JPH0753581A - 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 - Google Patents
結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法Info
- Publication number
- JPH0753581A JPH0753581A JP12355694A JP12355694A JPH0753581A JP H0753581 A JPH0753581 A JP H0753581A JP 12355694 A JP12355694 A JP 12355694A JP 12355694 A JP12355694 A JP 12355694A JP H0753581 A JPH0753581 A JP H0753581A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ascorbic acid
- magnesium salt
- phosphate
- phosphate magnesium
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬品、化粧品、食品および動物飼料などに
有用な結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマ
グネシウム塩の製造法。 【構成】 Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩を水溶媒下で結晶化させることを特徴とする
結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシ
ウム塩の製造法。 【効果】 非晶質を含まず高純度で優れた安定性を有す
る結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネ
シウム塩が簡便かつ短時間で得られる。
有用な結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマ
グネシウム塩の製造法。 【構成】 Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩を水溶媒下で結晶化させることを特徴とする
結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシ
ウム塩の製造法。 【効果】 非晶質を含まず高純度で優れた安定性を有す
る結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネ
シウム塩が簡便かつ短時間で得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、化粧品、食品
および動物飼料などに有用なＬ−アスコルビン酸−２−
燐酸エステルマグネシウム塩の結晶（以下、結晶質Ｌ−
アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩と称
する。）の製造法に関する。
および動物飼料などに有用なＬ−アスコルビン酸−２−
燐酸エステルマグネシウム塩の結晶（以下、結晶質Ｌ−
アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩と称
する。）の製造法に関する。
【０００２】
【従来技術および課題】現在市販されているＬ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は非晶質で
あるため、保存時吸湿しやすく粉末の団塊化を生じやす
い。また、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩自身の化学的安定性が充分でなく、他の薬物
との配合時に影響を与えることが多い。さらに、ケーキ
ングを生じたり、流動性が不十分なため製剤化に際して
支障をきたすことが多く、実用面で支障になる品質のバ
ラツキが生じやすい。従って、安定な結晶質Ｌ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩として提供
されることが望まれている。 Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩の結晶化の例としては、
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
の水溶液にメタノールを加え、得られた沈澱物を水−メ
タノールから再結晶する方法[ケミカル・アンド・ファ
ーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bul
l.）、１７、３８１（１９６９）およびケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Phar
m. Bull.）、３０、１０２４（１９８２）]、Ｌ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を含有す
る水溶液にアルコール類またはアセトンなどを添加して
該結晶を得る方法（特開昭５９−５１２９３号）が知ら
れているが、これらの方法は結晶の純度、安定性、結晶
化の簡便性などの点で十分とは言えない。
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は非晶質で
あるため、保存時吸湿しやすく粉末の団塊化を生じやす
い。また、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩自身の化学的安定性が充分でなく、他の薬物
との配合時に影響を与えることが多い。さらに、ケーキ
ングを生じたり、流動性が不十分なため製剤化に際して
支障をきたすことが多く、実用面で支障になる品質のバ
ラツキが生じやすい。従って、安定な結晶質Ｌ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩として提供
されることが望まれている。 Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩の結晶化の例としては、
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
の水溶液にメタノールを加え、得られた沈澱物を水−メ
タノールから再結晶する方法[ケミカル・アンド・ファ
ーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bul
l.）、１７、３８１（１９６９）およびケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Phar
m. Bull.）、３０、１０２４（１９８２）]、Ｌ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を含有す
る水溶液にアルコール類またはアセトンなどを添加して
該結晶を得る方法（特開昭５９−５１２９３号）が知ら
れているが、これらの方法は結晶の純度、安定性、結晶
化の簡便性などの点で十分とは言えない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
本発明者らは、より優れた特性を有する結晶質Ｌ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を得るた
