JP2009500433A - レイン複合物、その調整方法及び糖尿病ネフローゼ薬物、腸癒着薬物、骨関節炎薬物への利用 - Google Patents

Abstract

本発明に係る複合物は、レイン又はレイン類化合物と、有機アルカリまたはアミノ酸と分子間力によって結合させたものである。複合体の調整方法と、糖尿病ネフローゼ薬物、腸癒着薬物、骨関節炎、リューマチ性関節炎およびリューマチ様関節炎薬物への利用についても記載されている。一般式（Ｉ）の左側部分のレイン又はレイン類化合物は、（１）レイン又はレイン類化合物の単体組成物であり、Ｒ２〜Ｒ３、Ｒ６〜Ｒ７のうち１または２個が−ＣＯＯＨであり、Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも２個は−Ｈを含むもの、または、（２）レインを含有する植物の中から抽出された有効な部分である。一般式（Ｉ）において、Ｍは、窒素を含有する有機アルカリ又はアルカリ性アミノ酸を表している。

Description

本発明は、１つの薬用複合物、具体的には、レイン或いはレイン類化合物及び異なるアルカリからなる複合物と、この複合物の調整方法、及びこの複合物の、それぞれ糖尿病ネフローゼの予防及び治療用薬物、胃腸機能の回復及び腸癒着予防用の薬物、骨関節炎、リューマチ性関節炎とリューマチ様関節炎の治療用薬物への利用に関する。

従来、レイン或いはレイン類化合物は、各種の薬物の調整に用いられており、例えば、中国の特許出願２００４１００４９９４８に公開されたレイン塩がある。これには、以下に示す２つの一般式が記載されている。

ここで、上記式中のＭは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、有機アルカリ残渣を表す。

レイン類化合物の定義は、ルバーブ（Ｒｈｅｕｍ ｐａｌｍａｔｕｍ Ｌ．、 Ｒｈｅｕｍ ｔａｎｇｕｔｉｃｕｍ Ｍａｘｉｍ． Ｅｘ Ｂａｌｆ．、或いはＲｈｅｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ Ｂａｉｌｌ．）、虎仗（Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｃｕｓｐｉｄａｔｕｍ ｓｉｅｂ． Ｅｔ Ｚｕｃｃ．）、藩瀉葉（Ｆｏｌｉｕｍ ｓｅｎｎａｅ）、何首烏（Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ Ｔｈｕｎｂ．）、決明子（Ｓｅｍｅｎ ｃａｓｓｉａｅ）などの、レイン或いはレイン類化合物を含有する植物から抽出、精製或いは適当な化学装飾することによって製作されるものである。その特徴的な組成は、レイン（Ｒｈｅｉｎ）或いはレイン類化合物を含有する有効部分であり、その特徴は、式（Ｉ）のような化合物である。

中国の薬学文献（検索語“レイン”）、ＣＮＫＩ データベース（検索語“レイン”）、中国特許（検索語“レイン”）、ＣＡ（検索語“登録番号４７８−４３−３”）、アメリカ特許（検索語“Ｒｈｅｉｎ”）とヨーロッパ特許（検索語“Ｒｈｅｉｎ”）を検索したデータによって分析した結果、目下、レイン類化合物の塩（ｓａｌｔ）には、レインソジウムサルト（レインナトリウム塩）、カリウム塩（ＵＳ６１９７８１８、ＣＮ９７１０７１３７）、ダイアシチルレイン［１３７３９−０２−１］（ＣＮ９７１９２５３１，ＣＮ９３１０１１８１，ＣＡ９６：１９３４１６）及びダイアシチルレインカリウム塩（ＥＰ２４３９６８）がある。

糖尿病は、全身代謝性病気であり、病気の発生要因は多方面によるものであって、インシュリン抵抗（ＩＲ）とインシュリンβ細胞の機能欠陥が、その中の主な要素であると考えられる。肥満、高血圧、ハイパリピディミア、ハイパージューリセミアとハイパコアジューラビリティ状態は、ＩＲの臨床症候群を構成した。ＩＲは、耐糖量の減少が出現した前にほとんど存在しており、それは糖尿病を引き起こす直接の原因だけでなく、糖尿病心血管合併症が形成するベースでもある。糖尿病ネフローゼ（ＤＮ）は、糖尿病のよくある合併病である。レインは、血糖の降下、血脂肪の調整、インシュリン抵抗の改善及び尿蛋白排泄の減少などの多方面に働くため、糖尿病ネフローゼの各期にマルチターゲット、マルチレベルの役割を発揮しており、糖尿病ネフローゼの予防と治療という目的を達成している。

腹部の手術は、外科の最も一般的な手術である。一般的に、手術後の患者の胃腸機能が割合弱く、手術後の胃腸機能の回復は、患者の快復、病気の全快を含む、腸癒着などの合併症の減少に対して、重要な意義を持っている。

手術後の腸癒着は、今でも臨床上解決できていない外科の難題である。近年の研究報告によると、腹部の手術を受けた患者の９０％〜１００％は、手術後の腸癒着を発生した［Ｌｕｉｊｅｎｄｉｊｋ ＲＷ，ｅｔａｌ．，Ｆｏｒｅｉｇｎ ｍａｔｅｒｉａｌ ｉｎ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎｓ ＡｎｎＳｕｒｇ，１９９６，２２３（３）：２４２；Ｓｃｏｔｔ Ｃｏｏｍｂｅｒｓ Ｄ．ｅｔａｌ．，Ｈｕｍａｎ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｄ ｔｏ ｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｕｒｇｅｒｙ ＢｒＪＳｕｒｇ，１９９５，８２：４１４］。腸癒着を発生した患者の中に、８０％以上の患者が、傷口とオーメンタムの間に癒着を形成し、５０％の病例が小腸に関わる［Ｍｅｎｘｉｅｓ Ｄ，ｅｔａｌ．，Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ａｄｈｅｓｉｏｎｓ：Ｈｏｗ ｂｉｇ ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ？ ＡｎｎＲ Ｃｏｌｌ Ｓｕｒｇ Ｅｎｇｌ，１９９０，７２（１）：６０］。腸癒着の発生は、手術後の腹腔の滲出と腸の蠕動が弱いことと関連性があり、滲出を減少或いは蠕動を改善することは、癒着の発生を減らすことが出来る。現在の胃腸動力薬物は、胃腸、特に胃に対する副作用が強すぎ、腹部の不具合及び嘔吐を引き起こしやすい。また、腸の蠕動促進薬物は、腸の蠕動を促進できるが、炎症性反応を低減、炎症性物質及び繊維蛋白の滲出を減少することは出来ない。ネオスティグミンは、臨床応用時に逆蠕動が明らかで、患者の痛みが明らかであり、胃腸機能の本当の回復は出来なかった「李啓信ら、ルバーブの弥漫性パリタナイティス患者に対する手術後の腸機能回復の臨床観察、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，１（４）：３７２）」。臨床上も、生のルバーブ液を投与することがある「格恒文ら、生ルバーブ液の手術後の胃腸機能回復促進の治療効果観察、湖北省衛生職員医学学院学報、２００２，１５（２），１９」。或いは、ルバーブをその他の漢方薬と配合して、煎じたり、内服させたりする「黄宏漢ら、腸癒着用内服薬の臨床応用研究、中医学通報、２００６，５（２），４２」。但し、臨床使用量はコントロールしにくく、投与も不便であるため、臨床上の使用は制限されている。

骨関節炎、リューマチ性関節炎とリューマチ様関節炎は、発病率の高い関節病気である。前者を例として、発病率は総人口の約１０％を占め、６０歳以上の患者に対して、５０％以上の患者がその影響を受け、４５歳以下、４５歳〜６０歳及び６５歳以上の女性の発病率は、それぞれ２％、３０％、６８％を占め、男性に対しては、それぞれ３％、２４．５％、５８％を占める。人口の老齢化が進むに連れて、総人口における発病人口の割合は、多くなる一方である。現在、骨関節炎を治療する薬物は、主にステロイド類と非ステロイド類の炎症抵抗薬物がある。ステロイド類の炎症抵抗薬の不良反応は、よく知られている。非ステロイド類炎症抵抗薬の中のエポキシシンゼース抑制剤（ＣＯＸ）にも、多くの不良反応がある。例えば、内服及び注射を行うと、消化管の出血を引き起こすことがあり、特に年寄りは不良反応を発生しやすい。これは、骨関節炎という老年性病気に対しては、非常に不利である。

レイン類化合物は、水に溶けず、且つ、完全に胃腸に吸収されないため、生体の利用度が低くなる。それによって、レインの応用が制限されている。レイン類化合物が金属イオンと塩になり、レイン類化合物の水溶性を増やし、内服用の生体利用度を高めた。レイン類化合物のレインソジウムサルト、カリウム塩（ＵＳ６１９７８１８、ＣＮ９７１０７１３７）、ダイアシチルレイン［１３７３９−０２−１］（ＣＮ９７１９２５３１，ＣＮ９３１０１１８１，ＣＡ９６：１９３４１６）及びダイアシチルレインカリウム塩（ＥＰ２４３９６８）は、強アルカリと弱酸の塩であるため、水溶液はアルカリ性となって、注射液にするとｐＨ値が高くなり人間は生理学上受けいれられず、ｐＨ値を低くすると、製剤の安定性が悪くなる。

本発明の目的は、新しい種類のレイン類化合物及び異なるアルカリ基によって形成された複合物を提供することにある。これは、その水溶性を増やすだけではなく、また、レイン類化合物の強アルカリと弱酸の塩の水溶液がアルカリ性であって注射液にするとｐＨ値が高くなり人間には生理学上受けいれられず、ｐＨ値を低くすると製剤の安定性が悪くなるという欠点を克服できる。本発明のもう一つの目的は、上記レイン類化合物と異なるアルカリ基を調整して、薬物複合物を形成する方法を提供することである。レイン類化合物の複合物の水溶性がよく、薬学上の受けられるキャリアと薬物複合物を形成できる、本発明の三番目の目的は、上記複合物が糖尿病ネフローゼの予防と治療用薬物の調整中の応用を提供することにある。この複合物で内服製剤錠剤とカプセルを調整すると、その体外溶出度が増え、生体利用度が高いことを示す。更に、安定な水をキャリアとする製剤を作ることが出来る。それと同時に、本発明はまた、上記の複合物を、胃腸機能の回復を治療、及び腸癒着を予防する薬物の調整に利用することを提供する。この複合物で内服製剤錠剤とカプセルを調整すると、その体外溶出度が増え、生体利用度が高いことを示す、なお、安定な水をカリアとする製剤を作ることが出来る。また、本発明は、上記複合物を、骨関節炎、リューマチ性関節炎及びリューマチ様関節炎の薬物の調整に利用することを提供する。この複合物で内服製剤錠剤とカプセルを調整すると、その体外溶出度が増え、生体利用度が高いことを示す。なお、安定な水をキャリアとする製剤を作ることが出来る。

上記３つの課題を達成するために用いられる、本出願の技術的な方法はそれぞれ下記の通りである。

レイン或いはレイン類化合物の複合物であり、その特徴は、当該複合物の構造が、化学式（Ｉ）の通りであることにある。

ここで、化学式（Ｉ）の左側は、下記の２つの何れかである。

（１）レイン或いはレイン類化合物の単体組成物であり、その中のＲ２〜Ｒ３，Ｒ６〜４７には、１〜２個の置換基が−ＣＯＯＨであり、Ｒ１〜Ｒ８のその他の位置の置換基は、−Ｈ，−Ｏ−グルコース、−ＯＨ，−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３の中の任意の置換基であり、Ｒ１〜Ｒ８には少なくとも２個の−Ｈが含まれる。

