CN101613271B - 3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有通式(I)的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐及其制备方法和应用，式中R为碳原子数为1～24的直链或支链烷基；其制备方法包括以下步骤：先将大黄素与卤代烷在溶剂中、碱存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚，再与乙酸酐在碱催化下反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚，再与氧化剂反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸，最后与碱作用脱去乙酰基，再加酸酸化制得3-烷氧基-6-羧基大黄酸；本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐，与大黄素相比具有更强的抗菌、降血脂和降血糖活性，且制备方法简单，产物收率高，制备成本低，可用于制备高效、安全的抗菌、降血脂、降血糖药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种大黄素衍生物，特别涉及3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐，还涉及该化合物或其可药用盐的制备方法和应用。
背景技术
从中草药有效成分中找出有价值的新药和先导化合物，并对其进行结构改造是当今药物研究的方向之一。大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheumpalmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎；味苦，性寒；归脾、胃、大肠、肝、心包经；具有泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经的功效。现代药学研究发现，大黄的有效成分大黄素和大黄酸具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、降血脂和降血糖活性。
大黄素 大黄酸
既往研究表明，以大黄素或大黄酸为先导化合物，进行结构改造或修饰，所得衍生物具有更强的抗炎、抗肿瘤等活性。但迄今为止，尚未见有关3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐及其制备方法和应用方面的研究报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种大黄素衍生物，3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐，与大黄素相比具有更强的抗菌、降血糖和降血脂活性；目的之二在于提供一种制备所述3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的方法，操作简便易行，产物收率高，制备成本低；目的之三在于提供所述3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在医药领域的应用。
为达到上述目的，本发明提供了具有通式(I)的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐：
式中R为碳原子数为1～24的直链或支链烷基。
进一步，所述R为碳原子数为1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24的直链或支链烷基。
本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
a、将大黄素(II)与卤代烷在溶剂中、碱存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚(III)；化学反应式如下：
b、将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚(III)与乙酸酐在碱催化下反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚(IV)；化学反应式如下：
c、将步骤b所得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚(IV)与氧化剂反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V)；化学反应式如下：
d、将步骤c所得3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V)与碱作用脱去乙酰基，再加酸酸化，即得3-烷氧基-6-羧基大黄酸(I)；化学反应式如下：
在上述化学反应式中，R具有前述所给定义，X为卤素原子，Ac为乙酰基。
进一步，所述步骤a是将大黄素与卤代烷在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中、碳酸钠存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚；
进一步，所述步骤b是将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚与乙酸酐在吡啶催化下反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚；
进一步，所述步骤c是将步骤b所得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚与三氧化铬在冰乙酸和乙酸酐存在下反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸。
本发明提供了3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备抗菌药物中的应用。
本发明提供了3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血脂药物中的应用。
本发明提供了3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血糖药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐，与大黄素相比具有更强的抗菌、降血脂和降血糖活性，且制备方法简单，产物收率高，制备成本低，可以用于制备高效、安全的抗菌、降血脂、降血糖药物，用于感染性疾病、高脂血症、糖尿病等的治疗，具有良好的开发应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、3-烷氧基-6-羧基大黄酸的制备
包括以下步骤：
a、3-烷氧基大黄素醚的制备
称取大黄素5mmol和碳酸钠6mmol，加入DMF 50ml，搅拌使溶解，滴加卤代烷5～15mmol与DMF 50ml的混合液，滴加完毕后，升温至80℃，保温反应，用薄层色谱(TLC)法监测反应进程，反应完毕后，用质量百分比浓度为2.5％的碳酸钠溶液调节pH至8～9，抽滤，滤饼用质量百分比浓度为2.5％的碳酸钠溶液洗涤，乙酸乙酯重结晶，干燥，即得3-烷氧基大黄素醚。部分3-烷氧基大黄素醚的制备情况见表1。
表1、部分3-烷氧基大黄素醚的制备情况
续表1
b、3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚的制备
称取步骤a所得3-烷氧基大黄素醚0.5mmol，加入吡啶100ml，搅拌使溶解，升温至100℃，滴加乙酸酐50mmol，滴加完毕后，保温反应6小时，反应完毕后，趁热加入冰水，置冰水浴中析出沉淀，沉淀完全后，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，即得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚。部分3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚的制备情况见表2。
表2、部分3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚的制备情况
