CN104324090B - 一种大黄总蒽醌胶囊组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种大黄总蒽醌胶囊组合物，由以下重量比例的组分制备而成：大黄总蒽醌50‑100g，微晶纤维素140‑160g，氢氧化铝干凝胶18‑22g,碳酸氢钠18‑22g,聚维酮4‑6g,硬脂酸镁4‑6g。

Description

一种大黄总蒽醌胶囊组合物

技术领域：

本发明涉及一种中药提取物制剂，特别涉及一种以中药大黄提取的大黄总蒽醌作为药物活性成分的大黄总蒽醌胶囊制剂及其制备方法。

背景技术：

大黄为常用中药之一，系蓼科多年生草本植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根和根茎。

大黄味苦，性寒，具有泻下攻击，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经之功效。现代化学研究证明大黄的主要化学成分为蒽醌类化合物；大黄有效成分的提取分离方法主要有：煎煮法(水提法):煎煮法为大黄有效成分的传统提取方法，由于游离蒽醌类的极性小，故用煎煮法对游离蒽醌类成分的提取效果不佳；而其结合蒽醌苷类极性较其苷元较大，故可用水提取。醇提法:由于大黄中活性成分的极性分布很广，因此就总蒽醌类的提取而言，醇提法的效率要明显高于煎煮法。目前较常用的醇提法有乙醇回流法和渗漉法。

大黄化学成分复杂，化学结构已被阐明的至少已有136种，但其主要成分为蒽醌类化合物，总含量在2％～5％，其中游离的羟基蒽醌类化合物只占1/10～1/5，主要为大黄酚、大黄素、芦荟大黄素、大黄素甲醚和大黄酸等，为大黄的主要抗菌成分。结合性蒽醌衍生物为游离蒽醌的葡萄糖苷(即大黄酚葡萄糖苷、大黄素葡萄糖苷、芦荟大黄素葡萄糖苷、大黄酸葡萄糖苷等)和双蒽酮苷类，系大黄的主要泻下成分，其中双蒽酮苷为:番泻苷A、B、C、D、E等。番泻苷A与番泻苷B互为异构体；番泻苷C与番泻苷D互为异构体。此外尚含有大黄素、芦荟大黄素和大黄酚的双葡萄糖苷。大黄亦含有鞣质类化合物约5％，其中有没食子酰葡萄糖、没食子酸、d-儿茶素及大黄四聚素等，为收敛止血有效成分。

大黄及大黄总蒽醌的药物作用在许多文献中有报道，主要的作用有：

大黄对多种病毒有抑制作用，如对流感病毒、肝炎病毒、伪狂犬病毒等均有灭活作用，对病毒颗粒有直接杀灭作用。大黄对艾滋病(AIDS)病毒HIV-RT具有明显的抑制作用。

大黄可通过对癌细胞的氧化、脱氢作用及酶酵解作用，逆转癌细胞的MDR。有研究表明，大黄抗癌作用的主要成分为游离蒽醌衍生物和糖类。蒽醌类衍生物可通过抑制肿瘤细胞的呼吸和物质代谢，抑制DNA、RNA的生物合成达到抗癌作用。大黄可促进胆汁、胆汁酸和胆红素分泌，解除胆道括约肌痉挛，增强十二脂肠和胆管舒张，疏通胆道和微细胆小管内瘀积的胆汁；大黄对病毒有明显的抑制和灭杀作用，它在肝细胞中起着类似库氏细胞的吞噬作用，从而使肝细胞的炎症消失，肝细胞得以保护。大黄可通过对肝线粒体呼吸链电子传递和呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ的抑制(大黄酸和大黄素IC50分别为31.5μg/ml、48.8μg/ml)以及对琥珀酸脱氢酶和氧化酶的抑制(大黄素IC50为1.25μg/ml)，使肝细胞糖元及RNA含量明显上升，促进肝血循环，改善肝的供血、供氧功能，减轻FR对肝的损伤，促进肝细胞的恢复和再生。这是大黄利胆保肝的药效学基础。

大黄有促智、抗衰老作用。临床常用以大黄为主的汤剂治疗中风失语、老年记忆障碍、脑外伤后遗症等疾病，效果良好。

大黄具有活血降脂和降压作用。大黄能影响血液流变学，使血粘度降至正常，降低胆固醇、甘油三酯，降低LDL浓度，升高HDLC浓度，改善脂质代谢。对高血脂血症、高血压、冠心病及脑中风有治疗作用。

