KR102581157B1 - 실리빈 및 ve 함유 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 하기 (중량부의) 벌크 약물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다: 실리빈(8.75-60), 인지질(15-65), 푸얼차 추출물(25-200) 및 비타민 E(6.25-40). 그 조성물은 비알코올성 지방간을 치료하는 효과를 가진다.
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 특히 간장애 치료용 실리빈 함유 의약 조성물에 관한 것이다.
1960년대 후반과 1980년대 후반에 대표 주자로서 H. Wagner와 서독의 약리학자들은 C-9 치환체를 갖는 새로운 종류의 플라보노이드, 즉 하이드로플라보놀 및 페닐프로파노이드 유도체와 축합된 플라보노이드 리그난인, 실리마린(silymarin)으로 명명된 실리부마리아넘(Silybummarianum)의 열매에서 활성 성분을 추출했다. 실리비닌(silibinin)(실리빈(silybin))은 실리마린의 주성분 중 하나이다. 약리학적 및 독성학 연구 결과에 따르면. 실리빈은 간세포막을 보호하고 안정화시켜 간세포의 회복을 촉진하고, 간 기능을 개선시키는 효과를 나타낸다. 실리빈은 사염화탄소, 티오아세트아미드, 하이드록시콜린, 팔로이딘, 무크로나틴 등과 같은 간 독성에 의해 유발된 다양한 유형의 간 손상에 대해 다양한 레벨의 보호 및 치료 효과를 나타낸다. 그리고, 실리빈은 급성 및 만성 간염, 조기 간경변, 지방간, 독성 또는 약물에 의해 유발된 간장애의 치료에 사용될 수 있다.
실리빈은 물 및 통상적인 유기 용매에 대한 용해도가 낮아서, 생체이용률이 낮아 임상 효능에 영향을 미친다. 생체이용률을 향상시키기 위해 국내외 약업 종사자는 상당량의 작업을 수행했다. 난용성 약물의 흡수를 향상시키는 수단에는 전형적으로 초극세 분쇄, 염화 및 공용매의 첨가 등이 있다. 최근의 연구는, 시클로덱스트린 내포(봉입) 화합물, 고체 분산액, 합성 인지질 복합체로 제형화하고 다양한 제형으로 제제화하는 방법에 의해 용해 및 생체 이용률이 크게 개선됨을 보여 주었다.
고형 제제의 관점에서, 인지질 복합체(complex)는 고정된 융점을 갖는 보다 특정한 고체 분산액이며, 그 화학적 성질이 약물 및 인지질의 화합물과 다른 분자 화합물(복합체)이고, 이러한 화합물은 약물 대 인지질의 비율 및 인지질의 종류에 따라 달라지며, 인지질 분자는 다른 개수의 분자와 결합할 수 있다. 복합체의 분광학 특성으로 추론하면, 약물은 인지질의 극성기와 강한 상호 작용을 하며, 분자내 단일 사슬(단쇄)의 자유 회전을 억제하는 반면, 인지질의 2개의 긴 지방산 사슬은 복합체 반응에 참여하지 않으며, 자유롭게 이동하여 인지질의 극성 부분을 감싸서 친지질 표면을 형성하므로, 그 복합체는 강한 지질 용해도를 나타낸다. 복합체는 약물의 물리화학적 성질을 변화시켜서 약물의 지질 용해도를 증가시키고, 약물의 수용성을 감소시키며, 약물 분자 및 세포막의 결합을 촉진시켜 약물의 흡수를 향상시키고 약물의 생체이용률을 증가시킨다.
푸얼차는 운남 지방의 고유의 유명한 차이다. 이 지역은 온화한 기후와 풍부한 강우량을 가지고 있으며, 안개로 덮여 있다. 푸얼차는 운남 큰 잎종 태양 건조차 및 그것의 재가공에 의해 2가지로 분류된다: 완제품으로의 직접 재가공에 의한 효소적 푸얼차 및 인공적인 가속 발효후의 재가공에 의한 효소적 푸얼차. 이들의 패턴은 루즈 차(loose tea)와 압축차(compressed tea)로 나뉘어지며, 천연 숙성 과정은 또한 완제품 후에도 지속적으로 이루어지며, 그 독특한 품질은 더욱 좋아진다.
푸얼차는 유일한 후숙차(post-fermented tea)이며, 테오필린, 차 폴리페놀과 같은 인체에 유해한 물질은 오랜 발효 과정에서 분해되기 때문에 생성물(제품)은 순하고, 몸을 자극하지 않으며, 대사를 증진하고, 소화를 촉진하고, 신체의 지방과 독소를 전환시킬 수 있다. 도시인을 괴롭히는 비만 및 3개 지방고(高)에 대해, 푸얼차는 독소 배출, 위 영양(공급), 항염증, 콜레스테롤 감소, 지질 감소, 기름 제거, 미용 슬리밍 등의 우수한 완화 효과를 나타낼 수 있다. 현대 기술은 푸얼차가 인슐린 저항성을 개선하고, 혈중 지질과 렙틴 수치를 조절하며, 인슐린 저항성에 의해 유발된 간조직 실질 세포의 지방 축적을 어느 정도 차단할 수 있음을 보여준다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은, 인슐린 저항성 및 유전적 감수성과 밀접한 관련이 있는 대사성 스트레스성 간 손상이며, 그 병리학적 변화는 알코올성 지방간 질환과 유사하다. NAFLD는 간장 소엽에서 간세포의 지방 저장 및 지방증을 특징으로 하지만, 알코올 남용의 병력이 없는 임상 병리학적 증후군이다. NAFLD는 염증이 없는 단순 지방간에서부터 심한 섬유화 및 간경변증의 심한 염증 반응에까지 간 병변의 정도가 다른 것으로 나타났으며, 주로 단순 지방간, 지방간염, 지방 경화증의 3 가지 유형이 포함된다.
