CN100341516C - 抗肝损伤的药物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肝损伤的药物及其该药的制备工艺。本发明所述的药物是由药液和囊壳制成的软胶囊制剂，所述的药液中每粒含有以下成分：獐牙菜苦苷10～800毫克、药用辅料余量。所述的制备方法，由以下步骤组成：一、囊壳制备；二、药液制备；三、软胶囊制备；步骤(二)为：a、当使用食用植物油作为基质时，先把主药与辅料按配方量放在容器中搅匀，呈糊状后再注入高速胶体磨中研磨0.5-1小时，至完全均匀，呈不沉降混悬乳状液；或b、当使用聚乙二醇作为基质时，先把配方量一半的聚乙二醇、甘油放在容器中，将称好的主药迅速放入桶中与辅料搅拌，待主药溶解后，再加入剩余的辅料，搅匀。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肝损伤的药物及其该药的制备工艺。
技术背景
针对各种各型肝炎疾病的有效药物研究与开发方兴未艾，但是，由于肝炎的某些病理机理尚不清楚，西药治疗不但成本昂贵，且副反应大，反弹率和复发率高，对待长期疗效几乎束手无策，因而有待进一步的研究和评估。所以现阶段尽管治疗肝炎的药物比较多，但还没有治疗肝炎的特效药，特别是对乙型肝炎而言，半数以上的急性乙肝患者实际上是慢性乙肝病的急性发作，病程有的长达一、二十年，难以痊愈；有的甚至逐渐经过肝纤维化、肝硬化发展成肝癌，病情不能得到稳定和逆转。
目前所使用的抗肝炎西药的抗病毒治疗药物、免疫治疗药物、保肝药物对机体的作用相对肝炎病变而言其作用靶点较单一、治疗效果也是有限的，在没有发现直接作用于病毒及病毒复制模板药物之前，现有药物不可能解决病毒引起的整个内环境的免疫、代谢失偿问题，停药后很可能为病毒复制机制的启动而出现病情反弹，症状复发，甚至造成更大程度的肝组织损伤，加重病情，造成病程迁延。因此，在现有肝炎治疗药物的基础上，探索科学合理的治疗方法是临床肝炎治疗的热点之一。
目前我国药典及卫生部药品标准收载可用于肝炎治疗的药物品种就有120多种，各地方标准收载的品种约250多种。这些品种多为大复方，质量标准低(几乎没有定量标准)，服药量大，难以保证疗效。所以临床应用的好药并不多，新产品开发，包括药品的二次开发空间依然广阔，市场潜力和临床应用需求量很大。另一方面，中药品种在肝炎治疗方面远期效果明显，而近期效果远不及西药显著和确切。主要原因为有效成分不明确，难以达到对症治疗用药。因此，运用现代植物化学、制剂学手段，对中药有效成分进行富集，并使药物高效地发挥作用，提高急性发作期的用药疗效，提高受损细胞的修复和保护，促使机体对疾病的免疫应答和免疫重建，达到减少、阻止病程的迁延，恢复机体健康目的。这是中药在肝炎药物开发中严重不足之处，也是近年来肝炎药物开发的热点领域。
发明内容
本发明的目的在于提出一种以单一成分为药用活性成分、口服且具有较好的抗肝损伤的药物。
本发明的另一目的在于提供这种药物的制备方法。
本发明所述的抗肝损伤的药物是由药液和囊壳制成的软胶囊制剂，所述的药液中每粒含有以下成分：獐牙菜苦苷10～800毫克、药用辅料余量。
上述的软胶囊制剂中，所述的药液中每粒所含成分还可为：獐牙菜苦苷100～200毫克、药用辅料余量。
所述的药用辅料为食用植物油或聚乙二醇，所述的食用植物油是指花生油、大豆油、玉米油、麻油、橄榄油中的一种或几种的组合，当用聚乙二醇作为药用辅料时，应加入适量甘油作为稳定剂。上述的獐牙菜苦苷(Swertiamarin)为环烯醚萜类化合物，白色片状结晶，味苦，在空气中略有吸湿性，易溶于甲醇、乙醇和水，不溶于氯仿、石油醚，熔点111℃。系从青叶胆(Swertia mileensisT.N.Hoet W.L.Shih)以及龙胆科獐芽菜属其他植物中提取分离得到的。
本发明是通过软胶囊剂型的技术把獐牙菜苦苷制成一种治疗或预防病毒性肝炎或化学物质致肝损伤的药物，该药物也可以用于治疗或预防胆囊炎及胃肠道痉挛。
