KR20090063280A - ＥｒｂＢ 길항제에 의한 암 치료요법에 대한 효과적인 반응의 가능성을 개선시키기 위한 유전자 검출 분석 - Google Patents

ＥｒｂＢ 길항제에 의한 암 치료요법에 대한 효과적인 반응의 가능성을 개선시키기 위한 유전자 검출 분석 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유전자 증폭 분석에 의해 측정할 때 ErbB를 과발현하는 종양에 민감하거나 상기 종양을 갖는 것으로 진단받은 환자를 ErbB 길항제로 보다 효과적으로 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 화학요법제 이외에 암 치료량의 ErbB 길항제를, 예컨대, 종양 세포 ErbB가 형광 동일계 혼성화에 의해 증폭되어 있는 것으로 밝혀진 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 기재된 ErbB 길항제에는 항-HER2 항체가 포함된다. 이러한 치료를 위한 성분들을 제공하는 제약 팩키지도 제공된다.
ErbB, HER2, 유전자 증폭, FISH, 면역조직화학

Description

ＥｒｂＢ 길항제에 의한 암 치료요법에 대한 효과적인 반응의 가능성을 개선시키기 위한 유전자 검출 분석 {Gene Detection Assay for Improving the Likelihood of an Effective Response to an ErbB Antagonist Cancer Therapy}
본원은 그 내용 전체가 본 명세서에 포함되는 것으로 하는, 2000년 5월 19일 출원된 가출원 제60/205,754호의 35 U.S.C. §119(e) 하의 우선권을 주장한다.
본 발명은 ErbB 수용체, 특히 HER2와 같은 종양 항원의 과발현을 특징으로 하는 암의 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 암에 대한 감수성이 있거나 암으로 진단받은 인간 환자를 ErbB 길항제, 예컨대, 항-ErbB 항체로 보다 효과적으로 치료하는 것에 관한 것으로, 여기서 종양 세포는 유전자 증폭 분석으로 측정할 때 ErbB를 과발현한다. 또한, 본 발명은 이러한 치료를 위한 제약 팩키지를 제공한다.
유전학의 이해에 있어서의 진일보 및 기술과 전염병학에 있어서의 발전으로 인해 유전적 기형이, 특정한 악성종양뿐 아니라 개체에서 이 악성종양이 발생할 위험성을 평가하는 것과 상관성이 있음이 밝혀졌다. 그러나, 악성종양과 관련된 유전자 또는 개체가 악성종양에 걸리기 쉬게 하는 유전자의 존재에 대한 조직 검사에 유용한 대부분의 방법은 잘 알려져 있는 결점을 갖는다. 예를 들어, 서던, 노던 또는 웨스턴 블롯 분석과 같은, 조직의 분해를 필요로 하는 방법은 동일한 조직에 존재하는 정상 또는 비-악성 세포에 의해 악성 세포가 희석됨으로써 정확도가 떨어지게 된다. 또한, 초래된 조직 구조의 손상은 형태학적 특성을 허용하는 관계에 있어서 악성 세포와 유전적 기형의 존재를 상관시키는 능력을 방해한다. 이 점은 임의의 면적에 존재하는 세포의 상당한 비율이 비-악성 세포일 수 있는 인간 유방암종과 같은, 불균질한 것으로 알려진 조직 유형의 경우 특히 문제가 된다.
her2/neu 유전자는 종종 p185HER2로서 동정되는 단백질 생성물을 코딩한다. 천연 p185HER2 단백질은 표피 성장인자 수용체 (EGFR)와의 상동성을 나타내는 막 수용체 유사 분자이다. 인간 유방암에서의 HER2의 증폭 및 과발현은 몇몇 연구에서 보다 짧은 질환-부재 간격 및 보다 짧은 전체적인 생존과 상관성이 있다 (van de Vijer et al. New Eng. J. Med. 317: 1239 (1988) ; Walker et al. Br. J. Cancer 60: 426 (1989); Tandon et al. J. Clin. Invest. 7: 1120 (1989); Wright et al. Cancer Res. 49: 2087 (1989); McCann et al. Cancer Res 51: 3296 (1991); Paterson et al. Cancer Res. 51: 556 (1991); and Winstanleyetal. Br. J. Cancer 63 : 447 (1991)) butnotinothers (Zhouetal. Oncogene4 : 105 (1989); Heintz et al. Arch Path Lab Med 114: 160 (1990); Kury et al. Eur. J. Cancer 26: 946 (1990); Clark et al. Cancer Res. 51: 944 (1991); and Ravdin et al. J. Clin. Oncol. 12: 467-74 (1994)).
103명의 유방암 환자의 초기 평가에서, 3종 이상의 종양 세포 양성 액와림프 절(림프절 양성)을 갖는 환자는 3종 미만의 양성 림프절을 갖는 환자보다 HER2 단백질을 더 많이 과발현할 가능성이 더 높았다 (Slamon et al. Science 235: 177 (1987)). 86명의 림프절-양성 유방암 환자의 후속 평가에서, 유전자 증폭, 초기 재발 및 짧은 생존의 정도 사이에 상당한 상관성이 있었다. 웨스턴 블롯팅 및 면역조직화학법 (IHC)에 의해 평가된 HER2 종양단백질 발현과 상관성이 있는 HER2 과발현은 서던 및 노던 블롯팅을 이용하여 측정하였다 (Slamon et al. Science 235: 177 (1987); Slamon et al. Science 244: 707 (1989)). 생존 기간의 중간 시점은 유전자 증폭이 없는 환자보다 5카피를 초과하는 her2 유전자를 갖는 환자에서 대략 5배 더 짧은 것으로 밝혀졌다. 이 상관성은 다변수 분석에서 림프절 상태 및 다른 예후 인자를 보정한 후에 조차도 존재하였다. 이 연구는 187명의 림프절 양성 환자로 확대하여 수행한 결과, 유전자 증폭, 증가된 mRNA 양 (노던 블롯팅으로 측정함) 및 증가된 단백질 발현 (면역조직화학적으로 확인함)도 단축된 생존 기간과 상호관련되어 있었다 (Slamon et al. Science 244: 707 (1989); 미국 특허 제4,968,603호). 넬슨 등 (Nelson et al.)은 FISH를 이용한 her2/neu 유전자 증폭과 유방암에서 면역조직화학적으로 확인된 과발현을 비교한 바 있다 (Nelson et al. Modern Pathology 9 (1) 21A (1996)).
조직 절편의 면역조직화학적 염색은 불균질 조직에 존재하는 단백질의 변화를 평가하는 신뢰할 수 있는 방법인 것으로 밝혀졌다. 면역조직화학 (IHC) 기술은 프로브로서 항체를 사용하고, 일반적으로 발색 또는 형광 방법으로 동일계에서 세포 항원을 가시화한다. 이 기술은 형태학적인 면에서 분해라는 원치않은 결과를 초래하지 않고 개별 세포의 평가를 허용하기 때문에 우수한 기술이다. 또한, 표적 단백질은 동결 방법에 의해 변형되지 않는다.
그러나, 임상 시험 분석 (CTA)에서, 파라포름알데히드에 의해 고정된 파라핀 포매 조직 샘플의 IHC만이 동결된 IHC 샘플에 비해 50-80％의 민감도를 나타내었다 (Press, Cancer Research 54: 2771 (1994)). 따라서, IHC는 치료로부터 효과를 얻을 수 있는 환자를 치료하는 것을 제외하고 가짜 음성 결과를 초래할 수 있다.
형광 동일계 혼성화 (FISH)는 무손상 세포내에서 유전자의 존재를 직접 조사하기 위해 최근에 개발된 방법이다. FISH는 악성종양의 존재에 대해 파라핀-포매 조직을 조사하는 효과적인 방법인데, 이는 FISH가 세포 특성을 제공하고, 교차-결합 문제점 및 포르말린 고정에 의해 야기되는 다른 단백질 변형 효과를 극복하였기 때문이다. FISH는 유전적 기형을 세포 형태와 상관시키려는 시도에 있어서 고전적인 염색 방법과 병행되어 왔다 (Anastasi et al., Blood 77: 2456-2462 (1991); Anastasi et al., Blood 79: 1796-1801 (1992); Anastasi et al., Blood 81: 1580-1585 (1993); van Lom et al., Blood 82: 884-888 (1992); Wolman et al., Diagnostic Molecular Pathology 1 (3): 192-199 (1992); Zitzelberger, Journal of Pathology 172: 325-335 (1994)).
최근까지, her2 유전자 증폭이 항-HER2 항체 치료 결과와는 상관성이 없고, 질병 예후와만 상관성이 있었다. 표준 분석은 포르말린에 의해 고정된 파라핀 포매 샘플에 대해 수행된 IHC이다. 이 샘플은 스코어가 3+ 또는 2+일 경우 헤르셉틴 (Herceptin, 등록상표)과 같은 항-HER2 항체를 사용한 치료로부터 효과를 얻을 수 있는 환자를 확인시켜준다. 3+ 및 2+ 스코어는 예컨대, FISH에 의해 시험되었을 때 her2 유전자 증폭과 상관성이 있다. 그러나, 헤르셉틴 (등록상표) 치료와 같은 성공적인 ErbB 길항제 치료를 위한 후보물질을 보다 효과적으로 확인할 필요가 남아있다.
본 발명은 ErbB 길항제에 의한 암 치료의 효능을 얻을 가능성을 높이기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 암 치료량의 ErbB 길항제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 대상체의 조직 샘플에서 종양 세포내 erbB 유전자는 증폭되어 있는 것으로 밝혀져 있다. 바람직하게는 ErbB는 HER2이다. 특정한 실시양태에서, 상기 방법은 암 치료량의 화학요법제, 특히 탁솔을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 명세서에 예시된 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 데 있어서 항-HER2 항체의 효능을 얻을 가능성을 높이기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 암 치료량의 항-HER2 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는데, 여 기서 대상체의 조직 샘플에서 종양 세포내 her2 유전자는 증폭되어 있는 것으로 밝혀져 있다.
유전자 증폭이 면역조직화학법에 의한 단백질 검출보다 항체-기재 종양 치료의 보다 효과적인 지표라고 판명된, 본 발명의 기초를 이루는 예측되지 않은 임상 결과는 일반적으로 종양 항원으로 확장된다. 따라서, 임의의 항-종양-특이적 항원 기재 항체 치료법은 종양 항원을 코딩하는 유전자가 증폭되어 있는 것으로 밝혀진 환자에서 성공할 가능성을 높아질 수 있다.