비알코올 지방간 질환의 치료:
1. 원발성 또는 관련 위험 요인의 예방(방지)
2. 기초 치료: 합리적인 에너지 섭취와 식이 조절의 진행, 적절한 유산소 운동, 나쁜 생활 습관과 행동의 교정
3. 간 손상의 악화 방지: 체중의 급격한 감소, 약물 남용 및 기타 간 질환의 악화를 유발할 수 있는 요인의 예방
4. 체중 감소: 과체중, 내장 비만 및 단기간의 급속한 체중 증가를 가진 모든 NAFLD 환자는 체중 조절 및 허리 둘레를 줄이기 위해 라이프스타일을 변화시킬 필요가 있다. 6개월간의 기초 치료, 혈중 지질, 혈당, 혈압 및 2 개를 넘는 다른 이상 징후와 함께 체중 감소 <0.45 kg/월, 또는 체질량 지수 (BMI)> 27 kg/m2인 경우, 시부트라민(sibutramine) 또는 올리스타트(orlistat) 및 다른 비만 약물을 추가하는 것을 고려할 수 있고, 주당 체중 감소는 1.2kg을 초과하지 않아야 한다 (어린이는 주당 0.5kg을 초과하지 않아야 함). 수면 무호흡 증후군 및 다른 비만 관련 질환과 함께 BMI> 40 kg/m2 또는 BMI> 35 kg/m2 인 경우, 근위부 위 우회술로 체중 감소를 고려할 수 있다 (II-1, II-2, II-3, III).
5. 인슐린 감작제: 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 및 내장 비만과 함께 인슐린 저항성과 혈당 조절을 개선하기 위해 메트포민과 티아졸리딘디온의 사용을 고려할 수있다 (II-1, II-2, II-3).
6. 고지혈증 치료제: 기초 치료 및(또는) 3-6 개월 이상 체중 감소 및 혈당강하제를 사용하는 이상 지질혈증은 여전히 2개를 넘는 위험 요소를 동반한 고지혈증 또는 고지혈증과 혼합되고, 피브레이트(fibrates), 스타틴 또는 프로부콜 및 기타 저지혈증 약물 (II-1, II-2, II-3)의 추가를 고려해야 한다.
7. 간장애 약물: 간 기능 장애, 대사 증후군과 관련된 NAFLD, 기초 치료 후 3-6 개월은 효과적이지 못하며, 간 생검 결과 NASH와 질병의 만성 진행을 나타내고, 간장애에 대한 약물 보조 치료에 비타민 E, 실리마린, 우르소데옥시콜린산과 같은, 항산화제, 항염증제, 항섬유증 및 관련 약물 (II-1, II-2, II-3, III)를 사용할 수 있지만, 이들은 약물 성능, 질병 활성도 및 질병의 단계에 따라 합리적으로 선택되어야 하며, 다중 약물을 동시에 사용해서는 안 된다.
8. 간 이식: 주로 NASH 관련 말기 간장애 및 일부 특발성 J 간경변증에 사용되며, 간 이식 전에 대사 상태 (III)를 스크리닝해야 한다. BMI> 40 kg/m2는 간 이식 (III) 금기이다.
상기 치료는 저혈당 및 간병증 약물의 조합 또는 지질 저하 및 간장애 약물의 조합과 같이 함께 혼합되어 사용되지 않았다. 따라서 다양한 건강 증진 기능이 있는 의약품의 연구를 기다릴 수 없다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위해 본 발명은 약학 조성물 및 그 제제를 제공하는데, 이는 비알코올성 지방간 질환에 치료 효과가 있으며, 또한 네 성분의 병용은 비알코올성 지방간의 치료에 상승 효과를 가진다.
본 발명은 약학 조성물의 제조 방법 및 그 제제를 제공한다.
본 발명은 다음의 기술적 해결 수단에 의해 달성된다:
본 발명의 약학 조성물은 하기 중량비의 벌크 약물로부터 제조된다:
실리빈 8.75-60부,
인지질 15-65부,
푸얼차 추출물 25-150부 및
비타민 E 6.25-40부.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 하기 중량비의 벌크 약물로부터 제조된다:
실리빈 25-40부,
인지질 30-50부,
푸얼차 추출물 80-120부 및
비타민 E 20-30부.
가장 바람람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 하기 중량비의 벌크 약물로부터 제조된다:
실리빈 35부,
인지질 42부,
푸얼차 추출물 100부 및
비타민 E 25부.
본 발명의 인지질은 주로 포스파티딜콜린으로 이루어진 레시틴 또는 대두 인지질이고, 바람직하게는 대두 인지질이다.
본 발명에서 인지질의 역할은 약제의 용해 및 흡수를 촉진하는 것이다. 실리빈은 용해성이 낮고 침투성이 낮은 약제이며, 인지질과 결합하여 인지질 복합체를 형성하여 실리빈의 용해도를 개선함으로써, 약제의 생체이용률을 개선한다.
기술된 실리빈 및 인지질은 선행 기술로부터 공지되어 있거나 상업적으로 이용 가능하다. 본 발명의 효능을 보다 잘 발휘시키기 위해서는, 본 발명의 실리빈은 바람직하게는 실리마린을 80% 에탄올에 용해시키고, 여과하고, 침전물을 95% 에탄올로 3회 세척하여 침전물을 수집함으로써 제조된다. 침전물을 무수 에탄올에 용해시키고, 여과하고, 여액에 일정량의 물을 첨가하여 침전물을 분리하고, 침전물을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조시키고, 분쇄하고, 혼합한다.
푸얼차 추출물은 시판 중이며, DEEPURE(등록상표) 푸얼차 추출물이 바람직하다. 본 발명은 또한 선행 기술에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 효능을 보다 잘 발휘시키기 위해서는, 푸얼차 에센스 또는 푸얼차 추출물을 공보(CN101961061A, CN101961061B, CN101961425A, CN101961425B, CN101961060A, CN101961059A, CN101961059B)에 기재된 방법에 따라 제조되는 것이 바람직하다. .