めに種々検討を重ねた結果、驚くべきことに、Ｌ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が水溶媒
下で結晶化すること、さらに、非晶質を含まず高純度で
優れた安定性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−
燐酸エステルマグネシウム塩が簡便かつ短時間で得られ
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
本発明者らは、より優れた特性を有する結晶質Ｌ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を得るた
めに種々検討を重ねた結果、驚くべきことに、Ｌ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が水溶媒
下で結晶化すること、さらに、非晶質を含まず高純度で
優れた安定性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−
燐酸エステルマグネシウム塩が簡便かつ短時間で得られ
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００４】すなわち、本発明は（１）Ｌ−アスコルビ
ン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結
晶化させることを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸
−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法、（２）Ｌ
−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の
加温水溶液を冷却する第１項記載の製造法、（３）加温
水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩の濃度が約０.２〜約２０Ｗ／Ｖ％である第
２項記載の製造法、（４）加温水溶液の温度が約４０〜
約６０℃である第２項記載の製造法、（５）Ｌ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液を
濃縮して結晶化を行う第１〜４項のいずれか１記載の製
造法、（６）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマ
グネシウム塩が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ％になるまで濃縮
する第５項記載の製造法、（７）水の噴霧下で結晶化を
行う第１項記載の製造法、および（８）Ｌ−アスコルビ
ン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結
晶化させて得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐
酸エステルマグネシウム塩に関する。
ン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結
晶化させることを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸
−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法、（２）Ｌ
−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の
加温水溶液を冷却する第１項記載の製造法、（３）加温
水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩の濃度が約０.２〜約２０Ｗ／Ｖ％である第
２項記載の製造法、（４）加温水溶液の温度が約４０〜
約６０℃である第２項記載の製造法、（５）Ｌ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液を
濃縮して結晶化を行う第１〜４項のいずれか１記載の製
造法、（６）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマ
グネシウム塩が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ％になるまで濃縮
する第５項記載の製造法、（７）水の噴霧下で結晶化を
行う第１項記載の製造法、および（８）Ｌ−アスコルビ
ン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結
晶化させて得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐
酸エステルマグネシウム塩に関する。
【０００５】本発明の製造方法において、原料として用
いられるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネ
シウム塩（以下、ＡＰＭｇと称することもある）として
は、非晶質（無定形）ＡＰＭｇ、結晶質ＡＰＭｇまたは
これらの混合物が挙げられる。このようなＬ−アスコル
ビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は、例えばホ
スピタンＣ[商品名、昭和電工（株）製]、ニッコールＶ
Ｃ−ＰＭＧ[商品名、日光ケミカルス（株）製]、ＡＰ−
２Ｋ[商品名、武田薬品工業（株）製]等として入手可能
である。
いられるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネ
シウム塩（以下、ＡＰＭｇと称することもある）として
は、非晶質（無定形）ＡＰＭｇ、結晶質ＡＰＭｇまたは
これらの混合物が挙げられる。このようなＬ−アスコル
ビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は、例えばホ
スピタンＣ[商品名、昭和電工（株）製]、ニッコールＶ
Ｃ−ＰＭＧ[商品名、日光ケミカルス（株）製]、ＡＰ−
２Ｋ[商品名、武田薬品工業（株）製]等として入手可能
である。
【０００６】原料Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステ
ルマグネシウム塩として非晶質（無定形）ＡＰＭｇと結
晶質ＡＰＭｇとの混合物を用いる場合、非晶質（無定
形）ＡＰＭｇに対して、結晶質ＡＰＭｇを例えば約１〜
約３０重量％、好ましくは約２〜約２０重量％となるよ
うに混合する。上記した原料Ｌ−アスコルビン酸−２−
燐酸エステルマグネシウム塩の粒子径は約１〜約２００
０μｍが好ましい。粒子径は約５〜約１５００μｍがさ
らに好ましい。
ルマグネシウム塩として非晶質（無定形）ＡＰＭｇと結
晶質ＡＰＭｇとの混合物を用いる場合、非晶質（無定
形）ＡＰＭｇに対して、結晶質ＡＰＭｇを例えば約１〜
約３０重量％、好ましくは約２〜約２０重量％となるよ
うに混合する。上記した原料Ｌ−アスコルビン酸−２−
燐酸エステルマグネシウム塩の粒子径は約１〜約２００
０μｍが好ましい。粒子径は約５〜約１５００μｍがさ
らに好ましい。
【０００７】本発明の製造法において、水溶媒下での結
晶化とは、原料であるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エ
ステルマグネシウム塩（以下、ＡＰＭｇと略記すること
