CN112587488B - 一种水飞蓟宾组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种水飞蓟宾组合物及其制备方法。水飞蓟宾组合物其主要为以下组分的组合：水飞蓟宾、有机碱和聚乙二醇；所述水飞蓟宾和所述有机碱之间以独立形式存在。制备方法包括但不限于如下步骤：将聚乙二醇和稳定剂在50～100℃下加热溶解后加入水飞蓟宾继续加热使溶解；在‑20～30℃下冷却，粉碎得到水飞蓟宾固形物；将水飞蓟宾固形物和有机碱固形物，制备成胶囊剂、双层片、三层片等。本发明可以使水飞蓟宾和有机碱之间相互独立形式放置，不以碱性盐的形式存在，提高了稳定性，可以实现长期保存。

Description

一种水飞蓟宾组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种水飞蓟宾组合物及其制备方法。
背景技术
水飞蓟宾(Silibinin)是从菊科草本植物水飞蓟中提取分离的黄酮木质素类化合物，可溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，不溶于水，水溶性与脂溶性均较差。化学名称：2,3-二氢-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-6-(3,5,7-三羟基-4-氧代苯并吡喃-2-基)苯并二氧六环，分子式：C25H22O10，分子量：482.4，结构式如图1所示：
水飞蓟宾具有广泛的药理作用，特别在保肝方面疗效显著。能够稳定肝细胞膜，保护肝细胞的酶系统，清除肝细胞内的活性氧自由基，从而提高肝脏的解毒能力，治疗肝细胞在长期接触毒物、服用肝毒性药物、吸烟、饮酒等情况下受到的肝损伤，是目前世界上所发现最具肝疾病疗效的类黄酮药物；水飞蓟宾还具有良好的治疗高血脂症、清除自由基、抗肝脂质过氧化、抗缺血再灌注损伤的药理作用。文献报道(鲁小梅等.水飞蓟宾抗肿瘤作用及其机制研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志，2009,23(4)：320-324.)，水飞蓟宾在抗肿瘤方面应用前景广阔，对雄性激素依赖性和非依赖性前列腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、宫颈癌和舌癌等均有明显的抑制作用。在安全性方面(陈正跃等.水飞蓟宾-磷脂胆碱复合物的急性毒性研究[J].新乡医学院学报，2002,19(5)：352-354.)，水飞蓟宾小鼠口服LD50高达4406.0mg/kg，是一种毒性非常低的物质。由于水飞蓟宾具有高效低毒的特点以及广泛的临床应用前景，故从发现至今备受广大医药科研工作者的关注。
目前，水飞蓟宾的已上市制剂为“水飞蓟宾胶囊”与“水飞蓟宾葡甲胺片”，用于急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能异常的恢复，以及初期肝硬化、中毒性肝损害的辅助治疗。两种制剂均是针对水飞蓟宾水溶性差与脂溶性差的特性而设计的，水飞蓟宾胶囊(中国专利：CN1961874A)，是将水飞蓟宾与卵磷脂在无水乙醇中加热回流使形成复合物，然后经干燥并添加适当赋形剂制备成胶囊剂。拟通过磷脂复合物来解决水飞蓟宾脂溶性差的问题，从而提高胃肠道的渗透性。即便如此，大鼠口服绝对生物利用度仅为4.56％(刘昌孝,李伟.水飞蓟宾卵磷脂复合物的生物药剂学研究[D].天津大学，2008：38)；水飞蓟宾葡甲胺片(中国专利：CN106074420A)，是将水飞蓟宾与碱性葡甲胺在有机溶剂中加热反应成盐，形成水溶性的葡甲胺盐，然后添加适当的赋形剂制备而成得片剂。水飞蓟宾与葡甲胺成盐很好的解决了水溶性差的问题，水中溶解度从35mg/L提高到7182.5mg/L，但葡甲胺盐显碱性，水飞蓟宾长期在碱性环境下不稳定，易氧化成2，3-脱氢氧化物，影响产品的安全性与有效性，质量可控性较差(王忠原等.水飞蓟宾衍生物的研究进展[J].药学进展，2009,33(8)：360-364.)。由此可见，已上市水飞蓟宾制剂，存在口服生物利用度低、稳定性差的问题，严重影响了水飞蓟宾应有的药理活性的发挥。