大黄具有延缓肾功能衰竭(CRF)进程的作用。大黄具有很强的自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂，对多种自由基有广谱清除作用，大黄有抗凝血和活血双重作用。可缩短动物的出血和凝血时间。大黄能延长巴比妥类药物助睡眠的时间，对小鼠扭体模型有镇痛作用。

(大黄素)可以治疗疱疹病毒，治疗由柯萨病毒(B5)引起的小儿病毒性心肌炎及小儿腹泻病，对HBV有明显的抑制作用，大黄素对生殖器疱疹也有治疗作用。

大黄蒽醌类可防治流感病毒感染性疾病，治疗湿热型黄疸肝炎

(大黄酸)可以治疗慢性胰腺炎及其诱发的胰腺纤维化。在抑制胰腺星状细胞活化以控制胰腺的慢性炎症性病变、纤维化病变和肿瘤病变。大黄酸类化合物可以治疗糖尿病。大黄素可以作为急性白血病化疗药物的增敏剂和多药耐药逆转剂；大黄素可以帮助手术后胃肠功能恢复及预防肠粘连；大黄蒽醌类化合物具有强大的抑制SARS病毒的作用；大黄蒽醌类衍生物能降低毛细血管通透性,改善血管脆性,促进骨髓制造血小板。大黄蒽醌衍生物能降低腹腔感染致ALI后肺毛细血管 通透性、肺湿干重比值、BALF中性粒细胞百分率，并能改善肺间质水肿、肺出血、肺不张等病理变化。总之，大黄及其蒽醌提取物具有多种多样的药物作用，是近年来研究最多的中药之一。

用大黄制备的药物已经上市多年，现有的大黄制剂有新清宁片和新清宁胶囊，其主要成分是熟大黄。具有清热解毒。活血化瘀，缓下功效。用于内结实热，喉肿，牙痛，目赤，便秘，下痢，感染性炎症，发烧等证。

因大黄的主要活性成分为大黄总蒽醌，因此以大黄总蒽醌作为药物成分以及相应的提取分离方法多有报道，大黄总蒽醌提取自大黄的根茎，其颜色形状为棕黑色浸膏或棕色粉状结晶，是游离蒽醌、结合蒽醌、蒽酮、糖、鞣质等混合物。

已经上市的大黄总蒽醌制剂有大黄总蒽醌胶囊，其主要成分为大黄提取物。

【功能主治】用于治疗湿热型黄疸肝炎。

【规格】每粒装0.25g

【用法用量】口服一次4粒，一日3次或遵医嘱。【注意事项】

1、体弱年迈者慎用体质壮实者也当中病即止不可过用久用

2、药后出现皮肤过敏者停用

3、药期间忌食寒凉之品

4、有感冒时停用

【药物相互作用】如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用详情请咨询医师或药师。

【贮藏】密封。

【有效期】18个月。

中国专利申请号：200810107381.8申请日：2008-11-13公开了一种治疗湿热型黄疸肝炎大黄总蒽醌胶囊的制备方法,其中大黄总蒽醌胶囊的主要成份为大黄活性成分组合物大黄总蒽醌，并按大黄总蒽醌18％-22％,淀粉78％-82％的配比进行制备，本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时的各种常规辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂等。

现有技术制备的大黄总蒽醌胶囊，保质期只有18个月，远低于普通中药制剂2-3年的保质期，因此有必要研究一种新的大黄总蒽醌胶囊，以提高保质期。另外， 现有的大黄总蒽醌胶囊在使用过程中常发生胃肠道刺激，使患者常常中断治疗，影响疗效。

为此，本发明人对大黄总蒽醌制剂的稳定性和适用性进行了研究，找到了一种解决方案，取得了令人满意的效果。

发明内容：

本发明提供一种新的大黄总蒽醌胶囊配方，本发明所述大黄总蒽醌包括任何一种方法制备的大黄蒽醌物质，包括游离蒽醌、结合蒽醌、蒽酮、糖、鞣质等或它们的混合物。特别包括以下中国专利中提及的大黄总蒽醌、大黄蒽醌或大黄蒽醌类衍生物：

本发明所述大黄总蒽醌，最优选的是采用以下方法制备的大黄总蒽醌：

步骤1，

取大黄1000g，照中国药典2010年版一部附录I0流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用乙醇作溶剂，浸渍48小时后，以每公斤药粉每分钟1～1.5ml的速度缓缓渗漉，收集初漉液5000ml备用；继续渗漉，收集续漉液10000ml减压回收乙醇至60℃相对密度0.90～0.9,，放冷，静置，滤过，得析出物I，滤液l备用；