续表2
c、3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸的制备
称取步骤b所得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚0.005mol，加入冰乙酸20ml和乙酸酐20ml，加热使溶解，滴加三氧化铬0.030mol的冰乙酸溶液20ml，再滴加浓硫酸1ml，滴加完毕后，加热回流反应10小时，反应完毕后，旋转蒸馏去除冰乙酸和乙酸酐，再加水100ml，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，即得3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸。部分3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸的制备情况见表3。
表3、部分3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸的制备情况
续表3
d、3-烷氧基-6-羧基大黄酸的制备
称取步骤c所得3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸醚0.005mol，加入质量百分比浓度为25％的碳酸钠溶液100ml，搅拌使溶解，升温至70℃，避光保温反应1小时，冷却至室温，抽滤，滤液用盐酸调节pH至1～2，升温至100℃，保温反应30分钟，冷却，结晶，抽滤，滤饼用水洗涤，冰醋酸重结晶，干燥，即得3-烷氧基-6-羧基大黄酸。部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸的制备情况见表4。
表4、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸的制备情况
续表4
实施例2、3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐的制备
称取实施例1所得3-烷氧基-6-羧基大黄酸0.005mol，加入等摩尔的碱溶液，搅拌反应，即得3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐。部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐的制备情况见表5。
表5、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐的制备情况
按照实施例1或2所述方法，采用碳原子数为1～24的卤代烷，可制得本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐，产物结构用紫外光谱(UV)、红外光谱(IR)和核磁共振波谱(NMR)等进行确证。下面为部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸的结构表征结果：
3-丁氧基-6-羧基大黄酸：桔黄色晶体，m.p.260～261.5℃；IR(KBr)υ：3467，3100，2961，1702，1626，1563，1472，1403，1235，1206，1180，906，756cm-1；1H NMR(DMSO，300MHz)δ：12.08(s，1H，-OH)，12.02(s，1H，-OH)，8.05(s，1H，-ArH)，7.74(s，1H，-ArH)，7.18(S，1H，-ArH)，6.88(s，1H，-ArH)，4.17(t，2H，-OCH2-)，1.74(m，2H，-CH2-)，1.49(m，2H，-CH2)，0.95(m，3H，-CH3)；MS(70eV)m/z(％)：356(M+，100)。
3-己氧基-6-羧基大黄酸：桔黄色晶体，m.p.245.2～246.5℃；IR(KBr)υ：3460，3099，2961，2876，1680，1540，1450，1403，1240，1205，1028，906，755cm-1；1H NMR(DMSO，300MHz)δ：12.11(s，1H，-OH)，12.05(s，1H，-OH)，8.14(s，1H，-ArH)，7.77(s，1H，-ArH)，7.23(S，1H，-ArH)，6.91(s，1H，-ArH)，4.19(m，2H，-OCH2-)，2.09(m，2H，-CH2-)，1.76(m，2H，-CH2)，1.43～1.14(m，4H，-CH2)，0.89(m，3H，-CH3)；MS(70eV)m/z(％)：384(M+，100)。
3-辛氧基-6-羧基大黄酸：桔黄色晶体，m.p.240.3～242.0℃；IR(KBr)υ：3463，3122，2876，1675，1650，1610，1554，1466，1235，1205，1150，1008，918，756cm-1；1H NMR(DMSO，300MHz)δ：12.08(s，1H，-OH)，12.03(s，1H，-OH)，8.12(s，1H，-ArH)，7.75(s，1H，-ArH)，7.20(S，1H，-ArH)，6.89(s，1H，-ArH)，4.17(t，2H，J＝6.21，-OCH2-)，1.76(m，2H，-CH2-)，1.52～1.28(m，10H，-CH2)，0.93(m，3H，-CH3)；MS(70eV)m/z(％)：412(M+，80)。
3-十二烷氧基-6-羧基大黄酸：桔黄色晶体，m.p.230.7～232.5℃；IR(KBr)υ：3510，3200，2965，2773，1668，1620，1545，1460，1403，1220，1148，1028，956，822cm-1；1H NMR(DMSO，300MHz)δ：12.05(s，1H，-OH)，11.94(s，1H，-OH)，8.00(s，1H，-ArH)，7.66(s，1H，-ArH)，7.15(S，1H，-ArH)，6.76(s，1H，-ArH)，4.09(t，2H，-OCH2-)，1.74(m，2H，-CH2-)，1.43(m，6H，-CH2)，1.23(m，10H，-CH2)，0.85(m，3H，-CH3)；MS(70eV)m/z(％)：468(M+，70)。
3-十六烷氧基-6-羧基大黄酸：桔黄色晶体，m.p.220.5～223℃；IR(KBr)υ：3500，3199，3051，2876，1640，1588，1520，1472，1403，1235，1205，1028，906，815cm-1；1H NMR(DMSO，300MHz)δ：12.06(s，1H，-OH)，12.00(s，1H，-OH)，8.10(s，1H，-ArH)，7.78(s，1H，-ArH)，7.21(s，1H，-ArH)，6.94(s，1H，-ArH)，4.19(t，2H，-OCH2-)，1.74(m，2H，-CH2-)，1.49～1.18(m，26H，-CH2)，0.98(m，3H，-CH3)；MS(70eV)m/z(％)：524(M+，80)。
实验例1、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的抗菌活性检测
将大黄素或3-烷氧基-6-羧基大黄酸或3-烷氧基-6-羧基大黄酸盐分别用水溶解制成浓度为1000ppm/ml的溶液，作为供试品溶液；取供试品溶液0.5ml，用MH肉汤进行倍半稀释，稀释度分别为1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256、1∶512；同时设置不加入供试品溶液的阴性对照；每组加入滴度为108cfu/ml的金黄色葡萄球菌或大肠杆菌的菌液0.05ml，混合均匀，37℃培养24小时，检测最小抑菌浓度(MIC)。
结果见表6，3-烷氧基-6-羧基大黄酸的最小抑菌浓度均低于大黄素，尤其是3-辛氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐，其最小抑菌浓度是大黄素的1/64，表明3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐具有较大黄素更强的抗菌活性。
表6、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的抑菌活性检测结果
续表6
实验例2、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的降血脂活性检测
