KR20190142672A - 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents

강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 간손상 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 간 독성에 따른 간세포 보호효과를 향상시켜 간손상을 예방 및 치료할 수 있는 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating liver damage comprising Curcuma longa extract}
본 발명은 간손상 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 간 독성에 따른 간세포 보호효과를 향상시켜 간손상을 예방 및 치료할 수 있는 강황 추출물, 이의 분획물 및/또는 이로부터 분리된 성분을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
간은 인간의 신체 장기 중 생체 내 대사가 가장 활발하게 일어나는 장기로 인체 내 장기 중 가장 큰 장기이기도 하다. 상기 간은 소화기계와 전신순환계 사이에 위치하면서 외부에서 들어온 생체 외 물질로부터 전신을 방어하는 기능을 수행하고 있다. 또한, 상기 간은 각종 대사작용, 해독, 분해, 합성 및 분비를 담당하는 매우 중요한 장기이다.
보다 구체적으로, 상기 간은 에너지 대사를 관리하는 기능이 있어, 음식물에서 흡수된 모든 영양소들이 간에서 에너지를 생산할 수 있는 물질로 대사되어 전신에 공급되거나 저장되며, 약 2,000 여종의 효소, 알부민, 응고인자들의 혈청단백, 담즙산, 인지질, 콜레스테롤 등의 지방 등이 간에서 합성되고 저장되며 분배된다. 또한 간은 각종 대사산물을 담관을 통해 십이지장으로 배설하는 기능 및 면역기능이 있어 우리의 생명유지에 중요한 역할을 하고 있다. 또한, 해독 및 분해 기능으로서 간에서 약물, 술, 독성물질 등을 해독시키므로, 간세포는 손상되기 쉽고 따라서 약물성, 독성, 알코올성 간질환 등이 흔히 발생할 수 있다. 또한, 생체 내로 들어온 생체 외 물질은 일단 간을 통과하게 되므로 간은 영양소 이외에도 많은 독성물질에 노출될 위험이 다른 장기 보다 많아 그 만큼 손상될 확률도 매우 높다
간 질환의 원인 중 약물에 의한 간 손상은 상위권을 차지하고 있다. 특히 아세트아미노펜 (Acetaminophen, AAP)은 타이레놀로 잘 알려져 있는 진통 및 항염증치료제로 세계에서 가장 보편적으로 사용되고 있으나, 과량 복용시 급성 간 손상 (간 괴사, 신경독소, 간 경화 등)을 야기한다고 보고되어 있다.
이에 따라서, 화학물질 특히 아세트아미노펜과 같은 약물에 의한 간 손상을 예방하거나 치료시킬 수 있는 소재의 개발이 필요한 실정이다.
한편, 강황은 생강과(Zingiberaceae)의 일종으로 학명은 커큐마 롱가(Curcuma longa) 이다. 동남아시아 열대지역에서 향신료로 사용되고 있으며, 항산화 및 항염작용이 강하여 전통 의약품으로도 널리 사용되어 왔다. 강황(Curcuma longa)은 항진균 활성(Apisariyakul Amphawan외 2인, 1995, Antifungal activity of turmeric oil extracted from Curcuma longa, Journal of Ethnopharmacology, 49권, 3호, pp.163~169), 항염증, 항-HIV, 항균, 항산화, 항선충 활성, 항암 등의 생물학적 활성(CAC Araujo외 1명, 2001, Biological activities of Curcuma longa L., MEMORIAS DO INSTITUTO OSWALDO CRUZ, pp.723 ~ 728) 등은 이미 보고되고 있으나, 강황을 이용한 추출물이 간 독성에 의한 간손상의 예방, 치료에 효과가 있다는 연구보고는 없었다.
본 발명은 상기와 같은 점을 감안하여 안출한 것으로, 간 독성에 따른 간세포 보호효과를 향상시킴으로써 간손상을 예방 및 치료할 수 있는, 강황 추출물 및 기능성분을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 또는 간손상 예방 및 개선용 식품조성물을 제공하는데 목적이 있다.
상술한 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 강황(Curcuma longa)추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 추출물은 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합용매를 통해 추출한 것일 수 있다.