步骤2，

取初漉液加50％乙醇稀释至含醇量75％，用10％氢氧化钠的65％乙醇溶液碱化至漉液中无没食子酸斑点，静置12小时，取上清液用盐酸调节pH值至6.0～7.0，减压回收乙醇至60℃相对密度1.00～1.02，放冷，静置，滤过，得沉淀物l和滤液2，

步骤3，

滤液2与滤液l合并，减压浓缩至80℃相对密度1.40～1.45，加6倍稠膏重量的乙醇回流2次，每次0.5小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠的65％乙醇溶液碱化至溶液中无没食子酸斑点，静置12小时，滤过，滤液调节pH值至6.0～7.0，减压回收乙醇，浓缩至80℃相对密度为1.45～1.48，并与上述沉淀物1合并，称定重量，加入10倍量0.5％氢氧化钠水溶液溶解，浓盐酸调节pH值至6.0～7.0，加入0.2倍合并物重量的明胶，加热，浓缩至80℃相对密度为1.40～1.45，趁热缓缓加入4倍量乙醇，加热搅拌至明胶析出，滤过，收集沉淀和滤液，沉淀加入适量沸水，加热使溶解，使80℃相对密度为1.40～1.45，趁热缓缓加入4倍量乙醇，加热搅拌至明胶析出，滤过，收集沉淀和滤液，沉淀再重复操作1次，合并3次滤液，减压回收乙醇至60℃相对密度0.95～0.97，放冷，滤过，收集析出物II和滤液3，

步骤4，

滤液3检查鞣质至阴性，加4倍量乙醇沉淀除尽残留明胶，滤过，回收乙醇，蒸干，85℃，0.07MPa减压干燥，粉碎，加6倍干固物重量乙醇回流2次，每次0.5小时，合并乙醇液，减压回收乙醇，得残留物，

步骤5，

残留物与析出物I、析出物II合并，混匀，65℃以下减压干燥，即得本发明的大黄总蒽醌。

本发明的大黄总蒽醌，其检测方法如下：

其【性状】为褐黄色粉末，气微，味微苦。

其【鉴别】方法如下：取本发明的大黄总蒽醌0.1g，加三氯甲烷4Oml超声处理lO分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、大黄素、大黄酸对照品，加甲醇溶解，分别制成每1ml含0.2mg、0.1mg，0.1mg,0.1mg,0.2mg的溶液作为对照溶液，照薄层层析法(中国药典2010年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种供试品和对照品溶液各5～10μl分别点于同一以羧甲基纤维素纳为黏合剂的硅胶H薄层板上(新活化)，以石油醚(30～60℃)一甲酸乙酯一甲酸(15:5:1)10℃以下放置的上层溶液为展开剂，在25℃以下展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

其【检查】方法如下：

没食子酸的检查：取本发明的大黄总蒽醌细粉25mg，置5ml量瓶中，加甲醇4～5ml超声处理30分钟使溶解，冷却，加甲醇稀释至刻度，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯—乙酸乙酯—甲酸(5:4:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，出现的斑点颜色应不得深于对照品斑点的颜色。

土大黄苷的检查：取本发明的大黄总蒽醌0.2g，加甲醇2ml，温浸10分钟，放冷，取上清液10ul点于滤纸上，以45％乙醇展开，取出，晾干，放置10分钟，置紫外光灯(365nm)下检视，不得显持久的亮紫色荧光。

其【含量测定】方法如下：

(1)、总蒽醌

对照品溶液的制备

取大黄素对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0ml、0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml置l0ml具塞试管中，蒸发至干，残渣分别精密加入0.8％醋酸镁甲醇溶液l0ml使溶解，摇匀，以第一份为空白，照紫外一可见分光光度法(中国药典2010年版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。

测定法：取本品约40mg，精密称定，置100ml园底烧瓶中，加8％盐酸溶液20ml，再加三氯甲烷20mL置沸水浴中加热回流1小时，冷却，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器至无色，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3次(20ml、15ml、10ml)，合并三氯甲烷提取液置100ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀。精密量取0.4ml置10ml具塞试管中，蒸发至干，残渣分别精密加入0.8％醋酸镁甲醇溶液l0ml使溶解，摇匀，以第一份为空白，照紫外一可见分光光度法(中国药典2010年版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸光度，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品中总蒽醌的量，计算，即得。