본 발명의 구체적인 장점은 면역조직화학적 기준을 기초로 할 때 제외되는 치료할 환자의 선별을 허용한다는 점이다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 대상체는 파라포름알데히드에 의해 고정된 조직 샘플에 대한 면역조직화학적 분석에 의해 HER2에 대해 0 또는 1+ 스코어에 상응하는 항원 수준을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 암을 치료하기 위한 ErbB 길항제, 및 대상체의 조직 샘플에서 종양 세포내 erbB 유전자가 증폭되어 있는 경우 ErbB 길항제를 대상체에게 투여하라는 설명서를 포함하는 제약 팩키지를 제공한다. 바람직하게는, ErbB 길항제는 항-HER2 항체와 같은 항-ErbB 항체이다. 추가 측면에서, 상기 설명서에는 암 치료량의 화학요법제, 예를 들어 탁솔을 투여하는 것도 기재되어 있다. 사용 설명서를 비롯한 이러한 제약 팩키지는 종양-특이적 항원에 대해 특이적인 임의의 항체-기재 치료를 위해 제공될 수 있다.
본 발명은 치료제 예를 들어, 항-종양 항원 치료 항체 또는 ErbB 수용체 길항제를, 이러한 종양 항원 또는 ErbB 수용체 단백질을 코딩하는 유전자가 증폭되어 있는 것으로 밝혀진 환자에게 투여함으로써 치료에 반응할 가능성이 보다 더 높은 환자의 치료를 유리하게 허용한다. 본 발명은 부분적으로 예를 들어, 형광 동일계 혼성화 (FISH)에 의해 검출된 her2 유전자 증폭이 면역조직화학법 (IHC)에 의해 검출되는 HER2 발현과 상관성이 있다 하더라도 FISH 상태가 치료에 대한 반응과 예상외로 보다 더 높은 상관성을 갖기 때문에 상기 her2 유전자 증폭이 치료할 환자를 선별하는 보다 정확한 기준을 제공한다는 뜻밖의 발견을 기초로 한다. 이 결과는 부분적으로 FISH 상태가 또다른 IHC 분석 (HercepTest)인 임상 시험 분석 (CTA) IHC 분석과 거의 동일한 정도의 상관성을 갖기 때문에 놀라운 것이다. 이러한 관찰을 기초로, FISH는 치료 반응과 유사한 상관성을 갖는 것으로 기대된다. 이 결과도 놀라운 것인데, 이는 (면역분석에 의한) 단백질의 직접적인 측정이 유전자 증폭처럼 발현의 간접적인 측정보다 단백질에 표적화된 암 치료법의 보다 정확한 평가를 제공하는 것으로 기대되기 때문이다.
환자 군 및 하위군의 평가는 치료에 반응할 가능성이 보다 더 높은 환자를 선별하는 데 있어서 유전자 증폭 분석의 힘을 입증한다. IHC는 0 (발현 없음) 내지 3+ (매우 높은 수준의 발현)으로 종양 세포에 대한 HER2 발현의 스코어를 제공한다. 임상 선별 기준에는 0 및 1+ 스코어를 갖는 환자가 제외되어 있으며, 2+ 및 3+ 스코어를 갖는 환자를 선별한다. 데이타는 14％의 조합 2+/3+ 환자가 헤르셉틴 (등록상표)에 반응하고, 20％의 FISH+ (증폭된 her2 유전자) 환자가 헤르셉틴 (등록상표)에 반응하는 것을 보여준다. 3+ 하위군은 FISH+ 대상체의 반응률과 매우 유사한 17％의 반응률을 나타낸다. 그러나, 2+ 하위군은 FISH+ 대상체의 반응률의 절반보다 더 낮은 반응률을 나타낸다. 따라서, 유전자 증폭은 2+ 하위군 내의 보다 큰 하위집단을 명백히 구별해주어, FISH+인 대상체에 대해 보다 더 효과적인 치료를 허용하고, 다른 치료법이 적합하고 즉시 개시되어야 하는 환자를 신속히 확인시켜준다.
유전자 증폭 분석은 특히, 이 시험이 포르말린에 의해 고정된 파라핀 포매 샘플 (이러한 샘플 프로세싱은 HER2 단백질 상의 항체 에피토프를 파괴하거나 분해할 수 있지만, 유전자 증폭 분석에 대해 훨씬 더 약한 충격을 줌)에 대해 수행되는 경우 IHC 분석에서의 변칙 때문에 불필요하게 제외되는 환자도 확인시켜준다. 실시예에 기재된 바와 같이, 0 및 1+ 대상체의 하위군은 FISH+이다. 이들 환자는 IHC 기준에 의해 이 치료를 받는 것으로부터 제외된다 하더라도 항-HER2 항체 요법, 예컨대, 헤르셉틴 (등록상표)을 사용한 치료법에 반응할 가능성이 높다.
따라서, 본 발명은 유리하게는 표준 IHC 기준에 의해 치료로부터 제외되지만 치료 효과를 얻을 가능성이 보다 더 높은 환자가 포함되도록 해준다. 동시에, 본 발명은 항-종양 항원 요법 (즉, ErbB 길항제 또는 종양 항원-특이적 치료 항체)이 성공할 가능성이 없기 때문에 대체 치료법을 즉시 찾아야 하는 환자가 제외되도록 해준다.
요컨대, 본 발명은 환자의 표적 단백질 발현 수준 - 기재 선별을 위한 IHC 분석의 강력한 보조법이다. 또한, 본 발명은 그 자체로, 즉 IHC 없이 사용되어 환자의 초기 스크리닝 및 선별을 제공할 수 있다. 본 발명은 암-치료량의 항-종양 항원 치료적 항체 치료, ErbB 수용체 길항제 치료 및 과발현된 종양 항원 (또는 종 양-특이적 항원)에 표적화된 다른 치료를 받을 대상체의 스크리닝 및 선별을 상당히 개선시켜, 이러한 치료로부터 효과를 얻을 가능성을 증가시킨다.
또다른 측면에서, 본 발명은 용기; ErbB 길항제, 예컨대, 항-ErbB 항체 (또는 다른 항-종양-특이적 항원 항체)를 포함하는 용기내 조성물; 임의로 조성물이 ErbB 수용체의 과발현을 특징으로 하는 증상을 치료하는 데 사용할 수 있다는 것을 표시하는, 용기 상의 표지 또는 용기에 부착된 표지; 및 erbB 유전자가 증폭되어 있는 것으로 밝혀진 환자에게 상기 길항제를 투여하라는 설명서를 함유하는 팩키지 삽입물을 포함하는 제품 또는 팩키지에 관한 것이다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, "ErbB 수용체"는 ErbB 수용체과에 속하는 수용체 단백질 티로신 키나제이고, EGFR, HER, ErbB3 및 ErbB4 수용체뿐만 아니라, TEGFR (미국 특허 제5,708,156호) 및 앞으로 동정될 상기 과의 기타 구성원이 포함된다. 이러한 ErbB 수용체는 일반적으로 ErbB 리간드와 결합할 수 있는 세포외 도메인; 친지성 막횡단 도메인; 보존된 세포내 티로신 키나제 도메인; 및 인산화될 수 있는 수 개의 티로신 잔기를 갖는 카르복실-말단 신호전달 도메인을 포함할 것이다. 상기 ErbB 수용체는 천연 서열 ErbB 수용체 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 바람직하게는, 상기 ErbB 수용체는 천연 서열 인간 ErbB 수용체이다.
ErbB 수용체는 종양-특이적 항원 또는 종양 항원의 예이다. 본 명세서에 사용된 "종양 항원"은 정상 세포에 비해 종양 세포 상에서 보다 더 높은 수준으로 발 현되는 단백질을 말한다. 일반적으로, 비교용 정상 세포는 종양 또는 종양으로부터 유도된 조직과 동일한 조직 유형의 세포, 특히 동일한 표현형을 갖는 세포이다. "종양 특이적 항원"은 종양 세포 상에서 우선적으로 발현되거나 종양 세포에서만 발현되는 항원을 말한다. 종양-특이적 항원의 예에는 ErbB 수용체 이외에 MARTl/Melan A, gp-100 및 티로시나제 (흑색종에서); MAGE-1 및 MAGE-3 (방광, 두경부 및 비-소세포성 암종에서); HPV EG 및 E7 단백질 (자궁암에서); Mucin/MUC-1 (유방암, 췌장암, 결장암 및 전립선암에서); 전립선 특이적 항원/PSA (전립선암에서); 및 암종태아성 항원/CEA (결장암, 유방암 및 위장암에서)가 포함된다.
"증폭"은 한 카피 이상의 초과 erbB 유전자 또는 다른 종양 항원-코딩 유전자가 염색체 상보체에 존재한다는 것을 의미한다. 유전자 증폭은 단백질, 예를 들어, ErbB 수용체 단백질을 과발현시킬 수 있다. 조직 샘플로부터 얻은 세포내의 유전자 증폭은 정량 PCR, 정량 서던 혼성화 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 기술, 특히 형광 동일계 혼성화에 의해 측정될 수 있다.
"조직 샘플"은 대상체 또는 환자의 조직, 바람직하게는 염색체를 갖는 유핵 세포를 함유하는 조직으로부터 얻은 유사 세포 집단을 말한다. 4종의 주요 인간 조직은 (1) 상피; (2) 혈관, 뼈 및 연골을 비롯한 결합 조직; (3) 근육 조직; 및 (4) 신경 조직이다. 조직 샘플의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 기관 또는 조직 샘플, 생검 또는 흡입물로부터 유래된 고상 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분; 뇌척수액, 양수, 복수 또는 간질액과 같은 체액; 대상체의 임신 또는 발달 과정 중 임의의 시점에서 얻은 세포일 수 있다. 조직 샘플은 1차 또는 배양 세 포이거나 세포주일 수도 있다. 조직 샘플은 방부제, 항-응고제, 완충제, 고정화제, 영양분, 항생제 등과 같은 천연 상태로는 조직과 자연스럽게 섞여져 있지 않은 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 조직 샘플은 "비-혈액 조직" (즉, 혈액 또는 골수 조직이 아님)이다.
