CN104814958A - 一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂及其制备方法，以质量份数计，包含由5～15份阿莫西林、1～4份克拉维酸钾、0.2～1份氟尼辛葡甲胺和20份稀释剂组成的核心，该核心被2.5～7.5份水溶性大豆多糖和5～15份明胶包被。本发明所述的含有阿莫西林的颗粒剂采用了氟尼辛葡甲胺作为内毒素拮抗剂，以用于解除细菌内毒素，可有效抵抗细菌感染，改善治疗效果；本发明用水溶性大豆多糖和明胶作为包被材料，经过精确设计包被工艺，增强药物的稳定性，减小药物粒径，使药物在水中溶解，胃内快速释放。本发明提高了药性。

Description

一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药制剂领域，尤其涉及一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法。

背景技术

阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，其杀菌作用较后者强而迅速。对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌具有良好的抗菌活性而被动物广泛使用，但细菌对其耐药性也越严重。

对保育猪群健康问题进行总结时，细菌病危害排名，副猪嗜血杆菌、链球菌、传染性胸膜肺炎列为前3位，往往与其病毒病混感给养殖业带来严重的危害。

解决阿莫西林的耐药性目前主要通过与克拉维酸钾组方，而与阿莫西林配合使用能抑制β-内酰胺酶以防阿莫西林被破坏，从而扩大了阿莫西林的抗菌谱，增强其抗菌强度。其主要工艺为阿莫西林、克拉维酸钾、无水葡萄糖混合分装而成。目前市场得到其组方主要为上述两种有效成分，在猪群中使用效果仍不够理想，感染副猪嗜血杆菌、传染性胸膜肺炎、链球菌的情况仍经常发生。

同时阿莫西林、克拉维酸钾具有很的强引湿性，极易分解，稳定性差，容易结块变质变色含量下降的问题，导致包含阿莫西林和克拉维酸钾的药物在外界环境中，包括运输途中、水中、在动物体内易被破坏，进而导致治疗效果下降。

发明内容

基于上述技术问题，本发明提供了一种治疗效果好、稳定性好的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂。

本发明还提供了一种稳定性高、包埋率高的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法。

本发明提供的技术方案为：

一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂，以质量份数计，包含由5～15份阿莫西林、1～4份克拉维酸钾、0.2～1份氟尼辛葡甲胺和20份稀释剂组成的核心，该核心被2.5～7.5份水溶性大豆多糖和5～15份明胶包被。

优选的是，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂中，所述稀释剂包含10份无水乳糖和10份微晶纤维素。

一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法，包括：

(1)将5～15份阿莫西林、1～4份克拉维酸钾和0.2～1份氟尼辛葡甲胺混合；

(2)将无水乳糖10份和微晶纤维素10份混合，粉碎至80目；

(3)将步骤(1)得到的粉体和步骤(2)得到的粉体混合均匀；

(4)将2.5～7.5份水溶性大豆多糖和5～15份明胶混合于35～55份水中，搅拌，混合均匀，得溶液，将步骤(3)得到的混合物与溶液混合均匀，调节溶液pH值至3.5～4.9；

(5)干燥，得微粒。

优选的是，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法中，所述步骤(4)中，将步骤(3)得到的混合物以0.2～0.5g/s的速度连续地加入至溶液中；以开始加入步骤(3)得到的混合物至加完步骤(3)得到的混合物为第一阶段，在第一阶段中采用持续的速度不变的搅拌处理以及持续的功率不变的超声处理，搅拌速度为500～600rpm，超声功率为300～400w；将加完步骤(3)得到的混合物之后的30min作为第二阶段，调节pH值至5.0，在第二阶段中采用连续的速度不变的搅拌，搅拌速度为20～30rpm；之后，调节溶液pH值至3.5～4.9；将调节pH值之后阶段作为第三阶段，在第三阶段采用超声处理10～20s，超声功率为10～30w。

优选的是，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法中，第一阶段的搅拌速度为500rpm，超声功率为300w；第二阶段的搅拌速度为20rpm；第三阶段的超声处理13s，超声功率为22w。

优选的是，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法中，所述步骤(3)得到的混合物的加入速度为0.4g/s。

优选的是，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法中，调节溶液pH值至4.2。

本发明所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂采用了氟尼辛葡甲胺作为内毒素拮抗剂，可有效抵抗细菌感染，改善治疗效果；本发明用水溶性大豆多糖和明胶作为包被材料，经过精确设计包被工艺，增强药物的稳定性，减小药物粒径，使药物在水中溶解，胃内快速释放。本发明提高了药性。

具体实施方式

下面对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

本发明提供一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂，以质量份数计，包含由5～15份阿莫西林、1～4份克拉维酸钾、0.2～1份氟尼辛葡甲胺和20份稀释剂组成的核心，该核心被2.5～7.5份水溶性大豆多糖和5～15份明胶包被。