软胶囊剂型在使用时的给药剂量准确，加快了药物的崩解和溶出速度，提高了药品的生物利用度，使用方便，而且生产成本较低。由于獐牙菜苦苷有较强的吸湿性，如制成一般的普通片剂，则极易造成药片吸湿，导致裂片，崩散成颗粒，使药品质量不符合标准要求；如果制成注射剂，无论是粉针剂还是水针剂，都必须以水为溶剂，且都必须在70～80℃条件下进行配料，并加活性炭吸附脱色，而獐牙菜苦苷的水溶液超过40℃不稳定，因此，制剂的獐牙菜苦苷的含量难以达到标准要求。
为了对普通片剂、普通胶囊剂、普通注射剂等不同剂型的獐牙菜苦苷的稳定性进行比较，从而体现出软胶囊的优越性，现以30℃75％PH为条件进行了如下实验对比：
| 剂型 | 30℃75％PH条件下獐牙菜苦苷含量下降百分比 | ||||
| 0天 | 1天 | 3天 | 5天 | 10天 | |
| 普通片剂普通胶囊剂普通注射剂软胶囊剂 | 0％0％0％0％ | ＞3％＜3％＜3％＜3％ | ---＜3％＞3％＜3％ | ---＞3％---＜3％ | ---------＜3％ |
说明：各剂型中獐牙菜苦苷的含量下降＞3％时，说明该药物在该剂型中不稳定。
试验证明，口服制剂的生物利用度，以内容物为溶液状的软胶囊为最好，混悬液次之，再次为含颗粒的硬胶囊，最差为片剂。由于獐牙菜苦苷具有环烯醚萜类结构，对高温不稳定，易氧化；做成软胶囊后，该剂型的特点决定了壳内药物与外界隔绝，密封性好，增加了药物的稳定性。由于獐牙菜苦苷与聚乙二醇形成分子间氢键作用力，结合稳定，在胃中容易吸收，使药品生物利用度提高；獐牙菜苦苷与植物油形成混悬液，由于植物油对其形成的包裹作用，使獐牙菜苦苷在胃肠道易吸收，也提高了药品的稳定性和生物利用度。因此，本发明可制成獐牙菜苦苷的以聚乙二醇为基质的溶液或以植物油为基质的混悬液的软胶囊制剂。
对本发明产品进行了下述的药效学研究和急毒研究：
A、獐牙菜苦苷软胶囊对四氯化碳致小鼠肝损伤的影响1
昆明种小鼠，随机为正常对照组、獐牙菜苦苷软胶囊高剂量组(400mg/kg)、中剂量组(200mg/kg)、低剂量组(100mg/kg)，分组及剂量见表1，除正常对照组外，各组均每日灌胃给药1次，连续给药3天，末次给药1h后，各组动物腹腔注射0.1％四氯化碳10ml/kg，禁食12小时后取血测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)，结果见表1。
表1 獐牙菜苦苷软胶囊对四氯化碳致小鼠肝损伤的影响
(x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | ALT(U/L) | AST(U/L) |
| 正常组獐牙菜苦苷软胶囊獐牙菜苦苷软胶囊獐牙菜苦苷软胶囊 | 600300150 | 5106.6±1734.3984.0±762.3**1352.0±1879.7**1313.2±1265.6** | 4937.9±3113.51128.0±1010.5**2650.7±2416.21916.1±2118.3* |
注：与正常组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明，獐牙菜苦苷软胶囊大、中、小剂量均能显著降低四氯化碳所致肝损伤小鼠的血清ALT活性，大、小剂量对AST也有显著降低作用。
B、獐牙菜苦苷软胶囊急性毒性试验
小鼠(体重18-22g)按体重与性别随机分成给药组与对照组，每组24只，雌雄各半，实验前禁食不禁水16h。给药组按最大浓度及体积灌胃给药，每次灌胃40ml/kg，一日内灌胃给药二次，对照组灌胃等容量的生理盐水，然后连续观察10天，每日观察比较两组小鼠的外观、行为及毒性反应，每二日称一次体重，结果见表2。
表2 獐牙菜苦苷软胶囊给药前后小鼠体重变化(n＝12，x±s)
| 组 别 | 对照组 | 给药组 | ||
| ♂ | ♀ | ♂ | ♀ | |
| 给药前第2天第4天第6天第8天第10天 | 19.78±1.0621.96±1.0123.45±0.9324.80±0.9425.94±1.1028.12±1.23 | 20.54±1.2623.09±1.4625.45±1.3927.56±1.1529.39±1.0230.77±0.99 | 21.50±0.82**22.92±0.89*25.17±0.97**27.53±1.26**30.61±1.46**31.26±1.61** | 21.61±1.5722.17±1.6724.60±1.7726.34±1.29*27.88±1.94*28.63±1.69** |