（２）レインを含有する植物の中から抽出された有効な部分（レインの有効部分と略称する）。

化学式（Ｉ）の中のＭは、窒素を含有する有機アルカリ或いはアルカリ性アミノ酸を表す。ここで述べたレイン或いはレイン類化合物は、窒素を含有する有機アルカリ或いはアルカリ性アミノ酸と分子間の作用力によって結合し、複合物を形成する。

例えば、ここで述べたレイン或いはレイン類化合物は、−ＣＯＯＨのヒドロキシル部位及び窒素を含有する有機アルカリ或いはアルカリ性アミノ酸の活発な部分を通して、分子間の作用力によって結合し、複合物を形成する。

上記で述べた「レインを含有する有効部分」とは、ある植物から抽出、分離、精製して得られた同じ母核があり、生体活性がある化合物を指す。本発明の中におけるこの母核は、アントラキノンである。

換言すれば、その左側は、レインを含有する有効部分、或いはレイン類化合物の単体組成であり、その中のＲ２〜Ｒ３，Ｒ６〜７のうち１〜２個の置換基が−ＣＯＯＨであり、Ｒ１〜Ｒ８のその他の位置は−Ｈ、−Ｏ−グルコース、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３の中の任意の置換基であり、Ｒ１〜Ｒ８には少なくとも２個の−Ｈが含まれる。

ここで述べたＲ１〜Ｒ８上の置換基が述べた範囲内で選択、入れ替える際に、当該複合物のこのような構造変更は、本出願における薬物学の性質には実質性の影響を与えない。

上記で述べた「窒素を含有する有機アルカリ或いはアルカリ性アミノ酸とレイン或いはレイン類化合物の複合物」は、一般的な「レイン或いはレイン類化合物の塩」とはまったく違うものである。強塩基或いは弱塩基とレイン或いはレイン類化合物が反応して、イオン結合によって結合する塩と水とを生成する。なお、窒素を含有する有機アルカリ或いはアルカリ性アミノ酸とレイン或いはレイン類化合物の複合物の中では、窒素を含有する有機アルカリ或いはアルカリ性アミノ酸とレイン或いはレイン類化合物の反応の中で水を生成せず、２つの分子の間に働く分子間の作用力によって結合して、複合物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）になる。反応中に水を生成することとイオン結合を形成するメカニズムがない。当該構造は、レインがアルギニンと反応する前後の反応物、生成物の分子量、及びレインアルギニン複合物の元素の分析、Ｃスペクトル、Ｈスペクトルなどの結果から確認を得ることができる。

例えば、レインアルギニン複合物の元素の分析データを、表２に示す。

表２から、合成レインアルギニンの中のＣ、Ｈ、Ｎ、Ｓの元素分析測定値は、理論値との偏差がすべて０．５％以下であることが分かる。合成品は、要求された分子式Ｃ_１５Ｈ_８Ｏ_６・Ｃ_６Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２に符合することを証明し、該当反応過程に脱水が生じなかったことを証明した。

同時に、図２に示したレインアルギニン複合物の熱重分析スペクトラムによる熱重分析から、レインアルギニン複合物は、結晶水を含有していることが分かる。

レインアルギニン複合物の^１３Ｃ−ＮＭＲ測定データ及び炭素原子帰属を、表３に示す。

複合物の^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルによる測定データの中のレイン分のデータとレインに関する文献報告の中のデータと比較すれば分かるように、２位の炭素［d：１４７．３７ （１３８．１８）］及び２位のカルボキシル炭素［d：１７２．０２（１６５．０６）］の化学置換は、それぞれ低いほうへ約９単位および７単位移動している。アルギニンのほうは、その構造の中に中等強度のアルカリ性グループであるグアニジンを含有しているため、レインの２位カルボキシルとアルギニンのグアニジンが塩になると判断できる。その構造式は、下記の通りである。

本発明の更なる改善として、下記の構造も考えられる。

１．化学式（Ｉ）の中の左側は、レインを含有する有効部分であり、その含有量は、５０〜９９％程度である。

２．化学式（Ｉ）の中の左側は、レイン或いはレイン類化合物の単体化合物であり、その中のＲ２〜Ｒ３、Ｒ６〜Ｒ７のうち１〜２の置換基が−ＣＯＯＨであり、Ｒ１〜Ｒ８のその他の位置は、−Ｈ，−Ｏ−グルコース、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３の中の任意の置換基であり、Ｒ１〜Ｒ８には少なくとも２個の−Ｈが含まれる。

Ｒ１〜Ｒ８のその他の位置は、下記の置換基から選択される。

化学式（Ｉ）の中の左側のうち、好ましいものは、レイン（Ｒｈｅｉｎ）である。

３．化学式（Ｉ）の中のＭは、アルカリ性アミノ酸であり、好ましくは、アルギニン、リジン或いはカルニチンである。

４．化学式（Ｉ）の中のＭは、窒素を含有する有機アルカリであり、好ましくは、メグルミン、アミノブドウ糖（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）、或いはテトラメチルピラジンである。

上述のレイン或いはレイン類化合物の複合物の調整方法は、レインを含有する有効部分或いはレインまたはレイン類化合物の単体化合物と窒素を含有する有機アルカリ或いはアルカリ性アミノ酸とを、１：０．５〜４．０のモル比で、水及び／又はアルコール溶剤の中で反応させる。

上述の調整方法の中で、窒素を含有する有機アルカリは、好ましくは、メグルミン、アミノブドウ糖、或いはテトラメチルピラジンである。アルカリ性アミノ酸は、好ましくは、アルギニン、リジン或いはカルニチンを含む。

レイン或いはレイン類化合物とアルカリ性アミノ酸或いは窒素を含有する有機アルカリから薬用複合物を形成して、レイン或いはレイン類化合物の水中の溶解性を増やし、水をキャリアとする薬物製剤を作ることができ、人体の生体利用度をアップできる。また、その水溶液のｐＨがより人体の使用に適合するものとなり、その刺激性と毒性を減らした。

レイン或いはレイン類化合物は、薬剤から抽出して得ることもでき、また、合成或いはその他の方法で得ることもできる。

ルバーブ薬剤（Ｒｈｅｕｍと同属植物の根茎）を粉砕して、水で抽出、濾過される。水抽出液の中に無機酸と酸化剤を入れて反応させ、有機溶剤で抽出して、混合物が得られる（レインを含有する有効部分）。そして、カラムクロマトグラフにて分離し、レインの単体化合物が得られる。

その１
レインを含有する有効部分とアルカリ性アミノ酸或いは窒素を含有する有機アルカリとから薬用複合物を形成する調整は、下記のステップを含む。

得られたレインを含有する有効部分を、水及び／又はアルコールと混合して、１：０．５〜４．０の比率（モル比）でアルカリ性アミノ酸、好ましくは、アルギニン、リジン或いはカルニチンを入れ、反応させ（均質に混合するように攪拌しながら）、減圧下で溶剤を抽出して作る。或いは、得られたレインを含有する有効部分を、水及び／又はアルコールと混合して、１：０．５〜４．０の比率（モル比）で窒素を含有する有機アルカリ、好ましくは、メグルミン、アミノブドウ糖、或いはテトラメチルピラジンを入れ、反応させ（均質に混合するように攪拌しながら）、減圧下で溶剤を抽出して作る。

その２
レイン単体化合物とアルカリ性アミノ酸或いは窒素を含有する有機アルカリが薬用複合物を形成する調整は、下記のステップを含む。

得られたレインを含有する有効部分を、水及び／又はアルコールと混合して、１：０．５〜４．０の比率（モル比）でアルカリ性アミノ酸、好ましくは、アルギニン、リジン或いはカルニチンを入れ、反応させ（均質に混合するように攪拌しながら）、減圧下で溶剤を抽出して作る。或いは、得られたレインを含有する有効部分を、水及び／又はアルコールと混合して、１：０．５〜４．０の比率（モル比）で窒素を含有する有機アルカリ、好ましくは、メグルミン、アミノブドウ糖、或いはテトラメチルピラジンを入れ、反応させ（均質に混合するように攪拌しながら）、減圧下で溶剤を抽出して作る。

上述のレイン或いはレイン類化合物の複合物、またはレイン或いはレイン類化合物の複合物の混合物に薬用添加剤を入れて、薬物製剤を調整する。

更なる方法の１つとして、本発明者は、レインを含有する有効部分或いはレイン類単体化合物と、アルカリ性アミノ酸或いは窒素を含有する有機アルカリとを利用して、薬用複合物を生成した。実験の結果として、形成された複合物では、元々水に溶けないレインを含有する有効部分或いはレイン類単体化合物が、水に溶ける複合物に変わったことを表し、内服製剤の体外溶出度がアップした（内服製剤の体内生体利用度の向上を示す）。複合物の水溶性の増加によって、水をキャリアとする注射剤を作ることができる。また、製剤学上レイン或いはレイン類化合物のナトリウム塩は強アルカリと弱酸との塩であって、水溶液がアルカリ性となり、注射液にするとｐＨ値が高くなってしまい、生理学上受けいれられない。また、ｐＨ値を低くすると、製剤の安定性が悪くなる（実施例４９を参照）。本発明におけるレイン或いはレイン類化合物の複合物を用いて調整した薬物製剤の安定性は、ナトリウム塩より優れており、刺激性を減らすことができた（実施例５０を参照）。そのため、レイン或いはレイン類化合物の複合物を調整して、糖尿病ネフローゼの治療に薬学応用できる。レイン或いはレイン類化合物の金属塩或いはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩なども、糖尿病ネフローゼを治療する働きを有している。

本発明の薬用組成物の各種薬剤の形状は、薬学分野で通常用いられる生産方法によって調整できる。例えば、化学式（Ｉ）を活性組成にして、１種或いは多種のキャリアと混合してから、これを所望の薬剤形状に形成する。

上述の３番目の発明課題の中の３つの副課題を完成するために、本出願はそれぞれ下記の３つの方法がある。

レイン或いはレイン類化合物の複合物の、糖尿病ネフローゼの予防と治療用薬物への利用。
レイン或いはレイン類化合物の複合物の、骨関節炎、リューマチ性関節炎及びリューマチ様関節炎の薬物への利用。
レイン或いはレイン類化合物の複合物の、胃腸機能の回復治療、及び腸癒着を予防する薬物への利用。

具体的には、前述のレイン或いはレイン類化合物の複合物を、薬物の有効組成の原料とし、薬学上許容な薬用添加剤と組み合わせて、糖尿病ネフローゼの予防と治療用の薬物混合物を調整する。当該混合物には、治療に有効な投薬量の上述した何れかのレイン或いはレイン類化合物の複合物と、薬学上許容なキャリアを含有する。

上述した何れかのレイン或いはレイン類化合物、またはレイン或いはレイン類化合物の複合物の混合物に、薬用添加剤を入れて、薬物製剤を調整する。糖尿病ネフローゼの予防用薬物の調整に応用する。前述の薬物混合物は、薬剤学上に言われたすべての薬剤形状で、錠剤、カプセル剤、軟質カプセル、ゼラチン剤、内服剤、混濁剤、振出薬、貼付剤、軟膏、ピル、散剤、注射剤、点滴剤、フリーズドライ注射剤、静脈エマルジョン、脂肪体注射剤、坐薬、緩和希釈製剤或いは抑制希釈製剤を含む。