为了解决已上市水飞蓟宾制剂存在的不足，人们尝试了诸多技术手段，文献报道非常多，如包合物、自乳化、固体分散体、微乳、脂质体、纳米胶束、微球以及化学结构修饰等，或存在成药性问题，或稳定性问题，或生物利用度差的问题，停留在研究阶段，未见实质意义上的新产品上市，故如何开发一种真正意义上具有生物利用度高的、质量稳定的水飞蓟宾新制剂，将是广大医药科研工作者面临的巨大挑战。
现有上市制剂水飞蓟宾胶囊，是水飞蓟宾的磷脂复合物，目的是提高脂溶性，解决渗透性问题，从而提高生物利用度，但事实上效果非常有限，大鼠口服绝对生物利用度仅为4.56％，故提高脂溶性的技术方向并未收到实质性的效果，且卵磷脂价格昂贵，成本较高；现有上市制剂“水飞蓟宾葡甲胺片”，将水飞蓟宾与葡甲胺成盐，飞蓟宾与葡甲胺成盐很好的解决了水溶性差的问题，水中溶解度从35mg/L提高到7182.5mg/L，但水飞蓟宾葡甲胺盐显碱性，水飞蓟宾长期在碱性环境下不稳定。
水飞蓟宾葡甲胺盐、水飞蓟宾磷脂复合物合成工艺过程中使用了大量有机溶剂，在高温下反应，故需在防爆车间内实施。具有极大的安全隐患以及成本较高。
在专利申请号为CN200510094598.6的专利中公开了一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法，其将葡甲胺、氨基葡萄糖、碱性氨基酸和水飞蓟宾混合后在乙醇溶液中加热溶解，制成的注射剂，其可以有效提高生物利用率的问题，但是水飞蓟宾长期在碱性环境下不稳定，易氧化成2，3-脱氢氧化物，影响产品的安全性与有效性，质量可控性较差；且制备方法需要控制的关键要素多，提高了生产成本。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种水飞蓟宾组合物，可以解决水飞蓟宾口服中生物利用度低的问题，并且可以长期稳定性。
相应地，本发明还提供一种水飞蓟宾组合物的制备方法。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
第一方面，本发明实施例提供一种水飞蓟宾组合物，其主要为以下组分的组合：水飞蓟宾、有机碱和聚乙二醇，水飞蓟宾和有机碱之间以独立形式存在。
可选地，其主要为以下组分按以下重量份组分的组合：水飞蓟宾1～15份、有机碱0.5～15份、聚乙二醇30～95份和药剂学上可接受的赋形剂0～60份。
可选地，其主要为以下组分按以下重量份组分的组合：水飞蓟宾2～10份、有机碱1～10份、聚乙二醇40～95份和药剂学上可接受的赋形剂0～60份，所述有机碱为碱性氨基酸。
可选地，有机碱为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺中的一种或两种以上的组合。
可选地，聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合；优选聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的组合。
可选地，其还包括稳定剂，稳定剂为柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、盐酸、醋酸、磷酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠、维生素E、维生素C中的一种或两种以上的组合；优选为柠檬酸、酒石酸、维生素E的组合。
可选地，其为胶囊剂、双层片剂或三层片剂；
若为胶囊剂，胶囊剂包括水飞蓟宾固形物、有机碱固形物；水飞蓟宾固形物主要为水飞蓟宾和聚乙二醇制成；有机碱固形物主要由有机碱制成；优选地，胶囊剂中包衣包覆水飞蓟宾固形物和有机碱固形物，所述胶囊为胃溶胶囊或肠溶胶囊。