本品按干燥品计算，含总蒽醌以大黄素(C_l5H_LoO₅计，应为50％-60％)。

(2)、游离蒽醌

对照品溶液的制备

取大黄素对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0ml、0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml置lOml具塞试管中，蒸发至干，残渣分别精密加入0.8％醋酸镁甲醇溶液lOml使溶解，摇匀，以第一份为空白，照紫外一可见分光光度法(中国药典2010年版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。

测定法：取本品约40ml，精密称定，置100ml锥形瓶中，加三氯甲烷约60ml 超声处理(功率250W，频率25KHz)40分钟，放冷，滤过，用三氯甲烷冲洗滤器及锥形瓶，并入滤液中，滤液转移至100ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀。精密量取0.4ml置lOml具塞试管中，蒸发至干，残渣分别精密加入0.8％醋酸镁甲醇溶液lOml使溶解，摇匀，以第一份为空白，照紫外一可见分光光度法(中国药典2010年版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸光度，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品中游离蒽醌的量，计算，即得。

本品按干燥品计算，含游离蒽醌以大黄素(C_l5H_LoO₅)计，应为48％-58％。

(3)、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚总量：照高效液相色谱法(中国到典2010年版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八炕基硅炕键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％磷酸溶液(85:15)为流动相:检测波长为440nm。理论板数按大黄素峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备取芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含芦荟大黄素、大黄酸、大黄素各10μg、大黄素甲醚20μg、大黄酚50μg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本品约15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加入甲醇适量，超声处理(功率250W，频率25KHz)30分钟，使其溶解，取出，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml(剩余滤液备用)，置烧瓶中，挥去溶剂，加8％盐酸溶液20ml再加三氯甲烷20ml加热回流2小时，放冷，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷振摇提取3次，每次10时，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，残渣加甲醇使溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，测定，即得。

本品按干燥品计算，含芦荟大黄素(C₁₅H₃₀O₅)、大黄酸(C₁₅H₈O₆)、大黄素(C₁₅H_lOO₅)、大黄酚(C₁₅H_lOO₄)、大黄素甲醚(C₁₆H₁₂O₅)的总量不得少于50％。

(4)游离芦荟大黄素、游离大黄酸、游离大黄素、游离大黄酚、游离大黄素甲醚总量照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VID)测定。

照高效液相色谱法(中国到典2010年版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八炕基硅炕键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％磷酸溶液(85:15)为流动相:检测波长为440nm。理论板数按大黄素峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备取芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含芦荟大黄素、大黄酸、大黄素各10μg、大黄素甲醚20μg、大黄酚50μg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本品约15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加入甲醇适量，超声处理(功率250W，频率25KHz)30分钟，使其溶解，取出，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，滤液的一部分作为供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，测定，即得。

本品按干燥品计算，含游离芦荟大黄素(C₁₅H₃₀O₅)、游离大黄酸(C₁₅H₈O₆)、游离大黄素(C₁₅H_lOO₅)、游离大黄酚(C₁₅H_lOO₄)、游离大黄素甲醚(C₁₆H₁₂O₅)的总量不得少于40％。

本发明的大黄总蒽醌，其中，

含总蒽醌以大黄素计，为50％-60％。

含游离蒽醌以大黄素计，为48％-58％。

按干燥品计算，含芦荟大黄素(C₁₅H₃₀O₅)、大黄酸(C₁₅H₈O₆)、大黄素(C₁₅H_lOO₅)、大黄酚(C₁₅H_lOO₄)、大黄素甲醚(C₁₆H₁₂O₅)的总量不少于50％。

按干燥品计算，含游离芦荟大黄素(C₁₅H₃₀O₅)、游离大黄酸(C₁₅H₈O₆)、游离大黄素(C₁₅H_lOO₅)、游离大黄酚(C₁₅H_lOO₄)、游离大黄素甲醚(C₁₆H₁₂O₅)的总量不少于40％。