본원의 목적상, 조직 샘플의 "절편"은 조직 샘플의 일부 또는 조각, 예를 들어, 조직 샘플로부터 절단되어 나온 얇은 조직 슬라이스 또는 세포를 말한다. 다수의 조직 샘플 절편을 취할 수 있고 이를 본 발명에 따라 분석할 수 있음을 이해해야 하지만, 단 본 발명은 동일한 조직 샘플 절편을 형태학적 및 분자적 수준에서 분석하거나, 단백질 및 핵산 둘 다에 대하여 분석할 수 있는 방법을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
"상관성이 있다" 또는 "상관성이 있는"은 임의의 방식으로 제1 분석의 수행 및/또는 결과를 제2 분석의 수행 및/또는 결과와 비교하는 것을 말한다. 예를 들어, 당업자는 제1 분석의 결과를 사용하여 제2 분석을 수행할 수 있고/있거나 제1 분석의 결과를 사용하여 제2 분석이 수행되어야 하는 지를 결정할 수 있고/있거나, 제1 분석의 결과와 제2 분석의 결과를 비교할 수 있다. FISH와 조합된 IHC와 관련하여, 당업자는 FISH가 수행되어야 하는 지를 결정하는 데 IHC의 결과를 사용할 수 있고/있거나, 단백질 발현도와 유전자 증폭도를 비교하여 종양 생검의 특징을 더 규명할 수 있다 (예컨대, HER2 단백질 발현을 her3 유전자 증폭과 비교할 수 있음). 본 발명의 한 장점은 IHC를 통해 환자의 항원이 낮다는 것을 안다 하더라도 FISH를 이용하여 치료로부터 효과를 얻을 가능성이 높은 환자를 확인할 수 있다는 점이다.
"핵산"은 임의의 DNA 또는 RNA, 예를 들어, 조직 샘플에 존재하는 염색체, 미토콘드리아, 바이러스 및/또는 박테리아 핵산을 포함하는 것으로 해석된다. 용어 "핵산"은 이중 가닥 핵산 분자 중 하나 또는 두 가닥 모두를 포함하고, 무손상 핵산 분자의 임의의 단편 또는 일부를 포함한다.
"유전자"는 RNA (rRNA, tRNA 또는 mRNA (단백질로서 번역될 수 있음))를 코딩하거나 전사하는 데, 또는 다른 유전자 발현을 조절하는 데 있어서 기능적인 역할을 하는 임의의 핵산 서열 또는 그의 일부를 의미한다. 유전자는 기능성 단백질을 코딩하는 모든 핵산, 또는 단백질을 코딩하거나 발현할 수 있는 핵산의 일부만으로 구성될 수 있다. 핵산 서열은 엑손, 인트론, 개시 또는 종결 영역, 프로모터 서열, 다른 조절 서열 또는 유전자와 인접한 독특한 영역 내에 유전적 기형 부위를 함유할 수 있다.
"ErbB 리간드"란 ErbB 수용체에 결합하고/하거나 ErbB를 활성화시키는 폴리펩티드를 의미한다. 본원에서 특히 관심있는 ErbB 리간드는 천연 서열 인간 ErbB 리간드, 예를 들면 표피 성장인자 (EGF) [Savage et al., J. Biol. Chem. 247:7612-7621 (1972)]; 형질전이 성장인자 알파 (TGF-알파) [Marquardt et al., Science 223:1079-1082 (1984)]; 신경초종 또는 각질세포 자가분비 성장인자로서도 공지되어 있는 앰피레귤린 [Shoyab et al., Science 243:1074-1076 (1989); Kimura et al., Nature 348:257-260 (1990); and Cook et al., Mol. Cell. Biol. 11:2547-2557 (1991)]; 베타셀룰린 [Shing et al., Science 259:1604-1607 (1993); and Sasada et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 190:1173 (1993)]; 헤파린-결합성 상피 성장인자 (HB-EGF) [Higashiyama et al., Science 251:936-939 (1991)]; 에피레귤린 [Toyoda et al., J. Biol. Chem. 270:7495-7500 (1995); and Komurasaki et al., Oncogene 15:2841-2848 (1997)], 헤레귤린 [하기 참조]; 뉴레귤린-2 (NRG-2) [Carraway et al., Nature 387:512-516 (1997)]; 뉴레귤린-3 (NRG-3) [Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94:9562-9567 (1997)]; 또는 크립토 (CR-1) [Kannan et al., J. Biol. Chem. 272 (6):3330-3335 (1997)]이다. EGFR과 결합하는 ErbB 리간드에는 EGF, TGF-알파, 앰피레귤린, 베타셀룰린, HB-EGF 및 앤데피레귤린이 포함된다. HER3과 결합하는 ErbB 리간드에는 헤레귤린이 포함된다. HER4와 결합할 수 있는 ErbB 리간드에는 베타셀룰린, 에피레귤린, HB-EGF, NRG-2, NRG-3 및 헤레귤린이 포함된다.
본 명서서에 사용된 "헤레귤린" (HRG)은 미국 특허 제5,641,869호 및 문헌 (Marchionni et al., Nature, 362: 312-318 (1993))에 개시된 헤레귤린 유전자 생성물에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 및 이 폴리펩티드의 생물 활성 변이체를 말한다. 헤레귤린의 예에는 헤레귤린-알파, 헤레귤린-베타1, 헤레귤린-베타2 및 헤레귤린-베타3 (Holmes et al., Science, 256: 1205-1210 (1992); and U. S. Patent No. 5,641,869); neu 분화 인자 (NDF) (Peles et al. Cell 69 : 205-216 (1992)); 아세틸콜린 수용체-유도 활성 (ARIA) (Falls et al. Cell 72 : 801-815 (1993)); 아교 성장인자 (GGF) (Marchionni et al., Nature, 362: 312-318 (1993)); 감각 및 운동 신경 유래의 인자 (SMDF) (Ho et al. J. Biol. Chem. 270: 14523-14532 (1995)); 감마-헤레귤린 (Schaefer et al. Oncogene 15: 1385-1394 (1997))이 포함된다. 천연 서열 HRG 폴리펩티드의 생물학적 활성 단편/아미노산 서열 변이체의 예는 EGF-유사 도메인 단편 (예: HRG-베타1, 177-244)이다.
본 명세서에서 "ErbB 헤테로-올리고머"는 2개 이상의 상이한 ErbB 수용체를 포함하는 비공유적으로 결합된 올리고머이다. 이러한 결합체는 둘 이상의 ErbB 수용체를 발현하는 세포가 ErbB 리간드에 노출되는 경우에 형성될 수 있고, 예를 들면 문헌 [Sliwkowski et al. J. Biol. Chem., 269 (20):14661-14665 (1994)]에 기재된 바와 같이 면역침전에 의해 단리하여 SDS-PAGE로 분석할 수 있다. 이러한 ErbB 헤테로-올리고머의 예로는 EGFR-HER2, HER2-HER3 및 HER3-HER4 결합체가 있다. 또한, 이러한 ErbB 헤테로-올리고머는 상이한 ErbB 수용체, 예를 들면 HER3, HER4 또는 EGFR와 결합된 둘 이상의 HER2 수용체를 포함할 수 있다. 사이토킨 수용체 서브유닛 (예: gp 130)과 같은 기타 단백질도 헤테로-올리고머에 포함될 수 있다.
용어 "ErbB1", "표피 성장인자 수용체" 및 "EGFR"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 예를 들면 문헌 [Carpenter et al., Ann. Rev. Biochem. 56:881-914 (1987)]에 기재된 바와 같은 천연 서열 EGFR을 및 그의 천연 변이체 [예를 들면, 문헌 (Humphrey et al. PNAS (USA) 87:4207-4211 (1990))에 기재된 바와 같은 결실 돌연변이체 EGFR]를 말한다. erbB1은 EGFR 단백질 생성물을 코딩하는 유전자를 말한다. EGFR에 결합하는 항체의 예에는 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (미국 특허 제4,943,533호) 및 그의 변이체, 예컨대, 키메라 225 (C225) 및 재구성 인간 225 (H225) (PCT 공개 WO 96/40210)가 포함된다.
"ErbB2" 및 "HER2"란 표현은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 예를 들면 문헌 [Semba et al., PNAS (USA) 82:6497-8501 (1985) and Yamamoto et al., Nature 319:230-234 (1986)]에 기재된 천연 서열 인간 HER2 단백질 (진뱅크 승인번호 X03363) 및 그의 변이체를 말한다. 용어 erbB2는 인간 HER2를 코딩하는 유전자를 말하고, neu는 래트의 p185neu를 코딩하는 유전자를 말한다. 바람직한 HER2는 천연 서열 인간 HER2이다. HER2와 결합하는 항체의 예로는 MAbs 4D5 (ATCC CRL 10463), 2C4 (ATCC HB-12697), 7F3 (ATCC HB-12216) 및 7C2 (ATCC HB-12215)가 있다 [미국 특허 제5,772,997호; WO 98/77797; 및 미국 특허 제5,840,525호 참조]. 인간화 항-HER2 항체로는 huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 및 huMAb4D5-8 (헤르셉틴 (등록상표)) [미국 특허 제5,821,337호의 표 3에 기재된 바와 같음]; 및 인간화 520C9 (WO 93/21319)가 있다. 인간 항-HER2 항체는 미국 특허 제5,772,997호 및 PCT 공개 WO 97/00271)에 기재되어 있다.
"ErbB3" 및 "HER3"는 예를 들면, 미국 특허 제5,183,884호 및 제5,480,968호 뿐만 아니라 문헌 [Kraus et al., PNAS (USA) 86:9193-9197 (1989)]에 기재된 바와 같은 수용체 폴리펩티드, 및 그의 변이체를 말한다. HER3와 결합하는 항체의 예, 예를 들면 8B8 항체 (ATCC HB 12070) 또는 그의 인간화 변이체는 미국 특허 제 5,968,511호 (Akita and Sliwkowski)에 기재되어 있다. 용어 "ErbB4" 및 "HER4"는 예를 들면, 문헌 [EP Pat Appln No 599,274; Plowman et al., Pro. Natl. Acad. Sci. USA 90:1746-1750 (1993); and Plowman et al., Nature, 366:473-475 (1993)]에 기재된 바와 같은 수용체 폴리펩티드, 및 PCT 공개 WO 99/19488에 기재된 HER4 이소폼과 같은 그의 변이체를 말한다.
"ErbB 길항제"는 ErbB 수용체에 결합하여 ErbB 수용체의 리간드 활성화를 차단하는 임의의 분자이다. 이러한 길항제에는 변형된 리간드, 리간드 펩티드 (즉, 리간드 단편), 가용성 ErbB 수용체 및 바람직하게는 항-ErbB 항체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
"치료"는 치유적인 치료 및 예방학적 또는 방지적 처치 둘 다를 말한다. 치료가 필요한 대상체에는 이미 질환을 앓는 대상체뿐 아니라 질환이 예방되야 할 대상체도 포함된다.