若为双层片剂，双层片剂包括主要由水飞蓟宾和聚乙二醇制成的第一层片，和主要由有机碱制成的第二层片；
若为三层片剂，三层片剂包括主要由水飞蓟宾和聚乙二醇制成的第一层片、主要由有机碱制成的第二层片以及在第一层片和第二层片之间的隔离层，隔离层主要由填充剂制成。
第二方面，本发明还提供上述水飞蓟宾组合物的制备方法，
若水飞蓟宾组合物为胶囊剂，其制备包括以下步骤：
S1水飞蓟宾固形物的制备：
将聚乙二醇和稳定剂在50～100℃下加热溶解后加入水飞蓟宾继续加热使溶解；加入填充剂混合均匀后，在-20～30℃下冷却，粉碎得到水飞蓟宾固形物；
S2在水飞蓟宾固形物中加入有机碱固形物后，加入填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀，灌装于胶囊中，得到水飞蓟宾胶囊剂；所述胶囊为胃溶胶囊；所述胶囊为肠溶胶囊。
若水飞蓟宾组合物为双层片剂或三层片剂，其制备包括以下步骤：
S1将聚乙二醇、稳定剂在50～100℃下加热使溶解后加入水飞蓟宾继续加热使溶解后，在-20～-30℃下冷却并且粉碎后加入填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合得到水飞蓟宾固形物；
S2在有机碱中加入填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀得到有机碱固形物；
S3将取填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合后得到隔离物；
S4将所得到的水飞蓟宾固形物与有机碱固形物，置于双层压片机中，压制成水飞蓟宾双层片；
S5将所得到的水飞蓟宾固形物、隔离物、有机碱固形物，分别置于三层压片机中，压制成水飞蓟宾三层片。
可选地，填充剂为乳糖、甘露醇、玉米淀粉、糊精、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氧化镁、硅藻土、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合。
可选地，包衣为羟丙甲基纤维素类包衣、聚乙烯醇类包衣、丙烯酸树脂类包衣、尤特奇类包衣。
(三)有益效果
本发明的有益效果是：
1.本发明的水飞蓟宾组合物，由于采用水飞蓟宾、有机碱和聚乙二醇的组合物，相对于现有技术而言，其可以使水飞蓟宾和有机碱之间不发生反应，不以碱性盐的形式存在，提高了稳定性，可以实现长期保存；并且在服用后，水飞蓟宾和有机碱在胃环境里面迅速溶解，可以明显提高生物利用度。经过试验表明，Beagle犬口服生物利用度试验结果显示，本发明的水飞蓟宾组合物药时曲线下面积(AUC0-t)，是目前市售生物利用度最好的的“水飞蓟宾胶囊”的140％，明显提高了生物利用度。
2.本发明制备方法中，由于采用水飞蓟宾、有机碱和聚乙二醇的组合物，使水飞蓟宾制剂的制备方法简单，生产成本明显降低，却能明显提高生物利用度。
3.本发明的水飞蓟宾组合物及其制备方法，虽然简单的组合，但是正是因为简单的组合，克服了本领域技术为提高生物利用度将水飞蓟宾、有机碱反应生成盐类或者相互溶解或者需要添加卵磷脂类物质的需要复杂工艺的技术偏见。
4.本发明制备工艺简单易行，采用常规口服制剂手段制备而成，工艺简单、安全环保。高生物利用度的、质量稳定的水飞蓟宾口服固体制剂，充分发挥水飞蓟宾应有的药理作用，使其更加高效、更加安全、更加稳定。
附图说明
图1为水飞蓟宾的化学结构式；
图2为实施例1的本发明制剂与参比制剂Beagle犬药时曲线。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
本发明为解决水飞蓟宾水溶性差，水飞蓟宾在碱性环境下的长期稳定性较差而导致的生物利用度的技术问题，提供了一种水飞蓟宾组合物，其主要为以下组分的组合：水飞蓟宾、有机碱和聚乙二醇。水飞蓟宾和有机碱为隔离放置。