本発明の薬用混合物は、化学式（Ｉ）の複合物とその何れかのレイン類化合物の任意比率の混合物から選択される。その中のレイン類化合物含有量は、１％〜９５％である。

本発明の薬用混合物は、モル比が０．１％〜９９．５％である化学式（Ｉ）の複合物から選択される。その中のレイン類化合物含有量は、１．０％〜９５％である。

本発明の薬用混合物には、治療有効量を含有する上述の化学式（Ｉ）の複合物及びレイン類化合物がその活性組成となるほかに、更に一種或いは多種の薬学上許容なキャリアを含有すべきである。

上述の薬学上許容なキャリアとは、薬学分野の通常の薬物キャリアであり、例えば希釈剤、賦形剤と水など、また、充填剤：例えば澱粉、ショ糖、乳糖、微結晶セルロースなど、ボンド：例えばセルロース誘導体、アルギン酸塩、グルチンとポリエチレンピロリドンなど、湿潤剤：例えばグリセリンなど、崩壊剤：例えばソディウムカルボキシメチルスターチ、ハイドロキシプロピルセルロース、クロスリンキングソディウムカルボキシメチルセルロース、かんてん、炭酸カルシウムと炭酸水素ナトリウムなど、吸収促進剤：例えば第四級アルミニウム化合物など、表面活性剤：例えばパルミチルアルコール、ドデシル硫酸ナトリウムなど、吸着キャリア：例えばカオリンとベントナイトなど、潤滑剤：例えば滑石粉、ステアリン酸カルシウムとステアリン酸マグネシウム、微粉シリカゲルとポリグリコールなどを指す。そのほか、混合物の中にその他の補助剤、例えば香味剤、甘味剤などを入れても良い。

本発明の薬用混合物は、内服、直腸或いは胃腸外の投与などの方式で、このような治療が必要な患者に施用できる。内服の場合、それを通常の固体製剤、例えば錠剤、カプセル、粉剤、粒剤など、液体製剤、例えば水或いはオイル懸濁剤など、またはその他の液体製剤、例えばシロップ、内服液、エリキシルなどにして良い。胃腸外に投与する場合、それを注射用の溶液、粉注射剤、水或いはオイル懸濁剤などにして良い。最適の形式は、錠剤、カプセル錠剤、カプセル、粒剤、内服液と注射剤である。

本発明の技術問題の解決は、下記技術方法の実施によって実現できる。上述の薬物混合物製剤の特徴は、その製剤形状が薬剤学上に述べられた任意の製剤形状で、錠剤、カプセル剤、軟質カプセル、噴霧剤、ゼラチン剤、ゼラチン吸入剤、内服剤、混濁剤、振出薬、貼付剤、軟膏、ピル、散剤、注射剤、点滴剤、フリーズドライ注射剤、静脈エマルジョン、脂肪体注射剤、ターゲット投与注射剤、坐薬、緩和希釈製剤或いは抑制希釈製剤を含む。

本発明の技術問題の解決は、下記技術方法の実施によって実現できる。上述の薬物混合物製剤の特徴は、それがレイン類化合物及びレイン類化合物と異なるアルカリ基或いはイオンと形成された薬用複合物と充填剤、崩壊剤と組み合わせた錠剤或いはカプセル剤で、またはレイン類化合物及びレイン類化合物と異なるアルカリ基或いはイオンと形成された薬用複合物と充填剤、ハイドロキシプロピルセルロースＫ４Ｍと組み合わせた緩和希釈錠剤或いはカプセル剤であり、またはレイン類化合物がオイル相に分散して得られたレイン類化合物の軟質カプセルである。

本発明の技術問題の解決は、下記技術方法の実施によって実現できる。上述の薬物混合物製剤の特徴は、前述の充填剤がショ糖、乳糖、微結晶セルロース、デキストリン、澱粉或いはリン酸カルシウムなどで、前述の崩壊剤がハイドロキシプロピルセルロース、ソディウムカルボキシメチルスターチ、クロスリンキングポビドン或いはクロスリンキングソディウムカルボキシメチルセルロースであることにある。

本発明の技術問題の解決は、下記技術方法の実施によって実現できる。上述の薬物混合物製剤の特徴は、前述の製剤の中にボンド、湿潤剤或いは潤滑剤を含むことである。

本発明の技術問題の解決は、下記技術方法の実施によって実現できる。上述の薬物混合物製剤の特徴は、それがレイン類化合物と増溶剤或いは溶剤と形成された注射剤で、またはレイン類化合物が形成されたフリーズドライ注射用粉注射剤であり、またはレイン類化合物がオイル相に分散して得られた注射用エマルジョン、或いは混濁形注射液である。前述の混濁形注射液は、レイン類化合物微粉をポリソビックエステル８０と混合研磨後に、ダイハイドロジェンフォスフェート、ジポタシウムハイドロジェンフォスフェート、ニパジンエステルとソディウムカルボキシメチルセルロースの水溶液に溶けて、研磨して得られる。

本発明の技術問題の解決は、下記技術方法の実施によって実現できる。上述の薬物混合物製剤の特徴は、前述のオイル相が大豆油、ポリグリコール４００、綿種油、落花生油、胡麻油、玉蜀黍油或いはオリーブオイルであり、前述のオイル相の中に増溶剤或いは潜溶剤或いは酸化防止剤を入れても良い。

本発明の技術問題の解決は、下記技術方法の実施によって実現できる。上述の薬物混合物製剤の特徴は、前述の増溶剤がポリオキシエチレンカスターオイル、ポリオキシエチレン水化カスターオイル、ポリオキシエチレンピロリドン、ポロサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ツイーン、ポリグリコール、プリューロニＦ−６８で、前述の助溶剤がアルギニン、リジン、メグルミン、或いはアンモニウムブドウ糖、ダイシルアミン、エサリンダイアミン、尿素、カルニチン、テトラメチルピラジン、ニコチンアミド、プロリン、ブドウ糖、クエン酸及びそのナトリウム塩であることにある。

本発明の薬用混合物製剤の各種製剤形状の調整方法の一つは、レイン類化合物或いはレイン類化合物の複合物を活性組成として、上述の一種或いは多種のキャリアと混合して、必要な製剤形状に調整することである。

本発明の薬用混合物は、重量比が０．１％〜９９．５％であるレイン類化合物、或いはレイン類化合物の複合物を含有する活性組成が好ましく、重量比が０．５％〜９５％であるレイン類化合物、或いはレイン類化合物の複合物を含有する活性組成が更に好ましい。

本発明の化学式（Ｉ）の薬用混合物の施用量は、投与の方法、患者の年齢、体重、体表面積、治療する病気の種類及び重さによって変更される。その日当りの投薬量が大人の体表面積の１〜２００ｍｇ／ｍ^２で、人の体表面積の１０〜２００ｍｇ／ｍ^２を優先に選択する。一回或いは数回施用できる。

下記の実施例によって、当業者が更に本発明を理解することが出来るが、何れかの方式で本発明を制限しない。

本発明の薬用混合物の各種製剤は、薬学分野の通常生産方法で調整することが出来る。例えば化学式（Ｉ）の複合物或いはレイン類化合物を一種或いは多種のキャリアと混合させ、必要な製剤形状に調整することが出来る。

本発明のレイン或いはレイン類化合物の複合物は、レイン或いはレイン類化合物の溶解度が小さく、薬用としにくく、レイン類化合物のアルカリ塩のｐＨ値が高く、注射剤にする場合安定性が悪く、人体が受けられにくいなどの不足を克服した。レイン或いはレイン類化合物の複合物は、その水溶性を増やしただけではなく、その他各種の医薬製剤形状に調整することが出来、特に水をキャリアとする製剤にすれば使用しやすい。本発明はまた、上述のレイン類化合物とアルカリ性アミノ酸或いは異なるアルカリ基が薬物複合物を形成する方法を提供した。本発明は、上述の複合物の糖尿病型ネフローゼ薬物への利用を提供する、本発明の複合物は弱酸と弱アルカリの複合物であって、水溶液が中性に近い性質を持ち、その注射剤或いは内服液体溶液も中性に近い性質を持っているため、薬学上更に受けいれやすく、人体の順応性が更によい。また、製剤の安定性がナトリウム塩とカリウム塩より優れており、注射剤の刺激性が小さくなり、糖尿病ネフローゼの治療用薬物に応用できる。現在、市場に登場した製品及び文献の中に報告されたものは、ルバーブ薬剤及び配合製剤或いはルバーブの抽出物が多く、レイン或いはレイン類化合物を含有する有効部分がアルカリ性アミノ酸或いは窒素を含有する有機アルカリとの複合物である文献報告は見出されておらず、もちろん薬品の登場もない。そのため、本発明は、はじめてレイン或いはレイン類化合物の複合物及びその調整方式、混合物、調整方面の用途を公開したものである。

実施例１．レインの抽出精製
ルバーブ粉を５００ｇ取り出し、５倍量の６０％アルコールを入れ、一回ごとに１時間かけて２回ほど加熱回流させ、抽出液を合併し、約１０００ｍｌまでに濃縮して、１００ｍｌの濃塩酸を入れ、５０℃で１時間水解し、冷たくなるまで放置し、濾過して沈殿物を得た。１０００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ_３溶液を入れて、加熱溶解後、濾過し、アルコールの濃度が５０〜９０％に達するまで、ろ過液中にアルコールを入れ、ろ過し、ろ過液を濃塩酸でｐＨ３以下に調節して、黄色の沈殿物がろ過の結果得られた。水で中性になるまで洗って、氷酢酸を用いて再結晶してレインを得た。その収率は９８％以上であった。

実施例２．レインの調整
クリソファノールを６ｇ取り出し、１５０ｍｌの無水酢酸とピリジンの混合液（１：１）の中に入れて、室温の下に一晩放置した。反応物を冷水の中に入れて結晶させ、ろ過後、乾燥させて、３００ｍｌの無水酢酸と氷酢酸混合液（１：１）に加えた。４５℃でクロミウムトリオキサイド溶液を点滴加入し、６５℃で８時間攪拌し、反応物を水の中に入れて、結晶させ、ろ過後、１０００ｍｌの２５％Ｎａ_２ＣＯ_３の溶液を入れ、クロロホルムで３回抽出した。その後、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を沸騰するまで加熱して、冷却し、塩酸を入れて酸化させた。大量の気体を放出するまで１時間加熱して沸騰させ、冷たくなるまで放置し、結晶させ、抽出し、ろ過し、水洗し、氷酢酸を用いて再結晶し、２ｇのレインを得た。その収率は９８％以上であった。

実施例３．レインを５０％含有する有効部分の調整
ルバーブ粗粉を１００ｇ取り出し、５倍量の６０％アルコールを入れ、１時間ほど加熱、回流させ、水解し、抽出ろ過した。ろ過液を合併し、元液体積の３０％までに減圧濃縮して、薄いシロップ状物質を得た。熱いうちに濃ＨＣｌ（１体積の濃塩酸／１０倍量の薬材）を入れ、１０分以上攪拌して、遠心分離し、沈殿物を得た。濃縮液と等体積の５％ＮａＨＣＯ_３を加えて、加熱溶解し、遠心分離した。上澄み液を取り出し、アルコールの含有量を６０〜９０％に達するまでアルコールを入れ、攪拌し、遠心分離して、上澄み液を取り出し、ｐＨ２以下までに濃塩酸を入れて、遠心分離して、乾燥させ、茶色の粉末を得た。