"포유동물"은 인간, 가축 및 축산용 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완용 동물, 예를 들면 개, 말, 고양이, 소 등을 포함한 임의의 포유동물을 말한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
"질환"은 ErbB 길항제, 예컨대, 항-ErbB 항체로 치료하여 효과를 얻을 수 있는 임의의 증상, 보다 일반적으로는 과발현된 항원에 대한 항체의 투여에 의해 치료될 수 있는 임의의 암이다. 이 질환에는 포유동물이 해당 질환을 앓기 쉽게 하는 병리학적 증상을 비롯한 만성 및 급성 장애 또는 질환이 포함된다. 본 명세서에서 치료할 질환의 비-제한적 예에는 양성 및 악성 종양; 백혈병 및 림프성 악성 종양; 신경, 아교, 성상세포, 시상하부 및 다른 내분비선, 대식세포, 상피세포, 간질 및 포배강 질환; 및 염증, 혈관신생 및 면역학적 질환이 포함된다.
용어 "치료 유효량"은 항-증식 효과를 나타내는 양을 말하는 데 사용된다. 바람직하게는, 치료 유효량은 항체-매개 세포독성을 나타내고, 보체를 활성화시키고, 아폽토시스 활성을 나타내고, 세포 사멸, 바람직하게는 양성 또는 악성 종양 세포, 특히 암세포의 사멸을 유도할 수 있다. 효능은 치료할 증상에 따라 통상적인 방식으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 암 치료의 경우, 효능은 질환 진행 (TTP) 기간, 생존 기간, 종양 크기를 조사하거나, 반응률 (RR)을 측정함으로써 측정할 수 있다 (하기 실시예 참조).
용어 "암" 및 "암적인"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 생장을 특징적으로 하는, 포유동물의 생리학적 증상을 말한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 흑색종 및 백혈병이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 암의 보다 특정한 예에는 편평 세포암, 소(小)세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평세포암종, 복막암, 간세포성 암, 위장암, 췌장암, 신경교아종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 및 다양한 유형의 두경부암이 포함된다.
"ErbB-발현 암"은 ErbB 단백질이 세포 표면에 존재하는 세포를 포함하여 항-ErbB 항체가 결합될 수 있는 암이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "세포독성제"는 세포의 기능을 억제 또 는 방해하고/하거나 세포를 파괴하는 물질을 말한다. 이러한 용어는 방사성 동위원소 (예: I131, I125, Y90 및 Re186); 화학요법제; 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 유래의 효소 활 독소 또는 그의 단편과 같은 독소를 포함한다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학요법제의 예로는 티오테파 및 사이클로스포스파미드 (CYTOXAN (상표명)) 등의 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판 등의 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파 등의 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로로에타민, 메클로르에타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드 등의 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴 등의 니트로스우레아; 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루이신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신 등의 항생제; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU) 등의 항대사제; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리 메트렉세이트 등의 폴산 동족체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌 등의 퓨린 동족체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 5-FU 등의 피리미딘 동족체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤 등의 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄 등의 항부신제; 프롤린산 등의 폴산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK (등록상표); 라족산; 리조신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 데카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들면 파클리탁셀 [TAXOL (등록상표), Brisol-Meyers Squibb Oncology, Princeton, NJ] 및 독세탁셀 (TAXOTERE (등록상표), Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴 등의 백금 동족체; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체가 있다. 이러한 정의에는 또한, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제시키도록 작용하는 항호르몬제, 예를 들면 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타네 억제성 4(5)-이미다졸, 4-히드록실아목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤을 포함한 항에스테로겐; 및 플루타미드 및 닐루타미드와 같은 항안드로겐; 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 "생장 억제제"는 시험관내 또는 생체내에서 특정 세포, 특히 ErbB 과발현 암세포의 생장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 말한다. 따라서, 이러한 생장 억제제는 S 주기에서의 ErbB 과발현 세포의 비율을 상당히 감소시키는 것일 수 있다. 생장 억제제의 예로는 (S 주기 이외의 주기에서) 세포 사이클 진행을 차단시키는 물질, 예를 들면 G1 정지와 M-주기 정지를 유도하는 물질이 있다. 종래의 M-주기 차단제에는 빈카스 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁솔 (등록상표), 및 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들면 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드 및 블레오마이신이 포함된다. G1 정지 여파로 S-주기 정지를 초래하는 물질은 예를 들면, DNA 알킬화제, 예를 들면 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 ara-C이다. 더 자세한 정보는 문헌 [The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic dr㎍s" by Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, 1995), especially p. 13]에 기재되어 있다. 4D5 항체 (및 그의 기능성 등가물)도 이러한 목적을 위해 사용할 수 있다.
ErbB 수용체 티로신 키나제
ErbB 수용체 티로신 티나제는 세포의 생장, 분화 및 생존의 중요 매개자이다. 상기 수용체과에는 표피 성장인자 수용체 (EGFR 또는 ErbB1), HER2 (ErbB2 또는 p185neu), HER3 (ErbB3) 및 HER4 (ErbB4 또는 tyro2)을 비롯한 4가지 이상의 상이한 구성원이 포함된다.
erbB1 유전자에 의해 코딩되는 EGFR은 통상 인간 악성종양에 관여한다. 특히, EGFR의 증가된 발현은 유방암, 방광암, 폐암, 두경부암 및 위암뿐 아니라 신경교아종에서 관찰된다. 증가된 EGFR 수용체 발현은 상기 종양 세포에 의한 EGFR 리간드, 즉 형질전이 성장인자 알파 (TGF-알파)의 증가된 생산과 종종 관련되어 있고, 상기 EGFR 리간드는 자가분비 자극성 경로를 통해 수용체를 활성화시킨다 (Baselga and Mendelsohn Pharmac. Ther. 64: 127-154 (1994)). EGFR 또는 그의 리간드 (TGF-알파 및 EGF)에 대한 모노클로날 항체는 이러한 악성종양의 치료에 있어서 치료제로 평가된 바 있다 (예를 들어, 문헌 (Baselga and Mendelsohn., supra; Masui et al. Cancer Research 44: 1002-1007 (1984); and Wu et al. J. Clin. Invest. 95: 1897-1905 (1995)) 참조).
ErbB과의 제2 구성원인 p185neu는 처음에는 화학적으로 처리된 래트의 신경교아종으로부터 유래된 형질전이 유전자의 생성물로서 확인되었다. neu 프로토온코진 (protooncogene)의 활성화 형태는 코딩된 단백질의 막횡단 영역에 있는 점 돌 연변이 (발린에서 글루탐산으로)에 의해 만들어진다. neu의 인간 동족체의 증폭은 유방암 및 난소암에서 관찰되고 약한 예후와 상호관련되어 있다 (Slamon et al., Science, 235: 177-182 (1987); Slamon et al., Science, 244: 707-712 (1989); 및 미국 특허 제4,968,603호). 현재까지, 인간 종양에서 neu 프로토온코진의 점 돌연변이와 유사한 점 돌연변이가 보고된 적은 없다. HER2의 과발현 (유전자 증폭으로 인해 한결같이 과발현되지는 않지만 종종 과발현됨)은 위암, 자궁내막암, 타액선암, 폐암, 신장암, 결장암, 갑상선암, 췌장암 및 방광암을 비롯한 다른 암에서도 관찰된 바 있다.
래트 p185neu 및 인간 HER2 단백질 생성물에 대한 항체도 기재된 바 있다. 드레빈 (Drebin) 및 그의 동료들은 래트의 neu 유전자 생성물 p185neu에 대한 항체를 생성시켰다 [예를 들어, 문헌 (Drebin et al., Cell 41: 695-706 (1985); Myers et al., Meth. Enzym. 198: 277-290 (1991); and W094/22478)을 참조함]. 문헌 (Drebin et al. Oncogene 2: 273-277 (1988))에는 p185neu의 두 개의 상이한 영역과 반응하는 항체의 혼합물이 누드 마우스 내로 이식된 neu-형질전환 NIH-3T3 세포에 대한 상승작용적 항-종양 효과를 나타내었음이 보고된 바 있다 (미국 특허 제5,824,311호 참고).
문헌 (Hudziak et al., Mol. Cell. BioL 9 (3): 1165-1172 (1989))에는 인간 유방 종양 세포주 SKBR3를 사용하여 특징을 규명한 항-HER2 항체의 패널을 만든 것이 기재되어 있다. SKBR3 세포를 상기 항체에 노출시킨 후 상기 세포의 상대적인 세포 증식을 72시간 후 단일층의 크리스탈 바이올렛 염색으로 측정하였다. 이 분 석을 이용하여, 세포 증식을 56％ 억제하는 항체 (4D5로 불림)로 최대 억제를 달성하였다. 상기 패널에서 다른 항체들은 이 분석에서 보다 더 적은 정도로 세포 증식을 감소시켰다. 항체 4D5는 HER2-과발현 유방 종양 세포주가 TNF-알파의 세포독성 효과에 민감하도록 만든다는 것도 밝혀졌다 (미국 특허 제5,677,171호 참고). 후드지악 (Hudziak) 등에 의해 논의된 항-HER2 항체의 다른 특징은 문헌 [Fendly et al. Cancer Research 50: 1550-1558 (1990); Kotts et al. In Vitro 26 (3): 59A (1990); Sarup et al. Growth Regulation 1: 72-82 (1991); Shepard et al. J. Clin. Immunol. 11 (3): 117-127 (1991); Kumar et al. Mol. Cell. Biol. 11 (2): 979-986 (1991); Lewis et al. Cancer Immunol. Immunother. 37: 255-263 (1993); Pietras et al. Oncogene 9: 1829-1838 (1994); Vitetta et al. Cancer Research 54: 5301-5309 (1994); Sliwkowski et al., J. Biol. Chem. 269 (20): 14661-14665 (1994); Scott et al. J. Biol. Chem. 266: 14300-5 (1991); D'souza et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 7202-7206 (1994); Lewis et al. Cancer Research 56: 1457-1465 (1996); and Schaefer et al. Oncogene 15: 1385-1394 (1997)]에서 찾을 수 있다.
뮤린 항-HER2 항체 4D5 (rhuMAb HER2 또는 헤르셉틴 (등록상표); 제넨텍 인크사 (South San Francisco)로부터 시판됨)의 재조합 인간화 IgG1 버젼은 과거에 다양한 항암 요법을 받은 HER2-과발현 전이성 유방암 환자에서 임상적으로 활성을 나타낸다 (Baselga et al., J. Clin. Oncol. 14: 737-744 (1996)). 헤르셉틴 (등록상표)은 HER2 단백질을 과발현하는 전이성 유방암을 앓는 환자의 치료에 사용할 수 있도록 식품의약 안정청으로부터 1998년 9월 25일 시판 승인을 받았다. 현재 치료 프로토콜은 IHC를 이용하여 HER2 단백질 과발현을 확인한다.