本发明经过试验发现：碱性氨基酸或葡甲胺可瞬间将水飞蓟宾分子溶解在水中，无需特别的溶解条件；由此，本发明将水飞蓟宾与包括碱性氨基酸或/和葡甲胺在内的有机碱以分离的形式存在于同一制剂单元中，而并非水飞蓟宾碱性盐，或者相互溶解的方式，可保证长期稳定性，服用后在胃肠液中瞬间增溶水飞蓟宾，解决了水飞蓟宾的水溶性问题，在在本领域中属于重大突破。其中氨基酸属机体内源性物质，是人体组织蛋白的基本组成单位，具有高度的亲和力和安全性，在胃肠道的渗透性较好。生物药剂学中明确指出，含极性基团的原形药物与机体内源性物质结合生成结合物，可增加药物的极性和水溶性，有利于药物的吸收与排泄。本发明的组合物，核心技术特征，是由水飞蓟宾与有机碱两部分组成，分别存在于同一制剂单元中，解决了成盐后长期稳定性差的问题，在胃肠道中临时结合增溶，有效的保证了制剂的长期稳定性。其可以利用制剂技术予以实现，制剂可以但不限于胶囊、双层片、三层片等制剂。
其中，水飞蓟宾是溶解在聚乙二醇中。
优选地，其主要为以下组分按以下重量份组分的组合：水飞蓟宾1～15份、有机碱0.5～15份、聚乙二醇30～95份和药剂学上可接受的赋形剂0～60份。
优选地，其主要为以下组分按以下重量份组分的组合：水飞蓟宾2～10份、有机碱1～10份、聚乙二醇40～95份和药剂学上可接受的赋形剂0～60份，其中，有机碱优选为碱性氨基酸。
优选地，有机碱为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺中的一种或两种以上的组合。
其中，聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合；优选聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的组合。
其中，其还包括稳定剂，稳定剂为柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、盐酸、醋酸、磷酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠、维生素E、维生素C中的一种或两种以上的组合；优选为柠檬酸、酒石酸、维生素E的组合，按重量份为0.05～2％份。
其中，药学可接受的赋形剂，包括但不仅限于填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、胃溶包衣剂、肠溶包衣剂。
其中，粘合剂，为但不仅限于羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、预胶化淀粉中的一种或两种以上的组合，按重量份为0～10％份；
其中，崩解剂，为但不仅限于羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉中的一种或两种以上的组合，按重量份为0～15份。
其中，助流剂为微粉硅胶、氧化镁中的一种或两种以上的组合，按重量份为0～5份。
其中，润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或两种以上的组合，按重量份为0～5份。
其中，胃溶包衣剂，包括但不限于羟丙甲基纤维素系列、聚乙烯醇系列配制而成的包衣剂，如欧巴代Ⅰ包衣预混剂、欧巴代Ⅱ包衣预混剂，按重量份为2～6份。
其中，肠溶包衣剂，包括但不限于丙烯酸树脂系列、尤特奇系列配制而成的包衣剂，如雅克宜Ⅰ包衣预混剂、雅克宜Ⅱ包衣预混剂、欧巴代肠溶预混剂、苏特丽肠溶预混剂，按重量份为5～40份。
其中，其为但不仅限于胶囊剂、双层片剂或三层片剂；
若为胶囊剂，胶囊剂包括水飞蓟宾固形物、有机碱固形物；水飞蓟宾固形物主要为水飞蓟宾和聚乙二醇制成；有机碱固形物主要由有机碱制成；优选地，胶囊剂中包衣包覆水飞蓟宾固形物和有机碱固形物，所述胶囊为胃溶胶囊或肠溶胶囊。
水飞蓟宾的固体制剂与有机碱的固体制剂可以是粉末、颗粒、粉末或颗粒。
若为双层片剂，双层片剂包括主要由水飞蓟宾和聚乙二醇制成的第一层片，和主要由有机碱制成的第二层片；