実施例４．レインを５０％含有する有効部分のアルギニン複合物の調整
レインを５０％含有する有効部分を４０ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、水を入れて、Ｌ−アルギニンを２２ｇ入れ、加熱し、冷たくなるまで放置し、アルコールの含有量を６０〜９０％に達するまでアルコールを入れ、溶解まで均質に攪拌して、ろ過し、ろ過液を濃縮した。濃縮液の中にアルコールの含有量を４０〜８０％に達するまでアルコールを入れて、安静に放置し、ろ過し、乾燥させて、固体を２８ｇ得た。

実施例５．レインを５０％含有する有効部分のリジン複合物の調整
レインを５０％含有する有効部分を４０ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、水を入れて、Ｌ−アルギニンを２０ｇ入れ、加熱し、冷たくなるまで放置し、アルコールの含有量を５０〜９０％に達するまでアルコールを入れ、溶解まで均質に攪拌して、ろ過し、ろ過液を濃縮した。濃縮液の中にアルコールの含有量を４０〜８０％に達するまでアルコールを入れて、安静に放置し、ろ過して、乾燥させ、固体を２５ｇ得た。

実施例６．レインアルギニン複合物の調整
レインを２ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、アルコールを入れてＬ−アルギニン２．５ｇを溶解させたものを水に溶かし、レインの溶液に加え、加熱し、攪拌して溶解させ、減圧の条件下で溶剤を抽出し、固体を３．１ｇ得た。

実施例７．レインリジン複合物の調整
レインを２ｇ取り出し、適用な容器の中に入れ、アルコールを入れてリジン２．３ｇを溶解させたものを水に溶かし、レインの溶液に加え、加熱し、攪拌して溶解させ、減圧の条件下で溶剤を抽出し、固体を２．９ｇ得た。

実施例８．レインメグルミン複合物の調整
レインを２ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、アルコールを入れてメグルミン３ｇを溶解させたものを水に溶かし、レインの溶液に加えて、加熱し、攪拌して溶解させ、減圧の条件下で溶剤を抽出し、固体を３．１ｇ得た。

実施例９．レインカルニチン複合物の調整
レインを２ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、アルコールを入れてカルニチン２．５ｇを溶解させたものを水に溶かし、レインの溶液に加えて、加熱し、攪拌して溶解させ、減圧の条件下で溶剤を抽出し、固体を３ｇ得た。

実施例１０．レインテトラメチルピラジン複合物の調整
レインを２ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、アルコールを入れてテトラメチルピラジン２．３ｇを溶解させたものを水に溶かし、レインの溶液に加えて、加熱し、攪拌して溶解させ、減圧の条件下で溶剤を抽出し、固体を２．６ｇ得た。

実施例１１．レインアミノブドウ糖複合物の調整
アミノブドウ糖を６．３ｇ取り出し、２５０ｍｌの蒸留水に溶かし、攪拌しながらレインを２．５ｇ入れて、２時間ほど加熱、回流する。少々冷却してから、７００ｍｌの無水アルコールを入れ、遠心分離で沈殿物を捨てる。残りの体積が約１００ｍｌになるまで、減圧下で上澄み液の溶媒を一部蒸発させる。無水アルコールを７０ｍｌ入れ、冷却して、黄色の固体を析出させる。ろ過して、フィルターケーキをハイドロアルコールで再結晶させ、４０度の下で真空乾燥して、レインアミノブドウ糖を得た。

実施例１２．レインを５０％含有する有効部分のアミノブドウ糖複合物の調整
アミノブドウ糖を６．３ｇ取り出し、２５０ｍｌの蒸留水に溶かし、攪拌しながらレインを５０％含有する有効部分を５ｇ入れて、２時間ほど加熱、回流する。少々冷却してから、７００ｍｌの無水アルコールを入れ、遠心分離で沈殿物を捨てる。残りの体積が約１００ｍｌになるまで、減圧下で上澄み液の溶媒を一部蒸発させる。無水アルコールを７０ｍｌ入れ、冷却して、黄色の固体を析出させる。ろ過して、３０〜６０度の下で真空乾燥して、レインを５０％含有する有効部分のアミノブドウ糖を得た。

実施例１３．レインを５０％含有する有効部分のカルニチン複合物の調整
レインを５０％含有する有効部分を４０ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、水を入れて、カルニチンを２２ｇ入れた。得られた混合物を加熱し、冷たくなるまで放置し、アルコールの含有量を５０〜９０％に達するまでアルコールを入れ、溶解まで均質に攪拌して、ろ過した。その後、ろ過液を濃縮させた。濃縮液の中にアルコールの含有量を４０〜８０％に達するまでアルコールを入れて、安静に放置し、ろ過し、乾燥させて固体を２７ｇ得た。

実施例１４．レインを５０％含有する有効部分のメグルミン複合物の調整
レインを５０％含有する有効部分を４０ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、水を入れて、メグルミンを２７ｇ入れた。得られた混合物を加熱し、冷たくなるまで放置し、アルコールの含有量を５０〜９０％に達するまでアルコールを入れ、溶解まで均質に攪拌して、ろ過した。その後、ろ過液を濃縮した。濃縮液の中にアルコールの含有量を４０〜８０％に達するまでアルコールを入れて、安静に放置し、ろ過し、乾燥させて固体を２７ｇ得た。

実施例１５．レインを５０％含有する有効部分のテトラメチルピラジン複合物の調整
レインを５０％含有する有効部分を４０ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、水を入れて、テトラメチルピラジンを２５ｇ入れた。得られた混合物を加熱し、冷たくなるまで放置し、アルコールの含有量を５０〜９０％に達するまでアルコールを入れ、溶解まで均質に攪拌して、ろ過した。その後、ろ過液を濃縮した。濃縮液の中にアルコールの含有量を４０〜８０％に達するまでアルコールを入れて、安静に放置し、ろ過し、乾燥させて固体を３０ｇ得た。

実施例１６．４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンの調整
レインを６ｇ取り出し、２００ｍｌの無水酢酸とピリジンの混合液（１：１）の中に入れて、室温の下に一晩放置した。反応物を冷水の中に入れて結晶させ、ろ過し、乾燥させて、３００ｍｌの無水酢酸−氷酢酸混合液（１：１）に加えた。４５°Ｃでクロミウムトリオキサイドを点滴加入し、６５°Ｃで８時間攪拌した。反応物を水の中に入れて、結晶化させ、ろ過し、１０００ｍｌの２５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を入れ、クロロホルムで３回抽出した。Ｎａ_２ＣＯ_３の溶液を加熱して沸騰させ、冷却して、塩酸を入れて酸化させた。大量の気体を放出するまで１時間加熱して沸騰させ、冷たくなるまで放置し、結晶化させ、抽出し、水洗し、氷酢酸を用いて再結晶し、１．９ｇの４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンを得た。その収量は９８％以上であった。

実施例１７．１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシアントラキノンの調整
６−メチルイソアリザリンを６ｇ取り出し、反応過程は実施例１６と同じで、１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシアントラキノンを２ｇ得た。

実施例１８．４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンアルギニン複合物の調整
４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンを２ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、アルコールを入れてＬ−アルギニン２．５ｇを溶解させたものを水に溶かし、レインの溶液の中に加え、加熱し、攪拌して溶解させ、減圧の条件下で溶剤を抽出して、４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンアルギニン複合物の固体を得た。

実施例１９．４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンリジン複合物の調整
４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンを２ｇ取り出し、適当な容器の中に入れ、アルコールを入れてＬ−リジン２．２ｇを溶解させたものを水に溶かし、レインの溶液の中に加え、加熱し、攪拌して溶解させ、減圧の条件下で溶剤を抽出して、４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンリジン複合物の固体を得た。

実施例２０．４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンアミノブドウ糖複合物の調整
実施例１１とほとんど同じであるが、その中のレインを４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンに取り替えた。

実施例２１．４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンメグルミン複合物の調整
実施例８とほとんど同じであるが、その中のレインを４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンに取り替えた。

実施例２２．４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンカルニチン複合物の調整
実施例９とほとんど同じであるが、その中のレインを４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンに取り替えた。

実施例２３．４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンテトラメチルピラジン複合物の調整
実施例１０とほとんど同じであるが、その中のレインを４、５、７−トリハイドロキシ−２−カルボキシアントラキノンに取り替えた。

実施例４〜１５、８〜２３で調整された各複合物それぞれを糖尿病ネフローゼの治療用薬物とした。

実施例４〜１５、８〜２３で調整された各複合物それぞれを胃腸機能の回復及び腸癒着の予防に関する治療用薬物とした。

実施例４〜１５、８〜２３で調整された各複合物それぞれを関節炎、リューマチ性関節炎とリューマチ様関節炎の治療用薬物とした。

実施例２４．レイン或いはレインを含有する有効部分のカプセル剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分（レインで計算）：２０ｇ
微結晶セルロース：６０ｇ
乳糖：１００ｇ
ソディウムカルボキシメチルスターチ：１４ｇ
２％ＨＰＭＣＥ５溶液：適量
６％葉温８０：適量
ステアリン酸マグネシウム：２ｇ

レイン或いはレインを含有する有効部分、微結晶セルロース、乳糖、ソディウムカルボキシメチルスターチはそれぞれ１００メッシュのふるいで篩って、均質に混合した。ツイーン８０を含有するＨＰＭＧ溶液をボンド製軟質材として使用した。２０メッシュのふるいで篩って粒を作り、湿性の粒を５０〜６０℃のオーブンの中で送風乾燥し、乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、その後ステアリン酸マグネシウムと均質に混合して、カプセルの中に装入した。

実施例２５．レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物カプセル剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物（レインで計算して投与する。以下同じ）：２０ｇ
微結晶セルロース：３０ｇ
乳糖：３０ｇ
ソディウムカルボキシメチルスターチ：５ｇ
２％ＨＰＭＣＥ５溶液：適量
６％葉温８０：適量
ステアリン酸マグネシウム：１ｇ

レイン或いはレインを含有する複合物、微結晶セルロース、乳糖、ソディウムカルボキシメチルスターチはそれぞれ１００メッシュのふるいで篩って、均質に混合した。ツイーン８０を含有するＨＰＭＧ溶液をボンド製軟質材として使用した。２０メッシュのふるいで篩って粒を作り、湿性の粒を５０〜６０℃のオーブンの中で送風乾燥し、乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、その後ステアリン酸マグネシウムと均質に混合して、カプセルの中に装入した。

実施例２６．レイン或いはレインを含有する有効部分の錠剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分：２０ｇ
微結晶セルロース：３０ｇ
乳糖：４０ｇ
ソディウムカルボキシメチルスターチ：７ｇ
２％ＨＰＭＣＥ５溶液：適量
６％葉温８０：適量
ステアリン酸マグネシウム：１ｇ

レイン或いはレインを含有する有効部分、微結晶セルロース、乳糖、ソディウムカルボキシメチルスターチはそれぞれ１００メッシュのふるいで篩って、均質に混合した。ツイーン８０を含有するＨＰＭＧ溶液をボンド製軟質材として使用した。２０メッシュのふるいで篩って粒を作り、湿性の粒を５０〜６０℃のオーブンの中で送風乾燥し、乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、その後ステアリン酸マグネシウムと均質に混合して、錠剤を作った。

実施例２７．レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物錠剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物（レインで計算して投与する。以下同じ）：２０ｇ
微結晶セルロース：３０ｇ
乳糖：４０ｇ
ソディウムカルボキシメチルスターチ：５ｇ
２％ＨＰＭＣＥ５溶液：適量
６％葉温８０：適量
ステアリン酸マグネシウム：１ｇ

レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物、微結晶セルロース、乳糖、ソディウムカルボキシメチルスターチはそれぞれ１００メッシュのふるいで篩って、均質に混合した。ツイーン８０を含有するＨＰＭＧ溶液をボンド製軟質材として使用した。２０メッシュのふるいで篩って顆粒を作り、湿性の粒を５０〜６０℃のオーブンの中で送風乾燥し、乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、その後ステアリン酸マグネシウムと均質に混合して、錠剤を作った。

実施例２８．レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物腸溶錠剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物を乾燥して、澱粉を入れ、均質に混合した。０．５％の樟脳油希釈アルコール溶液で粒にし、乾燥して、１０００錠に圧着した。アクリル酸２を取り出し、カスターオイルを入れて混合し、９５％のアルコールを６００ｍｌまで入れて、噴霧回転コーティング法でコーティングした。

実施例２９．レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物腸溶カプセルの調整
レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物、フタル酸酢酸セルロース２０９を取り出して、アセトンとアルコール（１：１）の混合液５００ｍｌ溶液の中に溶かした。攪拌しながら、沈殿になるまで、ゆっくりとヘキサンを点滴して入れた。硬化させ、乾燥して、腸溶マイクロカプセルを通常の中空硬質カプセルに装入し、腸溶カプセルを作った。

実施例３０．レイン或いはレインを含有する有効部分の緩和希釈カプセル製剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分：５０ｇ
ポビドン：５０ｇ
微結晶セルロース：１５ｇ
ハイドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ：５０ｇ
３％ハイドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ５）水溶液：適量
滑石粉：２ｇ

レイン或いはレインを含有する有効部分とポビドンを少量のエタノールの中に溶かし、減圧加熱でエタノールを揮発させ、得られた個体を１００メッシュのふるいで篩う。上述の固体と微結晶セルロース、ハイドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍを６０メッシュのふるいで篩って、均質に混合させ、３％ハイドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ５）水溶液を適量に入れて軟質製剤を作り、２０メッシュのふるいで篩って顆粒を作った。４０〜５０℃のオーブンの中で送風乾燥する、乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、処方箋量の滑石粉を入れて均質に混合し、処方箋量でカプセルに装入した。

実施例３１．レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物緩和希釈カプセル製剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物（レインで計算して投与する。以下同じ）：８０ｇ
微結晶セルロース：１５ｇ
ハイドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ：１００ｇ
３％ハイドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ５）水溶液：適量
滑石粉：２ｇ

レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物、微結晶セルロース、ハイドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍを６０メッシュのふるいで篩って、均質に混合させ、３％ハイドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ５）水溶液を適量に入れて軟質製剤を作り、２０メッシュのふるいで篩って顆粒を作った。４０〜５０℃のオーブンの中で送風乾燥した。乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、処方箋量の滑石粉を入れて、均質に混合し、処方箋量でカプセルに装入した。

実施例３２．レイン或いはレインを含有する有効部分の緩和希釈錠剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分：５０ｇ
ポビドン：５０ｇ
乳糖：１５ｇ
ハイドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ：１００ｇ
３％ハイドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ５）水溶液：適量
滑石粉：１ｇ

レイン或いはレインを含有する有効部分とポビドンを少量のエタノールの中に溶かし、減圧加熱でエタノールを揮発させた。得られた個体を１００メッシュのふるいで篩い、上述の固体と乳糖、ハイドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍを６０メッシュのふるいで篩って、均質に混合させ、３％ハイドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ５）水溶液を適量に入れて軟質製剤を作り、２０メッシュのふるいで篩って顆粒を作った。４０〜５０℃のオーブンの中で送風乾燥し、乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、処方箋量の滑石粉を入れて、均質に混合し、錠剤を作った。

実施例３３．レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物緩和希釈錠剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物（レインで計算して投与する。以下同じ）：８０ｇ
乳糖：１５ｇ
ハイドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ：１００ｇ
３％ハイドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ５）水溶液：適量
滑石粉：２ｇ

レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物、乳糖、ハイドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍを６０メッシュのふるいで篩って、均質に混合させ、３％ハイドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ５）水溶液を適量に入れて軟質製剤を作り、２０メッシュのふるいで篩って顆粒を作った。４０〜５０℃のオーブンの中で送風乾燥した。乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、処方箋量の滑石粉を入れて、均質に混合し、錠剤を作った。

上述の実例ではその他の補助材料を選択して使用することが出来る。例えば、ハイドロキシプロピルスターチ、ハイドロキシプロピルセルロース、ソディウムカルボキシメチルスターチ、カルシウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、澱粉、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、サイクロデキストリン、微粉セルロースなどの崩壊剤や、湿潤剤や、例えばジェルスターチ、ポビドン、ソディウムカルボキシメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロースなどのボンドや、例えば滑石粉、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、微粉シリコンジェル、水化植物油、ポリグリコール４０００、６０００などの潤滑剤や、例えばドデシル硫酸ナトリウム、ツイーン８０などの潤滑剤や、例えばハイドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのフレーム材料である。

レイン或いはレインを含有する有効部分を取り出して、大豆油の中に溶かし、この溶液を軟質カプセルに製作した。粒毎にレイン或いはゼネラルレインを５０ｍｇ含有している。

本実施例の軟質カプセルは、下記の補助材料を選択して使用することが出来る。例えばポリグリコール４００、綿粒油、落花生油、胡麻油、玉蜀黍油、オリーブオイルなどの溶剤や、例えばツイーン８０、ポリオキシエチレンカスターオイル、ベンジルベンゾエート、乳酸エチル、メチルオリエート、リン脂質などの増溶剤或いは潜溶剤や、例えば、プロピルガレート、ｔ−ブチルフェノール（ＢＨＴ）、ビタミンＥなどの酸化防止剤である。カプセルシェルの中における、ゼラチン、グリセリンと水の比例は、適宜調節してよく、例えば、グルチン／グリサリン／水三者の比率は、１：０．３〜０．４：０．７〜１．４が好ましい。また、カプセルシェルの中に、その他の組成を添加することが出来る。例えば、防食剤：メチル−ｐ−ハイドロキシベンゾエート、エチル−ｐ−ハイドロキシベンゾエート、プロピル−ｐ−ハイドロキシベンゾエート、ブチル−ｐ−ハイドロキシベンゾエートなどの防食剤や、例えばソルビトールなどのプラスティサイザーや、例えばアラビアゴムなどの安定剤や、例えば二酸化チタン、硫酸バリウム、沈降炭酸カルシウムなど遮光剤である。

実施例３５．レイン或いはレインを含有する有効部分の注射用エマルジョンの調整
レイン或いはレインを含有する有効部分：２０ｇ
大豆油：５０ｇ
大豆リン脂質：１２ｇ
グリセリン：２５ｇ
注射用水を１００００ｍＬまで加える。

窒素気流の下で、大豆リン脂質を大豆油の中に入れて、攪拌して溶解させ、グリセリンとレイン或いはレインを含有する有効部分を入れて、攪拌して溶解させた。攪拌しながらゆっくり注射用水を入れ、２ステップ高圧均質機で乳化して、やはり窒素気流の下に、４号インシピエントフュージョンガラスホッパーで減圧濾過し、窒素気流の下でボトルに入れて、蓋をかぶせた。予熱してから１２１℃で１５分間殺菌し、殺菌完了した後に、お湯を入れて徐々に冷却させた。

本例の中に、下記の補助材料を選択して使用することも出来る。例えばメチルオリエート、ポリグリコール４００、綿粒油、落花生油、胡麻油、玉蜀黍油、オリーブオイル、肉豆労働酸イソプロピルエステルなどの注射用油や、例えばプロピルガレート、ｔ−ブチルフェノール（ＢＨＴ）、ビタミンＥなどの酸化防止剤や、例えばツイーン類、ポリオキシエチレンカスターオイル、リン脂質類、プリューロジンコニなどの表面活性剤である。

実施例３６．レイン複合物或いはレインを含有する有効部分の複合物注射剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分の複合物（レインで計算する）：１０ｇ
注射用水を５Ｌまで加える。

レイン複合物或いはレインを含有する有効部分の複合物を取り出し、注射用水の中に入れて充分溶解させ、０．１％の活性炭を入れて、加熱して１５分間沸騰させた。浮遊物をろ過して除去し、ｐＨ値を５．０〜７．０に調節した。中間体の含有量およびｐＨ値を測定して、ｐＨ値が上記範囲に入っていた後に、ガラスボトルの中に封入し、１００℃、３０分間流通スチームで殺菌し、レイン複合物或いはレインを含有する有効部分の複合物注射剤を得た。

実施例３７．レイン或いはレインを含有する有効部分の注射剤
レイン或いはレインを含有する有効部分：１０．０ｇ
アルギニン或いはリジン：６．２ｇ
塩化ナトリウム：適量
注射用水を１００００ｍＬまで加える。

レイン或いはレインを含有する有効部分とアルギニン或いはリジン（或いは複合物）を取り出し、適当な容器の中に入れ、注射用水９０００ｍｌを加え、均質に攪拌し、超音波を用いて溶解させた。その後、攪拌しながら塩化ナトリウムを加えて溶解させ、注射用水を１００００ｍｌまで追加した。０．２２μｍのマイクロポーラスメンブレンでろ過して、分けて装入し、口を封じ、１００°Ｃの流通スチームの下で３０分間殺菌した。

実施例３８．注射用レイン或いはレインを含有する有効部分の粉注射剤の調整
レイン或いはレインを含有する有効部分：１０．０ｇ
アルギニン或いはリジン：６．２ｇ
マンニトール：１６．０ｇ
注射用水を１００００ｍＬまで加える。

レイン或いはレインを含有する有効部分とアルギニン或いはリジンを取り出し、適当な容器の中に入れ、注射用水９０００ｍｌを加え、均質に攪拌し、超音波を用いて溶解させた。その後、攪拌しながらマンニトールを入れて溶解させ、０．１％の注射用活性炭を入れ、３０分間攪拌し、チタンサンドコアで脱炭素して、抽出し、ろ過して綺麗な容器に入れる、注射用水を１００００ｍｌまで追加し、溶液を５分間ほど攪拌して均質にさせ、０．２２μｍのマイクロポーラスメンブレンでろ過した。ろ過液をシリンボトルに装入し、ボトル毎に２ｍｌ或いは５ｍｌにして、一部ずつブチルラバープラグで塞いで、フリーズドライボックスのパレットに送り、温度センサーを差し込んで、ボックスのドアを閉め、フリーズドライカーブに従って冷凍、乾燥させ、最終的に乾燥温度を３５°Ｃ以上にして、２時間キープした。密に塞ぎ、気体を吐き出し、ボックスから取り出し、蓋を被せた。

実施例３９．注射用レイン複合物の粉注射剤の調整
レイン複合物：１５．０ｇ
マンニトール：１６．０ｇ
注射用水を１００００ｍＬまで加える。

レイン複合物（レインがアルギニン、リジン、アミノブドウ糖、メグルミンなどとの複合物であってもよい）を取り出し、適当な容器の中に置き、注射用水９０００ｍｌを加え、均質に攪拌し、超音波を用いて溶解させた。その後攪拌しながらマンニトールを加え、０．１％の注射用活性炭を入れ、３０分間攪拌し、チタンサンドコアで脱炭素し、抽出し、ろ過して綺麗な容器に入れ、注射用水を１００００ｍｌまで追加し、溶液を５分間ほど攪拌して均質にさせ、０．２２μｍのマイクロポーラスメンブレンでろ過した。ろ過液をシリンボトルに装入し、一部ずつブチルラバープラグで塞いで、フリーズドライボックスのパレットに送り、温度センサーを差し込んで、ボックスのドアを閉め、フリーズドライカーブに従って冷凍、乾燥させ、最終的に乾燥温度を３５°Ｃ以上にして、２時間キープした。密に塞ぎ、気体を吐き出し、ボックスから取り出し、蓋を被せた。

