CN101632661A - 复方阿莫西林缓释干混悬及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种复方阿莫西林缓释干混悬组合物及制备方法，口服用于细菌感染的治疗，通过缓释干混悬技术使药物在给药后能够按照要求缓慢持续释放以维持有效血药浓度，从而达到长效作用；同时由于口服干混悬剂经过矫味后，气味芳香可口，服用方便，更易于患者接受。

Description

复方阿莫西林缓释干混悬及其制备

技术领域

本发明涉及一种复方阿莫西林的缓释干混悬技术，口服用于治疗细菌感染。

背景技术

阿莫西林是一种光谱的半合成的青霉素，具有较强的穿透细菌细胞壁的能力，通过抑制细菌的糖苷酶，使细菌细胞壁合成受阻，迅速形成球形体溶解死亡，是一种临床应用广泛的治疗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌羧感染的有效药物，但阿莫西林单独使用主要适用于不产β内酰胺酶的敏感菌所致的感染。随着抗生素的不断开发并大量应用于临床，造成了细菌的耐药性，使细菌对常用的抗生素的耐药性日益增加。细菌通过多种途径产生耐药性，其中以产生β内酰胺酶为主。使用β内酰胺酶抑制剂克大大提高某些内酰胺酶抗生素的抗菌活性，并扩大抗菌谱。目前应用的最广泛的β内酰胺酶抑制剂是克拉维酸钾，克拉维酸又成为棒酸，是细菌的天然内酰胺酶抑制剂，结构中含有β内酰胺环，抗菌作用很弱，但具有强效的光谱抑制酶的作用。与其酶发生牢固的结合使酶失活，不随抑菌剂的消除而复活，单纯使用无临床价值，常与内酰胺酶抑制剂合用，以增强抗菌作用。

由阿莫西林和克拉维酸钾组成的复方制剂在临床上应用日趋普及。两药的药代动力学性质相似，在理化性质上也相容，所以复方制剂较单方的阿莫西林的抗菌谱扩大，适应症增加，临床上可用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染、泌尿系统感染、妇科感染、皮肤和软组织感染、胃肠道感染。

一般的使用方法为每日三次给药，使用剂型有片剂、颗粒剂、分散片等，制成每日两次的缓释剂型给药肯定会合乎患者的便利性和依从性，得到稳定的血药浓度，降低毒副作用。已经制备可以一日给药两次的缓释片剂，存在给药体积较大(总体积在1650mg以上)，这对儿童、老年人及吞咽困难的其他患者是非常不利于服药的，患者的顺应性差，延误治疗。

缓释干混悬剂型具有的缓释剂型的特点如有效延缓药物在体内的吸收，从而使血药浓度平稳，毒副作用降低，同时具有干混悬和液体制剂的有点如可分剂量服用，易于被老人和儿童接受，克服了传统的液体制剂的不良气味、维持药效时间短的缺点。总之缓释干混悬剂口感好且能延长药效，体内药效和制剂组方上具有多颗粒固体缓释制剂具备的优点。

本发明为一种复方阿莫西林缓释干混悬组合物，其制剂形式更易于儿童、老年人和吞咽片剂、胶囊有困难的患者服用，提高病人的便利性和顺应性，还能保证制剂的稳定安全有效，达到缓释长效的作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种明显改善给药的顺应性和方便性、生物利用度高的高剂量缓释口服复方阿莫西林干混悬制组合物，以及提供这种干混悬制剂的简便的制备方法。

其中，所选择的阿莫西林为具有以下特征的化合物及盐类(如钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物，英文名：Amoxicillin，分子式：C₁₆H₁₉N₃O₅S·3H2O分子量：419.46化学结构式：

常用的阿莫西林盐类衍生物为阿莫西林钠盐。

其中所说到的克拉维酸为具有以下特征的化合物及其盐类(如钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物，英文名：Clavulanate，分子式：C₈H₈KNO₅分子量：237.25化学结构式：

常用的克拉维酸盐类衍生物为克拉维酸钾盐。

达到本发明目的的一种技术方案如下：本发明的干混悬剂由含有阿莫西林克拉维酸钾一定比例混合物的缓释微球与药学上常用的辅料制备而成：所述含有阿莫西林克拉维酸钾一定比例混合物的缓释微球是由阿莫西林、克拉维酸钾与囊材组成：所述囊材为药用高分子粘性材料或高分子难溶性药用辅料。