若为三层片剂，三层片剂包括主要由水飞蓟宾和聚乙二醇制成的第一层片、主要由有机碱制成的第二层片以及在第一层片和第二层片之间的隔离层，隔离层主要由填充剂制成。
第二方面，本发明还提供上述水飞蓟宾组合物的制备方法，
若水飞蓟宾组合物为胶囊剂，其制备包括但不限于以下步骤：
S1水飞蓟宾固形物的制备：
将聚乙二醇和稳定剂在50～100℃下加热溶解后加入水飞蓟宾继续加热使溶解；或加入填充剂混合均匀后，在-20～30℃下冷却，粉碎得到水飞蓟宾固形物；
S2在水飞蓟宾固形物中加入有机碱固形物后，或加入填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀，灌装于胶囊中，得到水飞蓟宾胶囊剂；所述胶囊为胃溶胶囊；所述胶囊为肠溶胶囊。
其中，
若水飞蓟宾组合物为双层片剂或三层片剂，其制备包括但不限于以下步骤：
S1将聚乙二醇、稳定剂在50～100℃下加热使溶解后加入水飞蓟宾继续加热使溶解后，在-20～-30℃下冷却并且粉碎后加入填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合得到水飞蓟宾固形物；
S2在有机碱中加入填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀得到有机碱固形物；
S3将取填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合后得到隔离物；
S4将所得到的水飞蓟宾固形物与有机碱固形物，置于双层压片机中，压制成水飞蓟宾双层片；
S5将所得到的水飞蓟宾固形物、隔离物、有机碱固形物，分别置于三层压片机中，压制成水飞蓟宾三层片。
可选地，填充剂为乳糖、甘露醇、玉米淀粉、糊精、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氧化镁、硅藻土、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合。
本发明的组合物以水飞蓟宾胶囊、水飞蓟宾双层片或者水飞蓟宾三层片的制剂呈现并且通过本发明方法的制备得到的制剂，其可以使药物成分水飞蓟宾和有机碱以单独形式长期存在，通过赋形剂的添加，在服用后，可以实现使水飞蓟宾的迅速溶解，明显地提高了生物利用度。
为了更好的理解上述技术方案，下面将参照附图更详细地描述本发明的示例性实施例。虽然附图中显示了本发明的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更清楚、透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
实施例1：水飞蓟宾胶囊
称取聚乙二醇4000为89.9g、枸橼酸0.2g，在80℃下加热使溶解；加入水飞蓟宾10g，加热使溶解后在5℃下冷却，粉碎，过40目筛，得水飞蓟宾固形物，备用；加入精氨酸10.8g，混合均匀，按35mg/粒灌装于肠溶胶囊中得到水飞蓟宾肠溶胶囊。
实施例2：水飞蓟宾胶囊
称取聚乙二醇4000为94.5g、枸橼酸0.5g，在80℃下加热使溶解；加入水飞蓟宾5g，加热使溶解；将物料在10℃下冷却，粉碎，过80目筛，得水飞蓟宾固形物，备用；加入精氨酸5.4g、乳糖30g、微粉硅胶1g，混合均匀，按15mg/粒灌装于肠溶胶囊中得到水飞蓟宾肠溶胶囊。
实施例3：水飞蓟宾胶囊
称取聚乙二醇1500为26g、聚乙二醇6000为71g、酒石酸0.3g、维生素C为0.7g，在60℃下加热使溶解；加入水飞蓟宾2g，加热使溶解；将物料在-20℃下冷却，粉碎，过40目筛，得到水飞蓟宾固形物，备用；加入葡甲胺1g、甘露醇10g、碳酸钙25g、微粉硅胶0.5g，混合均匀，按10mg/粒灌装于胃溶胶囊得到水飞蓟宾胶囊。
实施例4：水飞蓟宾胶囊