또한, 상기 분획물은 강황 추출물을 에틸아세테이트를 포함한 용매롤 통해 분획한 것일 수 있다.
또한, 상기 추출물 또는 이의 분획물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
또한, 상기 간손상은 아세트아미노펜(Acetaminophen) 약물에 의한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
[화학식 2]
Figure pat00004
본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 강황(Curcuma longa)으로부터 유래된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 강황(Curcuma longa) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 간손상 예방 및 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 추출물 또는 이의 분획물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 간손상 예방 및 개선용 식품조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00007
[화학식 2]
Figure pat00008
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 강황(Curcuma longa)으로부터 유래된 것일 수 있다.
이하, 본 발명에서 사용되는 용어에 대해 설명한다.
본 발명에 사용된 용어로서, 본 발명에서 용어, "예방"이란 조성물의 투여에 의해 간 손상을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "치료"란 조성물의 투여에 의해 간 손상에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 의한 조성물에 따르면, 간 독성, 특히 약제에 기인한 간 독성에 의한 간 손상으로부터 간세포를 보호하여 간손상을 현저히 예방 및 치료하거나 개선할 수 있으므로 간 손상의 예방, 치료 및 개선용도의 약제나 기능성 식품으로 널리 응용될 수 있다.
도 1은 아세트아미노펜에 의해 간 손상이 유도된 인간 간 세포주에 처리된 본 발명의 일실시예와 비교예에 의한 간 세포생존율에 대한 그래프이다.
도 2는 아세트아미노펜에 의해 간 손상이 유도된 인간 간 세포주에 처리된 본 발명의 일실시예와 비교예에 의한 간 세포의 AST 활성 그래프이다.
도 3은 아세트아미노펜에 의해 간 손상이 유도된 인간 간 세포주에 처리된 본 발명의 일실시예와 비교예에 의한 간 세포의 LDH 농도에 대한 그래프이다.
이하, 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
먼저, 본 발명의 일 실시예에 따른 간손상 예방 및 치료용 약학조성물은 강황(Curcuma longa) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함한다.
먼저, 강황 추출물에 대해 설명한다.
추출대상이 되는 상기 강황(Curcuma longa)은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다. 또한, 상기 강황은 뿌리, 줄기, 잎 중 어느 하나 이상의 부위를 사용할 수 있고, 바람직하게는 뿌리를 이용할 수 있다. 이때, 상기 강황은 추출 시 대상의 건조여부, 분쇄여부에 제한은 없으나, 바람직하게는 건조된 후 분쇄된 것을 이용할 수 있다.
상기 강황 추출물은 당업계의 통상적인 추출방법을 이용하여 추출한 것일 수 있고, 일예로 초음파추출법, 여과법 및 환류추출법일 수 있다. 구체적 일실시예로, 세척 및 건조로 이물질이 제거된 강황을 분쇄한 강황 분쇄물을 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합용매인 추출용매를 통해 추출한 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 추출용매는 에탄올 또는 에탄올 수용액을 이용해 추출한 것일 수 있다. 이때 상기 추출물은 20 ~ 30℃의 온도조건에서 15 ~ 36시간동안 추출할 수 있다. 또한, 1회 추출 후 추출물을 여과하고 남은 추출대상을 다시 동일조건으로 2 ~ 4회 더 추출하여 추출물을 수득할 수 있다.
수득된 추출물은 그대로 조성물에 포함되거나 또는 감압농축 된 것이 포함될 수 있다. 이때 감압농축은 당업계에서 통상적으로 사용하는 조건으로 수행할 수 있으므로 본 발명은 이에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
다음으로 강황 추출물의 분획물에 대해 설명한다.
상기 분획물은 상술한 방법에 의해 수득된 강황 추출물을 물, 에틸아세테이트 및 n-부탄올 중 어느 하나 이상의 분획용매를 통해 당업계 통상적인 분획방법을 이용하여 분획한 것일 수 있고, 바람직하게는 간손상 예방, 치료용 유효성분의 함량 측면에서 강황 에탄올 추출물에 대한 에틸아세테이트 분획물일 수 있다.