実施例４０．レイン複合物或いはレインを含有する有効部分の混濁型注射剤
レイン或いはレインを含有する有効部分：１０ｇ
ソディウムカルボキシメチルセルロース：５ｇ
ポリソルビン酸エステル８０：０．１ｇ
ポタシウムダイハイドロジェンフォスフェート：８．３ｇ
ポタシウムアシッドフォスフェート：０．８ｇ
注射用水を１０．０Ｌまで加える。

レイン或いはレインを含有する有効部分を気流で粉砕し、粒子径が１０μｍ以下の微粉を得た。ポタシウムダイハイドロジェンフォスフェートとポタシウムアシッドフォスフェートを注射用水に溶かし、ソディウムカルボキシメチルセルロースを入れ、６０℃の条件の下で全部溶解させて、ろ過した。微粉化されたレイン或いはゼネラルレインを容器に入れ、ポリソルビン酸エステル８０を入れて、細かいペースト状に研磨した。上述の溶液を徐々に加えて、均質に攪拌した後、コロイドミルで５回から１０回研磨した。通常の測定方法によって含有量が合格すると、分けてアンプルに装入し、１００℃の流通スチームで３０分間殺菌した。

また、本実施例の注射剤には、下記の補助材料を選択、使用することが出来る。例えばツイーン類、プリューロニＦ−６８、ポリオキシエチレンカスターオイルなどの増溶剤や、例えばヒスチジン、リジン、カルニチンなどのアミノ酸類化合物である助溶剤や、尿素、アセトアミド、チオウレア、ベンズアミドなどのオルニチンアミド類化合物や、例えばショ糖、クエン酸及びそのナトリウム塩、乳酸、サリチル酸ナトリウムなどのハイドロキシ基或いはカルボキシル基を含有する化合物や、例えばソディウムカルボキシメチルセルロース、ポビドン、ハイドロキシプロピルメチルセルロースなどの助懸濁剤や、例えばクエン酸及びクエン酸塩、リン酸塩などのｐＨ調節剤や、例えば注射用水、注射用アルコール、プロパンジオールなどの溶剤である。

実施例４１．レインアルギニンの複合物内服液の調整
レインアルギニンの複合物を取り出し、純水の中に溶かし、攪拌して充分溶解させ、８５％のシンプルシラップを入れ、ｐＨ値を３．５〜７．０に調節して、更に０．３％のソジウムベンゾエートを入れて防食剤とし、加熱して、３０分間沸騰させ、０．８μｍのマイクロポーラスメンブレンでろ過して、２０ｍｌの茶色内服用ガラス瓶の中に封入し、１００°Ｃで３０分間殺菌した。このようにしてレインアルギニンの複合物内服液を得た。

実施例４２．レインアルギニンの複合物注射液の調整
レインアルギニンの複合物を取り出し、注射用水の中に入れて、充分溶解させ、０．１％の活性炭を入れ、加熱して、１５分間沸騰させ、ろ過で炭素を除去し、ｐＨ値を５．０〜７．０に調節し、中間体の含有量、ｐＨ値を測定した。測定値が合格した後に、ガラスアンプルの中に封入し、１００°Ｃで３０分間殺菌して、レインアルギニンの複合物注射液を得た。

実施例４３．レイン：レインアルギニン複合物（９８．０〜９９．９％：０．１〜２．０％）の乳化注射液の調整
レインを攪拌槽に投入して８０°Ｃまで加熱し、それから大豆リン脂質を入れ、均質に攪拌し、混合した。

注射用水を高圧均質機循環槽に入れて、グリセリンを入れ、７５℃まで加熱し混合させた。均質機の給油穴からゆっくりと、混合されたレイン、レインアルギニン複合物と大豆リン脂質の混合物を加えた。これが終わると給油穴を閉め、高圧均質機の圧力を高く調節し、低圧を１０ＭＰａ、高圧を３２ＭＰａにし、５回連続循環してから、少量のアルギニン或いはリジンを入れて、一回循環して、サンプリングして検査した。その後、封入、殺菌して乳化注射液を得た。

実施例４４．レインリジンの複合物錠剤の調整
レインリジンの複合物：６ｇ
微結晶セルロース：４０ｇ
乳糖：５０ｇ
ソディウムハイドロキシメチルスターチ：６ｇ
１０％スターチスラリー：適量
ステアリン酸マグネシウム：１ｇ

レインリジンの複合物を取り出し、１６０メッシュのふるいで篩い、微結晶セルロース、乳糖、ソディウムハイドロキシメチルスターチをそれぞれ１００メッシュのふるいで篩った。複合物と上述の補助材料と均質に混合して、１０％のスターチスラリーをボンドとして軟質材料を作り、２０メッシュのふるいで篩って顆粒を作った。湿粒を６０℃のオーブンに入れて通風乾燥させ、乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、ステアリン酸マグネシウムと均質に混合し、錠剤、カプセル或いは腸衣カプセルを製造した。

実施例４５．レインリジンの複合物カプセルの調整
レインリジンの複合物：５．８ｇ
微結晶セルロース：４０ｇ
乳糖：５０ｇ
ソディウムハイドロキシメチルスターチ：６ｇ
１０％スターチスラリー：適量
ステアリン酸マグネシウム：１ｇ
微粉シリカゲル：１ｇ

実施例のレインリジンの複合物を取り出し、１６０メッシュのふるいで篩い、微結晶セルロース、乳糖、ソディウムハイドロキシメチルスターチをそれぞれ１００メッシュのふるいで篩った。複合物と上述の補助材料と均質に混合して、１０％のスターチスラリーをボンドとして軟質材料を作り、２０メッシュのふるいで篩って顆粒を作った。湿粒を５０℃のオーブンに入れて通風乾燥させ、乾粒を２０メッシュのふるいで篩って、ステアリン酸マグネシウム及び微粉シリカゲルと均質に混合して、カプセルに装入した。

実施例４６、レインリジンの複合物内服液の調整
レインリジンの複合物を取り出し、純水の中に溶かし、攪拌して充分溶解させ、８５％のモノサッカライドシロップを入れ、ｐＨ値を５．５〜８．５に調節し、更に０．３％のソジウムベンゾエートを入れて防食剤とし、加熱して、３０分間沸騰させた。次に、０．８μｍのマイクロポーラスメンブレンでろ過して、２０ｍｌの茶色内服用ガラス瓶の中に封入し、１００℃で３０分間殺菌して、レインリジンの複合物内服液を得た。

実施例４７、レインリジンの複合物注射液の調整
レインリジンの複合物を取り出し、注射用水の中に入れて、充分溶解させ、０．１％の活性炭を入れ、加熱して、１５分間沸騰させ、ろ過で炭素を除去し、ｐＨ値を５．５〜８．５に調節し、中間体の含有量、ｐＨ値を測定した。測定値が合格した後に、ガラスアンプルの中に封入し、１００℃で３０分間流通スチームにより殺菌して、レインリジンの注射剤を得た。

実施例４８、レインアミノブドウ糖の複合物骨関節炎用注射液の調整
レインアミノブドウ糖の複合物を取り出し、注射用水の中に入れて、充分溶解させ、０．１％の活性炭を入れ、加熱して、１５分間沸騰させ、ろ過で炭素を除去し、ｐＨ値を５．０〜７．０に調節し、中間体の含有量、ｐＨ値を測定した。測定値が合格した後に、ガラスアンプルの中に封入し、１００℃で３０分間流通スチームにより殺菌し、レインアミノブドウ糖の骨関節炎用注射液を得た。

実施例４９．異なるレイン或いはレインを含有する有効部分のメタルサルト或いは複合物注射剤の比較
異なるレイン或いはレインを含有する有効部分の金属塩或いは複合物を適量に取り出し、１０ｍｌ容量のボトルの中に置き、水を入れて、振って溶解させ、溶液を安定にして、水がキャリアとなる製剤を得た。その中のレイン或いはレインを含有する有効部分のナトリウム塩或いはカリウム塩製剤は、希塩酸でｐＨを調節した。その結果を表４に表す。

実施例５０．レインナトリウム塩、レインアルギニン複合物注射剤の安全性の比較
１日置きに１回、連続３回、兎の耳際に無菌操作でそれぞれ静脈からレインナトリウム塩、レインアルギニン複合物及び０．９％塩化ナトリウムの注射液を注入した。その結果、対照組と比較して、レインアルギニン複合物は、兎の耳際静脈に対して刺激性がなく、ティシュスライスによる検査で兎の耳際静脈血管の構造が正常であり、内皮の損傷、血栓の形成及びその他の薬理変化がないことが分かった。また、レインナトリウム塩は、兎の耳際静脈に対して刺激性があり、ティシュスライスによる検査で兎の耳際静脈血管が少々拡張し、一部の内皮が壊死して脱落しており、周りの組織には炎症の反応が見えた。

実施例５１．レインリジン複合物のＩＩ型糖尿病ネフローゼ、ハイパリピディミア、インシュリン抵抗鼠に対する効き目
試験１．レインリジン複合物が肥満形糖尿病鼠の糖尿病ネフローゼに対する影響の試験
薬品：レインリジン複合物
糖尿病鼠の動物モデル：鼠（体重が約１８０ｇ）、脂肪の多い、糖分の多い食事を１ヶ月取ってから、亜発病投薬量（２５ｍｇ／ｋｇ）のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を注射し、糖尿病の発生を誘導する。該当モデルには中度のハイパグレーシミア、ハイパリピディミア、イシュリン抵抗及び典型な糖尿病ネフローゼ変化などの特長がある。

試験の組分け：
１、通常飼料の照合組：蒸留水。
２、糖尿病モデル組：蒸留水。
３、糖尿病のレインリジン治療組：ＳＴＺを注射後１ヶ月からレインリジン複合物「蒸留水で調合し、９０ｍｇ／ｋｇ（０．２０９ｍｍｏｌ／ｋｇ）の投薬量に従って、鼠を強制的に飲込ませる」を投与する、以下、治療１組と略称する。
４、糖尿病のレインナトリウム治療組：ＳＴＺを注射後１ヶ月からレインナトリウム「蒸留水で調合し、６５ｍｇ／ｋｇ（０．２１２ｍｍｏｌ／ｋｇ）の投薬量に従って、鼠を強制的に飲込ませる」を投与する、以下、治療２組と略称する。
５、糖尿病のレインリジン予防組：ＳＴＺを注射後１週間からレインリジン複合物「蒸留水で調合し、９０ｍｇ／ｋｇ（０．２０９ｍｍｏｌ／ｋｇ）の投薬量に従って、鼠を強制的に飲込ませる」を投与する、以下、予防１組と略称する。
６、糖尿病のレインナトリウム予防組：ＳＴＺを注射後１週間からレインナトリウム「蒸留水で調合し、６５ｍｇ／ｋｇ（０．２１２ｍｍｏｌ／ｋｇ）の投薬量に従って、鼠を強制的に飲込ませる」を投与する、以下、予防２組と略称する。
結果を、表５、６に示す。

１、尿蛋白の排泄に対する影響
予防組及び治療組の鼠がレインリジン複合物を投与して６ヵ月後に、尿蛋白は明らかにモデル組より低く、表１、２に示したように、顕著な違いが生じている。

２、腎臓重量指数に対する影響
予防組及び治療組の鼠がレインリジン複合物を投与して６ヵ月後に、腎臓重量及び腎臓重量指数は明らかにモデル組より低く、表１、２に示したように、顕著な違いが生じている。