称取聚乙二醇4000为92g、乳酸0.2g、维生素E为0.8g，在100℃下加热使溶解；加入水飞蓟宾7g，加热使溶解后，在25℃下冷却，粉碎，过20目筛，得到水飞蓟宾固形物，备用；称取精氨酸200g、玉米淀粉100g、微晶纤维素160g、聚维酮K30 25g、羧甲基淀粉钠15g，置于高速造粒机中，设置搅拌浆转速为300转/分钟，切割刀转速为800转/分钟，用水作粘合剂，造粒120秒，在80℃下干燥，用20目筛网干整粒，得到有机碱颗粒；称取水飞蓟宾固形物81g、有机碱颗粒18g、微粉硅胶0.5g、滑石粉0.5g，混合均匀，灌装于胃溶胶囊中，使成20mg/粒，得到水飞蓟宾胶囊。
实施例5：水飞蓟宾胶囊
称取聚乙二醇4000 86g、聚乙二醇400 5g、枸橼酸0.2g、维生素E 0.8g，在90℃下加热使溶解；加入水飞蓟宾8g，加热使溶解；将物料在15℃下冷却，粉碎，过20目筛，得水飞蓟宾固形物，备用；称取赖氨酸300g、糊精100g、碳酸钙50g、预胶化淀粉35g、羟丙基纤维素5g、羧甲基纤维素钠10g，置于高速造粒机中，设置搅拌浆转速为300转/分钟，切割刀转速为800转/分钟，用水作粘合剂，造粒180秒，在60℃下干燥，用20目筛网干整粒，将颗粒置于流化床中，预热；称取欧巴代Ⅱ包衣预混剂20g,置于133g水中，搅拌均匀，得包衣液。将干颗粒置于流化床中，采用底喷法对干颗粒进行包衣，得有机碱颗粒；称取水飞蓟宾固形物87g、有机碱颗粒12g、微粉硅胶1g，混合均匀，以30mg/粒灌装于肠溶胶囊中得到水飞蓟宾肠溶胶囊。
实施例6：水飞蓟宾双层片
称取聚乙二醇4000 179.6g、枸橼酸0.4g，在80℃下加热使溶解。加入水飞蓟宾20g，加热使溶解。将物料在5℃下冷却，粉碎，过40目筛。加入玉米淀粉184g、微粉硅胶10g、硬脂酸镁6g，混合均匀，得水飞蓟宾固形物；称取精氨酸30g、聚乙二醇4000 180g、玉米淀粉174g、微粉硅胶10g、硬脂酸镁6g，混合均匀，得有机碱固形物；将水飞蓟宾固形物与有机碱固形物，置于双层压片机中，水飞蓟宾固形物填料200mg、有机碱固形物填料200mg，通过两次填料压制成双层片，使成10mg/片的双层片剂，得到水飞蓟宾双层片。
实施例7：水飞蓟宾双层片
称取聚乙二醇4000 336g、枸橼酸0.8g、维生素E1.6g，在100℃下加热使溶解。加入水飞蓟宾60g，加热使溶解。将物料在-10℃下冷却，粉碎，过80目筛。加入微晶纤维素368g、微粉硅胶20g、硬脂酸镁12g，混合均匀，得水飞蓟宾固形物；称取精氨酸120g、聚乙二醇4000340g、微晶纤维素308g、微粉硅胶20g、硬脂酸镁12g，混合均匀，得有机碱固形物；将水飞蓟宾固形物与有机碱固形物，置于双层压片机中，水飞蓟宾固形物填料400mg、有机碱固形物填料400mg，通过两次填料压制成双层片，使成30mg/片得到水飞蓟宾双层片芯。称取欧巴代Ⅰ包衣预混剂15g,置于85g水中使分散均匀，得到隔离层包衣液。称取片芯500g，置于高效包衣机中，进行隔离层包衣。称取雅克宜Ⅱ肠溶包衣预混剂150g，置于1350g水中，使分散均匀，得到肠溶包衣液，依法进行肠溶包衣，得到水飞蓟宾肠溶双层片。
实施例8：水飞蓟宾双层片
称取聚乙二醇6000 96g、聚乙二醇4000 260g、酒石酸0.8g、乙二胺四乙酸1.2g、维生素E 2g，在70℃下加热使溶解。加入水飞蓟宾40g，加热使溶解。将物料在15℃下冷却，粉碎，过60目筛。加入甘露醇200g、乳糖168g、滑石粉24g、硬脂酸镁8g，混合均匀，得水飞蓟宾固形物；称取葡甲胺200g、聚乙二醇6000 340g、微晶纤维素228g、滑石粉24g、硬脂酸镁8g，混合均匀，得有机碱固形物；将水飞蓟宾固形物与有机碱固形物，置于双层压片机中，水飞蓟宾固形物填料300mg、有机碱固形物填料300mg，通过两次填料压制成双层片，使成15mg/片，得到水飞蓟宾双层片芯。称取欧巴代Ⅱ包衣预混剂15g,置于85g水中使分散均匀，得到包衣液。称取片芯500g，置于高效包衣机中，进行薄膜包衣，得到水飞蓟宾包衣双层片。
实施例9：水飞蓟宾三层片