使用阿莫西林的动物仍然会感染猪嗜血杆菌、传染性胸膜肺炎和链球菌等疾病，究其原因主要为单一依靠抗菌作用，实际这些细菌在机体内死亡崩解后释放出大量的内毒素，这种内毒素进一步加强细菌感染，并可抵抗补体对APP的作用，还诱生组织胺、5羟色胺、前列素素、激肽等活性物质的释放，使病理复杂化，增加治疗难度。因此，本发明采用了氟尼辛葡甲胺作为内毒素拮抗剂，抵抗细菌感染，改善治疗效果。

克拉维酸钾能抑制β-内酰胺酶以防阿莫西林被破坏，扩大阿莫西林的抗菌谱，增强其抗菌强度。

作为优选，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂中，所述稀释剂包含10份无水乳糖和10份微晶纤维素。

本发明还提供一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法，包括：(1)将5～15份阿莫西林、1～4份克拉维酸钾和0.2～1份氟尼辛葡甲胺混合；(2)将无水乳糖10份和微晶纤维素10份混合，粉碎至80目；(3)将步骤(1)得到的粉体和步骤(2)得到的粉体混合均匀；(4)将2.5～7.5份水溶性大豆多糖和5～15份明胶混合于35～55份水中，搅拌，混合均匀，得溶液，将步骤(3)得到的混合物与溶液混合均匀，调节溶液pH值至3.5～4.9；(5)干燥，得微粒。本发明利用大豆水溶性多糖和明胶充分发生复凝聚，将混合物包裹在中心，避免阿莫西林和克拉维酸钾与外界接触，提高药物的稳定性。大豆水溶性多糖和明胶组成的包被材料在正常的饮用水中分布均匀，悬浮度较好，具有较强的亲水性、水溶液稳定；在胃液中能快速溶解崩解出来；在PH＝3～4时，能形成稳定聚合物，便于制粒。

作为优选，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法中，所述步骤(4)中，将步骤(3)得到的混合物以0.2～0.5g/s的速度连续地加入至溶液中；以开始加入步骤(3)得到的混合物至加完步骤(3)得到的混合物为第一阶段，在第一阶段中采用持续的速度不变的搅拌处理以及持续的功率不变的超声处理，搅拌速度为500～600rpm，超声功率为300～400w；将加完步骤(3)得到的混合物之后的30min作为第二阶段，调节pH值至5.0，在第二阶段中采用连续的速度不变的搅拌，搅拌速度为20～30rpm；之后，调节溶液pH值至3.5～4.9；将调节pH值之后阶段作为第三阶段，在第三阶段采用超声处理10～20s，超声功率为10～30w。

控制混合物的加入速度，有助于混合物与溶液充分混合；在第一阶段，采用相对较大的搅拌速度，同时采用超声处理，进一步促进混合物和溶液的混合；而在第二阶段中，混合物已经全部加入至溶液内，此时调节pH值至5.0，该pH值接近明胶的等电点，此时采用相对较小的搅拌速度，有助于使混合物与溶液进一步混合均匀；调节溶液pH值至3.5～4.9，达到大豆水溶性多糖和明胶发生复聚合，在第三阶段，为了使复聚合充分发生，将有效成分包裹于微囊中，采用超声处理，但超声处理时间较短，且功率较低，功率过高或处理时间过长可能影响复聚合的效果。

作为优选，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法中，第一阶段的搅拌速度为500rpm，超声功率为300w；第二阶段的搅拌速度为20rpm；第三阶段的超声处理13s，超声功率为22w。明胶和大豆水溶性多糖复聚合更充分，所制得的微囊结构更均匀，药物稳定性更好。

作为优选，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法中，所述步骤(3)得到的混合物的加入速度为0.4g/s。

作为优选，所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法中，调节溶液pH值至4.2，在该pH值下，凝聚现象最明显。所得微粒的粒径小。

为进一步说明本发明的技术方案，现提供以下几个实施例。

实施例一

在本实施例中，含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法，包括：

(1)将5g阿莫西林、1g克拉维酸钾和0.2份氟尼辛葡甲胺混合；

(2)将无水乳糖10g和微晶纤维素10g混合，粉碎至80目；

(3)将步骤(1)得到的粉体和步骤(2)得到的粉体混合均匀；

(4)将2.5g水溶性大豆多糖和5g明胶混合于35g水中，搅拌，混合均匀，得溶液，将步骤(3)得到的混合物与溶液混合均匀，调节溶液pH值至3.5；

(3)干燥，得微粒。

测试结果：微粒的球形度良好，粒度均一；平均粒径在120～130μm；包埋率为93％(包埋率为微粒中实际药物含量/制备时投入的总药量×100％)；药物稳定性好，在相对湿度60％、温度25℃的环境下放置36个月，检测阿莫西林和克拉维酸钾的含量略有下降；药物在猪模拟胃液(pH值为2)的环境下迅速释放。