もある）が水と接触できる状態での結晶化を意味する。
該結晶化としては、例えば水溶液中、水分散液中、水で
の湿潤下、高湿度下、水の噴霧下等での結晶化が挙げら
れる。
晶化とは、原料であるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エ
ステルマグネシウム塩（以下、ＡＰＭｇと略記すること
もある）が水と接触できる状態での結晶化を意味する。
該結晶化としては、例えば水溶液中、水分散液中、水で
の湿潤下、高湿度下、水の噴霧下等での結晶化が挙げら
れる。
【０００８】水溶液中での結晶化は、例えば公知の非晶
質または結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステル
マグネシウム塩のいずれかの水溶液から結晶を析出させ
ることにより行うことができる。水溶液中のＬ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度は、
約０.１〜約１５Ｗ／Ｖ％、好ましくは約０.５〜約１０
Ｗ／Ｖ％である。該マグネシウム塩の水溶液を濃縮し、
所望の結晶を析出させる。濃縮は、水溶液のＬ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度[析
出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇとの合計重量
（ｇ）／水の体積（ｍｌ）]×１００（％）が約１５〜
約５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２０〜約３５Ｗ／Ｖ％に
なるまで行う。
質または結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステル
マグネシウム塩のいずれかの水溶液から結晶を析出させ
ることにより行うことができる。水溶液中のＬ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度は、
約０.１〜約１５Ｗ／Ｖ％、好ましくは約０.５〜約１０
Ｗ／Ｖ％である。該マグネシウム塩の水溶液を濃縮し、
所望の結晶を析出させる。濃縮は、水溶液のＬ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度[析
出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇとの合計重量
（ｇ）／水の体積（ｍｌ）]×１００（％）が約１５〜
約５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２０〜約３５Ｗ／Ｖ％に
なるまで行う。
【０００９】Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマ
グネシウム塩の水溶液の調製では、作業性の向上のた
め、加温下でＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマ
グネシウム塩を溶解させることが好ましい。加温温度
は、約４０〜約６０℃が好ましい。加温温度は、さらに
好ましくは約５０〜約６０℃である。加温水溶液中のＬ
−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の
濃度は、約０.２〜約２０Ｗ／Ｖ％，好ましくは約１〜
約１５Ｗ／Ｖ％である。所望により、得られたＬ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液
を濃縮する。濃縮は、水溶液のＬ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度[析出したＡＰＭ
ｇと水に溶けているＡＰＭｇとの合計重量（ｇ）／水の
体積（ｍｌ）]×１００（％）が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ
％、好ましくは約２０〜約３５Ｗ／Ｖ％になるまで行
う。
グネシウム塩の水溶液の調製では、作業性の向上のた
め、加温下でＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマ
グネシウム塩を溶解させることが好ましい。加温温度
は、約４０〜約６０℃が好ましい。加温温度は、さらに
好ましくは約５０〜約６０℃である。加温水溶液中のＬ
−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の
濃度は、約０.２〜約２０Ｗ／Ｖ％，好ましくは約１〜
約１５Ｗ／Ｖ％である。所望により、得られたＬ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液
を濃縮する。濃縮は、水溶液のＬ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度[析出したＡＰＭ
ｇと水に溶けているＡＰＭｇとの合計重量（ｇ）／水の
体積（ｍｌ）]×１００（％）が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ
％、好ましくは約２０〜約３５Ｗ／Ｖ％になるまで行
う。
【００１０】濃縮の際、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸
エステルマグネシウム塩は晶出していてもよく、この場
合、濃縮液から直接、所望の結晶を得ることができる。
所望により、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマ
グネシウム塩の水溶液を濃縮する前に、該溶液を濾過し
て不溶物を除去してもよい。ついで、得られる濃縮液を
冷却して所望の結晶を析出させる。冷却温度は約５〜約
３５℃が好ましい。冷却温度はさらに好ましくは約５〜
約２５℃である。上記した加温、濃縮（減圧あるいは常
圧下）、濾過（遠心分離、吸引または自然濾過等）、冷
却等の操作は自体公知の方法によって行えばよい。
エステルマグネシウム塩は晶出していてもよく、この場
合、濃縮液から直接、所望の結晶を得ることができる。
所望により、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマ
グネシウム塩の水溶液を濃縮する前に、該溶液を濾過し
て不溶物を除去してもよい。ついで、得られる濃縮液を
冷却して所望の結晶を析出させる。冷却温度は約５〜約
３５℃が好ましい。冷却温度はさらに好ましくは約５〜
約２５℃である。上記した加温、濃縮（減圧あるいは常
圧下）、濾過（遠心分離、吸引または自然濾過等）、冷
却等の操作は自体公知の方法によって行えばよい。
【００１１】水分散液中での結晶化は、例えばＬ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を約１５
〜約４５Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２５〜約３５Ｗ／Ｖ％
となるように水に分散させることにより行われる。該水
分散液の調製は、加温下で行うことが好ましい。加温温
度は上記した水溶液中での結晶化の場合と同様である。
所望により、得られた水分散液を濃縮する。該濃縮は、
水分散液に含まれるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エス
テルマグネシウム塩の濃度が約４０〜８０Ｗ／Ｖ％、好