다양한 성질을 나타내는 다른 항-HER2 항체가 문헌 [Tagliabue et al. Int. J. Cancer 47: 933-937 (1991); McKenzie et al. Oncogene 4: 543-548 (1989); Maier et al. Cancer Res. 51: 5361-5369 (1991); Bacus et al. Molecular Carcinogenesis 3: 350-362 (1990); Stancovski et al. PNAS (USA) 88: 8691-8695 (1991); Bacus et al. Cancer Research 52: 2580-2589 (1992); Xu et al. Int. J. Cancer 53: 401-408 (1993); W094/00136; Kasprzyk et al. Cancer Research 52: 2771-2776 (1992); Hancock et al. Cancer Res. 51: 4575-4580 (1991); Shawver et al. Cancer Res. 54: 1367-1373 (1994); Arteaga etal. CancerRes. 54: 3758-3765 (1994); Harwerth etal. J. Biol. Chem. 267: 15160-15167 (1992); 미국 특허 제5,783,186호; Klapper et al. Oncogene 14: 2099-2109 (1997); PCT 공개 WO 98/77797]에 기재되어 있다.
상동성 스크리닝 결과, ErbB 수용체과 구성원인 HER3 (미국 특허 제5,183,884호 및 제5,480,968호, Kraus et al. PNAS (USA) 86: 9193-9197 (1989)) 및 HER4 (유럽 특허 출원 제599,274호; Plowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 1746-1750 (1993); and Plowman et al., Nature, 366: 473-475 (1993))를 찾았다. 이들 수용체는 둘 다 적어도 몇몇 유방암 세포주 상에서 증가된 발현을 나타낸다.
ErbB 수용체는 일반적으로 세포에서 다양한 조합 형태로 발견되고, 이종이량 체화는 다양한 ErbB 리간드에 대한 세포 반응의 다양성을 증가시키는 것으로 생각된다 (Earp et al. Breast Cancer Research and Treatment 35: 115-132 (1995)). EGFR은 6가지 상이한 리간드, 즉 표피 성장인자 (EGF), 형질전이 성장인자 알파 (TGF-알파), 앰피레귤린, 헤파린 결합 표피 성장인자 (HB-EGF), 베타셀룰린 및 에피레귤린 (Groenen et al. Growth Factors 11: 235-257 (1994))에 의해 결합된다. 단일 유전자의 얼터네이티브 스플리싱으로부터 생성된 헤레귤린 단백질과는 HER3 및 HER4에 대한 리간드이다. 헤레귤린과에는 알파, 베타 및 감마 헤레귤린 (Holmes et al., Science, 256: 1205-1210 (1992); 미국 특허 제5,641,869호; and Schaefer et al., Oncogene 15: 1385-1394 (1997)); neu 분화 인자 (NDF), 아교세포 성장인자 (GGF); 아세틸콜린 수용체 유도 활성 (ARIA); 및 감각 및 운동 신경 유래 인자 (SMDF)가 포함된다 [자세한 검토를 위해서는 문헌 (Groenen et al. Growth Factors 11: 235-257 (1994); Lemke, G. Molec. & Cell. Neurosci. 7: 247-262 (1996) and Lee et al. Pharm. Rev. 47: 51-85 (1995))을 참고함]. 최근에, 두 가지 추가 ErbB 리간드, 즉 HER3 또는 HER4에 결합하는 것으로 보고되어 있는 뉴레귤린-2 (NRG-2) (Chang et al., Nature 387 509-512 (1997); and Carraway et al Nature 387: 512-516 (1997)) 및 HER4에 결합하는 뉴레귤린-3 (Zhang et al. PNAS (USA) 94 (18): 9562-7 (1997))을 찾았다. HB-EGF 베타셀룰린 및 에피레귤린도 HER4에 결합한다.
EGF 및 TGF-알파는 HER2에 결합하지 않지만, EGF는 EGFR 및 HER2를 자극하여 이종이량체를 형성하고, 이 이종이량체는 EGFR을 활성화시키고 이종이량체 내의 HER2를 트랜스인산화시킨다. 이량체화 및/또는 트랜스인산화는 HER2 티로신 키나제를 활성화시키는 것으로 생각된다 (Earp et al., supra). 마찬가지로, HER3가 HER2와 동시발현되는 경우, 활성 신호전달 결합체가 형성되고, HER2에 대한 항체가 이 결합체를 파괴할 수 있다 (Sliwkowski et al., J. Biol. Chem., 269 (20): 14661-14665 (1994)). 또한, 헤레귤린 (HRG)에 대한 HER3의 친화도는 HER2와 동시발현되는 경우 더 높은 친화도 상태로 증가된다. HER2-HER3 단백질 결합체에 대해서는 문헌 (Levi et al., Journal of Neuroscience 15: 1329-1340 (1995); Morrissey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 1431-1435 (1995); and Lewis et al., Cancer Res., 56: 1457-1465 (1996))을 참고한다. HER3처럼 HER4도 HER2와 활성 신호전달 결합체를 형성한다 (Carraway and Cantle, Cell 78 : 5-8 (1994)).
유전자 증폭 검출
본 발명은 유잔자 증폭을 검출할 수 있는 임의의 기술을 사용하는 것을 고려한다 (Boxer, J. Clin. Pathol. 53: 19-21 (2000)). 이 기술에는 방사성동위원소 또는 형광표지 프로브를 사용한 동일계 혼성화 (Stoler, Clin. Lab. Med. 12: 215-36 (1990)); 중합효소 연쇄 반응 (PCR); 정량적인 서던 블롯팅, 및 개별 유전자를 정량하기 위한 기타 기술이 포함된다. 바람직하게는, 유전자 증폭 평가를 위해 선별되는 프로브 또는 프라이머는 매우 특이적이어서 관련성이 높은 상동 유전자가 검출되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "표지'는 핵산 프로브 또는 항체와 같은 물질에 직 ㆍ간접적으로 결합되거나 융합되어 그에 결합되거나 융합되어 있는 물질의 검출을 용이하게 하는 화합물 또는 조성물을 말한다. 표지는 그 자체가 검출가능할 수 있거나 (예컨대, 방사성동위원소 표지 또는 형광 표지), 또는 효소 표지의 경우, 검출가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변화를 촉매할 수 있다. 항체에 의해 면역특이적으로 결합되는 헵텐 또는 에피토프도 표지로 작용할 수 있다.
용어 "형광 표지된 핵산 프로브"는 (1) 표적 핵산 서열과 혼성화할 수 있는 서열을 갖는 핵산 및 (2) 형광 표지를 포함하는 프로브를 말한다. 바람직하게는, 이러한 혼성화는 특이적, 즉 고엄격 조건 하에서 일어날 수 있다.
샘플 준비
대상체로부터 얻은 임의의 조직 샘플을 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 조직 샘플의 예에는 유방, 전립선, 난소, 결장, 폐, 자궁내막, 위, 타액선 또는 췌장이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 조직 샘플은 수술 절개, 흡입 또는 생검을 포함하는 다양한 방법에 의해 얻을 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 조직은 신선한 것이거나 동결된 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 조직 샘플은 고정시켜 파라핀 등에 포매한다.
조직 샘플은 통상적인 방법으로 고정 (즉, 보존)시킬 수 있다 (Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology, 3rd Edition Lee G. Luna, HT (ASCP) Editor, The Blakston Division McGraw-Hill Book Company: New York; (1960); The Armed Forces Institute of Pathology Advanced Laboratory Methods in Histology and Pathology (1994) Ulreka V. Mikel, Editor, Armed Forces Institute of Pathology, American Registry of Pathology, Washington, D. C.). 당업자는 조직을 조직학적으로 염색하거나 아니면 분석하고자 하는 목적에 의해 고정제의 선택이 결정된다는 것을 알 것이다. 당업자는 고정 시간이 조직 샘플의 크기 및 사용되는 고정제에 달려 있다는 것도 알 것이다. 예컨대, 중성 완충 포르말린, 보우인스 (Bouin's) 또는 파라포름알데히드를 조직 샘플을 고정시키는 데 사용할 수 있다.
일반적으로, 조직 샘플은 먼저 고정시킨 후, 순도가 점차적으로 증가되는 일련의 알코올을 통해 탈수시키고, 침투시키고, 파라핀 또는 다른 절편화 매질로 포매하여, 조직 샘플이 절편화되도록 할 수 있다. 별법으로, 당업자는 조직 절편을 만들어 수득된 절편을 고정시킬 수 있다. 예를 들어, 조직 샘플을 포매하고 통상적인 방법으로 파라핀으로 처리할 수 있다. 사용할 수 있는 파라핀의 예에는 파라플라스트 (Paraplast), 브롤로이드 (Broloid) 및 티슈메이 (Tissuemay)가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 일단 조직 샘플이 포매되면, 샘플은 마이크로톰 (microtome) 등에 의해 절편화될 수 있다. 예를 들면, 이러한 방법에서 절편은 약 3 내지 약 5 마이크론 두께일 수 있다. 일단 절편화되면, 절편은 여러 표준 방법으로 슬라이드에 부착시킬 수 있다. 슬라이드 부착제의 예에는 실란, 젤라틴, 폴리-L-라이신 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 파라핀 포매 절편은 폴리-L-라이신으로 코팅된 양성 하전 슬라이드에 부착시킬 수 있다.
파라핀을 포매 물질로 사용하는 경우, 통상적으로 조직 절편으로부터 파라핀을 제거하고 조직 절편을 물로 다시 수화시킨다. 파라핀은 여러 통상적인 표준 방 법으로 조직 절편으로부터 제거할 수 있다. 예를 들어, 크실렌 및 점차적으로 순도가 감소하는 일련의 알코올을 사용할 수 있다. 또는, 시판되는 파라핀 제거 비-유기제, 예컨대, Hemo-De7 (CMS, Houston, Texas)을 사용할 수 있다.
형광 동일계 혼성화 (FISH)
동일계 혼성화는 일반적으로 슬라이드에 고정된 세포 또는 조직 절편에 대해 수행된다. 동일계 혼성화는 여러 통상적인 방법으로 수행할 수 있다 (Leitch et al., In Situ Hybridization : A Practical Guide, Oxford BIOS Scientific Publishers, Micropscopy Handbooks v. 27 (1994)). 한 동일계 방법에서, 형광 염색제 (예를 들어, 아르곤 이온 레이저에 의해 여기될 때 녹색 형광을 나타내는 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC))를 사용하여 세포내 표적 뉴클레오티드 서열에 상보적인 핵산 서열 프로브를 표지한다. 표적 뉴클레오티드 서열을 포함하는 각 세포는 세포가 사용되는 특정 형광발색의 여기에 적합한 파장의 광원에 노출될 때 형광 신호를 나타내는 표지된 프로브에 결합할 것이다. "표적 뉴클레오티드 서열"은 ErbB와 같은 과발현 종양 항원에 특이적인 서열이다. FISH 분석은 (일련의 절편 또는 동일한 절편의) 형태 염색을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 분석법과 함께 사용할 수 있다 (개시 내용이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 PCT 공개 제WO 00/20641호 참조).