实施例二

在本实施例中，含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法，包括：

(1)将15g阿莫西林、4g克拉维酸钾和1g氟尼辛葡甲胺混合；

(2)将无水乳糖10g和微晶纤维素10g混合，粉碎至80目；

(3)将步骤(1)得到的粉体和步骤(2)得到的粉体混合均匀；

(4)将7.5g水溶性大豆多糖和15g明胶混合于55g水中，搅拌，混合均匀，得溶液，将步骤(3)得到的混合物与溶液混合均匀，调节溶液pH值至4.9；

(5)干燥，得微粒。

测试结果：微粒的球形度良好，粒度均一；平均粒径在118～126μm；包埋率为93％；药物稳定性好，在相对湿度60％、温度25℃的环境下放置36个月，检测阿莫西林和克拉维酸钾的含量略有下降；药物在猪模拟胃液(pH值为2)的环境下迅速释放。

实施例三

本实施例中，步骤(4)中，将步骤(3)得到的混合物以0.2g/s的速度连续地加入至溶液中；以开始加入步骤(3)得到的混合物至加完步骤(3)得到的混合物为第一阶段，在第一阶段中采用持续的速度不变的搅拌处理以及持续的功率不变的超声处理，搅拌速度为500rpm，超声功率为300w；将加完步骤(3)得到的混合物之后的30min作为第二阶段，调节pH值至5.0，在第二阶段中采用连续的速度不变的搅拌，搅拌速度为20rpm；之后，调节溶液pH值至3.5；将调节pH值之后阶段作为第三阶段，在第三阶段采用超声处理10s，超声功率为10w。其他未给出的条件均与实施例一保持一致。

测试结果：微粒的球形度良好，粒度均一；平均粒径在60～80nm；包埋率为97％；药物稳定性好，在相对湿度60％、温度25℃的环境下放置36个月，检测阿莫西林和克拉维酸钾的含量无下降；药物在猪模拟胃液(pH值为2)的环境下迅速释放。

实施例四

本实施例中，所述步骤(4)中，将步骤(3)得到的混合物以0.5g/s的速度连续地加入至溶液中；以开始加入步骤(3)得到的混合物至加完步骤(3)得到的混合物为第一阶段，在第一阶段中采用持续的速度不变的搅拌处理以及持续的功率不变的超声处理，搅拌速度为600rpm，超声功率为400w；将加完步骤(3)得到的混合物之后的30min作为第二阶段，调节pH值至5.0，在第二阶段中采用连续的速度不变的搅拌，搅拌速度为30rpm；之后，调节溶液pH值至4.9；将调节pH值之后阶段作为第三阶段，在第三阶段采用超声处理20s，超声功率为30w。其他未给出的条件均与实施例一保持一致。其他条件均与实施例二一致。

测试结果：微粒的球形度良好，粒度均一；平均粒径在67～85nm；包埋率为97％；药物稳定性好，在相对湿度60％、温度25℃的环境下放置36个月，检测阿莫西林和克拉维酸钾的含量无下降；药物在猪模拟胃液(pH值为2)的环境下迅速释放。

实施例五

本实施例中，含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法包括：

(1)将15g阿莫西林、4g克拉维酸钾和1g氟尼辛葡甲胺混合；

(2)将无水乳糖10g和微晶纤维素10g混合，粉碎至80目；

(3)将步骤(1)得到的粉体和步骤(2)得到的粉体混合均匀；

(4)将7.5g水溶性大豆多糖和15g明胶混合于55g水中，搅拌，混合均匀，得溶液，将步骤(3)得到的混合物以0.4g/s的速度连续地加入至溶液中；以开始加入步骤(3)得到的混合物至加完步骤(3)得到的混合物为第一阶段，在第一阶段中采用持续的速度不变的搅拌处理以及持续的功率不变的超声处理，搅拌速度为500rpm，超声功率为300w；将加完步骤(3)得到的混合物之后的30min作为第二阶段，调节pH值至4.2，在第二阶段中采用连续的速度不变的搅拌，搅拌速度为20rpm；之后，调节溶液pH值至3.5；将调节pH值之后阶段作为第三阶段，在第三阶段采用超声处理13s，超声功率为22w；

(5)干燥，得微粒。

测试结果：微粒的球形度良好，粒度均一；平均粒径在76～90nm；包埋率为98％；药物稳定性好，在相对湿度60％、温度25℃的环境下放置36个月，检测阿莫西林和克拉维酸钾的含量无下降；药物在猪模拟胃液(pH值为2)的环境下迅速释放。