３、血糖に対する影響
表５、６に示したように、予防組の鼠がレインリジン複合物を投与して６ヵ月後に、血糖レベルは全部モデル組より低く、顕著な違いが生じている。また、治療組では、モデル組と比べて、血糖にははっきりした差異がない。

４、血中の脂質に対する影響
表１、２に示したように、予防組及び治療組の鼠がレインリジン複合物を投与して６ヵ月後に、ブラドコレステロールとトリグリセライドが全て明らかにモデル組より低く、顕著な違いが生じている。

５、安定血糖と安定インシュリンレベルに対する影響
表１、２に示したように、糖尿病鼠のＳＳＰＧレベルが明らかに通常飼料による照合組の鼠より高く、当該糖尿病鼠には明らかなインシュリン抵抗を持っていることを表している。６ヵ月後に、予防組のＳＳＰＧが著しく低くなった。同様に、治療組も６ヵ月後にＳＳＰＧが糖尿病モデル組より著しく低くなった。

実施例５２．レインリジンが肥満動物の体重に対する影響の試験
１、肥満ハイパグレーシミア鼠
（１）動物の組分けと実験方法
９週間の肥満ハイパグレーシミア鼠をランダムにレインナトリウム組、非治療組、ロジグリタゾン組、レインリジンの高い投薬量組と低い投薬量組に分け、１組ずつ６匹にする。同時に同齢の昆明産鼠を照合物とした。通常の飼料をやって、自由に食べたり、飲んだりさせた。レインリジン複合物の「投薬量が１８０ｍｇ／ｋｇ（０．４１８ｍｍｏｌ／ｋｇ）と９０ｍｇ／ｋｇ（０．２９０ｍｍｏｌ／ｋｇ）で、強制的に飲ませ、蒸留水で調合する」、レインナトリウム組の投薬量が１３０ｍｇ／ｋｇ（０．４２４ｍｍｏｌ／ｋｇ）で、蒸留水で溶解させ、強制的に飲ませて投与した。ロジグリタゾン組の（投薬量が４ｍｇ／ｋｇである）、蒸留水で溶解させ、強制的に飲ませて投与した。その他の二組は、等体積の蒸留水を与え、毎日一回、連続１２週間投与した。定期的に動物の体重と血糖値を測り、統計分析を行った。結果を表７、８に示す。

（２）結果から、肥満高血糖鼠にレインリジン複合物を投与した後６週間の体重と血糖が非治療組と比べて、著しい差異が生じている。投与後９週間に、非常に著しい差異になることが明らかとなった。当該複合物が肥満糖尿病鼠に対して、血糖を降下、体重を低減する役割があることを証明した。

２、高い脂肪、高い血糖の飲食の肥満鼠
（１）動物及び組分け処理
Ａ組：通常に飼養する。４週間以降から強制的に飲込ませると同時に、等体積の蒸留水を与え、照合物とする。毎日一回、３週間連続。
Ｂ組：高い脂肪、高い血糖の飼料を使う。４週間以降から強制的に飲込ませると同時に、等体積の蒸留水を与え、照合物とする。毎日一回、３週間連続。
Ｃ組：高い脂肪、高い血糖の飼料を使う。４週間以降から強制的に飲込ませると同時に、レインリジン複合物を投与する（投薬量は、９０ｍｇ／ｋｇ（０．２０９ｍｍｏｌ／ｋｇ）で、蒸留水で調合する）。毎日一回、３週間連続。
Ｄ組：高い脂肪、高い血糖の飼料を使う、４週間以降から強制的に飲込ませると同時に、レインリジン複合物を投与する（投薬量は、４５ｍｇ／ｋｇ（０．１０５ｍｍｏｌ／ｋｇ）で、蒸留水で調合する）。毎日一回、３週間連続。
Ｅ組：高い脂肪、高い血糖の飼料を使う。４週間以降から強制的に飲込ませると同時に、レインナトリウムを投与する（投薬量は、６５ｍｇ／ｋｇ（０．２１２ｍｍｏｌ／ｋｇ）で、蒸留水で調合する）。毎日一回、３週間連続。

（２）結果
高い脂肪、高い血糖の飲食を取った４週間後に、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ組の体重がＡ組と比べて、明らかに増えた。これは高い脂肪、高い血糖の飲食を取った後に鼠の肥満症が誘導されたことを証明している。投与して３週間後に、Ｃ、ＤとＥ組の体重がＢ組より明らかに減った（表９を参照）。

実施例５３．１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンアルギニン複合物の調整
実施例６とほとんど同じであるが、その中のレインを１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンに取り替えた。糖尿病ネフローゼの治療用薬物である。

実施例５４．１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンリジン複合物の調整
実施例７とほとんど同じであるが、その中のレインを１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンに取り替えた。糖尿病ネフローゼの治療用薬物である。或いは骨関節炎、リューマチ性関節炎とリューマチ様関節炎の治療用薬物である。

実施例５５．１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンメグルミン複合物の調整
実施例８とほとんど同じであるが、その中のレインを１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンに取り替えた。糖尿病ネフローゼの治療用薬物である。

実施例５６．１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンカルニチン複合物の調整
実施例９とほとんど同じであるが、その中のレインを１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンに取り替えた。糖尿病ネフローゼの治療用薬物である。或いは骨関節炎、リューマチ性関節炎とリューマチ様関節炎の治療用薬物である。

実施例５７．１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンテトラメチルピラジン複合物の調整
実施例１０とほとんど同じであるが、その中のレインを１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンに取り替えた。糖尿病ネフローゼの治療用薬物である。

実施例５８．１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンアミノブドウ糖複合物の調整
実施例６とほとんど同じであるが、その中のレインを１、３−ダイハイドリック−６−カルボキシルアントラキノンに取り替えた。糖尿病ネフローゼの治療用薬物である。

実施例５３〜５８で調整された各複合物は全部それぞれ胃腸機能回復及び腸癒着予防の治療用薬物、或いは骨関節炎、リューマチ性関節炎とリューマチ様関節炎の治療用薬物とすることが出来る。

実施例５９．レインアルギニンの胃腸機能回復の促進及び腸癒着の予防役割の薬効試験
試験例１．レインアルギニンが鼠の毛細血管の浸透性に対する影響
鼠を６０匹取り出し、オス、体重が１８〜２２ｇで、ランダムに５組に、それぞれモデル照合組、ドンパリドン組、レインナトリウム組、レインアミノブドウ糖大投薬量組と小投薬量組に分け、１組ずつ１２匹とする。投与の体積が０．２０ｍｌ／１０ｇで、モデル組が等体積の生理塩水を与え、投与後にすぐ文献の方法「陳奇、漢方薬薬効研究方法学１９９４：３５６」によって試験を行い、吸収値を測定、記録して、組間のｔ検査を行った。試験の結果は次の通りである（表１０）。

試験結果として、レインアルギニン大投薬量組、小投薬量組とレインナトリウム組がモデル照合組と比べると、鼠の毛細血管の浸透性を抑制することに対して、明らかな効果があることを表した。

試験例２．レインアルギニンの鼠のグラニュローマの形成に対する影響
鼠をランダムに５組に分け（モデル照合組、消炎痛組、レインアミノブドウ糖大、小投薬量組とレインナトリウム組）、１組ずつ１０匹とした。文献の方法「徐淑雲、薬効実験方法学（第三版）：９１８」によってモデルを作り、手術の当日に投与開始する。消炎痛は筋肉注射で、１０ｍｇ／ｋｇ、投与の体積は０．４ｍｌ／１００ｇである。生理塩水組及び投与組は、毎回の投与体積が０．４ｍｌ／１００ｇで、強制投与となる。２週間後に死なせる。文献方法によって試験を行い、グラニュローマのネットウェートを計算して、組間のｔ検査を行う。試験の結果は次の通りである（表１１）。

試験結果として、レインアルギニン大投薬量組、小投薬量組とレインナトリウム組がモデル照合組と比べると、鼠のタンポングラニュローマの形成を抑制することに対して明らかの役割があることを表した。ｐ＜０．０１。

試験例３．レインアルギニンの鼠の腸の推進に対する影響
鼠を５０匹取り出し、オス、体重が１８〜２２ｇで、ランダムに５組に、それぞれモデル照合組、ドンパリドン組、レインナトリウム組、レインアミノブドウ糖大投薬量組と小投薬量組に分け、１組ずつ１０匹にした。食事を禁止、水は禁止しないで２４時間、静脈投与、その後にすぐ文献の方法「徐淑雲、薬効実験方法学（第三版）：１３１３」によって試験を行い、腸の推進率を計算して、組間のｔ検査を行った。試験の結果は次の通りである（表１２）。

試験結果として、レインアルギニン大投薬量組、小投薬量組とレインナトリウム組がモデル照合組と比べると、鼠の腸の推進に対して明らかの役割があることを表した。ｐ＜０．０１。

試験例４．レインアルギニンの鼠の腸癒着に対する影響
鼠を１２時間食事禁止して、文献の方法「徐淑雲、薬効実験方法学（第三版）：１３３５」によってモデルを作り、ランダムに５組に分け、それぞれモデル照合組、デクサメザソン組、レインナトリウム組、レインアミノブドウ糖大投薬量組と小投薬量組に分けた。１組１２匹で、毎日一回に投与した。投与体積が０．４ｍｌ／１００ｇで、モデル組が同じ体積のＮＳを与える。陽性照合組は、デクサメザソンを与え、１日置きに投与した。投薬量は１０ｍｇ／ｋｇである。投与の体積が投与組と同じである。手術後７日目に死なせ、腹を切る。それぞれ癒着程度によってランクを付け、点数を評定した。観察指標と癒着程度のランク判断標準はＮａｉｒが制定した５級分類法を参考して、ランクの標準を確定した。添付の表１３を参照。腸癒着のランクはＲｉｄｉｔ分析を採用する。試験の結果は下記の通りである（表１４）。

試験結果として、腹腔の癒着ランクはレインアルギニン大投薬量組、小投薬量組とレインナトリウム組がモデル照合組と比べると、その差異が統計学の意義があることを表した。（ｐ＜０．０５）。

実施例５９のレインアミノブドウ糖複合物の関節炎に対する治療役割
１．パラキシレンが鼠の耳際の腫れを起こすことに対する影響
オスの昆明種鼠を選出し、体重が１８〜２２ｇで、５０匹、ランダムに５組に分け、それぞれモデル照合組、アスピリン組、レインナトリウム組、レインアミノブドウ糖大投薬量組と小投薬量組に分けた。１組１０匹で、毎日強制に投与し、０．２ｍｌ／１０ｇ体重とした。モデル照合組は、等体積の生理塩水を与え、毎日一回、３日間連続投与した。最終の投与６０分後に、文献方法「徐淑雲、薬効実験方法学（第三版）：９１１」によって試験を行い、耳際の腫れ程度を計算して、統計分析を行った。試験の結果は表１５を参照する。

結果として、レインアミノブドウ糖パラキシレンが鼠の耳際の腫れを起こすことに対して、明らかな抑制役割がある、モデル照合組と比べると、その差異が著しい意義があることを表した。（Ｐ＜０．０１）。

２．鼠の急性プルリスィイフュージョンとリューコサイトワンダリングに対する影響
体重が２００±２０ｇのオス鼠を選出し、全部で４０匹、５組に分け、それぞれモデル照合組、消炎痛組、レインナトリウム組、レインアミノブドウ糖大投薬量組と小投薬量組に分けた。１組８匹で、腹腔投与１時間後に、文献方法「徐淑雲、薬効実験方法学（第三版）：９１６」によってカラジーンジェルで鼠の急性プルリスィイフュージョンを起こし、４時間後に死なせ、腹腔内からイフュージョンされた液体積及びリューコサイトのトータル数を測った。結果は表１６を参照する。