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
试验结果显示，獐牙菜苦苷软胶囊给药后10日内，动物未见死亡，一般状况良好，饮食、二便正常，且外观、皮毛、行为、呼吸均正常，鼻、眼、口腔无异常分泌物，未见其它明显异常反应。
獐牙菜苦苷软胶囊小鼠灌胃给药的最大给药量为2000mg/kg，该剂量以临床成人日用剂量为4.3mg/kg折算，相当于临床人用剂量的465倍。獐牙菜苦苷软胶囊急性毒性试验结果显示本品短期大量用药比较安全。
本发明所述的抗肝损伤的药物的制备方法由以下步骤组成：
四、囊壳制备；
五、药液制备；
六、软胶囊制备。
上述步骤(一)、(三)为现有技术，步骤(二)为本发明特征所在，步骤(二)为：
1、当使用食用植物油作为基质时，先把主药与辅料按配方量放在容器中搅匀，呈糊状后再注入高速胶体磨中研磨0.5-1小时，至完全均匀，呈不沉降混悬乳状液；
或2、当使用聚乙二醇作为基质时，先把配方量一半的聚乙二醇、甘油放在容器中，将称好的主药迅速放入桶中与辅料搅拌，待主药溶解后，再加入剩余的辅料，搅匀。
上述的高转速胶体磨为转速大于3000转的胶体磨。
本发明的优点和积极效果是提供了一种以獐牙菜苦苷为主要有效成分的口服制剂，以及制备该药品的生产方法。该药品服用剂量小，易吸收代谢，不易被胃酸降解，生物利用度高，显效快、疗效高，易服用、便贮藏，是一种先进的中成药。
具体实施方式
实施例1：
一、药液制备：按照每粒软胶囊200毫克獐牙菜苦苷、300毫克花生油称取药液原料，进行药液制备。
主药的纯度达95％以上，粉碎后过160～200目筛。采用高转速胶体磨(转速大于3000转)，先把主药与辅料放在不锈钢桶中搅匀，呈糊状后再注入胶体磨中研磨3小时，至完全均匀，呈不沉降混悬乳状液。
二、胶液制备：
选用优质明胶(冻力≥12°、拉力≥100°)、优质甘油(符合中国药典要求)和纯化蒸馏水，三者比例为：45％∶22.2％∶32.5％，将上述胶液原料分别倒入熔胶罐中，真空减压至0.85MPa，加热70℃搅拌1小时，待明胶完全熔化后再按处方量加入防腐剂，搅匀，注入稳胶桶中45℃恒温3小时，防止胶液硬化。
三、软胶囊制备：
将胶液、药液料注入软胶囊机料桶中，预选适当容积模具，控制室内温度和湿度保持在20℃和75％RH，开机压制软胶囊；主机压制出来的软胶囊，经传送带送至旋转式干燥器定型转笼，经定型干燥后再进入干燥转笼干燥，使含水量≤9％；用95％乙醇洗丸后干燥，经质检合格后进行包装，装箱，既得成品。
实施例2：
按照每粒软胶囊100毫克獐牙菜苦苷、500毫克聚乙二醇400、30毫克甘油，进行药液制备。
称取药液原料，主药的纯度达95％以上，粉碎后过160～200目筛，先把上述量一半的聚乙二醇、甘油放在不锈钢桶中，将称好的主药迅速放入桶中与辅料搅拌，待主药溶解后，再加入剩余的辅料，搅匀，待用。再按照实施例1的其他步骤制得成品。
以上实施利仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。
Claims (3)
1、一种抗肝损伤的药物，其特征在于是由药液和囊壳制成的软胶囊制剂，所述的药液中每粒含有以下成分：獐牙菜苦苷10～800毫克、药用辅料余量。
2、按照权利要求1所述的抗肝损伤的药物，其特征在于所述的药液中每粒含有以下成分：獐牙菜苦苷100～200毫克、药用辅料余量。
3、按照权利要求1所述的抗肝损伤的药物的制备方法，由以下步骤组成：
一、囊壳制备；
二、药液制备；
三、软胶囊制备；
其特征在于步骤(二)为：
a、当使用食用植物油作为基质时，先把主药与辅料按配方量放在容器中搅匀，呈糊状后再注入高速胶体磨中研磨0.5-1小时，至完全均匀，呈不沉降混悬乳状液；
或b、当使用聚乙二醇作为基质时，先把配方量一半的聚乙二醇、甘油放在容器中，将称好的主药迅速放入桶中与辅料搅拌，待主药溶解后，再加入剩余的辅料，搅匀。
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