本发明的大黄总蒽醌胶囊配方，每1000粒胶囊由以下重量比例的内容物组分制备而成：

优选的，本发明的大黄总蒽醌胶囊配方，每1000粒胶囊由以下重量比例的内容物组分制备而成：

发明的大黄总蒽醌胶囊的制备方法如下：

1)大黄总蒽醌，微晶纤维素，氢氧化铝干凝胶，碳酸氢钠混合均匀；

2)将聚维酮用95％(v/v)的乙醇溶解，制备成含有10％的聚维酮溶液(10份重量的聚维酮溶解到95％的乙醇中得到100份体积的聚维酮乙醇溶液)；

3)将10％的聚维酮溶液加入上述混合物中搅拌均匀，制软材，过18目筛制颗粒，干燥，颗粒干燥后加入硬脂酸镁混匀，装1000粒胶囊。

本发明的配方可以用于制备胶囊，也可以用于制备片剂，所述片剂是将上述第4)步制备得到的干燥颗粒，上压片机压片，再包衣即可。

因此本发明还包括，一种大黄总蒽醌片剂及其制备方法。

本发明人在研究大黄总蒽醌制剂的过程中，发现现有胶囊剂虽然加入了淀粉作为填充剂，但无法满足长期存放的要求，为此发明人进行了配方筛选，以期获得一种稳定性好，储存期长的配方。

另一方面，本发明人发现大黄总蒽醌在服用过程中常有口苦感，并有胃肠道不适感，因此也需要调整配方以改善患者的适应性。

在配方筛选过程中，发明人意外的发现，在配方中加入部分氢氧化铝干凝胶和碳酸氢钠可以延长药物的储存期限，同时改善口苦感和胃肠道不适。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果。

首先，本发明人根据现有技术中常用的辅料对胶囊剂配方进行了设计，最初处方为：

在制剂过程中，发明人发现上述配方出现了本发明提及的问题。

本发明人对这些问题的原因进行了分析，提出氢氧化铝干凝胶和碳酸氢钠配合作填充剂，经过多次实验，上述问题全部得到解决。并在处方筛选过程中意外的发现加入少量碳酸氢钠可以起到稳定化的作用，同时口感和胃肠道刺激问题得到解决。

处方筛选过程如下：

加速试验

对上述实施例1按照药典2010版规定进行加速试验，分别用铝塑板包装。包装后放置在湿度75±5％，温度40℃±2℃的环境中。考察0天、1月、3月、6月时胶囊内容物的大黄总蒽醌含量，其测定结果如下表：

配方	放置时间	大黄总蒽醌％
			配方1	0天	100.05
	加1月	99.36
				加3月	98.95
	加6月	97.86
			配方2	0天	100.21
	加1月	99.35
				加3月	98.21
	加6月	96.56
			配方3	0天	100.32
	加1月	99.54
				加3月	97.68
	加6月	96.35
			配方4	0天	100.47
	加1月	99.61
				加3月	98.25
	加6月	97.16
			配方5	0天	100.69
	加1月	100.33
				加3月	100.10
	加6月	99.58
			配方6	0天	99.26

	加1月	98.87
				加3月	98.21
	加6月	96.31
			配方7	0天	100.58
	加1月	99.85
				加3月	98.54
	加6月	96.51
			配方8	0天	99.87
	加1月	99.01
				加3月	98.21
	加6月	97.03

上述稳定性考察和加速稳定性考察中大黄总蒽醌含量的测定方法如下：

总蒽醌

对照品溶液的制备:

取大黄素对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。

标准曲线的制备:

精密量取对照品溶液0ml、0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml置lOml具塞试管中，蒸发至干，残渣分别精密加入0.8％醋酸镁甲醇溶液lOml使溶解，摇匀，以第一份为空白，照紫外一可见分光光度法(中国药典2010年版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。

测定法:

取本品内容物粉末0.2g，精密称定，置100ml困底烧瓶中，加8％盐酸溶液20ml，再加三氯甲烷20mL置沸水浴中加热回流1小时，冷却，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器至无色，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3次(20ml、15ml、10ml)，合并三氯甲烷提取液置100ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀。精密量取0.4ml置10ml具塞试管中，蒸发至干，残渣分别精密加入0.8％醋酸镁甲醇溶液lOml使溶解，摇匀，照紫外一可见分 光光度法(中国药典2010年版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸光度，标准曲线上读出供试品中总蒽醌的量，计算，即得。

胃肠刺激性实验数据：

动物实验

本发明的药物组对家免胃粘膜刺激性试验

材料及试药：

大耳白兔16只，普通级。随机分成2组：A组(本发明实施1药物)、B组(市售的大黄总蒽醌胶囊)、C组(阿司匹林)及D组(对照)。

各组剂量设计：

每组动物数量为4只，雌雄各半。A、B、C三组给药量均为0.5g/只。D组：阴性对照组不给予任何药物。经口给予药物，注意防止家兔咀嚼药物，频率：1次/d，连续7d(每次给药前禁食)。