상기 분획물을 수득하는 일예시를 설명하면, 강황 에탄올 추출물을 물과 에틸아세테이트를 통해 분배 추출하고, 이후 다시 물층을 n-부탄올로 분배추출한 뒤, 각 층을 감압농축하여 에틸아세테이트 분획물, n-부탄올 분획물 및 물 분획물을 수득할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 추출물 및 분획물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있고, 이를 통해 간 손상의 예방 및 치료에 대한 현저한 효과를 발현할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00009
[화학식 2]
Figure pat00010
구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 화합물은 아세트아미노펜 처리에 의해 유도되는 간 독성을 억제하여 인간 간암 세포주(HepG2)의 세포생존율을 향상시키는 효과가 있으며, 특히 양성대조군인 실리마린 보다 낮은 농도로 처리했음에도 간세포 보호효과가 더욱 우수한 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 2를 통해 확인할 수 있듯이, 화학식 1로 표시되는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 화합물은 아세트아미노펜 처리에 의해 상승한 AST 활성 수치가 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 처리를 통해 현저히 저하된 것을 확인할 수 있다. 또한, 더 높은 농도로 처리된 실리마린보다도 AST 활성수치 감소에 더욱 효과적인 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 3을 통해 확인할 수 있듯이, 간세포가 손상에 의해 사멸되면 간세포 내에 존재하는 LDH (Lactate dehydrogenase) 효소가 세포 밖으로 방출되어 농도가 증가하는데, 아세트아미노펜 처리에 의해 증가된 LDH 농도가 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 처리를 통해 현저히 저하된 것을 확인할 수 있고, 이를 통해 약제의 의해 손상되는 간세포에 대한 사멸억제 효과가 있을 알 수 있다. 또한, 더 높은 농도로 처리된 실리마린보다도 LDH 농도 감소에 더욱 효과적인 것을 확인할 수 있다.
상술한 것과 같이 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 강황 추출물 또는 이의 분획물에 포함되어 간손상을 예방, 치료할 수 있는 활성성분이라 할 것인데, 상기 화합물은 일예로 강황 추출물 또는 이의 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하고 정제하는 단계를 통해 수득될 수 있고, 단일 화합물이 정제될 때까지 1회 내지 수회를 거쳐 수행할 수 있으며, 필요에 따라 농축, 재결정을 실시할 수 있다.
일예로써, 수득된 에틸아세테이트 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (내경 10 ×20 cm, 용출용매 CHCl3와 MeOH의 부피비율 40~60:1)를 이용해 분취할 수 있고, 각 분취액을 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC)로 확인한 뒤, 수득된 5개의 분획물들 각각에 대하여 다시 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(내경 5 × 20 cm, 용출용매 CHCl3와 및 MeOH의 부피비율 10~30:1)를 실시하여 각각의 분획물들에 대한 재분획물을 수득할 수 있다. 이후 각각의 재분획물에 대해 옥타데실 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(octadecyl column chromatograph(ODS c.c), 내경 4 ×10 cm, MeOH와 H2O의 부피비율 5~20:1)를 실시하여 각각의 재분획물에 대한 재재분획물(CUE-2-3-1 ~ CUE-2-3-10)을 얻을 수 있고, 이들 재재분획물중에 상술한 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다. 이때, 수득되는 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물의 수율은 에틸아세테이트 분획물 100g을 기준으로 화학식1로 표시되는 화합물은 약 30mg 일 수 있고, 화학식 2로 표시되는 화합물은 약 15mg일 수 있다.
상술한 방법을 통해 분리, 정제된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 포함될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다.
또한, 상기 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염의 형태로 만들어 사용할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 발명에서 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 간 손상의 정도, 간 손상의 원인, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 일 실시예에 의한 약학적 조성물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 좋으며, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 약학적 조성물은 당업계에 알려진 여러 방법으로 투여될 수 있으며, 일예로 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 의하면, 간손상 예방 및 치료용 약학조성물은 상술한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00011
[화학식 2]
Figure pat00012
이때, 바람직하게는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 강황(Curcuma longa)으로부터 유래된 것일 수 있다.
한편, 상기 화학식1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 상기 화학식2로 표시되는 화합물 또는 이의 염 등 약학적 조성물에 대한 설명은 상술한 것과 동일하여 이하 생략한다.
상술한 본 발명에 의한 간손상 예방 및 치료용 약학조성물은 여러 원인에 의한 간손상의 예방 및 치료에 효과가 있으나, 특히 아세트아미노펜 약물에 의한 간손상에 탁월한 효능을 발현할 수 있다.
다음으로, 본 발명은 강황(Curcuma longa) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 간손상 예방 및 개선용 식품조성물을 포함한다.
즉, 간손상 예방 및 개선을 목적으로 강황 추출물 또는 이의 분획물이 식품조성물에 첨가될 수 있다. 또한, 상기 추출물 및 이의 분획물은 상술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
이 경우, 상기 추출물, 분획물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 강황 추출물 또는 이의 분획물은 원료 조성물 중 0.01 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.1 ~ 3중량%의 양으로 첨가될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 섭취기간 등을 고려하여 변경하여 첨가될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
또한, 건강음료 조성물일 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 기호에 따라 적절히 변경될 수 있다.
또한, 기타 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수도 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 전체 조성물 중량을 기준으로 0.01 ~ 0.1 중량%의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 과육의 비율은 크게 중요하진 않지만 전체 조성물 중량을 기준으로 0.01 ~ 10 중량%의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 이들 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 간 손상 예방 및 개선용 식품조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00013
[화학식 2]
Figure pat00014
이때, 바람직하게는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 강황(Curcuma longa)으로부터 유래된 것일 수 있다.
한편, 상기 화학식1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 상기 화학식2로 표시되는 화합물 또는 이의 염 등 식품 조성물에 대한 설명은 상술한 것과 동일하여 이하 생략한다.
상술한 본 발명에 의한 간손상 예방 및 개선용 시품조성물은 여러 원인에 의한 간손상의 예방 및 개선에 효과가 있으나, 특히 아세트아미노펜 약물에 의한 간손상에 탁월한 효능을 발현할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하지만, 하기 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 해석되어야 할 것이다.
<실시예1>
건조하여 분쇄된 강황 시료 5kg에 대하여 70% 에탄올수용액을 추출용매로 하여 25℃에서 24시간 동안 추출하였다. 추출된 시료를 여과한 뒤, 남은 시료를 동일한 방법으로 2회 더 추출하였다. 이후 수득된 여액을 합쳐서 감압농축 하여 에탄올 추출물을 수득하였다. 수득된 에탄올 추출물에 대해 에틸아세테이트(3ℓ×2/ H2O(3ℓ)로 분배 추출하였고, 다시 H2O층을 n-BuOH(2.5ℓ×2)로 분배 추출하였다. 이후 수득된 각층을 감압 농축하여, 에틸아세테이트 분획물과(250g) n-부탄올 분획물(100g) 및 H2O 분획물을 수득하였다.
얻어진 에틸아세테이트 분획물(CUE) 100g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (내경 10 ×20 cm, 용출용매 CHCl3와 MeOH의 부피비 50:1)를 실시하였고, 각 분취액(200 ml)을 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC)로 확인하여 5개의 분획물(CUE-1 ~ CUE-5)을 얻었다. 그 중, CUE-2 분획물 10g 에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(내경 5 × 20 cm, CHCl3 및 MeOH의 20:1 부피비)를 실시하여 12개의 분획물(CUE-2-1 ~ CUE-2-12)로 나누었고, CUE-2-3 분획물 1g에 대해 옥타데실 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(octadecyl column chromatograph(ODS c.c), 내경 4 ×10 cm, MeOH와 H2O의 부피비 10:1)를 실시하여 10개의 분획물(CUE-2-3-1 ~ CUE-2-3-10)을 얻었으며, 이 중에서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(CUE-2-3-1-5, 30mg) 및 화학식 2로 표시되는 화합물(CUE-2-3-1-5, 15mg)를 수득하였다.
[화학식 1]
Figure pat00015
[화학식 2]
Figure pat00016
<비교예 1>
상기 실시예 1에서 얻어진 강황, n-부탄올 및 물 분획물에 대하여 실시예 1과 동일하게 실시하여 각 분획물을 분리하고 정제하였다. 그 결과 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물이 검출되지 않았다.
<실험예 1>
먼저 인간 간암 세포주(HepG2 cell)를 이용하여 아세트아미노펜(Acetaminophen)에 의해 유발된 간독성에 대한 간세포 보호 활성을 확인하기 위하여, 인간 간암 세포주(HepG2 cell)를 10% (v/v) fetal bovine serum(FBS), 페니실린(100 U/mL), 스트렙토마이신(100 ㎍/mL) 첨가한 DMEM 배지로 37℃의 온도에서 5% CO2가 유지된 세포 배양기에서 배양하였다.
이후 인간 간암 세포주를 2×105 cells/ml 농도로 24시간 배양한 후, 간세포에 실시예1에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 및 실시예2에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물을 각각 10 μM의 농도로 2시간 전 처리한 후, 아세트아미노펜 10 mM 처리하여 24시간동안 간독성 유발 후 세포생존율(cell viability)을 측정하였다.
이때, 정상대조군(Control)으로 아세트아미노펜이 무처리된 간암 세포주, 음성 대조군으로 아세트아미노펜만을 처리한 간암 세포주를 사용하였으며 양성 대조군으로는 현재 간질환 및 간경변 보조치료제로 사용되고 있는 실리마린(Silymarin)을 각각 20μM, 50μM, 100μM의 농도로 2시간 전처리한 후 아세트아미노펜을 처리한 간암 세포주를 사용하였다. 한편, 세포 생존율의 측정을 위하여 MTT assay를 이용하였고, 반응이 종료된 세포는 Thiazolyl blue tetrazolium bromide (MTT) 시약을 최종 농도 1 mg/ml로 처리한 후 1시간동안 반응시켰다. 이후 세포 배양액 제거 후, DMSO를 첨가하여 형성된 formazan을 녹인 후 Microplate reader(Synergy H1, BioTek)로 540 nm 에서 흡광도를 측정하였으며, 세포 생존율은 시료를 처리하지 않은 정상대조군에 대비한 시료 처리군의 흡광도 비의 백분율로 표시하였으며, 그 결과는 하기 도 1에 나타내었다.
도 1을 통해 확인할 수 있듯이, 화학식 1로 표시되는 화합물(시료1) 및 화학식 2로 표시되는 화합물(시료2)은 아세트아미노펜 처리에 의해 유도되는 간 독성을 억제하여 인간 간암 세포주(HepG2)의 세포생존율을 향상시키는 효과가 있으며, 특히 양성대조군인 실리마린 보다 낮은 농도로 처리했음에도 간세포 보호효과가 더욱 우수한 것을 확인할 수 있다.
<실험예 2>
실험예1과 같이 동일한 방법으로 실험하되, 세포생존율이 아닌, AST 활성 수치를 평가했다. 구체적으로 AST 활성 수치는 Aspartate Aminotransferase (AST) activity assay kit (Sigma)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이후 아래의 AST 활성 계산법에 의해 수치화하였으며, 그 결과는 하기 도 2에 나타내었다.
Figure pat00017
* B = 생성된 글루타메이트 (glutamate) 양 (nmole)
도 2를 통해 확인할 수 있듯이, 화학식 1로 표시되는 화합물(시료1) 및 화학식 2로 표시되는 화합물(시료2)은 아세트아미노펜 처리에 의해 상승한 AST 활성 수치가 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 처리를 통해 현저히 저하된 것을 확인할 수 있다. 또한, 더 높은 농도로 처리된 실리마린보다도 AST 활성수치 감소에 더욱 효과적인 것을 확인할 수 있다.
<실험예3>
실험예1과 같이 동일한 방법으로 실험하되, 세포생존율이 아닌 LDH 농도 변화를 측정하였다. 즉, 간세포가 손상에 의해 사멸되면 간세포 내에 존재하는 LDH (Lactate dehydrogenase) 효소가 세포 밖으로 방출되어 농도가 증가하므로, 만일 LDH 농도를 감소시킬 수 있다면 간세포 사멸에 억제효과가 있다고 볼 수 있다.