다양한 혼성화 엄격도를 이용할 수 있다. 혼성화 조건이 더 엄격해짐에 따라, 안정한 듀플렉스 (duplex)를 형성하고 유지하는 데 프로브와 표적 사이의 더 높은 상보성도가 요구된다. 엄격도는 온도를 높임으로써, 염 농도를 낮춤으로써, 또는 포름아미드 농도를 높임으로써 증가시킨다. 덱스트란 술페이트를 첨가하거나 그의 농도를 높이는 것도 혼성화율 및 궁극적으로는 신호 강도를 높이기에 효과적인 표지 프로브의 농도를 증가시킬 수 있다. 혼성화 후, 슬라이드는 요구되는 엄격도에 따라 수분 내지 수시간의 다양한 세척 시간 동안 혼성화 용액 중에서 발견되는 것과 유사한 물질을 통상 함유하는 용액 중에서 세척한다. 보다 긴 세척 또는 엄격도가 보다 높은 세척은 일반적으로 비특이적 백그라운드 (background)를 낮추지만, 전체적인 감도를 감소시킬 위험이 있다.
FISH 분석에 사용되는 프로브는 RNA 또는 DNA 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드일 수 있고, 천연 발생 뉴클레오티드뿐만 아니라 디고시제닌 dCTP, 바이오틴 dCTP 7-아자구아노신, 아지도티미딘, 이노신 또는 유리딘을 함유할 수 있다. 다른 유용한 프로브에는 펩티드 프로브 및 그의 동족체, 분지쇄 유전자 DNA, 펩티드유사체, 펩티드 핵산 (PNA) 및/또는 항체가 포함된다.
프로브는 안정하고 특이적인 결합이 표적 핵산 서열과 프로브 사이에 일어나도록 원하는 표적 핵산 서열에 충분한 상보성을 갖어야 한다. 안정한 혼성화에 필요한 상동성도는 혼성화 매질 및/또는 세척 매질의 엄격도에 따라 다르다. 바람직하게는, 완전히 상동한 프로브를 본 발명에 사용하지만, 당업자는 다소 낮지만 충분한 상동성을 나타내는 프로브도 본 발명에 사용할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다 (Sambrook, J., et al., Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, (1989)).
당업자는 프로브의 선택이 원하는 표적 유전자의 특성에 달려 있다는 것을 알 것이다. 증폭의 예에는 유방암 및 난소암에서의 her2/neu, 신경섬유아세포종에서의 n-myc, 소세포 폐암에서의 c-myc이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, her2/neu 증폭을 평가하기 위해, her2/neu 유전자 (17q 11.2-17ql2)를 함유하는 17번 염색체의 긴 아암 (arm) 상에서 140 kb의 영역에 걸쳐 있는 프로브를 사용할 수 있다. 17번 염색체의 중심체 영역 내의 위성 서열에 대한 프로브 (D1721)를 사용하여 her2/neu 증폭의 공급원 또는 출처로서의 17번 염색체의 이수염색체성 (aneusomy)에 대해 조사할 수 있다. 예를 들어, 이들 프로브의 칵테일 버젼을 비시스 인크 (Vysis, Inc.)로부터 구입할 수 있는데, 상기 칵테일 버젼에서 각 프로브는 SPECTRUM ORANGE7 및 SPECTRUM GREEN7과 같은 쉽게 구별할 수 있는 형광체로 직접 표지한다.
프로브는 동일계 혼성화, 체세포 혼성화 패널, 또는 분류된 염색체의 스팟 (spot) 블롯에 의한 맵핑 (mapping); 염색체 연관 분석을 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 방법으로 생성 및 선별하거나; 또는 인간 염색체를 갖는 인간 세포주 또는 체세포 하이브리드로부터 만들어진 분류된 염색체 라이브러리, 방사선조사 체세포 하이브리드, 염색체 영역의 미세해부 (microdissection), 유일한 염색체 좌위에 특이적인 PCR 프라이머에 의해 확인된 효모 인공 염색체(YAC) 또는 인접한 YAC 클론과 같은 다른 유사한 수단으로부터 클로닝하고 단리할 수도 있다. 프로브는 플라스미드, 파지, 코스미드, YAC, 박테리아 인공 염색체 (BAC), 바이러스 벡터 또는 임의의 다른 적합한 벡터내에 클로닝된 게놈 DNA, cDNA 또는 RNA일 수 있다. 프로브는 통상적인 방법으로 클로닝하거나 화학적으로 합성할 수 있다. 클로닝하는 경 우, 단리된 프로브 핵산 단편이 일반적으로 벡터, 예컨대, 람다 파지, pBR322, M13, 또는 SP6 또는 T7 프로모터를 포함하며 박테리아 숙주내의 라이브러리로서 클로닝된 벡터내로 삽입한다 (상기 샘브룩의 문헌 참조).
프로브는 바람직하게는 형광체로 표지한다. 형광체의 예에는 희토류 킬레이트 (유로퓸 킬레이트), 텍사스 레드, 로다민, 플루오레세인, 댄실, 리사민, 움벨리페론, 파이코크리테린, 파이코시아닌, 또는 SPECTRUM ORANGE7 및 SPECTRUM GREEN7과 같은 시판되는 형광체, 및/또는 하나 이상의 상기 임의의 물질의 유도체가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 분석에 사용되는 다수의 프로브는 1종 이상의 구별될 수 있는 형광 또는 색소 컬러로 표지할 수 있다. 이들 컬러 차이는 특정한 프로브의 혼성화 위치를 확인시켜주는 수단을 제공한다. 또한, 공간적으로 분리되지 않는 프로브는 혼합된 두 가지 다른 컬러 (예컨대, 밝은 적색 + 녹색 = 황색) 또는 색소 (예컨대, 청색 + 황색 = 녹색)로부터 발생되는 상이한 컬러 빛 또는 색소에 의해, 또는 한번에 1종의 컬러만을 통과시키는 필터 셋트를 사용하여 확인할 수 있다.
프로브는 통상적인 방법을 이용하여 형광체로 직접 또는 간접적으로 표지할 수 있다. 추가 프로브 및 컬러를 부가하여 세밀히 구별되게 할 수 있고, 이 일반적인 방법을 1종 이상의 유전적 기형이 포함되거나 내재 대조구로 작용할 수 있도록 확장시킬 수 있다. 예를 들어, her2/neu 유전자는 17번 염색체에 있고, 17번 염색체에 특이적인 위성 서열에 대한 내재 대조구 프로브 (D17Z1) (Vysis, Inc.)를 사용하여 비-악성 세포의 영역 내의 이배수체 (diploidy)를 입증하고/하거나 her2/neu 증폭 영역에서 17번 염색체 이수염색체성의 존재 또는 부재를 확립할 수 있다.
FISH를 위한 프로세싱 후, 슬라이드를 형광 현미경의 표준 기술로 분석할 수 있다 (Ploem and Tanke, Introduction to Fluorescence Microscopy, Oxford University Press: New York (1987)). 요컨대, 각 슬라이드는 적당한 여기 필터, 이색성 필터 및 장벽 필터가 장착된 현미경을 사용하여 관찰한다. 필터는 사용된 플루오로크롬의 여기 및 방출 스펙트럼을 기준으로 선택한다. 슬라이드의 사진은 사용된 형광 표지, 신호 강도 및 선택된 필터에 달려 있는 필름 노출 시간에 걸쳐 촬영할 수 있다. FISH 분석의 경우, 형태 분석에서 확인된 원하는 세포의 물리적 좌위를 상기하고 FISH 정량화에 적합한 영역인 것으로서 가시적으로 합치시킨다.
IHC와 FISH를 상관시키기 위해, 당업자는 대등한 것의 위치를 저장하는 컴퓨터-구동 자동화 단계를 사용할 수 있다. 이는 두 가지 상이한 분석 기술에 의해 동일한 영역을 평가하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 형태학적으로 염색된 영역의 컬러 이미지를 캡쳐하여 컴퓨터-보조 냉각 CCD 카메라를 사용하여 저장한다. 이어서, 동일한 절편을 FISH 방법을 통해 얻을 수 있고, 저장된 위치를 상기하고, 지정된 영역을 형광 핵 신호의 존재에 대하여 스코어를 기록하였다. IHC와 유사한 방법 후에 FISH를 이용하는 것도 고려된다.
통상적으로, 수백개의 세포를 조직 샘플에서 스캐닝하고, 특정한 표적 핵산 서열의 정량을 세포수에 대해 계수된 형광 스팟의 형태로 측정한다. 정상 세포내의 스팟수의 편차 (예를 들어, 정상 세포내의 her2/neu 유전자의 프로빙이 2카피, 비정상적으로는 2카피를 초과하여 프로빙할 것임)는 종양 항원 특이적 항체 요법, 예컨대, ErbB 길항제 요법으로부터 효과를 얻을 가능성이 더 높다는 것을 표시한다. 하기에 예시한 바와 같이, her2 유전자 증폭은 항-HER2 항체 요법이 효과적일 것이라는 것을 나타내는 훨씬 더욱 효과적인 표시를 제공한다.
제약 제제
본 발명에 따른 길항제, 예를 들어, 항체의 치료 제제는, 목적하는 순도를 가진 항체를 임의의 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]와 혼합함으로써, 동결건조 제제 또는 수용액제 형태로 저장되도록 제조된다. 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제는 사용된 투여량과 농도에서 수용자에게 무독성이고, 이들의 예에는 인산염, 시트르산염 및 기타 유기 산 등의 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 방부제 (예를 들면, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤 등의 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (잔기 약 10개 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들면 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신 등의 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한, 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA 등의 킬레이트화제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨 등의 당; 나트륨 등의 염 형성 카운터 이온; 금속 착물 (예: Zn-단백질 착물); 및/또는 TWEEN (등록상표), PLURONICS (등록상표) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 등의 비이온성 계면활성제가 포함된다. 바람직한 동결건조된 항-ErbB 항체 제제는 개시 내용이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 WO 97/04801에 기재되어 있다.
본원의 제제는 또한, 치료받는 특정한 증상에 필요한 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로에 대해 불리한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖고 있는 화합물도 함유할 수 있다. 예를 들어, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, 혈관 내피 인자 (VEGF)에 결합하는 항체, 또는 표적 ErbB 상의 상이한 에피토프에 결합하는 항체를 한 제제에 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 별법으로, 또는 추가로, 조성물은 세포독성제, 화학요법제, 사이토킨, 생장억제제 및/또는 심보호제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 존재한다.