예를 들면, 푸얼차 에센스는 다음과 같이 제조된다:
단계 1: 푸얼찻잎은 2-4번, 매번 0.5-2시간 동안 6-12 배량의 물로 달이고; 추출액을 여과하고, 여액을, 찻잎의 중량:농축물의 체적=1:2-1:3이 될 때까지 70℃ 이하의 온도에서 감압 농축함
단계 2: 농축물을 원심 분리기로 원심 분리하고, 그 원심 분리물을 45-65 ℃에서 1.1-1.25의 밀도로 감압 농축하고, 농축 크림을 분무 건조 또는 마이크로파 건조하여, 최종 생성물을 얻음.
바람직하게는, 상기 단계는 다음과 같다:
단계 1: 푸얼찻잎은 3번, 매번 0.5-2시간 동안 6-12배량의 물로 달이고; 추출액을 여과하고, 여액을, 찻잎의 중량:농축물의 체적=1:2-1:3이 될 때까지 70℃ 이하의 온도에서 감압 농축함
단계 2: 농축물을 삼각 펜듈럼형 배치 원심 분리기로 원심 분리하고, 삼각 펜듈럼을 관상 볼 원심 분리기로 원심 분리하고, 그 농축물을, 45-65℃에서 1.1-1.25의 밀도까지 감압 농축하고, 농축 크림을 분무 건조 또는 마이크로파 건조하여, 최종 제품을 얻는 단계, 여기서, 관상 볼 원심 분리 조건은 원심 분리 속도: 15000-19000 rpm/분이고; 분무 건조 조건은 입구 온도: 140-190℃, 출구 온도: 75-95℃이다.
가장 바람직하게는, 상기 단계는 다음과 같다:
푸얼찻잎을 펄펄 끓는 물로 3회 달이고(여기서, 첫번째는 10배량의 물을 가해서 1.5시간동안 달이고, 두번째는 8배량의 물을 가해서 1.5시간동안 달이고, 세번째는 8배량의 물을 가해서 1시간동안 달인다), 추출액을 여과하고, 그 여액을, 찻잎의 중량:농축물의 체적=1:2-1:3이 될 때까지 70℃ 이하의 온도에서 감압 농축하고, 그 농축물을 삼각 펜듈럼형 배치 원심 분리기로 원심 분리하고, 그 삼각 펜듈럼을 관상 볼 원심 분리기로 원심 분리하고, 그 농축물을, 45-65℃에서 1.1-1.25의 밀도까지 감압 농축하고, 농축 크림을 분무 건조 또는 마이크로파 건조하여, 최종 제품을 얻는다(여기서, 관상 볼 원심 분리 조건은 원심 분리 속도: 15000-19000 rpm/분이고; 분무 건조 조건은 입구 온도: 140-190℃, 출구 온도: 75-95℃이다).
비타민 E는 식이 보조 또는 의약용의 시판 비타민 E, 비타민 E 아세테이트, 및 비타민 E 숙시네이트 중 어느 하나이다.
상기 조성물은 중량비로 제조되며, 생산 공정에서의 상응하는 비율에 따라서 증가되거나 감소될 수 있는데, 예를 들어 대량 생산에서는 kg 또는 T(톤) 단위일 수 있고, 소규모 제조에서는 g 단위일 수도 있다. 중량은 증가되거나 감소될 수 있지만, 성분들간의 벌크 약물의 중량비의 비율은 변하지 않는다.
상기 중량비의 비율은 과학적 스크리닝을 통해 얻어지며, 중증 또는 경증의 증상을 가진 환자, 비만 또는 마른 환자와 같은 특수한 환자의 경우, 조성물의 양의 비율을 10%를 넘지 않는 수준에서 적절히 조정, 증가 또는 감소시킬 수 있는데, 효능은 실질적으로 일정하다.
임의의 약학적으로 허용가능한 제형은 약학 제제로서 제제화될 수 있으며, 제형은 정제, 당의정, 필름코팅정, 장용코팅정, 캡슐, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 경구 액제, 경구제, 과립제, 환제, 산제, 페이스트, 승화제(sublimed preparation), 현탁제, 용액제, 주사제, 좌제, 연고제, 경고제, 크림, 스프레이 및 패치로부터 선택되며, 바람직하게는 캡슐, 과립 또는 정제이다.
필요에 따라, 일부 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명의 약학 조성물에 첨가될 수 있는데, 약학 제제는 약학적 활성 성분과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 등의 생약학의 기존의 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는, 만니톨, 소르비톨, 소르브산 또는 실바이트(sylvite), 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 시스테인 염산염, 메르캅토아세트산, 메티오닌, 비타민 A , 비타민 C, 비타민 E, 비타민 D, 아존, 디소듐이디티에이, EDTA칼슘2나트륨, 1가 알칼리 금속의 탄산염, 아세트산염, 인산염 또는 이의 수용액, 염산, 아세트산, 황산, 인산, 아미노산, 염화나트륨, 염화칼륨, 락트산나트륨, 자일리톨, 말토오스, 글루코스, 프룩토오스, 덱스트란, 글리신, 전분, 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 실리콘 유도체, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린, 프로필렌글리콜, 에탄올, 트윈60-80, 스팬-80, 밀랍, 라놀린, 유동 파라핀, 세틸알코올, 갈산 에스테르, 한천, 트리에탄올아민, 염기성 아미노산, 우레아, 알란토인, 탄산칼슘, 이탄산칼슘, 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜, 시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 인지질 물질, 카올린, 탈크, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트 등으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 담체는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 탈크 중 하나 이상이다.
본 발명의 약학 조성물을 의약으로 제조하는 경우, 의약의 단위 투여량은 본 발명의 약학적 활성 성분 0.1-1000mg을 함유할 수 있으며, 그 나머지는 약학적으로 허용가능한 담체이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 총 제제 중량의 0.1 내지 99.9중량%일 수 있다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 담체는 총 제제 중량의 40 내지 70중량%일 수 있다.
본 발명의 중의학 약학 조성물 또는 제제의 사용 및 투여량(사용량)은 사용하는 환자의 상태에 따라 결정된다.