구체적으로 LDH 활성은 LDH Cytotoxicity Detection Kit (TAKARA)를 이용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 시료를 처리하지 않은 정상대조군에 대비한 시료 처리군의 흡광도 비의 백분율로 표시하였으며, 그 결과는 하기 도 3에 나타내었다.
도 3을 통해 확인할 수 있듯이, 아세트아미노펜 처리에 의해 증가된 LDH 농도가 화학식 1로 표시되는 화합물(시료1) 또는 화학식 2로 표시되는 화합물(시료2)의 처리를 통해 현저히 저하된 것을 확인할 수 있고, 이를 통해 약제의 의해 손상되는 간세포에 대한 사멸억제 효과가 있을 알 수 있다. 또한, 더 높은 농도로 처리된 실리마린보다도 LDH 농도 감소에 더욱 효과적인 것을 확인할 수 있다.
[제조예 1] - 의약품
<제조예 1-1> - 산제
실시예 1의 강황 에탄올 추출물 50 mg, 결정셀룰로오즈 2 g을 혼합한 후 통상의 산제 제조방법에 따라서 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제조예 1-2> - 정제
실시예 1의 강황 에틸아세테이트 분획물 50 mg, 결정셀룰로오즈 400 mg, 스테아린산 마그네슘 5mg을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조예 1-3> - 캡슐제
실시예 2의 화학식 1로 표시되는 화합물 30 mg, 유청단백질 100 mg, 결정셀룰로오즈 400 mg, 스테아린산 마그네슘 6 mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
[제조예 2] - 식품
<제조예 2-1> - 건강식품의 제조
실시예 1의 강황 에틸아세테이트 분획물 1000 mg, 비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0mg, 비타민 B1 0.13 mg, 비타민 B2 0.15 mg, 비타민 B6 0.5 mg, 비타민 B12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 mg, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 mg, 엽산 50 ug, 판토텐산 칼슘 0.5 mg, 황산제1철 1.75 mg, 산화아연 0.82 mg, 탄산마그네슘 25.3 mg, 제1인산칼륨 15 mg, 제2인산칼슘 55 mg, 구연산칼륨 90 mg, 탄산칼슘 100 mg, 염화마그네슘 24.8 mg를 혼합하여 제조할 수 있으며, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조였다.
<제조예 2-2> - 건강음료의 제조
실시예 1의 강황 에틸아세테이트 분획물 1000 mg, 구연산 1000 mg, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g에 정제수를 가하여 전체 900 ml 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 건강음료로 제조하였다.
이상에서 본 발명의 일 실시예에 대하여 설명하였으나, 본 발명의 사상은 본 명세서에 제시되는 실시 예에 제한되지 아니하며, 본 발명의 사상을 이해하는 당업자는 동일한 사상의 범위 내에서, 구성요소의 부가, 변경, 삭제, 추가 등에 의해서 다른 실시 예를 용이하게 제안할 수 있을 것이나, 이 또한 본 발명의 사상범위 내에 든다고 할 것이다.

Claims (11)

  1. 강황(Curcuma longa) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합용매를 통해 추출한 것을 특징으로 하는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 분획물은 강황 추출물을 에틸아세테이트를 포함한 용매롤 통해 분획한 분획물인 것을 특징으로 하는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 추출물 또는 이의 분획물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00018


    [화학식 2]
    Figure pat00019
  5. 제1항에 있어서,
    상기 간손상은 아세트아미노펜(Acetaminophen) 약물에 의한 것을 특징으로 하는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00020


    [화학식 2]
    Figure pat00021

  7. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 강황(Curcuma longa)으로부터 유래된 것을 특징으로 하는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물.
  8. 강황(Curcuma longa) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 간손상 예방 및 개선용 식품조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 추출물 또는 이의 분획물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간손상 예방 및 개선용 식품조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00022

    [화학식 2]
    Figure pat00023

  10. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 간손상 예방 및 개선용 식품조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00024

    [화학식 2]
    Figure pat00025

  11. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 강황(Curcuma longa)으로부터 유래된 것을 특징으로 하는 간손상 예방 및 개선용 식품조성물.
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