观察指标：

病理组织学检查：各试验组家兔在最后一次口服给药后48h颈动脉放血处死。取下整个胃部，沿胃大弯剪开，用生理盐水洗净，并观察胃粘膜的损伤程度。

观察完毕将浆膜面贴于硬纸板上置10％福尔马林溶液固定，石蜡包埋切片。H.E.染色。光镜下观察组织学变化。

结果：

给药期A、D两组试验兔胃组织均未见明显异常，B、C组可见胃粘膜表面散在纽扣大小淡黄色伪膜，部分区域可见粘膜充血。

人体实验

大黄总蒽醌胶囊是乙肝病人退黄治疗的首选药物，但在用药过程中，常可致恶心、呕吐、纳差、腹痛、腹泻等胃肠道不良反应，影响用药依从性。本发明经过研究得到一种大黄总蒽醌新配方胶囊，和现有市售胶囊比较服用药物后胃肠道不良反应发生率大大下降。

实验方法如下

本实验观察38例乙肝病人退黄治疗1个疗程后的胃肠道不良反应发生率

将38例病人随机分为2组，分别给予本发明实施1药物和市售的大黄总蒽醌胶囊，4周后进行胃肠道不良反应统计。

结果本发明组胃肠道不良反应人数为5人，而市售的大黄总蒽醌胶囊组为15人本发明组患者胃肠道不良反应的发生率低于市售的大黄总蒽醌胶囊组(_p＜O.05)，差别有统计学意义。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

每1000粒胶囊由以下重量比例的内容物组分制备而成：

发明的大黄总蒽醌胶囊的制备方法如下：

1)大黄总蒽醌，微晶纤维素，氢氧化铝干凝胶，碳酸氢钠混合均匀；

2)将聚维酮用95％(v/v)的乙醇溶解，制备成含有10％的聚维酮溶液(10份重量的聚维酮溶解到95％的乙醇中得到100份体积的聚维酮乙醇溶液)；

3)将10％的聚维酮溶液加入上述混合物中搅拌均匀，制软材，过18目筛制颗粒，干燥，颗粒干燥后加入硬脂酸镁混匀，装1000粒胶囊。

实施例2

配方为

每1000粒胶囊由以下重量比例的内容物组分制备而成：

制备方法如下：

1)大黄总蒽醌，微晶纤维素，氢氧化铝干凝胶，碳酸氢钠混合均匀；

2)将聚维酮用95％(v/v)的乙醇溶解，制备成含有10％的聚维酮溶液(10份重量的聚维酮溶解到95％的乙醇中得到100份体积的聚维酮乙醇溶液)；

3)将10％的聚维酮溶液加入上述混合物中搅拌均匀，制软材，过18目筛制颗粒，干燥，颗粒干燥后加入硬脂酸镁混匀，装1000粒胶囊。

实施例3

配方为

每1000粒胶囊由以下重量比例的内容物组分制备而成：

制备方法如下：

1)大黄总蒽醌，微晶纤维素，氢氧化铝干凝胶，碳酸氢钠混合均匀；

2)将聚维酮用95％(v/v)的乙醇溶解，制备成含有10％的聚维酮溶液(10份重量的聚维酮溶解到95％的乙醇中得到100份体积的聚维酮乙醇溶液)；

3)将10％的聚维酮溶液加入上述混合物中搅拌均匀，制软材，过18目筛制颗粒，干燥，颗粒干燥后加入硬脂酸镁混匀，装1000粒胶囊。

Claims (2)

1.一种大黄总蒽醌胶囊组合物，其特征在于，每1000粒胶囊由以下重量比例的组分制备而成：

制备方法如下：

1)大黄总蒽醌，微晶纤维素，氢氧化铝干凝胶，碳酸氢钠混合均匀；

2)将聚维酮用95％(v/v)的乙醇溶解，制备成含有10％的聚维酮溶液；

3)将10％的聚维酮溶液加入上述混合物中搅拌均匀，制软材，过18目筛制颗粒，干燥，颗粒干燥后加入硬脂酸镁混匀，装1000粒胶囊。

2.根据权利要求1所述的大黄总蒽醌胶囊，其特征在于，每1000粒胶囊由以下重量比例的组分制备而成：

制备方法如下：

1)大黄总蒽醌，微晶纤维素，氢氧化铝干凝胶，碳酸氢钠混合均匀；

2)将聚维酮用95％(v/v)的乙醇溶解，制备成含有10％的聚维酮溶液；

3)将10％的聚维酮溶液加入上述混合物中搅拌均匀，制软材，过18目筛制颗粒，干燥，颗粒干燥后加入硬脂酸镁混匀，装1000粒胶囊。