ましくは約５０〜約７０Ｗ／Ｖ％になるまで行う。つい
で得られる濃縮液を冷却して所望の結晶を析出させる。
冷却温度は、前記した水溶液中での結晶化の場合と同様
である。また、上記した分散、加温、濃縮（減圧あるい
は常圧下）、濾過（遠心分離、吸引または自然濾過
等）、冷却等の操作は自体公知の方法によって行えばよ
い。
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を約１５
〜約４５Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２５〜約３５Ｗ／Ｖ％
となるように水に分散させることにより行われる。該水
分散液の調製は、加温下で行うことが好ましい。加温温
度は上記した水溶液中での結晶化の場合と同様である。
所望により、得られた水分散液を濃縮する。該濃縮は、
水分散液に含まれるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エス
テルマグネシウム塩の濃度が約４０〜８０Ｗ／Ｖ％、好
ましくは約５０〜約７０Ｗ／Ｖ％になるまで行う。つい
で得られる濃縮液を冷却して所望の結晶を析出させる。
冷却温度は、前記した水溶液中での結晶化の場合と同様
である。また、上記した分散、加温、濃縮（減圧あるい
は常圧下）、濾過（遠心分離、吸引または自然濾過
等）、冷却等の操作は自体公知の方法によって行えばよ
い。
【００１２】水での湿潤下での結晶化は、例えばＬ−ア
スコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を、該
マグネシウム塩に対して約３〜約３０重量％、好ましく
は約５〜約３０重量％の水で湿潤させ、ついで混合撹拌
することにより行われる。混合撹拌時間は約１〜約１８
０分、好ましくは約５〜約６０分である。混合撹拌は自
体公知の方法で行われる。該方法としては、例えば流動
層方式、遠心流動方式、転動方式、粉砕方式、ニーダー
方式、撹拌方式等が挙げられる。
スコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を、該
マグネシウム塩に対して約３〜約３０重量％、好ましく
は約５〜約３０重量％の水で湿潤させ、ついで混合撹拌
することにより行われる。混合撹拌時間は約１〜約１８
０分、好ましくは約５〜約６０分である。混合撹拌は自
体公知の方法で行われる。該方法としては、例えば流動
層方式、遠心流動方式、転動方式、粉砕方式、ニーダー
方式、撹拌方式等が挙げられる。
【００１３】高湿度下での結晶化は、例えばＬ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を高湿度下
（好ましくは、湿度約８５％以上、温度約３５〜６０
℃）で混合撹拌することにより行われる。混合撹拌時間
および方法は前記した水での湿潤下での結晶化の場合と
同様である。
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を高湿度下
（好ましくは、湿度約８５％以上、温度約３５〜６０
℃）で混合撹拌することにより行われる。混合撹拌時間
および方法は前記した水での湿潤下での結晶化の場合と
同様である。
【００１４】また、水の噴霧下での結晶化は、例えば、
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
を流動層造粒機に仕込み、風温約４０〜約８０℃、好ま
しくは約５０〜約７０℃、風量約０.３〜約２.０ｍ3／
ｍｉｎ、好ましくは約０.５〜１.５ｍ3／ｍｉｎで流動
させながら、該マグネシウム塩に対して約２０〜２００
重量％、好ましくは約４０〜約１００重量％の水を噴霧
することにより行われる。流動噴霧中の品温は、約２０
〜約３５℃、好ましくは約２５〜約３０℃とする。
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
を流動層造粒機に仕込み、風温約４０〜約８０℃、好ま
しくは約５０〜約７０℃、風量約０.３〜約２.０ｍ3／
ｍｉｎ、好ましくは約０.５〜１.５ｍ3／ｍｉｎで流動
させながら、該マグネシウム塩に対して約２０〜２００
重量％、好ましくは約４０〜約１００重量％の水を噴霧
することにより行われる。流動噴霧中の品温は、約２０
〜約３５℃、好ましくは約２５〜約３０℃とする。
【００１５】本発明により得られる結晶質Ｌ−アスコル
ビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は６水和物
で、以下の物理化学的特性を有する。 （１）粉末Ｘ線回折スペクトル：ＣｕＫα線、４０ｋ
Ｖ、４０ｍＡの条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトル
を図１に示す。
ビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は６水和物
で、以下の物理化学的特性を有する。 （１）粉末Ｘ線回折スペクトル：ＣｕＫα線、４０ｋ
Ｖ、４０ｍＡの条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトル
を図１に示す。
【００１６】（２）赤外線吸収スペクトル：流動パラフ
ィン法（Ｎｕｊｏｌ法）による特徴的な吸収（波数）は
以下の通りであった。 ３３００ｃｍ-1のＯ−Ｈの吸収帯 １６００ｃｍ-1付近のＣ＝Ｏ伸縮振動による吸収帯 １０００〜１２００ｃｍ-1のＰ−Ｏ吸収帯
ィン法（Ｎｕｊｏｌ法）による特徴的な吸収（波数）は
以下の通りであった。 ３３００ｃｍ-1のＯ−Ｈの吸収帯 １６００ｃｍ-1付近のＣ＝Ｏ伸縮振動による吸収帯 １０００〜１２００ｃｍ-1のＰ−Ｏ吸収帯
【００１７】（３）示差熱分析：５℃／分の昇温速度で
測定した示差熱分析チャートを図４および図６に示す。
測定した示差熱分析チャートを図４および図６に示す。
【００１８】（４）元素分析（Ｃ12Ｈ12Ｏ18Ｐ2Ｍｇ3・
１２Ｈ2Ｏとして）： 理論値：Ｃ,１８.１２；Ｈ,４.５６；Ｐ,７.７９；Ｍ
ｇ,９.１７（％） 測定値：Ｃ,１８.１９；Ｈ,４.６０；Ｐ,７.７０；Ｍ
ｇ,９.０７（％）
１２Ｈ2Ｏとして）： 理論値：Ｃ,１８.１２；Ｈ,４.５６；Ｐ,７.７９；Ｍ
ｇ,９.１７（％） 測定値：Ｃ,１８.１９；Ｈ,４.６０；Ｐ,７.７０；Ｍ
ｇ,９.０７（％）
【００１９】（５）溶解性：水に可溶（２６℃における
溶解度は１４Ｗ／Ｖ％）。有機溶媒（アルコール類、ク
ロロホルム）に不溶。
溶解度は１４Ｗ／Ｖ％）。有機溶媒（アルコール類、ク
ロロホルム）に不溶。
【００２０】（６）結晶形：数μｍ以下よりなる微細結
晶集合体。偏光顕微鏡下、暗視野で複屈折を示す結晶で
ある。
晶集合体。偏光顕微鏡下、暗視野で複屈折を示す結晶で
ある。
【００２１】また、本発明で得られる結晶質Ｌ−アスコ
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線
回折スペクトル、赤外線吸収スペクトル、示差熱分析
（ＤＳＣ）チャートおよび吸湿平衡曲線を、それぞれ、
図１、図３、図４および６ならびに図５に示す。
ルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線
回折スペクトル、赤外線吸収スペクトル、示差熱分析
（ＤＳＣ）チャートおよび吸湿平衡曲線を、それぞれ、
図１、図３、図４および６ならびに図５に示す。
【００２２】本発明の製造方法により得られる結晶質Ｌ