称取聚乙二醇4000 359.2g、枸橼酸0.8g，在80℃下加热使溶解。加入水飞蓟宾40g，加热使溶解。将物料在20℃下冷却，粉碎，过40目筛。加入玉米淀粉160g、乳糖184g、交联聚维酮40g、微粉硅胶8g、硬脂酸镁8g，混合，得水飞蓟宾固形物；称取精氨酸120g、聚乙二醇4000 360g、玉米淀粉120g、乳糖144g、交联聚维酮40g、微粉硅胶8g、硬脂酸镁8g，混合，得有机碱固形物；称取乳糖280g、微晶纤维素104g、交联聚维酮12g、微粉硅胶4g，混合得到隔离层；将水飞蓟宾固形物、隔离层部分、有机碱固形物，分别置于三层压片机中，依次水飞蓟宾固形物填料300mg、隔离层部分填料100mg、有机碱固形物填料300mg，压制成三层片，使成15mg/片，得到水飞蓟宾三层片。
实施例10：水飞蓟宾三层片
称取聚乙二醇6000 312g、聚乙二醇800 40g、枸橼酸4g、维生素C 4g，在60℃下加热使溶解。加入水飞蓟宾40g，加热使溶解。将物料在5℃下冷却，粉碎，过24目筛。加入乳糖176g、微粉硅胶12g、硬脂酸镁12g，混合，得水飞蓟宾固形物；称取葡甲胺80g、聚乙二醇6000312g、聚乙二醇800 40g、乳糖144g、微粉硅胶12g、硬脂酸镁12g，混合，得有机碱固形物；称取乳糖392g、微粉硅胶4g，混合，得到隔离层部分；将水飞蓟宾固形物、隔离层部分、有机碱固形物，分别置于三层压片机中，依次水飞蓟宾固形物填料300mg、隔离层部分填料100mg、有机碱固形物填料300mg，压制成三层片，使成20mg/片,得到水飞蓟宾三层片芯。称取欧巴代Ⅱ包衣预混剂15g,置于85g水中使分散均匀，得到包衣液。称取片芯500g，置于高效包衣机中，进行薄膜包衣，得到水飞蓟宾包衣三层片。
实施例11：水飞蓟宾三层片
称取聚乙二醇4000 356g、枸橼酸4g，在85℃下加热使溶解。加入水飞蓟宾20g，加热使溶解。将物料在25℃下冷却，粉碎，过40目筛。加入玉米淀粉180g、微粉硅胶12g、硬脂酸镁8g，混合，得水飞蓟宾固形物；称取精氨酸40g、聚乙二醇4000 360g、玉米淀粉180g、微粉硅胶12g、硬脂酸镁8g，混合，得有机碱固形物；称取乳糖592g、微粉硅胶8g，混合，得到隔离层部分；将水飞蓟宾固形物、隔离层部分、有机碱固形物，分别置于三层压片机中，依次水飞蓟宾固形物填料300mg、隔离层部分填料100mg、有机碱固形物填料300mg，压制成三层片，使成10mg/片，得到水飞蓟宾三层片芯。称取欧巴代Ⅰ包衣预混剂30g,置于170g水中使分散均匀，得到隔离层包衣液。称取片芯500g，置于高效包衣机中，进行隔离层包衣。称取雅克宜Ⅱ肠溶包衣预混剂200g，置于1800g水中，使分散均匀，得到肠溶包衣液，依法进行肠溶包衣，得到水飞蓟宾肠溶三层片。
实施例12：本发明制剂与市售参比制剂的动物体内生物利用度的比较
本发明水飞蓟宾肠溶胶囊(实施例1样品)作为本发明制剂，天津天士力圣特制药有限公司的市售“水飞蓟宾胶囊”(批号：50706031)作为参比制剂。按如下方案进行Beagle犬的体内生物利用度试验。
(1)给药相关信息
Figure BDA0002839782370000141
(2)样品采集、处理、保存及移交
Figure BDA0002839782370000142
Figure BDA0002839782370000151
(3)样品测定
用LC-MS/MS法测定各个时间点血浆中水飞蓟宾的药物浓度。
(4)数据统计
用Microsoft office Excel 2013对原始数据进行统计，药物浓度与时间数据用WinNonlin6.4软件按照非房室模型法进行代谢动力学参数计算。
(5)试验结果
表1 Beagle犬单剂量口服参比制剂与本发明制剂后药代动力学参数(n＝6)
Figure BDA0002839782370000152
Figure BDA0002839782370000161
结果分析：
如图2和表1可以得到，按本发明实施方案制备的样品，在同等剂量下，Beagle犬药时曲线下面积(AUC0-t)明显大于市售参比制剂，相对生物利用度为140％，进一步证明了本发明的优越性。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (6)

1.一种水飞蓟宾组合物，其特征在于，其主要为以下组分按以下重量份的组合：水飞蓟宾2~10份、有机碱1~10份、聚乙二醇40~95份和药剂学上可接受的赋形剂0~60份，所述有机碱为精氨酸、葡甲胺中的一种或两种的组合；所述水飞蓟宾和所述有机碱之间以独立形式存在；
所述水飞蓟宾组合物其为胶囊剂、双层片剂或三层片剂；
若为胶囊剂，所述胶囊剂中包衣包覆水飞蓟宾固形物和有机碱固形物，所述胶囊为胃溶胶囊或肠溶胶囊；所述水飞蓟宾固形物主要为水飞蓟宾和聚乙二醇制成；所述有机碱固形物主要由有机碱制成；
若为双层片剂，所述双层片剂包括主要由水飞蓟宾和聚乙二醇制成的第一层片，和主要由有机碱制成的第二层片；
若为三层片剂，所述三层片剂包括主要由水飞蓟宾和聚乙二醇制成的第一层片、主要由有机碱制成的第二层片以及在第一层片和第二层片之间的隔离层，所述隔离层主要由填充剂制成。
2.如权利要求1所述的水飞蓟宾组合物，其特征在于：所述聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合。
3.如权利要求1所述的水飞蓟宾组合物，其特征在于，其还包括稳定剂，所述稳定剂为柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、盐酸、醋酸、磷酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠、维生素E、维生素C中的一种或两种以上的组合。
4.一种如权利要求1所述的水飞蓟宾组合物的制备方法，其特征在于，
若水飞蓟宾组合物为胶囊剂，其制备包括以下步骤：
S1水飞蓟宾固形物的制备：
将聚乙二醇和稳定剂在50~100℃下加热溶解后加入水飞蓟宾继续加热使溶解；加入填充剂混合均匀后，在-20~30℃下冷却，粉碎得到水飞蓟宾固形物；
S2在水飞蓟宾固形物中加入有机碱固形物后，加入填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀，灌装于包衣中，得到水飞蓟宾胶囊剂；
若水飞蓟宾组合物为双层片剂或三层片剂，其制备包括以下步骤：
S1将聚乙二醇、稳定剂在50~100℃下加热使溶解后加入水飞蓟宾继续加热使溶解后，在-20~30℃下冷却并且粉碎后加入填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合得到水飞蓟宾固形物；
S2在有机碱中加入填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀得到有机碱固形物；
S3将取填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合后得到隔离物；
S4将所得到的水飞蓟宾固形物与有机碱固形物，置于双层压片机中，压制成水飞蓟宾双层片；
S5将所得到的水飞蓟宾固形物、隔离物、有机碱固形物，分别置于三层压片机中，压制成水飞蓟宾三层片。
5.如权利要求4所述的水飞蓟宾组合物的制备方法，其特征在于：所述填充剂为乳糖、甘露醇、玉米淀粉、糊精、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氧化镁、硅藻土、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合。
6.如权利要求4所述的水飞蓟宾组合物的制备方法，其特征在于：所述包衣为羟丙甲基纤维素类包衣、聚乙烯醇类包衣、丙烯酸树脂类包衣、尤特奇类包衣。
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