정제, 캡슐제, 과립제 등의 본 발명의 약학 조성물 제제의 시험관내 2시간의 용해시 누적 용해율(accumulative dissolution rate)은 60% 이상이고, 시험관내 30분간 용해시 용해율은 15% 이상이다. 여기서는, 이하의 용해 조건을 이용한다: 슬러리법, 회전 속도 100 rpm, 온도 37℃, 방출 매질: pH1.2의 염산 용액 1000ml, 투여량: 1 캡슐/1 정제/1포(과립).
본 발명의 약학 조성물의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
i) 나중에 사용하기 위해 처방량의 원료를 취하는 단계;
ii) 실리빈 복합액의 조제 단계: 처방량의 실리빈 및 인지질을 칭량하고, 이들을 무수 에탄올에 용해시키고, 가열 환류하여 용액을 맑게 하고, 소정 시간동안 연속 가열한 후 상기 맑은 용액을 소정의 체적으로 감압 농축해서, 나중에 사용하기 위한 실리빈 복합액을 얻는 단계;
iii) 입상화(과립화) 단계: 기재로서 처방량의 푸얼차 추출물을 칭량하고, 공급액으로서 단계 ii)에서 조제한 실리빈 복합액을 취해, 유동층을 이용한 유동화 분무법으로 입자를 제조하고, 나중에 사용하기 위해 액체 복합체를 모두 분무한 후 건조하는 단계;
iv) 총 배합 단계: 처방량의 비타민 E 및 단계 iii)의 입자를 균일하게 혼합하여 약학 조성물을 얻는 단계.
본 발명은 또한 v) 조제 단계: 단계 iv)의 약학 조성물과 약학적으로 허용가능한 담체를 취해 기존의 제제 공정에 따라 약학적으로 허용가능한 제형을 조제하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
i) 나중에 사용하기 위해 처방량의 원료를 취하는 단계;
ii) 실리빈 복합액의 조제 단계: 처방량의 실리빈 및 인지질을 칭량하고, 이들을 무수 에탄올에 용해시키고, 가열 환류하여 용액을 맑게 하고, 소정 시간동안 연속 가열한 후 상기 맑은 용액을 소정의 체적으로 감압 농축해서, 나중에 사용하기 위한 실리빈 복합액을 얻는 단계;
iii) 입상화(과립화) 단계: 기재로서 처방량의 푸얼차 추출물을 칭량하고, 공급액으로서 단계 ii)에서 조제한 실리빈 복합액을 취해, 유동층을 이용한 유동화 분무법으로 입자를 제조하고, 나중에 사용하기 위해 액체 복합체를 모두 분무한 후 건조하는 단계;
iv) 총 배합 단계: 처방량의 비타민 E 및 단계 iii)의 입자를 등량 증가 방식으로 균일하게 혼합하여 약학 조성물을 얻는 단계;
v) 기존의 제제 공정에 따라 약학적으로 허용가능한 제형을 조제하는 단계.
상기 단계 ii)의 가열 시간은 0.5-1.5시간이고; 농축 체적은 원래 체적의 5-20%이고, 감압 농축의 온도는 60-80℃이다.
상기 단계 iii)의 유동층의 파라메터는, 재료의 온도는 40-65℃이고, 팬의 주파수, 유입 공기 온도 및 주입(infusion) 주파수와 같은 파라메터를 조정하여, 입상화 단계 중 재료의 양호한 유동화 상태를 유지한다. 입상화 종료 후, 입자를 10-60분간 건조하고, 그 건조 온도는 55-65℃이다.
푸얼차는 인슐린 저항력을 향상시키고, 혈중 지질과 렙틴의 레벨 및 기타 효과를 조절하고, 실리빈의 강력한 프리 라디칼 소거 및 항산화 스트레스능과 결합하여, 인슐린 저항성에 의해 유발된 간 실질 세포의 지방 축적을 어느 정도 차단할 수 있고, 비타민 E는 피부 미용에서 생성물(제품)의 효과를 더욱 향상시키기 위해 첨가되며, 이 세 성분은 항-ANFLD(비알코올성 지방간 질환) 효과 및 피부 비용 효과를 가진다.
도 1은 시험관내(in vitro) 방출 곡선이며, 각 샘플은 기준 제제인 Shui Lin Jia(푸얼차를 포함하지 않음) 및 실시 형태 16-20에서 제조된 실리빈-인지질-푸얼차 조성물이다.
실험예 1 시험관내 용해 시험
실시 형태 16 내지 실시 형태 20에서 얻어진 실리빈-인지질-푸얼차-비타민 E 조성물의 용해는 하기 조건하에 측정된다: 용해 방법의 선택은 조성물 중 주성분인 실리빈의 특성에 기초하며, 낮은 용해성과 낮은 투과성을 가진 약제로서의 실리빈은 생물 약제 분류 시스템(BCS)의 네 번째 범주(이들의 용해 및 흡수는 둘다 율속 단계이나, 약물의 흡수는 용해에 의존함)이고, 실리빈의 용해 단계는 주로 위장에서 이루어지고, 흡수 단계는 주로 소장에서 이루어지며, 약제의 시험관내 용해의 측정은 생체내 흡수도를 판단하고, 나아가서 유효성(효능)을 평가하는 데 기여한다. 따라서, 이하의 용해 방법을 선택하여 조성물을 평가한다: 슬러리법, 회전 속도 100rpm, 온도 37℃, 그리고 방출 매체(매질)는 pH1.2의 염산 용액 1000ml, 용량: 1캡슐/1정/1포 과립. 샘플링 포인트는 15, 30, 45, 60, 90, 120분이다. 누적 용해를 측정한다. 결과를 이하의 표 1에 나타낸다.
기준 제제(실리빈-인지질 복합 제제, 연구실에서 제조)의 용해도를 측정하고, 실시 형태 18-22에서 제조된 실리빈-인지질-푸얼차-비타민 E 조성물과 비교하여, 그 결과를 도 1에 나타낸다.
표 1의 데이터와 도 1의 곡선에서 다음의 점을 확인할 수 있다: 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 실리빈-인지질-푸얼차-비타민 E 조성물의 시험관내 방출은 실리빈-인지질 복합체인 기준 제제보다도 유의하게 우수하며, 놀랍게도, 2시간동안 pH1.2의 염산 용액 중 조성물의 누적 용해는 80%에 달해 거의 완전히 용해되어, 기준 제제의 2배로 증가하고, 항상 존재해 온 실리빈의 낮은 용해도 및 낮은 생체이용률 문제를 해결한다. 이는 향후 실리빈 조성물의 용량 설정 및 생체내 안전성 및 효능에 대한 연구의 기초가 될 것이다.
시험관내 용해 실험 및 생체내 약리학 연구의 데이터를 수집함으로써, 본 발명은, 주성분 실리빈의 용해 및 흡수를 개선하여 생체이용률을 개선하는 두가지 관점으로부터, 실리빈-인지질 복합체와 푸얼차 및 비타민 E를 조합함으로서, 실리빈 및 인지질의 조합후에 약제와 바이오 필름의 적합성(compatibility)을 증가시킴으로써 약제의 흡수 개선을 지속시킴으로써, 약제의 용해를 더욱 증가시킨다.
실험예 2 생체내 약력 평가
1 실험 동물
SPF 등급의 6주령 수컷 C57 BL/6J 렙틴-결핍 (ob/ob) 마우스 80마리, SPF 등급의 6주령 수컷 C57 BL/6J (ob/m) 마우스 10마리. 이들 마우스는 Beijing Huafukang Bioscience Co., Inc.에 의해 공급되고, Tasly Institute의 약리독물학 연구 센터의 배리어 애니멀 룸(20-25℃의 온도, 60%의 상대 습도, 각 케이지 당 마우스 5마리, 12 시간의 조명 시간, 시기 적절한 정량적인 사료)에서 길러졌는데, ob/ob 마우스에는 고지방 식이(HFD, D12492)가 공급되었고, C57 BL/6J 마우스에는 정상 식이가 공급되었으며(둘 다 Beijing Huafukang Bioscience Co., Inc.사제), 물은 자유로이 마실 수 있었으며, 매일 패딩(padding)을 교체하였다.
2 시험 성분
Tasly Pharmaceutical Co., Ltd.에 의해 공급된 실리빈-인지질 복합체, 로트 번호 500902031; Tasly Pharmaceutical Co., Ltd.에 의해 공급된 푸얼차 에센스, 황갈색 분말, 로트 번호 Z001 PE(2014)C06(H); 시그마사제 수용성 비타민 E, 약리학 연구소 시험실의 샘플 캐비닛에 보관하여 실온에서 빛으로부터 보호됨.
3 실험 방법
3.1 실험 용량 설계 및 군의 분류
실리빈-인지질 복합체는 매일 3g씩 (실리빈 420mg, 대두 인지질 504mg 함유) 실험 동물에 투여되고; 푸얼차 추출물은 매일 1.2g씩 실험 동물에 투여된다. 5개의 다른 조성물의 적합성 (compatbility) 비율 및 실험 용량 설계를 표 2에 나타내고, 실험 동물의 투여량은 상응하는 시험 성분의 임상 등가량으로 설정하고, 그 계산식은 다음과 같다:
동물 실험 용량 = 인간의 권장량/60kg * 12.3
3.2 시험 성분의 투여
1주간의 적응 식이 투여 후, 80마리의 6주령 ob/ob 마우스를 모델군, 실리빈-인지질 복합체군, 푸얼차 추출물군, 조합 1의 군, 조합 2의 군, 조합 3의 군, 조합 4의 군, 및 조합 5의 군으로, 무작위로 각 군당 10 마리의 마우스를 할당한다. 또다른 10마리의 6주령 C57BL/6J 마우스는 정상군이다. 정상군 마우스에게 정상적인 식이를 공급하고, 모델군 및 투여군에는 고지방 식이를 공급한다(HFD, D12492). 또한, 상이한 약물 개입군의 마우스에게는 위장내 투여에 의한 상응하는 용량의 약물을 투여하고, 5가지 조성물의 투여량을 표 1에 나타내고, 정상군 및 모델군에는 동일한 양의 증류수를 제공하고, 6주간 연속적인 위장내 투여를 실시한다.
마우스는 실험 기간 동안 자유로이 먹고 마시고, 매주 체중을 측정하고, 체중에 따라 용량을 조정한다. 마지막 투여 후 12 시간 동안 금식하지만 물은 공급한다. 체중을 측정하고 쥐의 안구를 적출하여 혈액을 수집한 다음 목을 부러뜨려 치사시켜 재빨리 간을 회수하고, 생리 식염수로 헹구고, 필터지 블로팅을 하고, 칭량 후, -20℃ 냉장고에 보관한다.
3.3 검출 지표 및 검출 방법
3.3.1 일반적인 관찰
실험 중 각 군의 마우스의 체중은 매주 측정한다.
3.3.2 간 지수의 계산 및 간의 일반적인 형태의 관찰
실험 종료 후 간을 칭량하고, 간 지수(%)=간 습식 중량/체중 * 100%에 의해 간 지수를 계산한다.
3.3.3 혈청 생화학 지표의 측정
쥐의 안구를 적출해서 모든 쥐의 혈액을 수집하고, 3000r/분으로 15분간 원심 분리하고, 혈청을 분리하여 EP 튜브에 모으고 나중에 사용하기 위해 -20℃의 냉장고에 보관한다. 혈청내 글루타민산 옥살로초산 트란스아미네이스 (AST), 글루타민산파이루빈산트란스아미네이스(ALT), 총 콜레스테롤(TC), 저밀도 지단백 콜레스테롤 (LDL-C)의 함량은 7020 자동 생화학 측정기로 측정한다.
3.3.4 인슐린 저항 지수
혈청 FINS는 Elisa 키트를 사용하여 검출되며, 인슐린 저항 지수는 다음과 같이 계산된다.
3.3.5 간 조직 병리 검사
냉동편은 냉동 간조직으로부터 준비하고, 간 지방증의 정도는 오일 레드 O 염색법에 의해 관찰한다. 오일 레드 O 염색 작업 단계: 동결 절편→증류수로 충분히 세정→암소에서 오일 레드 O 희석액으로 10-15분간 염색→오일 레드 O 포화액 6ml를 취하고, 증류수 4ml를 첨가하고, 5-10분간 방치하여, 나중에 사용하기 위해 여과→ 60% 에탄올로 거울 하에서 투명한 간질액으로 분화 →물로 세정→헤마톡실린으로 핵 카운터 염색→물로 세정→중성 검으로 밀봉→현미경 관찰.
3.4 데이터 처리
SPSS 15.0 통계 소프트웨어를 분석에 사용하고, 데이터를 평균±표준편차로 표시하고, t 테스트를 사용하여 치료 전후에 두 군간에 차이가 있는지 여부를 분석하고, P < 0.05에서 그 차이는 통계적으로 유의미하다.
4 실험 결과
4.1 각 시험 성분의 체중에 대한 영향
각 군의 마우스의 체중을 실험 중 매주 한번 측정하고, 각 군에서 비알코올성 지방간 질환을 가진 마우스의 체중에 대한 각 군의 의약의 영향을 조사한다. 표 3에서 나타낸 바와 같이, 정상군 마우스의 체중이 천천히 증가하고, 모델군 마우스의 체중이 더 빠르게 증가한다. 6주간 투여한 후, 실리빈-인지질 복합체군을 제외한 다른 투여군들에서는 마우스의 체중 증가를 다른 정도로 억제할 수 있고 (P <0.05), 실리빈-인지질 복합체, 푸얼차 추출물 및 비타민 E의 병용은 실리빈-인지질 복합체만을 사용하는 경우에 비해 유의하게 우수하다.
4.2 시험 성분의 간 지수에 대한 영향
표 4에서 볼 수 있듯이, 모델군에서의 마우스의 체중, 간 습식 중량 및 간 지수는 정상군과 비교해서 유의하게 증가하고 (P <0.01), 실리빈-인지질 복합체는 간의 습식 중량을 감소시킬 수 있으나 (P <0.05), 마우스의 체중 및 간 지수에는 어떤 유의한 영향을 주지 않고((P>0.05); 실리빈-인지질 복합체+푸얼차 추출물+비타민 E는 마우스 간의 습식 중량과 간 지수를 유의하게 저하시킬 수 있어서(P<0.05), 이들 세 성분의 병용 효과는 실리빈-인지질 복합체 단독의 사용에 비해 유의하게 우수하다.
4.3 각 시험 성분의 혈중 지질, 간 기능 및 인슐린 저항 지수에 대한 영향
표 5에서 보는 바와 같이, 비알코올 지방간 모델 마우스에서는 혈청 TC, LDL, ALT, AST 및 인슐린 저항 지수가 정상군에 비해 유의하게 증가하고 (P <0.05); 실리빈-인지질 복합체의 비정상적인 상승에서 유의한 개선을 보이지 않고 (P> 0.05); 실리빈-인지질 복합체, 푸얼차 추출물 및 비타민 E를 다른 비율로 포함하는 적합성군은, 조합 2에서 혈청 AST의 유의한 개선없음(P>0.05)을 제외하고는, TC, LDL-C, ALT, AST 및 인슐린 저항 지수를 유의하게 저하시키고 (P <0.05); 그 효과는 실리빈-인지질 복합체 단독 사용에 비해 우수하다.
4.4 각 시험 성분의 마우스 간 병리에 대한 영향
오일 레드 O 염색법: 광학 현미경 하에서 오일 레드 O로 염색된 간 냉동편의 간세포에서 적색 과립의 크기와 개수에 따라, 경증, 중등도 및 중증 타입으로 분류한다. 경증(mild), 즉 광학 현미경 하에서 단위 면적당 1/3-2/3의 적색 과립이 관찰되면 1 점으로 분류하고; 중등도(moderate), 2/3를 넘는 간세포가 적색 과립을 함유하는 경우는 2점으로 분류하고; 중증(severe), 즉 거의 모든 간세포가 적색 과립을 함유하는 경우 3점으로 분류하고, 지방증이 관찰되지 않으면 0점으로 분류한다.
표 6에서 보는 바와 같이, 모델군의 간조직의 거의 모든 간세포에서 지방증이 발생하며, 병리학 점수는 정상군보다 유의하게 증가한다 (P <0.01). 실리빈-인지질 복합체 또는 푸얼차 추출물을 단독으로 사용하면 간 병리학 점수가 유의하게 향상되지 않는다 (P> 0.05). 푸얼차 추출물, 실리빈-인지질 복합체 및 비타민 E를 상이한 비율로 포함하는 조합은, 간 지방증을 유의하게 개선하고, 병리학 점수를 유의하게 감소시키고(P <0.05), 그 효과는 실리빈-인지질 복합체 또는 푸얼차 추출물 단독 사용에 비해 우수하다.
5 실험적 결론
상기 실험 결과는, 비알코올성 지방간 모델군의 마우스에서 체중, 간 지수, 혈중 지질, ALT, AST 및 인슐린 저항 지수가 블랭크군에서의 것과 비교해서 유의하게 증가하고, 간조직은 심한 지방증을 나타낸다. 푸얼차는, 강력한 프리 라디칼 소거와 항산화 스트레스 능력을 가진 비타민 E와 실리빈과 결합하여, 인슐린 저항성을 개선하고, 혈중 지질을 조절한다. 이 세 성분의 병용은 간 지방증을 유의하게 개선한다.
본 발명은 이하의 구체적인 실시예로써 보다 상세하게 설명되지만, 이로 인해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시 형태 1
실리빈 26.25g, 대두 인지질 45g, 푸얼차 추출물 75g, 및 비타민 E 18.75g을 취한다.
i) 실리빈 복합액의 조제: 소정량(처방량)의 실리빈, 대두 인지질을 칭량하고, 이들을 무수 에탄올에 용해시키고, 가열 환류하여 용액을 맑게 하고, 1시간동안 연속 가열한 후 감압 농축하고, 나중에 사용하기 위해 에탄올을 원래 체적의 15%까지 재활용(recycle)한다.
ii) 입상화(과립화): 기재(base material)로서 소정량(처방량)의 푸얼차 추출물을 칭량하고, 공급액으로서 단계 i)에서 조제한 실리빈 복합액을 취해, 유동층을 이용한 유동화 분무법으로 입자를 제조하고, 재료를 40℃의 온도로 조절하고, 나중 사용을 위해 액체 복합체를 모두 분무한 후 60℃에서 20분간 건조한다.
iii) 단계 ii)에서 제조한 입자와 비타민 E를 등량증가방식으로 균일하게 혼합하고, 봉입하여 입자가 든 1000개의 포를 제조한다.
실시 형태 2
실리빈 180g, 대두 인지질 195g, 푸얼차 추출물 600g, 및 비타민 E 120g을 취한다.
i) 실리빈 복합액의 조제: 소정량(처방량)의 실리빈, 대두 인지질을 칭량하고, 이들을 무수 에탄올에 용해시키고, 가열 환류하여 용액을 맑게 하고 1.5시간동안 연속 가열한 후, 감압 농축하고, 나중에 사용하기 위해 에탄올을 원래 체적의 20%까지 재활용한다.
ii) 입상화: 기재로서 소정량(처방량)의 푸얼차 추출물 칭량하고, 공급액으로서 단계 i)에서 조제한 실리빈 복합액을 취해, 유동층을 이용한 유동화 분무법으로 입자를 제조하고, 재료를 65℃의 온도로 조절하고, 액체 복합체를 모두 분무한 후 65℃에서 60분간 건조하고, 나중 사용을 위해 액체 복합체를 모두 분무한 후 65℃에서 20분간 건조한다.
iii) 단계 ii)에서 제조한 입자와 비타민 E를 등량증가방식으로 균일하게 혼합하고, 봉입하여 입자가 든 1000개의 포를 제조한다.
실시 형태 3
실리빈 26.25g, 대두 인지질 195g, 푸얼차 추출물 600g 및 비타민 E 18.75g을 취한다.
i) 실리빈 복합액의 조제: 기재로서 소정량(처방량)의 실리빈, 대두 인지질을 칭량하고, 이들을 무수 에탄올에 용해시키고, 가열 환류하여 용액을 맑게 하고, 0.5시간동안 연속 가열한 후, 감압 농축하고, 나중에 사용하기 위해 에탄올을 원래 체적의 5%까지 재활용한다.
ii) 입상화: 기재로서 소정량(처방량)의 푸얼차 추출물을 칭량하고, 공급액으로서 단계 i)에서 조제한 실리빈 복합액을 취하고, 유동층을 이용한 유동화 분무법으로 입자를 제조하고, 유동층을 이용한 유동화 분무법에 의해 입자를 제조하고, 재료를 50℃의 온도로 조절하고, 나중 사용을 위해 액체 복합체를 모두 분무한 후 55℃에서 10분간 건조한다.
iii) 단계 ii)에서 제조한 입자와 비타민 E를 등량증가방식으로 균일하게 혼합하고, 봉입하여 입자가 든 1000개의 포를 제조한다.
실시 형태 4
실시 형태 1의 방법에 따라 26.25g의 실리빈, 195g의 대두 인지질, 75g의 푸얼차 추출물, 및 120g의 비타민 E로 1,000 개의 과립포(bag)를 제조한다.
실시 형태 5
실시 형태 1의 방법에 따라 180g의 실리빈, 45g의 대두 인지질, 75g의 푸얼차 추출물, 및 18.75g의 비타민 E로 1000 개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 6
실시 형태 1의 방법에 따라 180g의 실리빈, 45g의 대두 인지질, 600g의 푸얼차 추출물, 및 120g의 비타민 E로 1000 개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 7
실시 형태 1의 방법에 따라 180g의 실리빈, 195g의 대두 인지질, 75g의 푸얼차 추출물, 및 120g의 비타민 E 로 1000 개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 8
실시 형태 1의 방법에 따라 26.25g의 실리빈, 48.75g의 대두 인지질, 75g의 푸얼차 추출물, 및 37.5g의 비타민 E로 1000 개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 9
실시 형태 1의 방법에 따라 26.25g의 실리빈, 48.75g의 대두 인지질, 300g의 푸얼차 추출물, 및 37.5g의 비타민 E로 1000 개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 10
실시 형태 1의 방법에 따라 실리빈 52.5g, 대두 인지질 97.5g, 푸얼차 추출물 300g, 및 9.375g의 비타민 E로 1000개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 11
실시 형태 1의 방법에 따라 실리빈 75g, 대두 인지질 90g, 푸얼차 추출물 240g, 및 90g의 비타민 E로 1000 개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 12
실시 형태 1의 방법에 따라 실리빈 90g, 대두 인지질 108g, 푸얼차 추출물 270g 및 비타민 E 75g으로 1000개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 13
실시 형태 1의 방법에 따라 실리빈 105g, 대두 인지질 126g, 푸얼차 추출물 300g, 및 비타민 E 75g으로 1000개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 14
실시 형태 1의 방법에 따라 실리빈 105g, 대두 인지질 195g, 푸얼차 추출물 300g, 및 비타민 E 75g으로 1000개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 15
실시 형태 1의 방법에 따라 실리빈 120g, 대두 인지질 150g, 푸얼차 추출물 360g 및 비타민 E 90g으로 1000개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 16
실시 형태 1의 방법에 따라 실리빈 105g, 대두 인지질 126g, 푸얼차 추출물 300g, 및 비타민 E 82.3g으로 1000개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 17
실시 형태 1의 방법에 따라 실리빈 105g, 대두 인지질 126g, 푸얼차 추출물 300g 및 비타민 E 92.4g으로 1000개의 과립포를 제조한다.
실시 형태 18
실시 형태 8의 과립을 취하고, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 549g 및 카복시메틸스타치나트륨 64g을 가하고 균일하게 혼합하여 0번 캡슐에 캡슐화하여 1,000 개의 캡슐을 얻는다.
실시 형태 19
실시 형태 9의 과립을 취하고, 마이크로스탈린 셀룰로오스 324g 및 카복시메틸스타치나트륨 64g을 첨가하고, 균일하게 혼합하여, 0번 캡슐에 캡슐화하여 1,000개의 캡슐을 얻는다.
실시 형태 20
실시 형태 10의 과립을 취하고, 마이크로스탈린 셀룰로오스 308g 및 카복시메틸스타치나트륨 32g을 첨가하고, 균일하게 혼합하여, 캡슐화하여 1,000개의 캡슐을 얻는다.
실시 형태 21
실시 형태 13의 과립을 취하고, 마이크로스탈린 셀룰로오스 194g를 첨가하고, 균일하게 혼합하여, 캡슐화하여 1,000개의 과립을 얻는다.
실시 형태 22
실시 형태 14의 과립을 취하고, 마이크로스탈린 셀룰로오스 61g 및 카복시메틸스타치나트륨 64g을 첨가하고, 균일하게 혼합하여, 캡슐화하여 1,000 개의 캡슐을 얻는다.
실시 형태 23
실시 형태 8의 과립을 취하고, 락토오스 400 g, 전분 149g, 및 카복시메틸스타치나트륨 64g을 첨가하고, 균일하게 혼합하여, 0번 캡슐에 캡슐화하여 1,000개의 캡슐을 얻는다.
실시 형태 24
실시 형태 13의 과립을 취하고, 락토오스 90 g, 탈크 10g, 및 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 94g을 첨가하고, 균일하게 혼합하여, 0번 캡슐에 캡슐화하여 1,000개의 캡슐을 얻는다.
실시 형태 25
실시 형태 13의 과립을 취하고, 마이크로스탈린 셀룰로오스 194g을 첨가하고, 균일하게 혼합하여, 타정하여 1,000개의 정제를 얻는다.
Claims (13)
- 하기 중량비의 벌크 약물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 조성물:
실리빈 8.75-60부,
인지질 15-65부,
푸얼차 추출물 25-200부 및
비타민 E 6.25-40부. - 제1항에 있어서,
하기 중량비의 벌크 약물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 조성물:
실리빈 25-40부,
인지질 30-50부,
푸얼차 추출물 80-120부 및
비타민 E 20-30부. - 제1항에 있어서,
하기 중량비의 벌크 약물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 조성물:
실리빈 35부,
인지질 42부,
푸얼차 추출물 100부 및
비타민 E 25부. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비타민 E가 비타민 E 아세테이트 또는 비타민 E 숙시네이트로 치환될 수 있는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조성물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제5항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 담체는, 만니톨, 소르비톨, 소르브산 또는 실바이트(sylvite), 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 시스테인 염산염, 메르캅토아세트산, 메티오닌, 비타민 A , 비타민 C, 비타민 E, 비타민 D, 아존, 디소듐이디티에이, EDTA칼슘2나트륨, 1가 알칼리 금속의 탄산염, 아세트산염, 인산염 또는 이의 수용액, 염산, 아세트산, 황산, 인산, 아미노산, 염화나트륨, 염화칼륨, 락트산나트륨, 자일리톨, 말토오스, 글루코스, 프룩토오스, 덱스트란, 글리신, 전분, 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 실리콘 유도체, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린, 프로필렌글리콜, 에탄올, 트윈60-80, 스팬-80, 밀랍, 라놀린, 유동 파라핀, 세틸알코올, 갈산 에스테르, 한천, 트리에탄올아민, 염기성 아미노산, 우레아, 알란토인, 탄산칼슘, 이탄산칼슘, 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜, 시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 인지질 물질, 카올린, 탈크, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트 및 마이크로크리스탈린 중 하나 이상을 포함할 수 있는 것인, 약학 제제. - 제5항에 있어서,
상기 약학 제제가, 정제, 당의정, 필름코팅정, 장용코팅정, 캡슐, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 경구 액제, 경구제, 과립제, 환제, 산제, 페이스트, 승화제, 현탁제, 용액제, 주사제, 좌제, 연고제, 경고제, 크림, 스프레이 및 패치 중 어느 하나인, 약학 제제. - 제5항의 약학 제제의 제조 방법으로서,
i) 나중에 사용하기 위해 처방량의 원료를 취하는 단계;
ii) 실리빈 복합액의 조제 단계: 처방량의 실리빈 및 인지질을 칭량하고, 이들을 무수 에탄올에 용해시키고, 가열 환류하여 용액을 맑게 하고, 소정 시간동안 연속 가열한 후 상기 맑은 용액을 소정의 체적으로 감압 농축해서, 나중에 사용하기 위한 실리빈 복합액을 얻는 단계;
iii) 입상화(과립화) 단계: 기재로서 처방량의 푸얼차 추출물을 칭량하고, 공급액으로서 단계 ii)에서 조제한 실리빈 복합액을 취해, 유동층을 이용한 유동화 분무법으로 입자를 제조하고, 나중에 사용하기 위해 액체 복합체를 모두 분무한 후 건조하는 단계;
iv) 총 배합 단계: 처방량의 비타민 E 및 단계 iii)의 입자를 균일하게 혼합하여 약학 조성물을 얻는 단계;
v) 조제 단계: 상기 약학 조성물과 약학적으로 허용가능한 담체를 취해 통상의 제제를 조제하는 단계
를 포함하는, 제조 방법. - 제8항에 있어서,
상기 단계 ii)의 가열 시간은 0.5-1.5시간이고; 농축 체적은 원래 체적의 5-20%이고, 감압 농축의 온도는 60-80℃이고,
상기 단계 iii)의 유동층의 파라메터는, 재료의 온도는 40-65℃이고, 팬의 주파수, 유입 공기 온도 및 주입(infusion) 주파수와 같은 파라메터를 조정하여, 입상화 단계 중 재료의 양호한 유동화 상태를 유지하고, 상기 입자를 10-60분간 건조하고, 상기 건조 온도는 55-65℃인, 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 지방 감소용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 담체는 총 제제 중량의 0.1 내지 99.9중량%인, 약학 제제. - 제5항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 담체는 총 제제 중량의 40 내지 70중량%인, 약학 제제. - 제5항에 있어서,
비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 지방 감소용 약학 제제.
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