取体重150～220g的成年雄性Wistar大鼠，喂饲高脂饲料(按质量百分比计由78.8％的基础饲料、1％的胆固醇、10％的蛋黄粉、10％的猪油和0.2％的胆盐组成)10天，建立高脂血症模型大鼠；取高脂血症模型大鼠340只，随机分成34组，分别为模型组，大黄素低、中、高剂量组，3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组，每组10只；另取体重150～220g的成年雄性Wistar大鼠10只，作为正常组；正常组和模型组灌胃蒸馏水，大黄素低、中、高剂量组分别灌胃大黄素5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组分别灌胃3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，每天1次，连续30天，末次给药后禁食16小时，取尾血，测定血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)。
结果见表7，模型组的血清TC和TG明显高于正常组，表明高脂血症模型复制成功；大黄素组、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐组的血清TC和TG明显低于模型组，而3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组的血清TC和TG低于相应的大黄素低、中、高剂量组，表明本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐具有较大黄素更强的降血脂活性。
表7、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的降血脂活性检测结果(n＝10，x±s，mmol/L)
续表7
实验例3、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的降血糖活性检测
取昆明小鼠，按200mg/kg剂量腹腔注射四氧嘧啶，每天1次，连续2天，建立糖尿病模型小鼠；取糖尿病模型小鼠340只，随机分成34组，分别为模型组，大黄素低、中、高剂量组、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组，每组10只；另取昆明小鼠10只，作为正常组；正常组和模型组灌胃蒸馏水，大黄素低、中、高剂量组分别灌胃大黄素5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组分别灌胃3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，每天1次，连续30天，末次给药后禁食6小时，取尾血，测定血糖。
结果见表8，模型组的血糖明显高于正常组，表明糖尿病模型复制成功；大黄素组、3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐组的血糖明显低于模型组，而3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐低、中、高剂量组的血糖低于相应的大黄素低、中、高剂量组，表明本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐具有较大黄素更强的降血糖活性。
表8、部分3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的降血糖活性检测结果(n＝10，x±s，mmol/L)
续表8
上述实验结果表明，本发明的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐具有良好的抗菌、降血脂和降血糖活性，可以作为活性成分，单独或与其它具有药理活性的化合物和/或提取物组成复方，并与药学上可接受的载体组合，按照药学领域的常规制剂方法制成各种剂型(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、口服液等)的抗菌、降血脂、降血糖药物，用于治疗感染性疾病、高脂血症和糖尿病等。
制剂例1、3-丁氧基-6-羧基大黄酸片的制备
称取3-丁氧基-6-羧基大黄酸10g、球粒状乳糖70g、硬脂酸镁15g和微晶纤维素5g，按照片剂常规制备方法制得3-丁氧基-6-羧基大黄酸片200片，每片含3-丁氧基-6-羧基大黄酸50mg。
制剂例2、3-辛氧基-6-羧基大黄酸钠口服液的制备
称取3-辛氧基-6-羧基大黄酸钠10g、吐温-805g和甜菊糖1g，加水溶解并稀释至1000mL，按照口服液常规制备方法制得3-辛氧基-6-羧基大黄酸钠口服液200支，每支含3-辛氧基-6-羧基大黄酸50mg。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (9)
1.具有通式(I)的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐：
式中，R为碳原子数为2～24的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐，其特征在于：所述R为碳原子数为2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24的直链或支链烷基。
3.权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、将大黄素(II)与卤代烷在溶剂中、碱存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚(III)；化学反应式如下：
b、将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚(III)与乙酸酐在碱催化下反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚(IV)；化学反应式如下：
c、将步骤b所得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚(IV)与氧化剂反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V)；化学反应式如下：
d、将步骤c所得3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V)与碱作用脱去乙酰基，再加酸酸化，即得3-烷氧基-6-羧基大黄酸(I)；化学反应式如下：
在上述化学反应式中，R具有权利要求1所给定义。
4.根据权利要求3所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法，其特征在于：所述步骤a是将大黄素与卤代烷在N，N-二甲基甲酰胺中、碳酸钠存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚。
5.根据权利要求3所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法，其特征在于：所述步骤b是将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚与乙酸酐在吡啶催化下反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚。
6.根据权利要求3所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法，其特征在于：所述步骤c是将步骤b所得3-烷氧基-1，8-二乙酰基大黄素醚与三氧化铬在冰乙酸和乙酸酐存在下反应制得3-烷氧基-1，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸。
7.权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备抗菌药物中的应用。
8.权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血脂药物中的应用。
9.权利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血糖药物中的应用。
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