to a treatment
US7575768B2 (en) * 2005-09-07 2009-08-18 Brandeis University Dietary supplements and prepared foods containing triglyceride-recrystallized non-esterified phytosterols
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
WO2007145862A2 (en) 2006-06-05 2007-12-21 Genentech, Inc. Extending survival of cancer patients with elevated levels of egf or tgf-alpha
MY150756A (en) 2006-08-21 2014-02-28 Hoffmann La Roche Tumor theraphy with an anti-vegf antibody
WO2008031531A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
JP5317084B2 (ja) 2006-11-08 2013-10-16 国立大学法人愛媛大学 π共役環状化合物およびその製造方法
JP5117165B2 (ja) 2007-11-09 2013-01-09 花王株式会社 水中油型乳化組成物の製造方法
JP5170667B2 (ja) 2008-06-02 2013-03-27 小林クリエイト株式会社 情報隠蔽帳票
JP5213775B2 (ja) 2009-03-25 2013-06-19 株式会社ジャパンディスプレイウェスト 電気光学装置および電子機器
US8824311B2 (en) 2010-09-13 2014-09-02 Blinq Wireless Inc. System and method for co-channel interference measurement and managed adaptive resource allocation for wireless backhaul

Also Published As

Publication number Publication date
CA2407556A1 (en) 2001-11-29
IL152656A0 (en) 2003-06-24
KR20090063280A (ko) 2009-06-17
US20070202516A1 (en) 2007-08-30
CN1447696A (zh) 2003-10-08
JP2015042642A (ja) 2015-03-05
HUP0302332A3 (en) 2010-10-28
CN104383535A (zh) 2015-03-04
US20080112958A1 (en) 2008-05-15
US20060228745A1 (en) 2006-10-12
JP2003534292A (ja) 2003-11-18
CN109395082A (zh) 2019-03-01
JP2018135344A (ja) 2018-08-30
KR20130056201A (ko) 2013-05-29
SI1282443T1 (sl) 2010-01-29
US20090239236A1 (en) 2009-09-24
KR20140024061A (ko) 2014-02-27
MXPA02011379A (es) 2003-06-06
US7993834B2 (en) 2011-08-09
ZA200208980B (en) 2003-11-05
PL400669A1 (pl) 2012-11-05
KR20150032891A (ko) 2015-03-30
EP2116262A3 (en) 2011-02-02
IL152656A (en) 2013-02-28
DK1282443T3 (da) 2010-01-04
EP2116262A2 (en) 2009-11-11
US20030134344A1 (en) 2003-07-17
WO2001089566A1 (en) 2001-11-29
PL358753A1 (pl) 2004-08-23
US20150150970A1 (en) 2015-06-04
US8592152B2 (en) 2013-11-26
US20120093838A1 (en) 2012-04-19
US20120034609A1 (en) 2012-02-09
NZ522444A (en) 2004-09-24
ATE441433T1 (de) 2009-09-15
JP2016147865A (ja) 2016-08-18
ES2331646T3 (es) 2010-01-12
EP1282443B1 (en) 2009-09-02
EP1282443A1 (en) 2003-02-12
KR101135233B1 (ko) 2012-04-12
US20190070291A1 (en) 2019-03-07
US8076066B2 (en) 2011-12-13
BR0111355A (pt) 2003-04-29
US20020064785A1 (en) 2002-05-30
PT1282443E (pt) 2009-12-04
AU6469601A (en) 2001-12-03
JP2020023495A (ja) 2020-02-13
US8440402B2 (en) 2013-05-14
KR20080038458A (ko) 2008-05-06
US20170360928A1 (en) 2017-12-21
US20140248609A1 (en) 2014-09-04
US20070166753A1 (en) 2007-07-19
HUP0302332A2 (hu) 2003-10-28
CA2407556C (en) 2011-06-21
JP2012184248A (ja) 2012-09-27
JP6513355B2 (ja) 2019-05-15
KR20030007640A (ko) 2003-01-23
AU2001264696B2 (en) 2007-01-04
CN101711868A (zh) 2010-05-26
DE60139768D1 (de) 2009-10-15
CN102698265A (zh) 2012-10-03
CY1109557T1 (el) 2014-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001264696B2 (en) Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an ErbB antagonist cancer therapy
AU2001264696A1 (en) Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an ErbB antagonist cancer therapy
WO2010052225A1 (en) Modulators for her2 signaling in normal her2 expressing settings
HK1137935A (en) Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy
HK1059379A (en) Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy

Legal Events

Date Code Title Description
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 400669