활성 성분은 또한 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포솜, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서, 예를 들면 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐과 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐을 각각 코아세르베이션 (coacervation) 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐내에 포획될 수도 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 기재되어 있다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 바람직하게는 인간의 경우 멸균되어야 한다. 이는 무균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
지속 방출형 제제를 제조할 수 있다. 지속 방출형 제제의 적합한 예에는 당해 항체를 함유하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되는데, 이러한 매트릭스는 성형품, 예를 들면 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 지속 방출형 매트릭스의 예에는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들면, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 γ에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들면 LUPRON DEPOT (등록상표) (젖산-글리콜산 공중합체와 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미소구), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 젖산-글리콜산과 같은 중합체는 100일에 걸쳐 분자를 방출시킬 수 있지만, 어떤 히드로겔은 더 짧은 기간 동안 단백질을 방출시킨다. 캡슐화된 항체가 체내에 장시간 잔류하는 경우, 이들 항체는 37℃의 습도에 노출되었을 대 변성되거나 응집될 수 있어서, 생물학적 활성이 상실되고 면역원성이 변할 수 있다. 관련된 메카니즘에 따라 안정화를 위한 합리적인 전략을 고안할 수 있다. 예를 들어, 응집 메카니즘이 티오-디술피드 교환을 통해 분자간 S-S 결합을 형성시키는 것으로 밝혀진다면, 술프히드릴 잔기를 변형시키고, 산성 용액으로부터 동결건조시키고, 수분 함량을 조절하고, 적절한 첨가제를 사용하고, 특정 중합체 매트릭스 조성물을 개발하여 안정화를 달성할 수 있다.
항-ErbB 길항제를 사용한 치료
본 발명에 따라, 항-ErbB 항체 또는 기타 길항제를 사용하여, erbB 유전자가 증폭되어 있는 것으로 밝혀진 환자에서 ErbB 수용체의 과발현 및/또는 활성화를 특징로 하는 다양한 증상을 치료할 수 있다고 생각된다. 예시적 증상 또는 질환에는 양성 또는 악성 종양 (예를 들어, 신암, 간암, 신장암, 방광암, 유방암, 위암, 난소암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 음문암, 갑상선암, 간세포암; 육종, 신경아교세포종; 및 다양한 두경부 종양); 백혈병 및 림프성 악성종양; 신경질환, 신경아교질환, 성상세포질환, 시상하부질환, 선상질환, 대식세포질환, 상피질환, 간질질환, 포배강질환, 염증질환, 혈관신생질환 및 면역질환과 같은 기타 질환이 포함된다.
본 발명의 항체, 화학요법제 및 임의의 기타 활성제는 공지된 방법, 예를 들면 볼루스, 또는 일정 기간에 걸친 연속 관주에 의한 정맥내 투여, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액낭내, 포막내, 경구, 국소 투여 또는 흡입 경로에 의해 인간 환자에게 투여된다. 상기 항체의 정맥내 또는 피하 투여가 바람직하다.
한 실시양태에서는, 본 발명의 치료법이 항-ErbB 항체와 화학요법제, 예컨대, 탁소이드의 조합 투여를 수반한다. 본 발명은 다양한 화학요법제로 구성된 칵테일을 투여하는 것도 고려한다. 조합 투여는 개별 제제 또는 단일 제약 제제를 사용한 동시투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여가 포함되며, 여기서, 두 (또는 모든) 활성제가 동시에 그들의 생물 활성을 발휘하는 기간이 이는 것이 바람직하다. 이러한 화학요법제에 대한 제조 및 투여 스케쥴은 제조업자의 지시에 따르거나 당 분야의 숙련인에 의해 실험적으로 결정된 바에 따라서 사용될 수 있다. 이러한 화학요법에 대한 제조 및 투여 스케쥴은 문헌 [Chemotherapy Service Ed., M.C.Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1992)]에 기재되어 있다. 화학요법제는 항체 투여하기 전 또는 투여한 후에 투여할 수 있거나, 항체와 동시에 투여할 수 있다. 항체는 타목시펜과 같은 항-에스트로겐 화합물, 또는 오나프리스톤과 같은 항-프로게스테론 (EP 616 812 참조)과 함께 사용될 수 있다 (상기 항-에스트로겐 화합물 및 항-프로게스테론 화합물은 이들에 대해 공지된 투여량으로 사용됨).
또한, 상기 치료법 이외에, 환자는 수술하여 암세포를 제거하고/하거나 (종양 절제), 방사선 요법으로 치료할 수 있다.
질환을 예방하거나 치료하기 위한 길항제, 예컨대, 항체의 적당한 투여량은 상기 정의된 바와 같은 치료받고자 하는 질환의 유형, 해당 질환의 심각도와 경과, 항체를 예방 목적으로 투여하는 지 아니면 치료 목적으로 투여하는 지의 여부, 선행 치료 요법, 환자의 임상 병력 및 항체에 대한 반응도, 및 담당의의 재량에 따라서 결정될 것이다. 항체는 환자에게 1회 투여하거나 일련의 치료 전반에 걸쳐 투여하는 것이 적합하다.
해당 질환의 유형과 심각도에 따라서, 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여량은 1회 이상의 개별 투여이든 아니면 연속 관주이든 상관없이 체중 1 kg 당 항체 약 1 ㎍ 내지 15 ㎎ (예: 약 0.1 내지 20 ㎎/투여)이다. 전형적인 1일 투여량은 상기 언급된 요인들에 따라서, 약 1 ㎍/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 이상의 범위내일 것 이다. 증상에 따라서 수 일 이상에 걸쳐 반복하여 투여하는 경우에는, 질병의 증상이 원하는 만큼 억제될 때까지 치료를 지속적으로 수행한다. 그러나, 다른 투약법이 유용할 수 있다. 이러한 치료법의 진행 과정은 통상적인 기술과 분석법으로 용이하게 모니터링한다.
제약 팩키지; 제품
본 발명의 관련 측면에서, 상기 질환의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제품이 제공된다. 이러한 제품은 용기, 임의로 표지 및 팩키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기에는, 예를 들면 병, 바이알, 주사기 등이 포함된다. 이러한 용기는 유리나 플라스틱과 같은 각종 재료로부터 형성될 수 있다. 상기 용기는 상기의 증상을 치료하는 데 효과적인 조성물을 보유하고 있으며, 바람직하게는 멸균성 출구를 가질 수 있다 (예를 들어, 이러한 용기는 피하 주사 바늘로 꿰뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 이러한 조성물 중의 1종 이상의 활성제는 항-종양 항원 치료 항체 또는 ErbB 길항제, 예컨대, 항-ErbB 항체이다. 용기 상의 표지 또는 용기에 부착된 표지에는 조성물이 선택된 증상의 치료에 사용된다는 것이 기재되어 있다. 제품은 약제학적으로 허용되는 완충제, 예를 들면 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이 제2 완충제는 동결건조물 또는 건조된 분말로 제공된 경우 활성제를 재용해하거나, 농축된 활성제 제제를 희석하는 데 사용할 수 있다. 제품은 완충제, 희석제, 여과제, 바늘 및 주사기를 비롯한, 상업적인 관점 및 사용자 관점에서 바람직한 기타 물질을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 제품은 예를 들어, FISH 시험에 의해 erbB 유전자가 증폭되어 있는 것으로 밝혀진 환자에 사용된다는 설명서가 있는 팩키지 삽입물 또는 삽입물들을 포함한다. 상기 환자는 ErbB 길항제를 사용한 치료로부터 IHC에 의해 제외된 대상체, 예를 들어, 항-HER2 항체를 사용한 경우 스코어가 0 또는 1+인 환자일 수 있다.
기탁물
하기 하이브리도마 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC) (10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209, U. S. A.)에 기탁하였고, 다음과 같은 기탁번호를 부여받았다.
항체명 ATCC 기탁번호 기탁일
7C2 ATCC HB-12215 1996년 10월 17일
7F3 ATCC HB-12216 1996년 10월 17일
4D5 ATCC CRL 10463 1990년 5월 24일
본원발명에 따라, 화학요법제 이외에 암 치료량의 ErbB 길항제를 종양 세포 ErbB가 형광 동일계 혼성화에 의해 증폭되어 있는 것으로 밝혀진 것과 같은 대상체에게 투여함으로써, 유전자 증폭 분석에 의해 측정할 때 ErbB를 과발현하는 종양에 민감하거나 상기 종양을 갖는 것으로 진단받은 환자를 ErbB 길항제로 보다 효과적으로 치료하는 방법을 제공할 수 있게 되었다.
본 발명의 상세한 내용은 하기 비-제한적 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1: 헤르셉틴 (등록상표) 피보탈 시험에서 임상 시험 분석 (CTA)과 형광 동 일계 혼성화 (FISH) 사이의 조화
면역조직화학법 (IHC)에 의해 측정된 2+ 또는 3+ 수준으로의 HER2의 과발현이 피보탈 헤르셉틴 (등록상표) 전이성 유방암 시험에 등록하는 데 필요하였다. 임상 시험 분석 (CTA)은 모노클로날 항체 4D5 (포르말린 고정 샘플의 프로테아제 분해 후) 또는 CB11 (포르말린 고정 샘플의 열 처리 후)를 사용하여 수행된 별도의 두 IHC 분석을 수반한다. 대상체는 분석들 중 하나가 2+ 또는 3+로 기록되는 경우에만 시험에 참여할 자격을 부여받았다. 상기 두 IHC 분석을 수행한 경우, 최종 스코어는 2+ 또는 3+보다 더 높았다.
CTA와 또다른 IHC HercepTest (HT) 사이의 조화도는 79％이다. 이는 HT의 FDA 승인을 위한 기준이어서 헤르셉틴 요법을 위한 환자를 선별하는 데 있어서 도움이 되었다.
본 실시예에는, CTA와, 패쓰비젼 (PathVysion) FISH 분석에 의해 측정된 her2/neu 유전자 증폭을 비교하는, 헤르셉틴 (등록상표) 피보탈 시험을 위한 스크리닝을 위해 제출된 임상 자료를 활용하는 유사 조화 연구가 기재되어 있다. 피보탈 시험에서, 5998명의 대상체를 HER2 발현에 대해 스크리닝하였는데, 1915명 (32％)이 CTA에 의해 양성이었고, 4083명 (68％)이 음성이었다. 이 분석을 위해 623개의 표본으로 구성된 무작위 샘플 (1:1 비의 양성 : 음성)을 선별하였고, 317개가 CTA+이었고, 306개가 CTA-이었다. 표본을 블록으로부터 새로 절단하지 않았다. 표본은 유리 슬라이드 상에서 4-6 μ크기의 절편으로서 2 내지 4년 동안 저장한 것이었다. 각 절편은 패쓰비젼 분석의 팩키지 삽입물에 기재된 프로토콜을 이용하여 her2/neu 증폭에 대해 분석하였다. 증폭은 2보다 크거나 2와 동일한 신호비로 정의되었다. 결과는 하기 표 1에 기재되어 있다.