上述的囊材是以下物质的一种或一种以上的混合：明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或丙烯酸聚合物：并且所述囊材中还加入适量润滑剂。囊材优选为丙烯酸聚合物中的丙烯酸树脂类材料，进一步优选尤利奇(Eudragit)类材料：润滑剂优选为滑石粉。

上述含有阿莫西林和克拉维酸钾的缓释微球中，囊材与阿莫西林和克拉维酸钾一定比例混合物的重量比为1∶2至5∶1；优选为1∶1至4∶1。

上述阿莫西林和克拉维酸钾的缓释微球用喷雾干燥法制备而成。

制备缓释微球的方法具有以下步骤：①阿莫西林和克拉维酸钾粉碎过100目筛，称取处方量备用；②以0.5％的氨水溶液为溶剂，配制浓度为0.6％的丙烯酸树脂II号溶液；③在步骤②得到的溶液中加入步骤①得到的处方量的阿莫西林和克拉维酸钾搅拌制成混悬液；④在步骤③得到的混悬液中加入处方量的滑石粉搅拌均匀；⑤对步骤④得到的物料进行喷雾干燥，进口温度170℃，出口温度90℃，制得复方阿莫西林缓释微球。

或者包括如下步骤：①将阿莫西林和克拉维酸钾粉碎过100目筛，取处方量备用；②将囊材溶胀、完全溶解或分散于溶剂中：③在步骤②得到的液体中加入步骤①得到的阿莫西林和克拉维酸钾一定比例的混合物搅拌制成混悬液：④在步骤③得到的混悬液中加入滑石粉搅拌均匀；⑤对步骤④得到的物料进行喷雾干燥，进口温度160-180℃，出口温度85-95℃，制得缓释微球；⑥将此微球测定含量，计算后，按比例加入相应辅料，制粒，即得。在步骤⑤中，进口温度为170℃，出口温度为90℃；步骤⑥中，加入辅料的成份为稀释矫味剂、混悬剂及稳定剂。

本发明提供的复方阿莫西林剂型是缓释干混悬剂，规格为1000mg/62.5mg(阿莫西林/克拉维酸钾)，为单剂量包装，服用方法：加入适量凉开水，摇匀后口服，在饭前1小时或饭后2小时服用一次即可。与普通阿莫西林克拉维酸钾制剂相比，本发明具有积极的效果：(1)口服使用剂量增加，服药次数减少，可显著增加患者的依从性，而且一次性给予全部治疗剂量的药物，可以减少耐药菌株的产生。(2)加入适量凉开水或其他的饮料混悬后服用，气味芳香可口，更易于儿童和老人接受(3)本发明提供的阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂为缓释剂型，达到缓释的目的，可降低阿阿莫西林进入胃肠道后的释放速度，即可减少高浓度药物对胃肠道的刺激而引起的不良反映。如头晕，目眩，耳鸣等。

具体实施方式

通过以下实施例进一步了解本发明，但以下实施例不构成对本发明的限制。

实施例1

处方(单位剂量)：

制备工艺具有如下步骤：

①阿莫西林和克拉维酸粉碎过100目筛，称取处方量备用；②以0.5％的氨水溶液为溶剂，配制浓度为0.6％的丙烯酸树脂II号溶液；③在步骤②得到的溶液中加入步骤①得到的处方量的阿莫西林和克拉维酸搅拌制成混悬液；④在步骤③得到的混悬液中加入处方量的滑石粉搅拌均匀；⑤对步骤④得到的物料进行喷雾干燥，进口温度170℃，出口温度90℃，制得复方阿莫西林缓释微球。⑥将此微球测定含量，计算后，按比例加入相应辅料混匀，即得。临用时加入适量液体(凉开水或饮料)混悬后服用。

实施例2

处方(单位剂量)

制备工艺具有如下步骤：

①将阿莫西林和克拉维酸粉碎过100目筛，取处方量备用；②将囊材溶液溶胀、完全溶解或分散于溶剂中：③在步骤②得到的液体中加入步骤①得到的阿莫西林和克拉维酸搅拌制成混悬液：④在步骤③得到的混悬液中加入滑石粉搅拌均匀；⑤对步骤④得到的物料进行喷雾干燥，进口温度160.180℃，出口温度85-95℃，制得缓释微球；⑥将此微球测定含量，计算后，按比例加入相应辅料，制粒，即得。

实施例3

处方(单位剂量)

成分               单位剂量(mg)