治疗实施例

本发明在猪传染性胸膜肺炎的应用

在一基础母猪为300头的规模场，发生一起急性传染性胸膜肺炎病例。选择保育舍内300头保育猪，随机分成3个组，每组100头，其临床情况已有个别开始减食，出现呼吸道症状。第一组，为对照组，饲料与饮水中均不添加任何药物。第二组，为本发明中实施例一至实施例五的药物，每20头对应一个实施例的药物，饮水中按每1L水0.25g，第三组，采用现有技术中的药物(有效成分为10％阿莫西林和克拉维酸钾)按每1L水0.25g添加。但为控制可能存在的危险，另准备盐酸头孢噻呋注射液，一旦出现绝食、高热、呼吸困难等症状则给予紧急针剂治疗。记录每天的饮水量，每天的发病数量，统一投药7日。

实验结果：第一组，饮水量1300kg。发病量59例次，死亡病例8例；第二组，饮水量1400kg。发病量20例次，死亡病例1例；第三组，饮水量980kg。发病量45例次，死亡病例3例。表明本发明能显著改善药物适口性。显著控制疾病发展进程，有效控制发病率，提高了药物的利用率。

本发明在副猪嗜血杆菌病方面的应用

近年来，断奶仔猪极易感染猪副嗜血杆菌病，表现逐步消瘦，皮毛粗乱，关节肿大，严重危害养猪事业。在一出现断奶仔猪严重感染此病的猪场进行预防保健。采用六组实验，考虑到此病的危害，没有做空白组，以减少仔猪发病。第一至五组，在断奶仔猪饲料中加入本发明实施例一至实施例五的药品。剂量为500ppm(1吨饲料加入药物500g)，第六组，在断奶仔猪饲料中加入现有技术的复方阿莫西林粉(10％)，同剂量为500ppm(1吨饲料加入药物500g)。每组连做10窝仔猪，均连续饲喂10天，观看采食量，皮毛，发病率。结果表明，本发明的药品在采食量上能得到显著提高，表明适口性不受影响，皮毛光亮，精神状态良好，其发病率为2％，远低于于现有技术的复方阿莫西林粉，其发病率为8％。

本发明的包埋率可以达到93％以上；平均粒径可以降低至纳米级别，便于吸收；药物稳定性好，在外界环境中可保持36个月以上；在动物体内可以迅速释放；对动物具有良好的治疗效果。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里描述的实施例。

Claims (7)

1.一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂，其特征在于，以质量份数计，包含由5～15份阿莫西林、1～4份克拉维酸钾、0.2～1份氟尼辛葡甲胺和20份稀释剂组成的核心，该核心被2.5～7.5份水溶性大豆多糖和5～15份明胶包被。

2.如权利要求1所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂，其特征在于，所述稀释剂包含10份无水乳糖和10份微晶纤维素。

3.一种含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括：

(1)将5～15份阿莫西林、1～4份克拉维酸钾和0.2～1份氟尼辛葡甲胺混合；

(2)将无水乳糖10份和微晶纤维素10份混合，粉碎至80目；

(3)将步骤(1)得到的粉体和步骤(2)得到的粉体混合均匀；

(4)将2.5～7.5份水溶性大豆多糖和5～15份明胶混合于35～55份水中，搅拌，混合均匀，得溶液，将步骤(3)得到的混合物与溶液混合均匀，调节溶液pH值至3.5～4.9；

(5)干燥，得微粒。

4.如权利要求3所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，将步骤(3)得到的混合物以0.2～0.5g/s的速度连续地加入至溶液中；以开始加入步骤(3)得到的混合物至加完步骤(3)得到的混合物为第一阶段，在第一阶段中采用持续的速度不变的搅拌处理以及持续的功率不变的超声处理，搅拌速度为500～600rpm，超声功率为300～400w；将加完步骤(3)得到的混合物之后的30min作为第二阶段，调节pH值至5.0，在第二阶段中采用连续的速度不变的搅拌，搅拌速度为20～30rpm；之后，调节溶液pH值至3.5～4.9；将调节pH值之后阶段作为第三阶段，在第三阶段采用超声处理10～20s，超声功率为10～30w。

5.如权利要求4所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法，其特征在于，第一阶段的搅拌速度为500rpm，超声功率为300w；第二阶段的搅拌速度为20rpm；第三阶段的超声处理13s，超声功率为22w。

6.如权利要求5所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)得到的混合物的加入速度为0.4g/s。

7.如权利要求4至6中任一项所述的含有阿莫西林的水溶性包被颗粒剂的制备方法，其特征在于，调节溶液pH值至4.2。