FISH/CTA 조화
CTA 0 1+ 2+ 3+
- FISH + 207 28 67 21
7 2 21 176
4％ 7％ 24％ 89％ 529
FISH+ = HER2: CEP17 신호비 ≥2 조화도 = 82％ (79-85％)
총 623개의 표본이 시험된 경우, FISH 신호 결과는 529개에서 얻었다. 분석 실패는 19.9％의 CTA- 샘플 및 10.4％의 CTA+ 샘플에서 일어났다. 0, 1+, 2+ 및 3+ 군에서의 증폭은 각각 4.2％, 6.7％, 23.9％ 및 89.3 ％이었다. 샘플 조화도는 79％의 CTA/HT 조화도와 유사하게 81.3％이었다. 단일 카피 과발현은 주로 2+ 군에서 31％이었다. 증폭은 CTA- 군에서 드물게 나타났다 (4.6％). CTA- 군에서의 보다 높은 분석 실패율은 조직 고정화와 같은 비-분석 관련 인자에 의한 것일 수 있다. 이들은 IHC에 대한 위조 음성 결과를 초래할 수도 있다.
이 데이타는 her2/neu 증폭 상태가 HercepTest와 비교할 때 헤르셉틴 (등록상표) 처리로부터 효과를 얻을 가능성이 보다 더 높은 환자를 확인하는 데 있어서 예기치 않은 우수한 예측값을 가질 수 있다는 것을 암시하다고 해석되었다. 24％의 2+ 환자만이 FISH+라는 관찰 결과는 이 하위군이 IHC만에 의해 선별된 경우 예측하기 보다 어려운 처리 결과를 나타낼 수 있음을 암시한다. 1+ 및 0 하위군에서 FISH+ 환자를 찾는 것은 헤르셉틴 (등록상표) 처리를 위한 IHC 기준을 만족시키지 못할지라도 헤르셉틴 (등록상표) 처리로부터 효과를 얻을 수 있는 대상체를 확인시켜준다. IHC 스코어와 비교한 FISH 스코어를 기준으로 한 헤르셉틴 (등록상표)의 직접 분석은 실시예 2에 기재되어 있다.
실시예 2: FISH/임상 결과 연구
본 실시예는 3가지 헤르셉틴 (등록상표) 시험의 결과를 FISH 상태와 연관시킨다. 본 연구에서, 805명의 대상체를 모든 3가지 시험으로부터 무작위적으로 선발하였다. 이들 중, 167명이 슬라이드를 갖지 않았다. 또다른 78명의 분석이 실패하였다 (9.7％). 따라서, 540명의 대상체로부터 2.5년과 4.5년 사이에 저장된 포르말린-고정 절단 절편이 본 연구를 위한 샘플 풀 (pool)을 제공하였다. 이 샘플에서 인구통계 지표 또는 예후 지표에서의 불균형은 없었다. 다양한 처리군에 대해 결과가 보고되었다.
FISH 상태와 반응성과의 상관성은 제2 또는 제3 계열 치료요법으로서 헤르셉틴을 투여받은 환자에 대해 평가하였다. (CTA에 의해) 2+ 및 3+ 대상체에 대한 이 데이타는 표 2에 기재되어 있다.
제2 또는 제3 계열 치료요법으로서 단독 약제 헤르셉틴 (등록상표)을 사용할 때의 FISH/반응, 2+/3+ 조합
FISH+ FISH-
반응 있음 21 0
반응 없음 84 37
반응률 20％ 0％
(12.5-27.5％) (0.7％)
N= 142
FISH+ 대상체의 20％ 반응률은 본 연구에서 2+ 및 3+ 환자의 15％ 반응률, 및 피보탈 시험 과정 동안 2+ 또는 3+ 면역조직화학 스코어를 갖는 CTA에 의해 선별된 환자에서 관찰된 14％ 반응률을 예상외로 초과하였다. 따라서, FISH가 또다른 IHC 분석, 즉 실시예 1에 기재된 바와 같은 HercepTest와 거의 동일한 정도로 IHC와 상관성을 갖지만, FISH는 헤르셉틴 (등록상표) 요법으로부터 효과를 얻을 가능성이 보다 더 높은 환자를 찾는 데 있어서 예상외로 훨씬 더욱 우수하다.
이 데이타가 성분 3+ 및 2+ 대상체로 나누어질 때, FISH+ 대상체의 동일한 20％ 반응률이 관찰되었다 (표 3 및 4).
제2 또는 제3 계열 치료요법으로서 단독 약제 헤르셉틴 (등록상표)을 사용할 때의 FISH/반응, 3+ 하위군
FISH+ FISH-
반응 있음 18 0
반응 없음 72 17
반응률 20％ 0％
(12-28％) (0-14％)
N=107
제2 또는 제3 계열 치료요법으로서 단독 약제 헤르셉틴 (등록상표)을 사용할 때의 FISH/반응, 2+ 하위군
FISH+ FISH-
반응 있음 3 0
반응 없음 12 20
반응률 20％ 0％
(1-40％) (0-14％)
N=35
3+ 하위군에서, FISH+ 반응률 (20％)은 3+ 대상체의 17％ 반응률과 거의 비슷하였으나, 여전히 초과하였다. 2+ 하위군은 FISH+ 선별에 의한 20％ 반응률과 비교하여 단지 9％의 반응률을 나타내면서 훨씬 더욱 높은 차이를 보였다. 이 데이타는 FISH+ 상태 (her2 유전자 증폭)가 헤르셉틴 (등록상표)에 대한 반응 가능성을 상당히 증가시킨다는 것을 보여준다.
또한, 제1 계열 치료요법으로서의 헤르셉틴 (등록상표)에 대한 환자 반응에 대해 데이타를 평가하였다 (표 5).
제1 계열 치료요법으로서 헤르셉틴 (등록상표) 단독 약제를 사용할 때의 FISH/반응, 2+/3+ 조합
FISH+ FISH-
반응 있음 17 1
반응 없음 24 20
반응률 41％ 20％
(26-56％) (0-14％)
N=62
FISH+ 대상체의 41％ 반응률은 3+, 2+ 대상체의 27％ 반응률보다 훨씬 더 높았다.
FISH 분석을 기준으로 할 때, 유익한 반응 가능성의 놀라운 증가는 표 6에 기재된 바와 같이, 화학요법 플러스 헤르셉틴 (등록상표)에 대한 반응으로 확장된다. FISH+ 대상체는 FISH- (41％)보다 화학요법 및 헤르셉틴 (등록상표)에 대한 훨씬 더욱 높은 반응을 나타내었다. 표 7-9는 다양한 화학요법제 (아드리아노마이신 및 시클로포스프아미드, AC; 및 패클리탁솔, P) 및 다양한 종점 (반응률, 시간 대 진행, 및 생존률)의해 나누어진, 화학요법과 병행된 헤르셉틴 (등록상표) 투여에 대한 보다 더 확장된 데이타를 포함한다.
제1 계열 치료요법으로서 화학요법 +/- 헤르셉틴 (등록상표)에 대한 FISH/반응율, 2+/3+ 조합
C 단독 C+H
FISH- 39％ (26-52％) 41％ (27-55％)
FISH+ 27％ (19-35％) 54％ (45-63％)
N=336
새로 정의된 집단의 반응률
H + Ac (n = 143) AC (n = 138) H+P (n = 92) P (n = 96) H + CT (n = 235) CT (n = 234)
2+/3+ 469 56* 42 41* 17 50* 32
3+ 349 60* 42 49* 17 56* 31
FISH+ 240 58* 40 49* 14 54* 27
*p < 0. 05
새로 정의된 집단의 시간 대 진행 (월)
H+Ac (n=143) AC (n = 138) H+P (n=92) P (n=96) H+CT (n = 235) CT (n = 234)
2+/3+ 469 7.8* 6.1 6.9* 2.7 7.4* 4.6
3+ 349 8.1* 6.0 7.1* 3.0 7.8* 4.6
FISH+ 240 7.8* 6.2 7.0* 3.2 7.3* 4.6
*p < 0. 05
새로 정의된 집단의 생존 (월)
H+Ac (n = 143) AC (n = 138) H + P (n = 92) P (n = 96) H + CT (n = 235) CT (n = 234)
2+/3+ 469 27 21 22 18 25* 20
3+ 349 31* 21 25 18 29* 20
FISH+ 240 29* 20 25* 14 27* 18
*p < 0.05
이 데이타는 FISH+ 분석이 IHC와 매우 상관성이 높다 하더라도 헤르셉틴 (등록상표) 치료시 성공 가능성의 훨씬 더 정확한 지표를 제공한다는 것을 일관되게 확인시켜준다. 표에서, FISH+ 선별은 2+/3+ IHC-선별보다 약 1/3 (30％) 더 높은 반응률을 갖는다. 2+ 환자를 주목할 때, FISH 상태는 환자 선별에 대한 훨씬 더욱 효과적인 수단을 제공한다. FISH 상태는 IHC에 의해 측정된 0 또는 1+ 상태 때문에 치료로부터 제외되는 환자를 확인시켜주기도 한다.
이러한 관찰은 일반적으로 ErbB 수용체 길항제-기재의 암 치료요법 및 항-종양 항원에 의한 암 치료요법에 대한 넓은 의미를 함축한다. erbB 길항제, 예를 들어, 헤르셉틴 (등록상표)과 같은 항-erbB 수용체 항체는 예컨대, FISH 시험에 의해 erbB 유전자 증폭에 대해 양성인 것으로 판정된 환자에게 투여된 경우 효능을 얻을 가능성을 증가시킬 수 있다. 이는 이 데이타를 기준으로 헤르셉틴 (등록상표)을 사용한 경우 확실하다.
* * *
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시양태에 의해 그 범위가 제한되어서는 안된다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위내에 드는 것이다.
추가로, 모든 값은 대략적인 것이고 설명을 위해 제공된 것임을 이해해야 한다.
특허, 특허 출원, 공개 문헌, 제품 설명서 및 프로토콜은 본원 전체를 통해 인용되었고, 이들의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.

Claims (1)

  1. 암 치료량의 ErbB 길항제를, 조직 샘플내 종양 세포의 erbB 유전자가 증폭되어 있는 것으로 밝혀진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, ErbB 길항제에 의한 암 치료의 효능을 얻을 가능성을 증가시키는 방법.
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