阿莫西林            1000

克拉维酸钾          62.5

黄原胶              9.2

尤特奇NE30D         580

琥珀酸              0.8

二氧化硅            适量

阿斯巴甜            3.8

制备工艺具有如下步骤：

①将阿莫西林和克拉维酸粉碎过100目筛，取处方量备用；②将囊材溶液用是来那个水稀释后备用③在步骤②得到的液体中加入步骤①得到的阿莫西林和克拉维酸搅拌制成混悬液：④在步骤③得到的混悬液中加入稳定剂搅拌均匀；⑤对步骤④得到的物料进行喷雾干燥，进口温度160.180℃，出口温度85-95℃，制得缓释微球；⑥将此微球测定含量，计算后，按比例加入相应辅料，制粒，即得。

实施例4

释放度检测方法：取以上实施例中的样品，照中国药典2005年版二部的释放度检测方法，采取浆法，以水900ml为溶剂，转速75rpm，依法操作，分别与0.5小时、1、2、4、6、8、10小时去溶液5ml，滤过，精密取滤液适量加水稀释制成1ml中约含有阿莫西林1.0mg和克拉维酸钾0.15mg溶液作为供食品溶液；另取阿莫西林和克拉维酸钾对照品适量制成每ml中含阿莫西林1.0和克拉维酸钾0.15mg的溶液，作为对照品溶液。精密取对照品溶液和及供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，按照外标法计算阿莫西林和克拉维酸钾的累计释放度，其中实施例1的样品结果如下：

实施例1样品累积释放度(％)：

可见在10小时时阿莫西林和克拉维酸钾的释放度在95％以上，完全释放，整个释放呈现缓释趋势，符合12小时给药的释放速率。

Claims (10)

1、一种复方阿莫西林的缓释干混悬剂，其特征在于：该复方缓释制剂中含有阿莫西林和克拉维酸钾作为活性成分，其中阿莫西林和克拉维酸钾的重量比例为10∶1至20∶1。

2、权利要求1所述的缓释干混悬剂，其特征在于优选含有阿莫西林1000mg和克拉维酸钾62.5mg，重量比为16∶1。

3、权利要求1所述的缓释干混悬剂，其特征在于由含阿莫西林和克拉维酸钾的缓释微球与药学上常用的辅料制备而成；所述含有阿莫西林和克拉维酸钾的缓释微球是由活性药物和囊材组成：所述囊材为药用高分子粘性材料或高分子难溶性药用辅料。

4、根据权利要求3所述的一种缓释干混悬剂，其特征在于：其中所述的囊材是以下物质的一种或一种以上的混合：明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或丙烯酸聚合物；并且所述囊材中还加入润滑剂。

5、根据权利要求4所述的一种干混悬剂，其特征在于：其中所述的丙烯酸聚合物为丙烯酸树脂类材料；润滑剂为滑石粉。

6、根据权利要求3或4所述的一种缓释干混悬剂，其特征在于：含有阿莫西林和克拉维酸钾的缓释微球中，囊材与活性药物的重量比为1∶2至5∶1。

7、根据权利要求3所述的一种缓释干混悬剂，其特征在于：缓释微球是用喷雾干燥法制备而成。

8、根据权利要求3所述的一种缓释干混悬剂，其特征在于：制备缓释微球的方法具有以下步骤：①阿莫西林和克拉维酸钾的一定比例混合物粉碎过100目筛，称取处方量备用；②以0.5％的氨水溶液为溶剂，配制浓度为0.6％的丙烯酸树脂II号溶液；③在步骤②得到的溶液中加入步骤①得到的处方量的阿莫西林和克拉维酸钾混合物搅拌制成混悬液；④在步骤③得到的混悬液中加入处方量的滑石粉搅拌均匀；⑤对步骤④得到的物料进行喷雾干燥，进口温度120℃，出口温度60℃，制得复方阿莫西林缓释微球。

9、根据权利要求3所述的一种缓释干混悬剂，其特征在于：制备缓释微球的方法包括如下步骤：①将阿莫西林和克拉维酸钾的一定比例的混合物粉碎过100目筛，取处方量备用；②将囊材溶胀、完全溶解或分散于溶剂中：③在步骤②得到的液体中加入步骤①得到的阿莫西林和克拉维酸钾混合物搅拌制成混悬液：④在步骤③得到的混悬液中加入滑石粉搅拌均匀；⑤对步骤④得到的物料进行喷雾干燥，进口温度140-180℃，出口温度85-50℃，制得复方阿莫西林缓释微球；⑥将此微球测定含量，计算后，按比例加入相应辅料，制粒，即得。

10、根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤⑤中，进口温度为120℃，出口温度为60℃；步骤⑥中，加入辅料的成份为稀释矫味剂、稳定剂及混悬剂。