結果として、レインアミノブドウ糖大投薬量組と小投薬量組は、明らかにカラジーンジェルが鼠の急性プルリスィイフュージョンとリューコサイトワンダリングを起こすことに対抗できることを表した。

３．鼠の免疫機能に対する影響
昆明種鼠を選出し、オスメス半々ずつ、体重が１８〜２２ｇで、全部で５０匹、ランダムに５組に分け、それぞれモデル照合組、サイクロフォスファマイド組、レインナトリウム組、レインアミノブドウ糖大投薬量組と小投薬量組に分けた。１組１０匹で、毎日強制に投与し、０．２ｍｌ／１０ｇ体重とした。毎日一回、３日間連続投与する、毎回の投与３０分後に、文献方法「徐淑雲、薬効実験方法学（第一版）：９３４」によって試験を行い、飲み込み指数Ｋ及び校正飲み込み指数αを計算して、ｔ検査法に従って統計学処理を行った。結果は表１７を参照する。

結果として、レインアミノブドウ糖が鼠のカクセイ指数及び飲込み指数を降下することが出来、免疫機能を調節する役割があることを表した。

４．レインアミノブドウ糖の鼠のグラニュローマの形成に対する影響
鼠をランダムに５組に分け（モデル照合組、消炎痛組、レインアミノブドウ糖大、小投薬量組とレインナトリウム組）、１組ずつ１０匹にした。文献の方法「徐淑雲、薬効実験方法学（第三版）：９１８」によってモデルを作り、手術の当日に投与を開始した。消炎痛は筋肉注射で、１０ｍｇ／ｋｇ、投与の体積は０．４ｍｌ／１００ｇである。生理塩水組及び投与組は毎回の投与体積が０．４ｍｌ／１００ｇで、強制投与となる。２週間後に死なせ、文献方法によって試験を行い、グラニュローマのネットウェートを計算して、組間のｔ検査を行った。試験の結果は次の通りである（表１８）。

試験の結果として、レインアミノブドウ糖大投薬量組、小投薬量組がモデル照合組と比べて、鼠のタンポングラニュローマの形成を抑制することに対して明らかの役割があることを表した、ｐ＜０．０１。

５．酢酸が鼠の身体捻りを起こす反応に対する影響
昆明種鼠を選出し、オスメス半々ずつ、体重が１８〜２２ｇで、全部で５０匹、ランダムに５組に分け、それぞれモデル照合組、アスピリン組、レインナトリウム組、レインアミノブドウ糖大投薬量組と小投薬量組に分けた。１組１０匹で、毎日強制に投与し、０．２ｍｌ／１０ｇ体重とした。毎日一回、１２日間連続投与する、最後の投与３０分後に、文献方法「徐淑雲、薬効実験方法学（第一版）：８８２」によって試験を行い、身体捻り反応の抑制率を計算した。結果は表１９を参照する。

試験の結果として、レインアミノブドウ糖大投薬量組、小投薬量組がモデル照合組と比べて、酢酸が鼠の身体捻りを起こすことを抑制することが出来、モデル照合組と比べると、その差異が著しい意義があり、レインアミノブドウ糖が痛みを緩和する役割があることを表した。

上記の５項目の試験結果として、本発明の中に調整したレインアミノブドウ糖が炎症を抵抗、免疫を調節、痛みを緩和の役割があり、関節炎の治療に使用できることを表した。

レインアルギニン元素の分析測定報告書である。 レインアルギニン複合物の熱重分析のスペクトルである。 レインアルギニン複合物のＮＭＲ炭素スペクトルである。 レインアルギニン複合物のＮＭＲ炭素スペクトルである。

Claims (22)

1. 一種のレイン又はレイン類化合物の複合物であり、前記複合物は、下記化学式（Ｉ）で表され、
   
   
   前記化学式（Ｉ）の左側が、下記の２つの何れかである、レイン又はレイン類化合物の複合物。
   （１）レイン又はレイン類化合物の単体組成物であり、前記Ｒ２〜Ｒ３、Ｒ６〜Ｒ７のうち１または２個の置換基が−ＣＯＯＨであり、Ｒ１〜Ｒ８のその他の位置は、−Ｈ、−Ｏ−グルコース、−ＯＨ，−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３の中の任意の置換基であり、Ｒ１〜Ｒ８には少なくとも２個の−Ｈが含まれる。
   （２）レインを含有する植物の中から抽出された有効な部分。
   なお、化学式（Ｉ）におけるＭは、窒素を含有する有機アルカリ又はアルカリ性アミノ酸を表し、ここで述べたレイン又はレイン類化合物が、窒素を含有する有機アルカリ又はアルカリ性アミノ酸と分子間の作用力によって結合し、複合物を形成する。
2. 前記化学式（Ｉ）の左側は、レインを含有する有効部分であり、
   レインの含有量は５０−９９％である、請求項１に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物。
3. 前記化学式（Ｉ）の左側の部分におけるＲ１〜Ｒ８は、下記の表に記入された置換基から選択される、請求項１に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物。
   
   
   
   
4. 前記化学式（Ｉ）の左側は、レインである、請求項１に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物。
5. 前記レインを含有する有効部分が、ルバーブＲｈｅｕｍ ｐａｌｍａｔｕｍ Ｌ．，Ｒｈｅｕｍ ｔａｎｇｕｔｉｃｕｍ Ｍａｘｉｍ． Ｅｘ Ｂａｌｆ．、又は、Ｒｈｅｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ Ｂａｉｌｌ．、及び同属植物、虎仗Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｃｕｓｐｉｄａｔｕｍ ｓｉｅｂ． Ｅｔ Ｚｕｃｃ．、及び同属植物、藩瀉葉Ｆｏｌｉｕｍ ｓｅｎｎａｅ及び同属植物、何首烏Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ Ｔｈｕｎｂ．、及び同属植物、決明子Ｓｅｍｅｎ ｃａｓｓｉａｅ及び同属植物から抽出して、得られたものである、請求項２に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物。
6. 前記化学式（Ｉ）の中のＭ部分のアルカリ性アミノ酸基は、アルギニン、リジン或いはカルニチンである、請求項１、２、３、４、または５に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物。
7. 前記化学式（Ｉ）の中のＭ部分の窒素を含有する有機アルカリは、メグルミン、アミノブドウ糖或いはテトラメチルピラジンである、請求項１、２、３、４、または５に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物。
8. 請求項１に記載の一種のレイン又はレイン類化合物の複合物の調整方法であり、
   レインを含有する有効部分或いはレインまたはレイン類化合物の単体化合物と窒素を含有する有機アルカリを１：０．５〜４．０のモル比で、水及び／又はアルコール溶剤の中で反応させ、
   或いは、レインを含有する有効部分或いはレインまたはレイン類化合物の単体化合物とアルカリ性アミノ酸を１：０．５〜４．０のモル比で、水及び／又はアルコール溶剤の中で反応させる、請求項１に記載の一種のレイン又はレイン類化合物の複合物の調整方法。
9. 具体的なステップが、
   レインを水及び／又はアルコールと混合して、１：０．５〜４．０のモル比で、窒素を含有する有機アルカリ、好ましくは、メグルミン、アミノブドウ糖、或いはテトラメチルピラジンを入れ、或いは、アルカリ性アミノ酸、好ましくは、アルギニン、リジン或いはカルニチンを入れて反応させ、レイン単体化合物と窒素を含有する有機アルカリ或いはアルカリ性アミノ酸が薬用複合物を形成するステップと、
   均質に混合するように攪拌しながら、減圧下で溶剤を抽出するステップと、
   を含む、請求項８に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の調整方法。
10. レイン単体化合物とリジンが薬用複合物を形成するステップは、
    レインを水及び／又はアルコールと混合して、１：０．８〜２．０のモル比でリジンを入れて反応させ、均質に混合するように攪拌しながら、減圧下で溶剤を抽出するステップを含む、請求項８または９に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の調整方法。
11. 請求項１〜７のいずれかに記載の一種のレイン又はレイン類化合物の複合物の、糖尿病ネフローゼの予防と治療用薬物への利用。
12. 薬剤形状が、錠剤、カプセル剤、軟質カプセル、噴霧剤、ゼラチン剤、ゼラチン吸入剤、内服剤、混濁剤、振出薬、貼付剤、軟膏、ピル、散剤、注射剤、点滴剤、フリーズドライ注射剤、静脈エマルジョン、脂肪体注射剤、ターゲット投与注射剤、坐薬、緩和希釈製剤或いは抑制希釈製剤である、請求項１１に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の、糖尿病ネフローゼの予防と治療用薬物への利用。
13. 前記化学式（Ｉ）の左側がレインである、請求項１１又は１２に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の、糖尿病ネフローゼの予防と治療用薬物への利用。
14. 前記アルカリ性アミノ酸はアルギニン、リジン或いはカルニチンであり、
    前記窒素を含有する有機アルカリは、メグルミン、アミノブドウ糖、或いはテトラメチルピラジンである、請求項１１又は１２に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の、糖尿病ネフローゼの予防と治療用薬物への利用。
15. 請求項１〜７のいずれかに記載の一種のレイン又はレイン類化合物の複合物の、胃腸機能の回復治療及び腸癒着を予防する薬物への利用。
16. 薬剤形状が、錠剤、カプセル剤、軟質カプセル、噴霧剤、ゼラチン剤、ゼラチン吸入剤、内服剤、混濁剤、振出薬、貼付剤、軟膏、ピル、散剤、注射剤、点滴剤、フリーズドライ注射剤、静脈エマルジョン、脂肪体注射剤、ターゲット投与注射剤、坐薬、緩和希釈製剤或いは抑制希釈製剤である、請求項１５に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の、胃腸機能の回復治療及び腸癒着を予防する薬物への利用。
17. 前記化学式（Ｉ）の左側がレインである、請求項１５又は１６に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の、胃腸機能の回復治療及び腸癒着を予防する薬物への利用。
18. 前記アルカリ性アミノ酸は、アルギニン、リジン或いはカルニチンであり、
    前記窒素を含有する有機アルカリは、メグルミン、アミノブドウ糖、或いはテトラメチルピラジンである、請求項１５又は１６に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の、胃腸機能の回復治療及び腸癒着を予防する薬物への利用。
19. 請求項１〜７のいずれかに記載の一種のレイン又はレイン類化合物の複合物の、骨関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ様の関節炎の薬物への利用。
20. 薬剤形状が、錠剤、カプセル剤、軟質カプセル、噴霧剤、ゼラチン剤、ゼラチン吸入剤、内服剤、混濁剤、振出薬、貼付剤、軟膏、ピル、散剤、注射剤、点滴剤、フリージドライ注射剤、静脈エマルジョン、脂肪体注射剤、ターゲット投与注射剤、坐薬、緩和希釈製剤或いは抑制希釈製剤である、請求項１９に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の、骨関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ様の関節炎の薬物への利用。
21. 前記化学式（Ｉ）の左側がレインである、請求項１９又は２０に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の、骨関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ様の関節炎の薬物への利用。
22. 前記アルカリ性アミノ酸は、アルギニン、リジン或いはカルニチンであり、
    前記窒素を含有する有機アルカリは、メグルミン、アミノブドウ糖、或いはテトラメチルピラジンである、請求項１９又は２０に記載のレイン又はレイン類化合物の複合物の、骨関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ様の関節炎の薬物への利用。