−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
は、例えば医薬品（例、口腔用薬剤、点眼剤、浴用剤
等）、化粧品（例、化粧水、乳液、クリーム、パック
等）、食品（例、パン類等）および動物飼料（例、エ
ビ、サケ、ウナギ、ハマチ、コイ等の養殖用飼料）など
として用いられる。
−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
は、例えば医薬品（例、口腔用薬剤、点眼剤、浴用剤
等）、化粧品（例、化粧水、乳液、クリーム、パック
等）、食品（例、パン類等）および動物飼料（例、エ
ビ、サケ、ウナギ、ハマチ、コイ等の養殖用飼料）など
として用いられる。
【００２３】
【実施例】以下に、実施例を示して本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１ 非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシ
ウム塩２０ｇに１リットルの水を加え２Ｗ／Ｖ％とし、
５０〜６０℃に加温溶解した。得られた溶液をろ過し、
ろ液を減圧下で濃縮し、８０ｍｌの溶液を得た。得られ
た溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネ
シウム塩の濃度[析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡ
ＰＭｇの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）]×１００
（％）は２５Ｗ／Ｖ％であった。その後、室温まで冷却
し、結晶を析出させて目的の結晶を得た。得られた結晶
についてＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶
質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム
塩であることが判明した。
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１ 非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシ
ウム塩２０ｇに１リットルの水を加え２Ｗ／Ｖ％とし、
５０〜６０℃に加温溶解した。得られた溶液をろ過し、
ろ液を減圧下で濃縮し、８０ｍｌの溶液を得た。得られ
た溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネ
シウム塩の濃度[析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡ
ＰＭｇの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）]×１００
（％）は２５Ｗ／Ｖ％であった。その後、室温まで冷却
し、結晶を析出させて目的の結晶を得た。得られた結晶
についてＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶
質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム
塩であることが判明した。
【００２４】実施例２ 非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシ
ウム塩５００ｇと結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸
エステルマグネシウム塩５０ｇをハイスピードミキサー
（深江工業製ＬＦＳ−ＧＳ−１Ｊ型）に仕込み、水を５
０ｍｌ添加して６０分混合し混合末を得た。混合末の結
晶形をＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
であることが判明した。
ウム塩５００ｇと結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸
エステルマグネシウム塩５０ｇをハイスピードミキサー
（深江工業製ＬＦＳ−ＧＳ−１Ｊ型）に仕込み、水を５
０ｍｌ添加して６０分混合し混合末を得た。混合末の結
晶形をＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
であることが判明した。
【００２５】実施例３ 非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシ
ウム塩５００ｇと結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸
エステルマグネシウム塩１００ｇを流動層造粒機（パウ
レック社製ＦＤ−３５型）に仕込み、風温６０℃、風量
０.７ｍ3／ｍｉｎで流動させながら３００ｍｌの水を噴
霧して乾燥粉末を得た。流動噴霧中の品温は３０℃とし
た。乾燥粉末の結晶形をＤＳＣチャートにより確認した
結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステ
ルマグネシウム塩であることが判明した。
ウム塩５００ｇと結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸
エステルマグネシウム塩１００ｇを流動層造粒機（パウ
レック社製ＦＤ−３５型）に仕込み、風温６０℃、風量
０.７ｍ3／ｍｉｎで流動させながら３００ｍｌの水を噴
霧して乾燥粉末を得た。流動噴霧中の品温は３０℃とし
た。乾燥粉末の結晶形をＤＳＣチャートにより確認した
結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステ
ルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２６】実施例４ 非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシ
ウム塩５００ｇをハイスピードミキサーに仕込み、ハイ
スピードミキサー内を温度５０℃、関係湿度９５％に保
ち、６０分間混合し、得られた粉末の結晶形をＤＳＣチ
ャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビ
ン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判
明した。
ウム塩５００ｇをハイスピードミキサーに仕込み、ハイ
スピードミキサー内を温度５０℃、関係湿度９５％に保
ち、６０分間混合し、得られた粉末の結晶形をＤＳＣチ
ャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビ
ン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判
明した。
【００２７】実施例５ 非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシ
ウム塩２０ｇに１リットルの水を加え２Ｗ／Ｖ％とし、
５０〜６０℃に加温溶解した。得られた溶液をろ過し、
ろ液を減圧下で濃縮し、９０ｍｌの溶液を得た。得られ
た溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネ
シウム塩の濃度[析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡ
ＰＭｇの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）]×１００
（％）は２２Ｗ／Ｖ％であった。その後、室温まで冷却
し、結晶を析出させ、３時間放置して目的の結晶を得
た。得られた結晶についてＤＳＣチャートにより確認し
た結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エス
テルマグネシウム塩であることが判明した。
ウム塩２０ｇに１リットルの水を加え２Ｗ／Ｖ％とし、
５０〜６０℃に加温溶解した。得られた溶液をろ過し、
ろ液を減圧下で濃縮し、９０ｍｌの溶液を得た。得られ
た溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネ
シウム塩の濃度[析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡ
ＰＭｇの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）]×１００
（％）は２２Ｗ／Ｖ％であった。その後、室温まで冷却
し、結晶を析出させ、３時間放置して目的の結晶を得
た。得られた結晶についてＤＳＣチャートにより確認し
た結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エス
テルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２８】試験例１ 実施例１で得られた結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐
酸エステルマグネシウム塩について密閉容器中、６０℃
下での残存率を測定し、非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩[ホスピタンＣ（商品
名）、昭和電工（株）製]と比較することによりその安
定性を評価した。結果を表１に示す。
酸エステルマグネシウム塩について密閉容器中、６０℃
下での残存率を測定し、非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩[ホスピタンＣ（商品
名）、昭和電工（株）製]と比較することによりその安
定性を評価した。結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】表１から明らかなように、本発明による結
晶は優れた安定性を有する。
晶は優れた安定性を有する。
【００３１】試験例２ 実施例１で得られた結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐
酸エステルマグネシウム塩について、４０℃における吸
湿平衡を調べ、非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エ
ステルマグネシウム塩[ホスピタンＣ（商品名）、昭和
電工（株）製]と比較し、吸湿特性を評価した。結果を
図５に示す。吸湿速度が環境に左右されない安定なもの
であることを確認した。
酸エステルマグネシウム塩について、４０℃における吸
湿平衡を調べ、非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エ
ステルマグネシウム塩[ホスピタンＣ（商品名）、昭和
電工（株）製]と比較し、吸湿特性を評価した。結果を
図５に示す。吸湿速度が環境に左右されない安定なもの
であることを確認した。
【００３２】
【発明の効果】本発明によれば、非晶質を含まず高純度
で優れた安定性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩が簡便かつ短時間で得ら
れる。
で優れた安定性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩が簡便かつ短時間で得ら
れる。
【図１】 本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクト
ル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ，４０ｍＡ）である。図中、
縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折
角（単位：２０（°））を示す。
−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクト
ル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ，４０ｍＡ）である。図中、
縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折
角（単位：２０（°））を示す。
【図２】 非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステ
ルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトル（ＣｕＫα
線、４０ｋＶ，４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強
度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２
０（°））を示す。
ルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトル（ＣｕＫα
線、４０ｋＶ，４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強
度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２
０（°））を示す。
【図３】 本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩の赤外線吸収スペクトル
（流動パラフィン法）である。図中、縦軸は透過率
（％）を、横軸は波数（ｃｍ-1）を示す。
−燐酸エステルマグネシウム塩の赤外線吸収スペクトル
（流動パラフィン法）である。図中、縦軸は透過率
（％）を、横軸は波数（ｃｍ-1）を示す。
【図４】 本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩（実施例１のサンプル）
の示差熱分析チャートである。図中、縦軸は発熱量を、
横軸は温度（℃）を示す。
−燐酸エステルマグネシウム塩（実施例１のサンプル）
の示差熱分析チャートである。図中、縦軸は発熱量を、
横軸は温度（℃）を示す。
【図５】 本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩、および非晶質Ｌ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の４０℃
における吸湿平衡曲線を示す。図中、縦軸は吸湿率
（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。また、図中の
記号は以下の意味を示す。 ○‥非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩 ●‥結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩
−燐酸エステルマグネシウム塩、および非晶質Ｌ−アス
コルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の４０℃
における吸湿平衡曲線を示す。図中、縦軸は吸湿率
（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。また、図中の
記号は以下の意味を示す。 ○‥非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩 ●‥結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩
【図６】 本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩（実施例５のサンプル）
の示差熱分析チャートである。図中、縦軸は発熱量を、
横軸は温度（℃）を示す。
−燐酸エステルマグネシウム塩（実施例５のサンプル）
の示差熱分析チャートである。図中、縦軸は発熱量を、
横軸は温度（℃）を示す。
Claims (8)
- 【請求項１】 Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステル
マグネシウム塩を水溶媒下で結晶化させることを特徴と
する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグ
ネシウム塩の製造法。 - 【請求項２】 Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステル
マグネシウム塩の加温水溶液を冷却する請求項１記載の
製造法。 - 【請求項３】 加温水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２
−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度が約０.２〜約２
０Ｗ／Ｖ％である請求項２記載の製造法。 - 【請求項４】 加温水溶液の温度が約４０〜約６０℃で
ある請求項２記載の製造法。 - 【請求項５】 Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステル
マグネシウム塩の水溶液を濃縮して結晶化を行う請求項
１〜４のいずれか１記載の製造法。 - 【請求項６】 Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステル
マグネシウム塩が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ％になるまで濃
縮する請求項５記載の製造法。 - 【請求項７】 水の噴霧下で結晶化を行う請求項１記載
の製造法。 - 【請求項８】 Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステル
マグネシウム塩を水溶媒下で結晶化させて得られるＬ−
アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12355694A JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 1994-06-06 | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-135746 | 1993-06-07 | ||
| JP13574693 | 1993-06-07 | ||
| JP12355694A JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 1994-06-06 | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753581A true JPH0753581A (ja) | 1995-02-28 |
| JP3623531B2 JP3623531B2 (ja) | 2005-02-23 |
Family
ID=26460448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12355694A Expired - Fee Related JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 1994-06-06 | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3623531B2 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0908435A1 (en) * | 1997-10-13 | 1999-04-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for purifying transition metal compound and method for producing the same |
| US6299912B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-10-09 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Preparation for administration to animals and feeding method thereof |
| JP2003073353A (ja) | 1995-07-17 | 2003-03-12 | Warner Lambert Co | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |
| JP2007516952A (ja) | 2003-12-26 | 2007-06-28 | 日産化学工業株式会社 | キノリン化合物の結晶形及びその製造法 |
| JP2010506932A (ja) * | 2006-10-20 | 2010-03-04 | シノファーム シンガポール ピーティーイー，リミテッド | 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 |
| JP2014169319A (ja) * | 2007-02-23 | 2014-09-18 | Hovione Inter Ltd | 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法 |
| US9492456B2 (en) | 2007-09-21 | 2016-11-15 | Epiphany Biosciences, Inc. | Valomaciclovir polymorphs |
| JP2017165787A (ja) * | 2012-12-22 | 2017-09-21 | 山▲東▼亨利医▲薬▼科技有限▲責▼任公司 | ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法 |
-
1994
- 1994-06-06 JP JP12355694A patent/JP3623531B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003073353A (ja) | 1995-07-17 | 2003-03-12 | Warner Lambert Co | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |
| EP0908435A1 (en) * | 1997-10-13 | 1999-04-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for purifying transition metal compound and method for producing the same |
| US6299912B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-10-09 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Preparation for administration to animals and feeding method thereof |
| JP2007516952A (ja) | 2003-12-26 | 2007-06-28 | 日産化学工業株式会社 | キノリン化合物の結晶形及びその製造法 |
| JP2014205719A (ja) * | 2003-12-26 | 2014-10-30 | 日産化学工業株式会社 | キノリン化合物の結晶形及びその製造方法 |
| JP2010506932A (ja) * | 2006-10-20 | 2010-03-04 | シノファーム シンガポール ピーティーイー，リミテッド | 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 |
| JP2014169319A (ja) * | 2007-02-23 | 2014-09-18 | Hovione Inter Ltd | 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法 |
| JP2017039742A (ja) * | 2007-02-23 | 2017-02-23 | ホビオネ サイエンティア リミテッド | 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法 |
| JP2019142882A (ja) * | 2007-02-23 | 2019-08-29 | ホビオネ サイエンティア リミテッド | 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法 |
| US9492456B2 (en) | 2007-09-21 | 2016-11-15 | Epiphany Biosciences, Inc. | Valomaciclovir polymorphs |
| JP2017165787A (ja) * | 2012-12-22 | 2017-09-21 | 山▲東▼亨利医▲薬▼科技有限▲責▼任公司 | ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3623531B2 (ja) | 2005-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5463116A (en) | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| US5488150A (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| SA96170492B1 (ar) | تعديل بللوري جديد لــــ cdch عملية لتحضيره وصيغ دوائية تشتمل على هذا التعديل | |
| CN108026091A (zh) | 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN103304476B (zh) | 一种布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法 | |
| JPH0415205B2 (ja) | ||
| TW200934772A (en) | Crystalline(R)-2-(4-cyclopropanesulphonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionamide | |
| KR880002087B1 (ko) | 항균성 나프티리딘 또는 퀴놀린 화합물의 염 및 그의 제조방법 | |
| WO2021227146A1 (zh) | N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途 | |
| JPH0753581A (ja) | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 | |
| JP7362646B2 (ja) | 共結晶 | |
| CN104710425B (zh) | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 | |
| CN104788421A (zh) | 一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物及其制备方法 | |
| TWI672302B (zh) | Bcl-2抑制劑之新結晶型、其製備方法及含其之醫藥組合物 | |
| WO2022188732A1 (zh) | 一种辅酶qh与烟酰胺的共晶及其制备方法和用途 | |
| JPH031288B2 (ja) | ||
| CN112094249A (zh) | 磺胺甲噻二唑-糖精共晶及其制备方法与应用 | |
| CN105193749A (zh) | 一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物片剂 | |
| PL169722B1 (pl) | Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PL | |
| JP3037654B2 (ja) | 易吸収性葉酸製剤、その製造方法及びそれを含む飼料 | |
| JP3667791B2 (ja) | Ｌ−メントール含有粉体 | |
| CN105106139A (zh) | 一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物颗粒剂 | |
| CN102180785A (zh) | 赖氨洛芬的合成及其用途 | |
| CN105106216A (zh) | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊 | |
| JP3843490B2 (ja) | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20040713 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20041007 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Effective date: 20041102 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Effective date: 20041125 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |