KR20080072830A - 약제학적 갈륨 조성물 및 이를 이용한 방법 - Google Patents

약제학적 갈륨 조성물 및 이를 이용한 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080072830A
KR20080072830A KR1020087010660A KR20087010660A KR20080072830A KR 20080072830 A KR20080072830 A KR 20080072830A KR 1020087010660 A KR1020087010660 A KR 1020087010660A KR 20087010660 A KR20087010660 A KR 20087010660A KR 20080072830 A KR20080072830 A KR 20080072830A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
gallium
complex
compound
formula
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020087010660A
Other languages
English (en)
Inventor
토마스 엔. 줄리안
Original Assignee
젠타 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 젠타 인코포레이티드 filed Critical 젠타 인코포레이티드
Publication of KR20080072830A publication Critical patent/KR20080072830A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/06—Chelate

Abstract

비복합체화된 갈륨 염에 비해 증가된 구강내 생적합성을 갖는 갈륨 복합체를 포함하는 신규한 약제학적 갈륨 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 암, 고칼슘혈증, 골다공증, 골감소증 및 파제트 병을 포함하는, 비정상적으로 증가된 칼슘 재흡수의 저해를 필요로 하는 상태 및 질병을 치료하는데 유용하다. 또한, 이의 제조 방법 및 치료 방법도 제공된다.
갈륨 복합체, 구강내 생적합성, 골다공증, 고칼슘혈증, 골감소증, 파제트병

Description

약제학적 갈륨 조성물 및 이를 이용한 방법 {Pharmaceutical Gallium Compositions And Methods}
본 출원과 관련된 참고문헌
본 출원은 2005년 11월 4일에 출원된 미합중국 특허 제60/733,388호를 우선권으로 주장하며, 이 특허는 전체가 참조문헌으로써 본원에 삽입된다.
본 발명은 복합화되지 않은 갈륨 염에 비해 상대적으로 증가된 구강내생적합성을 가진 갈륨 복합체를 포함하는 약제학적 갈륨 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
갈륨은 고칼슘혈증, 암, 및 특히 골다공증과 파제트(Paget's) 병과 같은 광범위하게 퍼져있는 퇴행성 또는 대사성 골격 질환을 포함하는 많은 인간 및 동물 질환의 치료에 유익한 약제로 설명된다. 예를 들어, 다양한 임상 연구에서는 갈륨이 항종양성 활성을 나타낼 뿐만 아니라 파제트 병에서 나타나는 비정상적으로 높은 뼈의 턴오버를 감소시킬 수 있음을 보여주었다(번스타인에 의해 검토됨, Therapeutc Gallium Compounds, in Metallotherapeutic Drugs and Meta-Based Diagnostic Agents: The use of Metals in Medicine 259-277 (Gielen and Tiekink eds., 2005)). 갈륨은 최근 악성종양의 고칼슘혈증을 치료하기 위한 정맥내 주입(Ganate®)용의 사이트레이트-킬레이트화된 갈륨 나이트레이트 용액으로서 미국에서 사용되는 것으로 증명되었다.
그러나, 이의 안정된 이용에도 불구하고, 이러한 질병의 치료에서의 갈륨의 사용은, 나이트레이트 및 클로라이드와 같은 염의 형태로 있는 이온성 갈륨의 경우 구강내로 전달될 때 높은 생적합성이 부족하다는 사실로 인해 구속되는 편이다. 구강내로 전달되는 갈륨 염의 낮은 생적합성은 환자에게 구강내로 투여될 때 매우 많은 용량의 갈륨이 투여되어야 하거나 구강내가 아닌 경로(예, 정맥내 전달)로 갈륨이 투여되어야 할 필요가 있다. 현재는, 이러한 갈륨염의 구강내 전달은 이의 낮은 생적합성으로 인해 골다공증 및 파제트 병과 같은 만성 질환에는 실제적으로 적합하지 않은 것으로 믿어졌다.
구강내로 투여된 갈륨의 생적합성을 증가시키기 위한 노력, 특히 화학적 복합체 형성을 통한 노력이 진행되었다. 수개의 갈륨 복합체, 예를 들어 갈륨 말토에이트(gallium maltoate, 참고예, Bernstein et al., Metal-Based Drugs 7:33-47(2000); 미합중국 특허 제5,258,376호; 제5,574,027호; 제5,883,088호; 제5,968,922호; 제5,998,397호; 제6,004,951호; 제6,048,851호; 제6,087,34호) 및 갈륨 8-퀴놀리노레이트(gallium 8-quinolinolate, 참고예, Collery et al., Anticancer Res. 16:687-692(1996); 미합중국 특허 제5,525,598호; 유럽특허 제EP 0 599 881호; 국제특허 출원 제PCT/EP92/01687호)를 포함하는 갈륨 복합체가 증가 된 구강내 생적합성을 나타내는 것으로 확인되었다. 다른 치료학적 갈륨 복합체는 다음 문헌에 기술되어 있다, Arion et al., J. Inorg. Biochem. 91:298-305(2002); Chitambar et al., Cln. Cancer Res. 2:1009-1015(1996); Stojilkovic et al. Mol. Microbiol. 31:429-442(1992); 미합중국 특허 제5,196,412호; 제5,281,578호; 및 국제특허 제PCT/US91/03599호. 그러나, 새로운 약제학적 갈륨 조성물, 특히 향상된 구강내 적합성을 가진 갈륨 복합체를 개발해야 할 필요가 꾸준히 있어왔다.
발명의 요약
본 발명은 비정상적으로 증가된 칼슘 재흡수의 억제가 요구되는 상태 및 질병을 치료하기 위한 신규한 약제학적 갈륨 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 증가된 구강내 생적합성을 갖는 신규한 갈륨 복합체 및 이 복합체를 이용한 암, 고칼슘혈증, 골다공증, 골감소증 및 파제트 병과 같은 상태 및 질환을 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 일양태는 갈륨 및 하기 구조식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 갈륨 복합체에 관한 것이다:
2-OH-Ar-CR1-NR2-R3-COOH
상기 식에서, 2-OH-Ar은 선택적으로 치환된 2-하이드록시아릴;
R1은 -OH 또는 =O;
R2는 수소, 하이드록실 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 또 는 C2-C4 알케닐; 및
R3는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C1-C24 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C10 알킬아릴, C1-C10 아릴알킬, C2-C10 알케닐아릴, C2-C10 아릴알케닐, C2-C10 알키니아릴 또는 C2-C10 아릴알키닐이고, 선택적으로는 O, N, S 또는 이의 조합에 의해 인터럽트된다.
본 발명의 다른 양태는 상기 갈륨 복합체를 형성하기에 충분한 조건 하에서 화학식 I로 표시되는 화합물로 갈륨을 반응시키는 단계를 포함하는, 갈륨 복합체 제조 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 갈륨 복합체는 환자에게 투여되기 전에 제조된다. 다른 구현예에서, 갈륨 복합체는 투여되고 난 뒤 인 시츄(in situ)에서 형성된다.
본 발명의 다른 양태는 환자에게 투여하기 위한, 갈륨, 화학식 I로 표시되는 화합물 및 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물은 조성물을 투여하기 전에 복합체화된다.
다른 구현예에서, 갈륨 복합체는 조성물로 투여되고 난 뒤 인 시츄에서 형성된다.
본 발명의 다른 양태는 갈륨, 화학식 I로 표시되는 화합물 및 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 갈륨을 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물은 조성물로 투여되기 전에 복합체화된다. 다른 구현예에서, 갈륨 복합체는 조성물을 투여하고 난 뒤에 인 시츄에서 형성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적으로 유효한 용량의 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 과도한 뼈 재흡수 증상을 나타내는 상태 또는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물은 1회 용량의 약제학적 조성물에 들어있다. 다른 구현예에서, 상기 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물은 구강내 투여되기 전에 복합체화 된다. 다른 구현예에서, 복합체화는 구강내 투여하고 난 뒤에 일어난다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I로 표시되는 화합물로 갈륨을 복합체화하는 단계를 포함하는, 갈륨의 구강내 생적합성을 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물은 구강내 투여되기 전에 복합체화된다. 다른 구현예에서, 복합체화는 구강내 투여하고 난 뒤에 일어난다.
본 발명은 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물-여기서 R1, R2 및 R3는 상기에 상세히 기술한 바와 같음-을 포함하는 갈륨 복합체에 관한 것이다. 화학식 I로 표시되는 화합물은 라세미(racemic) 혼합물 또는 이성질체상 순수 화합물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 갈륨 복합체에 사용하기 위한 바람직한 화합물의 한가지 그룹은 화학식 I로 표시되는 화합물이며, 이 화학식에서 2-OH-Ar은 4-위치가 선택적으로 치환된 2-하이드록시페닐이고, R1은 =OH, R2는 H, R3는 선택적으로 치환된 C1-C24 알킬이다.
따라서, 본 발명의 갈륨 복합체에 사용하기 위한 바람직한 화합물의 한 그룹은 하기 구조식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112008031714682-PCT00001
상기 식에서, Z는 H 또는 할로이고, n은 3-11이다.
이 그룹의 특히 바람직한 화합물은 Z가 H이고 n이 7인 것, Z가 H이고 n이 9인 것, Z가 Cl이고 n이 3인 것을 포함한다.
본 발명의 갈륨 복합체에 사용하기에 바람직한 다른 화합물 그룹은 화학식 I로 표시되는 화합물에서 2-OH-Ar이 2-하이드록시페닐, R1이 HO-, R2가 H, R3가 선택적으로 치환된 C1-C24 알킬인 것이다.
따라서, 갈륨 복합체에 사용하기에 바람직한 다른 화합물 그룹은 하기 구조식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112008031714682-PCT00002
상기 식에서 n은 3-11이다.
이 그룹의 특히 바람직한 화합물은 n이 9인 것을 포함한다.
다르게 표시된 것을 제외하고는 하기의 정의는 본 발명의 명세서 및 특허청구범위에 적용된다. 하기 정의는 그 자체로 또는 다른 용어와 혼합되어 사용되더라도 상관이 없다. 예를 들어, 용어 "알킬"은 "알킬" 뿐만 아니라 "알콕시", "알킬아미노" 등의 부분인 "알킬"에도 적용된다.
"환자"는 인간 또는 다른 동물도 포함한다.
"포유동물"은 인간 및 다른 포유동물을 의미한다.
본원에 사용된 상황, 질환, 질병 또는 상태의 "치료하기" 또는 "치료"라는 용어는 다음을 의미한다: (1) 상황, 질환, 질병 또는 상태에 걸리기 쉽거나 이것으로 고생하지만, 상황, 질환 또는 상태의 임상적 또는 반임상적 징후를 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 포유동물에서 발생하는 상황, 질환, 질병 또는 상태의 임상적 징후가 나타나는 것을 억제 또는 지연하는 것, (2) 상황, 질환, 질병 또는 상태를 저해하는 것, 즉 질병 또는 최소한 한가지의 임상적 또는 반임상적 징후의 발생을 차단하거나 감소시키는 것, 또는 (3) 질병을 경감시키는 것, 즉 상황, 질환 또는 상태 또는 최소한 하나의 이의 임상적 또는 반임상적 징후의 역행을 유발하는 것. 치료되는 환자에 대한 이점은 통계학적으로 유의적인 것이거나, 최소한 환자 및/또는 처치자가 인지할 수 있을 정도이다.
"유효량" 및 "치료학적 유효량"은 상황, 질환, 질병 또는 상태를 치료하기 위해 포유동물에게 투여되었을 때, 이러한 치료에 영향을 주는 효과적인 화합물의 용량을 의미한다. 유효량 또는 치료학적 유효량은 화합물, 질환 및 이의 심각도, 나이, 체중, 신체 상태 및 치료되어야 하는 개인의 반응도에 의존하여 다양할 것이다.
"전달" 및 "투여"는 특정 부위에서 활성 성분이 치료학적 유효 혈중 농도를 유발하도록 환자의 특정 부위에 활성 성분을 치료학적 유효량으로 제공하는 것을 의미한다. 이는 예를 들어 환자에게 활성 성분을 국소 또는 전체적으로 투여하는 것으로 설명될 수 있다.
용어 "동시투여"는 일차 및 이차 제제(예, 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물)를 예를 들어 일차 및 이차 용량을 고정된 비율로 포함하는 캡슐 또는 정제를 단일 투여 용량으로, 또는 각각을 복합 투여 용량으로 하여 동시에 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 요구에 따라 연속적인 방법으로 투여될 수도 있다. 상기 동시투여가 각 제제의 개별적인 투여를 포함할 때, 상기 제제는 요구되는 효과를 갖도록 시간에 맞추어 투여된다(예, 복합체 형성).
"약제학적으로 허용가능한"은 이들 활성 제제, 염 및 에스테르 및 염을 의미하며, 이는 정상적인 의학적 판단의 범위 내의 것으로서, 바람직하지 않은 독성, 자극, 알러지 반응 등을 유발하지 않는 인간 및 하위 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 것이며, 허용가능한 이점/위험 비율을 갖고 사용하기에 효과적인 것이다.
"과다한 뼈 재흡수를 특징으로 하는 상태 또는 질환"은 뼈로부터 과량의 칼슘 재흡수가 일어나는 것을 최소한의 특징으로 하는 모든 상황, 질환 질병 또는 상태를 의미하며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 비-홉킨스 림프종과 같은 암, 고칼슘혈증, 골다공증, 골감소증, 파제트 병, 악성 뼈 질병, 부갑상샘항진증 및 조직 손상으로 인한 뼈의 퇴화를 포함한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분쇄일 수 있고, 각 사슬에 약 1 내지 24개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 하이드로카본 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 각 사슬에 약 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 분쇄란 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상이 저급 알킬 그룹이 직선의 알킬 사슬에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 사슬에 약 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 직쇄 또는 분쇄일 수 있는 알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 직쇄 또는 분쇄일 수 있으며, 사슬에 약 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 하이드로카본 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 사슬에 약 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하며; 더욱 바람직하게는 사슬에 약 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 분쇄란 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 사슬에 약 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 직쇄 또는 분쇄일 수 있는 알케닐 그룹을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비제한적인 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 및 3-메틸부트-2-에닐(3-methylbut-2-enyl)을 포함한다.
"알키닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하며, 직쇄 또는 분쇄일 수 있고, 사슬에 약 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 하이드로카본 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 사슬에 약 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하며; 더욱 바람직하게는 사슬에 약 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 분쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 사슬에 약 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 직쇄 또는 분쇄일 수 있는 알키닐 그룹을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐 및 2-부티닐을 포함한다.
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환에 의해 사슬 상에 있는 이용가능한 수소를 대체함으로써 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬렌"은 통상적으로 두개의 탄소 원자 상에 자유 원자가를 갖는 알칸디일(alkanediyl) 그룹을 의미한다. 비제한적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등을 포함한다.
"아릴"은 약 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 단일환 또는 복합환 시스템을 의미한다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적인 예로는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴 그룹은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환체로 고리상에 있는 이용가능한 수소를 대체함으로서 선택적으로 치환될 수 있다. "아릴" 그룹은 하나 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 산소 원자의 조합, 예를 들어 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등에 의해 이의 방향족 고리 상에 있는 두개의 인접한 탄소를 연결함으로써 치환될 수 있다.
"아릴렌"은 두개의 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 하이드로카본으로부터 유도될 수 있는 이가 그룹이다. 비제한적인 예로는 페닐렌 등을 포함한다.
"알킬렌디옥시"는 하나 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 산소 원자의 조합을 의미하며, 이의 비제한적인 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 10개의 고리 원자를 단독 또는 조합으로 포함하는 방향족 단일환 또는 복합환 시스템을 의미하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 탄소 이외의 원자, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. "헤테로아릴"은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환에 의해 고리 상에 있는 이용가능한 수소를 대체함으로써 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 루트 이름 앞에 있는 접두사 아자(aza), 옥사(oxa) 또는 티아(thia)는 최소한 질소, 산소 또는 황 원자 각각을 의미하며, 이는 고리 원자로서 존재한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 대응하는 N-옥사이드에 대해 선택적으로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로알릴의 비제한적인 예로는 피리딜, 피라지닐, 퓨라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸일(isoxazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 옥사졸일, 티아졸일, 피롤일, 트리아졸일 등을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 두개의 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 헤테로환 방향족 화합물로부터 유도된 이가 그룹을 의미하며, 예를 들어 상기 이가 그룹은 피리딘, 피롤 등으로부터 유도된다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬-그룹을 의미하고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기에 기술한 바와 같다. 바람직한 아릴알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아릴알킬 그룹의 예는 벤질, 2-페네틸(2-phenethyl) 및 나프틀에닐메틸(naphthlenylmethyl)을 포함한다. 원래 모이어티(moiety)에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬아릴"은 알킬-아릴-그룹을 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기에 기술한 바와 같다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비제한적인 예는 톨일(tolyl)이다. 원래 모이어티에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"아릴알케닐"은 아릴-알케닐-그룹을 의미하며, 여기서 아릴 및 알케닐은 상기에 기술한 바와 같다. 바람직한 아릴알케닐은 저급 알케닐 그룹을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 알케닐을 통해 이루어진다.
"알케닐아릴"은 알케닐-아릴-그룹을 의미하며, 여기서 알케닐 및 아릴은 상기에 기술한 바와 같다. 바람직한 알케닐아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"아릴알키닐"은 아릴-알키닐-그룹을 의미하며, 여기서 아릴 및 알키닐은 상기에 기술한 바와 같다. 바람직한 아릴알키닐은 저급 알케닐 그룹을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 알키닐을 통해 이루어진다.
"알키닐아릴"은 알키닐-아릴-그룹을 의미하며, 여기서 알키닐 및 아릴은 상기에 기술한 바와 같다. 바람직한 알키닐아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 단일환 또는 복합환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 고리는 약 5 내지 7개의 고리 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 고리상에 있는 이용가능한 수소를 교체함으로써 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 단일환 사이클로알킬의 비제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 복합환 사이클로알킬의 비제한적인 예로는 1-데카리닐(1-decalinyl), 노르보닐(norbornyl), 아다만틸(adamantly) 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬-그룹을 의미하며, 여기서 사이클로알킬 및 알킬은 상기에 기술한 바와 같다. 적합한 사이클로알킬알킬 그룹의 비제한적인 예는 사이클로프로필메틸을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알콕시"는 알킬-O-그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 상기에 기술한 바와 같다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다. 알킬 그룹은 에테르 산소를 통해 인접한 모이어티에 결합된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 이오도 그룹을 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, 더욱 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"할로겐"은 플루오린, 클로린(chlorine), 브로민 또는 이오딘을 의미한다. 바람직한 것은 플루오린, 클로린 또는 브로민이며, 더욱 바람직한 것은 플루오린 및 클로린이다.
"할로알킬"은 상기에 정의한 바와 같은 알킬을 의미하며, 여기서 알킬 상의 하나 이상의 수소 원자는 상기에 정의된 할로 그룹에 의해 대체된다.
"사이클로알케닐"은 약 3 내지 1개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 이는 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 비-방향성 단일환 또는 복합환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 고리는 약 5 내지 7개의 고리 원자를 포함한다. 사이클로알케닐은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환에 의해 고리 상에 있는 이용 가능한 수소를 대체함으로써 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 단일환 사이클로알케닐의 비제한적인 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 복합환 사이클로알케닐의 비제한적인 예로는 노르보닐에닐(norbornylenyl)이다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향성 포화 단일환 또는 복합환 고리 시스템을 의미하며, 여기서 상기 고리 시스템에 있는 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원자, 예를 들어 단독 또는 조합의 질소, 산소 또는 황이다. 상기 고리 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 루트 이름 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 최소한 질소, 산소 또는 황 원자 각각을 의미하며, 이는 고리 원자로서 존재한다. 헤테로사이클릴은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 고리 상에 있는 이용가능한 수소를 대체함으로써 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드에 대해 선택적으로 산화될 수 있다. 적합한 단일환 헤테로사이클릴 고리의 비제한적인 예로는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 모르포리닐 등을 포함한다.
"아릴사이클로알케닐"은 사이클로알케닐 부분으로부터 수소 원자를 제거함으로써 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐로부터 유도된 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알케닐은 아릴이 페닐이고, 사이클로알케닐이 약 5 내지 6개의 고리 원소로 이루어진 것이다. 아릴사이클로알케닐은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 고리 상에 있는 이용가능한 수소를 대체함으로써 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 아릴사이클로알케닐의 비제한적인 예는 1,2-디하이드로나프탈렌, 인덴(indene) 등을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통해 이루어진다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬-그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬은 상기에 기술된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로아릴알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸, 2-(퓨란-3-일)에틸(2-(furan-3-yl)ethyl) 및 퀴놀린-3-일메틸(quinolin-3-ylmethyl)을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"헤테로아릴알케닐"은 헤테로아릴-알케닐-그룹을 의미함, 여기서 헤테로아릴 및 알케닐은 상기에 기술한 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알케닐은 저급 알케닐 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로아릴알케닐 그룹의 비제한적인 예는 2-(피리드-3-일)에테닐(2-(pyrid-3-yl)ethenyl) 및 2-(퀴놀린-3-일)에테닐(2-(quinolin-3-yl)ethenyl)을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 알케닐을 통해 이루어진다.
"알콕시알킬"은 알콕시-알킬-그룹을 의미하며, 여기서 알킬 및 알콕시는 상기에 정의한 바와 같다. 적합한 알콕시알킬 그룹의 비제한적인 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시에틸을 포함한다.
"아릴옥시알킬"은 아릴옥시-알킬-그룹을 의미하며, 여기서 아릴 및 알콕시는 상기에 정의한 바와 같다. 적합한 아릴옥시알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤족시메틸, 치환된 아릴옥시메틸, 벤족시에틸 및 치환된 아릴옥시에틸을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬-그룹을 의미하며, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 사이클로알케닐-C(O)-, 또는 사이클로알키닐-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서 다양한 그룹들은 상기에 기술한 바와 같다. 원래 모이어티에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메톡시프로파노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.
"아로일(aroyl)"은 아릴-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 상기에 기술한 바와 같다. 원래 모이어티에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일(naphthoyl)을 포함한다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 상기에 기술한 바와 같다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시(nahthoxy)를 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알킬아미노"는 -NH2 또는 -NH3 그룹을 의미하며, 질소 상에 있는 하나 이상의 수소 원자는 상기에 정의된 바와 같은 알킬 그룹에 의해 치환된다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 상기에 기술한 바와 같다. 적합한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 상기에 기술한 바와 같다. 적합한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴알킬티오"는 아릴알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 아릴알킬 그룹은 상기에 기술한 바와 같다. 적합한 아릴알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오를 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알킬카보닐"은 카보닐을 통해 인접한 모이어티에 연결된 상기에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알킬카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메틸카보닐을 포함한다.
"알콕시카보닐"은 카보닐을 통해 인접한 모이어티에 연결된 상기에 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐을 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴알콕시카보닐"은 아릴알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 적합한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 원래 모이어티에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다. 원래 모이어티에 대한 결합은 설피닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설피닐"은 아릴-S(O)- 그룹을 의미한다. 원래 모이어티에 대한 결합은 설피닐을 통해 이루어진다.
용어 "선택적으로 치환"은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 그룹, 라디칼 또는 모이어티(즉 "치환체")로 선택적으로 치환되는 것을 의미한다. 표시된 치환체는 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 상기에 기술된 바와 같은 모든 치환체, 특히 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시 아미노 및 카복시를 포함한다.
용어 "복합체"는 두개 이상의 제제(예, 갈륨 및 화학식 I의 화합물) 사이의 상호작용에 의해 형성된 구조를 포함하는 것으로 간주된다. 이러한 상호작용은 화학적 작용, 예를 들어, 공유결합, 이온결합 또는 이차 결합(예, 수소 결합) 등 또는 물리적 상호작용, 예를 들어 인캡슐화, 포착 등에 의해 이루어질 수 있다. 복합체는 환자에게 투여되기 전에 형성될 수 있거나 복합체화되지 않은 제제를 투여하고 난 뒤 인 시츄(예, 위장)에서 형성될 수 있다.
용어 "조성물"은 특정 용량의 특정 성분을 포함하는 산물 뿐만 아니라 특정 용량의 특정 성분의 조합에 의해 직접 또는 간접적으로 형성되는 모든 산물을 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 용매 화합물도 본원에 포함된다. "용매 화합물(solvate)"은 하나 이상의 용매 분자를 가진 본 발명이 화합물의 물리적 혼합물을 의미한다. 이 물리적 혼합물은 수소 결합을 포함한, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관계있다. 특정 예에서, 용매 화합물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고체의 결정 격자에 결합될 때, 분리될 수 있다. "용매 화합물"은 용액상 및 분리상 용매 화합물을 모두 포함한다. 적합한 용매 화합물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "하이드레이트"는 용매 분자가 H2O인 용매 화합물이다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에 있는 화학식 I로 표시되는 화합물에 대한 참조는 이의 염에 대한 참조, 특히 다르게 표시되지 않는 한은 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기산 및/또는 유기산으로 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기염 및/또는 유기염으로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 화학식 I로 표시되는 화합물이 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 모이어티 및 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 카복실릭산과 같은 산성 모이어티를 모두 포함하는 경우에는, 쯔위터 이온(zwitterion)("내부 염")이 형성되며, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 다른 염도 유용하다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 염은 예를 들어 염 침전물과 같은 미디움 또는 액상 미디움에서, 동량의 산 또는 염기로 화합물을 반응시킨 다음에 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
산 부가 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포리에이트(benzenesulforiate), 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트(maleate), 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 알려짐), 언데카노에이트 등을 포함한다.
염기 염의 예는 암모늄 염, 소듐, 리튬 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼린 토금속 염, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(디하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들어 유기 아민)를 가진 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 가진 염을 포함한다. 염기성 질소-포함 그룹은 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 이오다이드), 디알킬 설페이트(예, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 이오다이드), 아랄킬 할라이드(예, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등을 포함한다.
이러한 모든 산성 염 및 염기성 염은 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용가능한 염으로 간주되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 자유로운 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화학식 I로 표시되는 화합물, 염 및 이의 용매 화합물은 이의 호변이성(tautomeric) 형태(예, 아미드 또는 이미노 에테르와 같음)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성 형태는 본 발명의 일부로서 본원에 포함된다.
다양한 치환체 상의 비대칭 탄소 때문에 존재할 수 있는 있는 것들과 같은 본 발명의 화합물(이의 염 및 화합물의 용매 화합물을 포함하는)의 모든 입체이성질체(예, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등)는 거울상 이성질체 형태(비대칭 탄소의 부재하에서만 존재할 수 있음), 로테이머 형태(rotameric form), 아트로피소머(atropisomer) 및 디아스테레오머릭 형태(diastereomeric form)를 포함하며, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 각각의 입체 이성질체는 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없거나, 라세미화합물 또는 다른 화합물, 또는 다르게 선택된 입체 이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천서에 정의된 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 용어 "염", "용매 화합물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 이성질체, 입체이성질체, 로테이머, 타우토머 또는 라세미화합물의 염 및 용매 화합물에 동등하게 적용되는 것으로 간주된다.
본 명세서에 기수된 갈륨 복합체의 모든 다형체(polymorph)는 무정형 형태를 포함하며, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다.
모든 변이체(예, 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 모든 구성물 또는 화학식 I에서 한번 이상 일어난다면, 각 경우에서의 이의 정의는 모든 경우에서의 정의와는 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물에서 유발되는 경우에만 가능하다.
본 출원인은 본 발명의 갈륨 복합체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 화학식 I로 표시되는 화합물을 확인하였다. 이러한 화합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 미합중국 특허 제5,650,386호 및 제5,866,536호 및 미합중국 공개특허 제2004/0048777호에 기술된 바와 같은 기술을 이용하여 예를 들어 아미노카프릴릭산, 아미노카프로익산, 아민부티릭산 및 4-클로로살리실릭산과 같은 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 화학식 I로 표시되는 화합물 상에 존재하는 지방족 사슬의 길이는 세포막 투과성에 영향을 미칠수도 미치지 않을 수도 있다.
본 발명이 갈륨 복합체는 화학식 I로 표시되는 하나 이상의 화합물로 갈륨을 반응시킴으로써, 갈륨 처치를 필요로 하는 환자에게 투여되기 전에 제조될 수 있다. 일반적으로 갈륨은 갈륨 이온의 형태로 있다. 갈륨 이온은 예를 들어 갈륨 클로라이드, 갈륨 나이트레이트, 갈륨 사이트레이트 또는 갈륨 설페이트와 같은 갈륨 염으로부터 유도될 수 있다. 상기 반응은 적합하게 물을 포함하는 적합한 공통 용매에서 일어날 수 있다. 그러나 만약 요구된다면, 유기 용매 또는 액상/유기 용매 혼합물이 복합화를 형성하는데 사용될 수 있다. 적합한 유기 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 클로로포름 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
복합화 반응은 일반적으로 빠르며, 실온에서 약 5분 내지 60분 뒤에 완성되도록 실질적인 반응이 진행될 것이며, 심지어 더 긴 반응 시간 및 더 낮은 온도도 필요할 수 있다. 일반적으로, 모든 미반응된 제제 또는 바람직하지 않은 부산물을 예를 들어 이온 교환 또는 젤 여과 크로마토그래피를 통해 분리하고 난 뒤, 반응 혼합물은 고체 갈륨 복합체를 생산하기 위해 증발 또는 동결 건조될 수 있다. 만약 요구된다면, 갈륨 복합체는 예를 들어, 물, 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올, 에테르, 아세톤, 클로로포름 및 이를 포함하는 혼합물과 같은 적합한 용매로부터 재결정화될 수 있다. 갈륨 복합체의 형태 및 순도는 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 NMR 분광법, IR 분광법, UV/광학 분광법, TLC, HPLC, 질량 스펙트로메트리 및 X-레이 회절 분석을 이용하여 측정될 수 있다.
또한 본 발명의 갈륨 복합체는 복합체화되지 않은 조성을 투여 또는 동시 투여하고 난 뒤에 인 시츄에서, 예를 들어 위장내에서 형성될 수 있다. 예를 들어, 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물은 단일 투여량 형태에 포함될 수 있으며, 갈륨 처치를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있으며, 여기서 상기 두개의 성분은 위장관의 높은 pH에서 복합체를 형성할 수 있다. 선택적으로, 갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물은 분리 투여량 형태로 포함될 수 있으며 동시에 투여되면 실질적으로는 인 시츄에서 복합화가 동시에 일어난다.
비록, 본 발명의 복합체는 갈륨에 대한 참조로서 처음에 기술되지만, 당업자라면, 다른 금속 이온(방사성동위원소 및 비-방사성동위원소)도 화학식 I로 표시되는 화합물을 이용해 복합화될 수 있다는 것을 잘 알 수 있다. 예를 들어, 화학식 I로 표시되는 화합물은 예를 들어 Ca, Sr, Mg, Cr, Zn, Au, Ag, Fe, Ni, Cu 등과 같은 영양 금속 이온의 흡수를 향상시키는데 사용될 수 있다. 화학식 I로 표시되는 화합물은 예를 들어, Au, Ag, Pt, An, Ca, Fe, Mg, Sr, Co 등과 같은 치료학적 금속 이온을 투여하는데 이용될 수 있다. 추가로, 화학식 I로 표시되는 화합물은 예를 들어 Ti, Tc, Sr, Ln, Gd 등과 같은 진단 금속 이온을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 이온-화합물 화학양론(stochiometry)은 금속 이온의 전하, 전기 밀도 및 화학식 I 화합물의 공여 전위, 금속 이온과 화학식 I 화합물 모두의 공간적 영향에 다라 달라질 것이다.
치료학적, 영양학적 및 진단적 금속 이온 전달에 추가로, 화학식 I로 표시되는 화합물은 인체 조직 또는 혈액으로부터 예를 들어, Pb, Al, Cd, Ag, Cu, Sr, Ra, Po 등과 같은 원치않는 금속 이온을 제거하기 위한 제거제(scavenger)로서 사용될 수도 있다.
하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 출원인은 비복합체화된 갈륨 염에 비해 증가된 구강내 생적합성을 나타내는, 갈륨과 화학식 I로 표시되는 화합물의 복합체를 발견하였다. 하기 실시예에 기재된 방법을 이용하면, 당업자라면 증가된 구강내 생적합성을 나타내는 갈륨 복합체를 형성하는데 사용될 수 있는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물을 손쉽게 찾아낼 수 있다. 이처럼, 이러한 갈륨 복합체들(및 증가된 구강내 생적합성을 필수적으로 나타내지 않는 다른 것들)은 예를 들어, 암, 고칼슘혈증, 골다공증, 골감소증, 파제트병, 악성 뼈 질병, 부갑상샘항진증과 조직 손상으로 인한 뼈의 퇴화와 같은 과다한 뼈 재흡수로 특징되는 질병 및 상태의 치료에 사용된다.
이들 및 다른 질병의 치료에 있어서, 치료학적 유효량의 갈륨이 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 갈륨은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 비록, 본 발명의 갈륨 조성물이 특히, 구강내 전달, 다른 적합한 투여 경로, 예를 들어, 비강내, 직장내, 국소, 경피내, 피하내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 관절내, 복강내 및 포막내 전달에 적합하다.
다른 형태의 암, 특히 양성 종양의 치료를 위해, 예를 들어 갈륨-67과 같은 방사성 갈륨을 포함할 수 있는 갈륨이 암 부위에 투여된다. 방사성 갈륨을 포함하는 복합체는 종양의 존재를 검출하기 위한 방사성진단제제로서도 사용될 수 있다. 일반적으로, 약 100 mg 내지 1000 mg의 갈륨이 이러한 목적을 위해 투여되며, 본 발명의 갈륨 복합체 또는 조성물의 투여는 외삽법에 의해 추정될 수 있다.
투여하기 전에 준비된 갈륨 복합체를 위해, 갈륨 조성물은 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 갈륨 복합체를 포함할 수 있다. 만약, 갈륨 복합체가 인 시츄에서 형성되면, 갈륨 조성물은 갈륨, 화학식 I로 표시되는 화합물 및 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물(다르게는 복합체화되거나 그렇지 않은 것)에 들어 있는 화학식 I로 표시되는 화합물에 대한 갈륨의 몰비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:10이고, 더욱 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:5이며, 가장 바람직하게는 약 1:3이다.
선택적으로, 인 시츄 복합체 형성을 위해, 두개의 개별적인 조성물이 투여를 위해 사용될 수 있으며, 한가지는 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 갈륨을 포함하고, 다른 한가지는 화학식 1로 표시되는 화합물과 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 것을 포함한다. 다시, 이러한 조성물들에 포함되어 있는 화학식 I로 표시되는 화합물에 대한 갈륨의 몰비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:10이고, 더욱 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:5이며, 가장 바람직하게는 약 1:3이다.
선택된 특정 약제학적 부형제(들) 뿐만 아니라 조성물의 형태의 원하는 투여 경로에 따라 최소한 달라질 것이다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 당업계에 널리 공지된 방법, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, (Gennaro ed., 20th ed.2000)에 공지되어 있다.
예를 들어, 구강내 투여를 위해 사용되는 경우, 바람직하게는 갈륨 조성물은 예를 들어 당, 락토오스, 덱스트란 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 고형 부형제와 결합한 고형 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet) 또는 당의정의 형태가 될 수 있다. 또한, 갈륨 조성물은 예를 들어 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 말티톨, 수크로즈 또는 포스페이트나 카보네이트 완충제와 같은 약제학적으로 허용가능한 완충제와 같은 액상 부형제와 결합한 용액, 현탁액 또는 에멀젼이 될 수 있다.
투여하기 전에 준비된 갈륨 복합체의 구강내 투여를 위해, 위의 산성상태에 대한 복합체의 노출을 피하거나 줄이고 위장관내에서의 복합체의 분비를 가능하게 하며, 이를 통해 혈관내로의 갈륨의 전달을 증가시키기 위해서는 하나 이상의 여러가지 시도가 이루어져야 한다. 예를 들어, 갈륨 복합체(또는 유사한 화합물)를 형성하는데 사용된 화학식 I로 표시되는 과량의 자유 화합물이 위 내부의 복합한 상태를 중화시키기 위해 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
지연된 분비 형태의 약제학적 조성물을 제형화하기 위한 다른 시도로서, 갈륨 복합체의 최소한 일부가 위장 관에 도달할 때가지 분비되어야 하지 않는 방법이 있다. 한가지 방법은 겔, 바람직하게는 예를 들어 복합체를 흡수하여 위에서 매우 느리게 분비하게 하고 복합체의 대부분이 위장에서 분비될 수 있게 하는 폴리머화된 폴리에틸렌 글리콜 하이드로겔과 같은 하이드로겔로 갈륨 복합체를 제형화하는 것이다. 이러한 지연된 분비 제형의 제조, 특히 하이드로겔을 포함하는 것은 당업계에 널리 알려져 있다.
선택적으로, 갈륨 복합체는 위장관의 높은 pH에 도달할 때까지 복합체의 분비가 저해되거나 억제되도록 캡슐화될 수 있다. 예를 들어, 갈륨 복합체는 위의 산성 조건하에서는 분해되지 않지만 위장의 높은 pH에서 복합체를 분비하는 리포좀, 바람직하게는 포스포리피트 내에 미세캡슐화될 수 있다.
특히 바람직한 캡슐화 시도는 pH가 약 5 또는 6 이상에 도달할 때까지 갈륨 복합체의 분비를 저해 또는 억제하기 위해 장(enteric) 코팅하는데 사용하는 것이다. 장 코팅을 하기에 바람직한 물질로는 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 예를 들어 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리(메쓰)아크릴레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트/디에틸프탈레이트를 포함한다. 위의 pH가 식후에 높아지기 때문에, 구강내 제형이 사용되더라도, 이때 갈륨 복합체를 투여하는 것이 이점이 있을 것이다.
일반적으로 본원에 기술된 약제학적 조성물은 약 1 내지 99 중량 퍼센트의 갈륨을 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 허용가능한 부형제가 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 때, 상기 조성물은 약 1 내지 99 중량 퍼센트의 부형제를 포함한다. 또한, 상기 조성물이 위의 산성 조건하에서 복합체의 분해를 저해하기 위한 충분한 양의 수단을 포함할 때, 이러한 수단을 포함하는 물질은 조성물의 약 98 중량 퍼센트 이상으로 약제학적 조성물에 포함된다.
투여량은 뼈로부터 칼슘의 과다한 재흡수(예, 암, 고칼슘혈증, 골다공증, 골감소증, 파제트 병 등으로부터 유래된)를 치료하기 위해 약제학적 활성 혈장 갈륨 농도를 제공하도록 선별되어야 하며, 약 0.1-5.0 ㎍/ml, 바람직하게는 0.5-2.0 ㎍/ml이 된다. 이러한 혈중 레벨은 매일마다 약 0.1-2.0 그램의 갈륨을 투여함으로써 실현된다.
암-관련 고칼슘혈증을 포함하는 암의 다양한 형태를 치료하기 위해, 갈륨은 일반적으로 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 바람직하게는 0.5 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 범위로 투여되며, 이때, 본 발명의 갈륨 복합체 및 조성물의 투여는 외삽법으로 추정될 수 있다. 이러한 투여량은 단일 투여량 또는 더 적은 용량의 횟수로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 특정 구현예는 하기 실시예에 기술된다. 실시예는 단지 예시로서, 본 명세서의 범위를 제한하지는 않는다.
도 1은 시간에 따른 갈륨 나이트레이트의 생적합성 그래프를 보여준다.
실시예 1
갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물의 복합체(즉, "복합 제제")는 다음과 같이 제조된다. 복합 제제는 단일가 알칼리 금속 또는 다른 다가 양이온성 염이 존재 또는 존재하지 않는 조건하에서, 에탄올에 용해하고, 액상 또는 유기 용매에 들어 있는 고체 또는 용액으로서 클로라이드, 나이트레이트 또는 설페이트와 같은 단순 갈륨 염과 혼합한 뒤, 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 뒤 잔류물을 클로로포름에 현탁시킨다. 클로로포름에 들어있는 갈륨 복합체는 과량의 갈륨 및 카운터-이온을 순수한 물로 추출함으로써 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 클로로포름 용매는 증발시키고, 잔류물은 과량의 메탄올에 재현탁시킨다. 정제된 갈륨 복합체는 메탄올 용매의 부분 증발로 결정화하고, 여과로 회수한 뒤 공기-건조시키거나 압력하에서 건조시킨다.
실시예 2
갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물의 복합체(즉, "복합 제제")는 다음과 같이 제조된다. 복합 제제는 단일가 알칼리 금속 염이 존재 또는 존재하지 않는 조건하에서, 순수 메탄올, 순수 에탄올, 또는 다른 순수 알코올, 또는 메탄올/디클로로메탄의 1:1 혼합물과 같은 다른 적합한 용매 혼합물, 또는 클로로포름과 같은 다른 유기 용매 또는 다른 적합한 용매 시스템에 용해하고, 액상 또는 유기 용매에 들어 있는 고체 또는 용액으로서 클로라이드, 나이트레이트 또는 설페이트와 같은 단순 갈륨 염과 혼합한 뒤, 15시간 동안 환류시킨다. 침전된 갈륨 복합체를 여과 하고, 적합한 용매 시스템에서 세척하고, 물로 세척한 뒤 공기-건조시키거나 압력하에서 건조시킨다.
실시예 3
갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물의 복합체(즉, "복합 제제")는 다음과 같이 제조된다. 복합 제제는 단일가 알칼리 금속 또는 다른 단일가 양이온성 염이 존재 또는 존재하지 않는 조건하에서, 물, 생리식염수, 포스페이트 버퍼 살린, 세포 배양 미디움 또는 다른 생리학적으로 이용가능한 용매 시스템에 용해하고, 액상 또는 유기 용매에 들어 있는 고체 또는 용액으로서 클로라이드, 나이트레이트 또는 설페이트와 같은 단순 갈륨 염과 혼합한 뒤, 복합체가 형성될 때까지 놓아두고, 형성과정은 UV-가시광 분광기로 모니터하였다.
실시예 4
갈륨 및 화학식 I로 표시되는 화합물의 복합체(즉, "복합 제제")는 다음과 같이 제조된다. 복합 제제는 단일가 알칼리 금속 또는 다른 단일가 양이온성 염이 존재 또는 존재하지 않는 조건하에서, 물, 생리식염수, 포스페이트 버퍼 살린, 세포 배양 미디움 또는 다른 생리학적으로 이용가능한 용매 시스템에 용해하고, 액상 또는 유기 용매에 들어 있는 고체 또는 용액으로서 클로라이드, 나이트레이트 또는 설페이트와 같은 단순 갈륨 염과 혼합한 뒤, 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 Bio-Rad AG 50W-X8 또는 Bio-Rad AG 50W-X4와 같은 양이온-교환 컬럼 매트릭스에 로딩한 뒤, 과량의 화합물 및 자유 갈륨 및 다른 이온을 제거하기 위해 물과 같은 적합한 용매로 세척하였다. 갈륨 복합체는 1M NH4OH/NH4Cl, pH 9 또는 0.1M 내지 1M의 직선 농도구배의 NH4OH/아세틱산, pH 6.0와 같은 적합한 용출제를 이용한 이온 교환 컬럼으로부터 용출하였다. 갈륨 복합체의 용출은 이 복합체를 검출하기에 적합한 파장, 즉 220 nm에서 분광법으로 모니터하였다. 이 용출물은 증발과 같은 적당한 방법을 이용하여 농축하였으며, 농축된 용출물로부터의 과량의 모든 침전 염은 여과로 제거하였다. 농축된 용출물 내에 들어 있는 과량의 염은 세파덱스 G10과 같은 적당한 젤 여과 매트릭스를 통해 통과시켜 제거하였다. 농축된 용출물을 탈염 컬럼에 로딩한 뒤 세척하고 증류수로 용출하였다. 염이 없는 용출물을 증발과 같은 적합한 방법을 사용하여 다시 농축하였다.
실시예 5
갈륨 복합체의 형성 및 순도는 여러가지 일반적인 방법으로 측정하였다.
1 H 및 13 C NMR 분광법
갈륨 복합체의 형성을 확인하고, 갈륨-화합물 원자 상호관계는 기록으로 확인하고, 1H 및 13C NMR 분광법으로 비교하였으며, 20 내지 900 MHz로 스캔하여 갈륨-화합물 복합체 대(versus) 산화 중수소, 중수소화된 클로로포름 또는 다른 적합한 중수소화된 용매를 Bruker DRX 500 및 AM400 NMR 분광기와 같은 기기를 이용하여 표준 방법에 따라 비교하였다. 테트라메틸실란의 흡광도 또는 일부 화합물에 대한 특정 하이드록실 그룹 수소의 손실에 대한 수소 및 탄소 핵 흡광도의 백만분의 일 의 쉬프트는 갈륨-화합물 상호관계를 나타내어 준다.
IR 분광법
갈륨 복합체의 형성을 확인하였으며 갈륨-화합물 원자 상호관계는 Bruker IFS 분광기와 같은 장비상에서 부리에(Fourier) 트랜스폼 적외선 분광기(FT-IR)를 사용하여 기록하고 비교하였다. 갈륨 복합체 및 원래 화합물 단독의 고체 샘플을 NaCl, KBr, 또는 다른 적합한 IR 윈도우 무릴 사이에 놓고, IR 분광기를 통해 스캔하였다. 갈륨 복합체 및 자유 화합물 간의 독특한 쉬프트 진동 빈도는 갈륨의 존재 또는 부재하여서 특정 C=C, C=O, C-OH, C-NH 및 C=N 그룹의 흡광도 변화로 관찰할 수 있다.
UV -가시광 분광법
갈륨 복합체의 형성은 근접 UV-가시광 흡광 분광기로 기록하고 비교하여 확인하였으며, Cary-1E UV-Vis 분광광도계 및 표준 1cm 쿼츠 큐벳과 같은 장비를 사용하여 메탄올에 녹아 있는 자유 화합물 대(versus) 물, 메탄올, 또는 다른 적합한 용매에 녹아있는 갈륨 복합체를 225 내지 700 nm에서 스캔하였다. 복합체 형성은 흡광 최소 및 최대에서의 뚜렷한 파장 쉬프트, 및/또는 각 갈륨 복합체 대(versus) 원래 화합물 단독에 대해 측정된 흡광 최소 및 최대에서의 몰 소멸 계수에서의 변화로 표시하였다.
박막 크로마토그래피
갈륨 복합체의 순도는 80％ 메탄올/20％ 물과 같은 적합한 용매 상, 10％ 페릭 클로라이드 스프레이와 같은 검출 시스템을 이용하여 실리카 겔 플레이트 상에 서 박막 크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. TLC 플레이트 상에서의 스팟의 위치의이동 및 각 샘플당 스팟의 개수는 갈륨 복합체 및 자유 화합물을 나타낼 것이다.
고성능 액체 크로마토그래피
갈륨 복합체의 형성 및 순도는 물, 트리플루오로아세틱산, 메탄올 또는 적합한 혼합물과 같은 적합한 용매 구배를 이용하여, Lichrosorb RP8, 10 마이크로미터 직경 비드와 같은 적합한 컬럼 상에서 HPLC 분석으로 측정하였다. 용출은 220 나노미터와 같은 적합한 파장에서 흡광도로 모니터하였다.
질량 분광법
갈륨 복합체의 형성은 Finnigan MAT 90 질량 분광기와 같은 장비 상에서 질량 분광을 측정함으로써 확인하였다. 복합체 형성은 원래의 장 화합물에 대한 복합체의 질량 피크에서의 쉬프트에 의해 나타난다.
X- 레이 구조 분석
갈륨 복합체의 X-레이 구조는 Nonius KappaCCD 회절계와 같은 장비상에서 X-레이 회절 패턴 관철을 수행함으로써 확인하였다. 결정학상 구조는 DENZO-SMN, SORTAV, SHELXS-97, SHELXL-97과 같은 적당한 소프트웨어 패키지를 이용하여 해석하였으며, SCHAKAL과 같은 그래픽 소프트웨어를 이용하여 나타내었다. 갈륨 복합체의 형성은 기본 결정 구조 공간 그룹에서의 변화 및/또는 회절 패턴에서의 차이, 그리고 화합물 단독에 의해 형성된 결정과 상대적으로 갈륨 복합체 결정에 삽입될 수 있는 화합물 및 다른 이온에 대한 갈륨 이온의 상대적인 위치를 나타내는 최종 해석된 구조에서 확인된다.
참조문헌
Snow, Biochem. J. 115:199-205(1996), Adjimani et al., J. Bacteriol. 169:3664-3668(1987), Sharman et al., Biochem. J. 305:187-196 (1995), Richardson, Antimicrob. Agents Chemother. 41:2061-2063 (1997), Albrecht et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:4867-4872 (2002), Filik et al., Anal. Sci. 18:955-957(2002).
실시예 6
갈륨 나이트레이트 및 화학식 I로 표시되는 화합물의 정제 투여 형태(즉, "복합 제제")는 다음과 같이 제조하였다. 갈륨 나이트레이트 하이드레이트의 무게를 잰뒤, 적당한 크기의 스크리닝 또는 밀을 통해 스크리닝함으로써 분해하였다. 그리고 난 뒤, 크기분리된 물질은 결합제 용액 및 희석제를 이용해 높은 전단 입자기에서 습윤 입자화된다. 습윤 입자는 트레이 건조기에서 건조되어 피정의 물 함유물이 된다. 그리고 난뒤, 갈륨 나이트레이트 입자가 스크리닝되고 복합 제제, 결합제/희석제, 윤활제, 붕해제 및 글리던트(glidant)로 혼합된다. 그리고 난뒤, 블렌딩은 트윈 쉘 또는 빈 블렌더에서 수행된다. 최종 블렌드는 표준 고속 로터 정제 프레스를 이용해 정제로 압축된다. 경화도, 프리어빌러티(friability) 및 분해와 같은 적합한 약제학적 특성을 가진 정제를 팬 코팅기 또는 유동화된 베드 코팅기를 이용하여 필름 코팅 또는 장내 코팅된다.
Figure 112008031714682-PCT00003
실시예 7
쥐에서의 갈륨 혈장 레벨은 다양한 갈륨 조성물을 투여하고 난 뒤 1시간까지 다양한 시간 포인트에서 확인하였다. 조성물 1은 정맥내 투여된 갈륨 나이트레이트(5.5 mg/kg)이었다. 조성물 2는 구강내 투여된 갈륨 나이트레이트(55 mg/kg)이었다. 조성물 3은 구강내로 투여된, 하기 구조식-여기서 n=7이고 Z=H임-의 담체를 포함하는 본 발명에 따른 화합물(200 mg/kg)과 조합으로 존재하는 갈륨 나이트레이트(55 mg/kg)이었다:
Figure 112008031714682-PCT00004
조성물 4는 구강내로 투여된, 하기 구조식을 갖는 화합물(200 mg/kg)과 조합되어 있는 갈륨 나이트레이트(55 mg/kg)이었다:
Figure 112008031714682-PCT00005
도 1에 표시된 바와 같이, 조성물 3은 구강내로 투여(조성물 2)된 갈륨 나이트레이트(GaNO3) 단독에 비해 훨씬 큰 구강내 생적합성을 나타내었다. 조성물 3은 조성물 4에 비해 실질적으로 훨씬 큰 구강내 적합성을 나타내었다. 종합하면, 조성물 4를 투여하고 난 뒤의 갈륨의 혈장 레벨은 GaNO3 단독으로 구강내 투여(조성물 2) 이후에 생성된 레벨에 비교할 만하였다. 평균하면, 본 발명에 따른 화합물과 조합된 갈륨의 구강내 투여는 갈륨 단독으로 구강내 투여한 것에 비해 약 3배 내지 약 10배 정도 증가된 갈륨의 생적합성을 나타내었다.
비록, 본 발명은 특정 구현예에 대한 참조로서 기술되었지만, 이들 구현예는 단지 본 발명의 원리 및 적용의 단지 예시인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수많은 변형이 예시 구현예에 적용되며, 다른 조정은 하기 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 정신과 범위로부터 구분되지 않으면서 이루어져야 하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 언급된 모든 공개문헌, 특허 공개 및 비-특허 공개 모두는 본 발명이 속하는 당업자의 기술의 레벨의 표시이다. 이러한 모든 공개문헌들은 만약 각각의 공개문헌이 참조문헌으로써 삽입됨으로써 특정하게 그리고 개별적으로 표시되는 경우, 동일한 범위로 참조문헌으로써 전체가 삽입된다.

Claims (15)

  1. 갈륨(gallium) 및 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 갈륨 복합체:
    <화학식 I>
    2-OH-Ar-CR1-NR2-R3-COOH
    상기 식에서, 2-OH-Ar은 선택적으로 치환된 2-하이드록시아릴;
    R1은 -OH 또는 =O;
    R2는 수소, 하이드록실 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알케닐; 및
    R3는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C1-C24 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C10 알킬아릴, C1-C10 아릴알킬, C2-C10 알케닐아릴, C2-C10 아릴알케닐, C2-C10 알키니아릴 또는 C2-C10 아릴알키닐이고, 선택적으로는 O, N, S 또는 이의 조합에 의해 인터럽트됨.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 갈륨 복합체:
    Figure 112008031714682-PCT00006
    상기 식에서 Z는 H 또는 할로이고, n은 3-11임.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 Z가 H이고 n이 7 또는 9이거나, Z가 클로린이고 n이 3인 것을 특징으로 하는 갈륨 복합체.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 갈륨 복합체:
    Figure 112008031714682-PCT00007
    상기 식에서 n은 3-11임.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 n이 9인 것을 특징으로 하는 갈륨 복합체.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 복합체가 비복합체 갈륨에 비해, 투여하는 동안 구강내 생적합성이 향상되는 것을 특징으로 하는 갈륨 복합체.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 구강내 생적합성이 투여후 약 1시간까지 약 3배 내 지 약 10배 증가하는 것을 특징으로 하는 갈륨 복합체.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물로 갈륨을 반응시키는 단계를 포함하는, 갈륨 복합체 제조 방법.
  9. 갈륨, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물 및 최소한 하나의 약제학적 허용가능한 부형제를 포함하는, 환자에 갈륨을 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 조성물이 위장의 산성 조건 하에서 갈륨 복합체의 분해를 저해하는 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 수단이 하이드로겔, 리포좀, 장 코팅 또는 이의 조합을 포함하며, 위의 산성 조건 하에서 갈륨 복합체의 분해를 저해하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 갈륨이 갈륨 나이트레이트의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 과량의 뼈 재흡수를 특징으로 하는 상태 또는 질병을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 질병 또는 상태가 암, 고칼슘혈증, 골다공증, 골감소증, 파제트 병(Paget's disease), 악성 뼈 질환, 부갑상샘항진증 및 조직 손상에 의해 유발되는 뼈의 퇴화로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 약물이 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 투여량의 갈륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020087010660A 2005-11-04 2006-10-20 약제학적 갈륨 조성물 및 이를 이용한 방법 KR20080072830A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73338805P 2005-11-04 2005-11-04
US60/733,388 2005-11-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080072830A true KR20080072830A (ko) 2008-08-07

Family

ID=38023756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087010660A KR20080072830A (ko) 2005-11-04 2006-10-20 약제학적 갈륨 조성물 및 이를 이용한 방법

Country Status (13)

Country Link
US (3) US7354952B2 (ko)
EP (1) EP1948159A4 (ko)
JP (1) JP2009514856A (ko)
KR (1) KR20080072830A (ko)
CN (1) CN101296694A (ko)
AU (1) AU2006312117A1 (ko)
BR (1) BRPI0618096A2 (ko)
CA (1) CA2626029A1 (ko)
CR (1) CR9937A (ko)
EA (1) EA200801261A1 (ko)
IL (1) IL190239A0 (ko)
WO (1) WO2007055885A2 (ko)
ZA (1) ZA200803283B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1830831B1 (en) * 2004-12-29 2015-01-21 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations of gallium salts
AU2006312117A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Genta Incorporated Pharmaceutical gallium compositions and methods
PT2215047E (pt) 2007-11-02 2014-01-20 Emisphere Tech Inc Processo para o tratamento da deficiência de vitamina b12
US20090275654A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Genta Incorporated Pharmaceutical Gallium Compositions and Methods
EP2413698A4 (en) * 2009-03-30 2013-07-10 Niiki Pharma Inc PROCESS FOR TREATING OSTEOPOROSIS
WO2010117992A2 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 Lawrence Bernstein Coupled identification and treatment of cancer
WO2010129031A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Map Pharmaceuticals, Inc. Gallium complexes with polyalcohols and methods of use
AU2011220867B2 (en) * 2010-02-24 2014-05-15 Emisphere Technologies, Inc. Oral B12 therapy
US20120245135A1 (en) * 2011-03-24 2012-09-27 Genta Incorporated Gallium Complexes, Pharmaceutical Compositions And Methods Of Use
US9205108B2 (en) 2012-08-13 2015-12-08 Jan M. Troup Treatment of traumatic brain injury by using gallium compounds to reduce oxidative stress levels
MX368045B (es) * 2012-08-23 2019-09-17 Emisphere Tech Inc Compuestos de diisopropanolamina y dietanolamina de fenoxialquilo para la administracion de agentes activos.
BR112019016400A2 (pt) * 2017-02-10 2020-04-07 Altum Pharmaceuticals Inc composições de complexos de gálio (iii) para administração oral
US10507218B2 (en) 2018-02-22 2019-12-17 Lipidrisk, Llc Treatment of cardiovascular disease by using gallium compounds to bind calcified lesions

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004951A (en) 1989-11-22 1999-12-21 Bernstein; Lawrence Richard Administration of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to provide physiologically active gallium levels in a mammalian individual
US5574027A (en) 1989-11-22 1996-11-12 Bernstein; Lawrence R. Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones
US5258376A (en) 1989-11-22 1993-11-02 Bernstein Lawrence R Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones
AU7981791A (en) 1990-05-24 1991-12-10 Fujisawa, Inc. Orally administrable gallium compositions and methods of treatment therewith
US5196412A (en) 1991-03-06 1993-03-23 Johnson Matthey, Inc. Gallium compounds
GB9111689D0 (en) 1991-05-31 1991-07-24 Johnson Matthey Plc Gallium compounds
AU2360092A (en) 1991-07-25 1993-02-23 Les Laboratoires Meram Gallium (iii) complexes, process for their obtention and pharmaceutical compositions containing them
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
UA80248C2 (en) 2000-06-29 2007-09-10 Compounds and compositions for delivering active agents
US7297794B2 (en) 2001-11-13 2007-11-20 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy amine compounds and compositions for delivering active agents
WO2005062874A2 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1830831B1 (en) 2004-12-29 2015-01-21 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations of gallium salts
AU2006312117A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Genta Incorporated Pharmaceutical gallium compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
IL190239A0 (en) 2008-11-03
WO2007055885A2 (en) 2007-05-18
AU2006312117A1 (en) 2007-05-18
CN101296694A (zh) 2008-10-29
CR9937A (es) 2008-06-26
EP1948159A4 (en) 2011-10-12
US7842724B2 (en) 2010-11-30
WO2007055885A3 (en) 2007-07-12
EP1948159A2 (en) 2008-07-30
EA200801261A1 (ru) 2008-08-29
US7354952B2 (en) 2008-04-08
US20080166296A1 (en) 2008-07-10
US20080160103A1 (en) 2008-07-03
ZA200803283B (en) 2009-11-25
US7456215B2 (en) 2008-11-25
US20070105953A1 (en) 2007-05-10
JP2009514856A (ja) 2009-04-09
CA2626029A1 (en) 2007-05-18
BRPI0618096A2 (pt) 2011-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080072830A (ko) 약제학적 갈륨 조성물 및 이를 이용한 방법
CN106255679B (zh) 用作nav通道抑制剂的杂环化合物及其用途
UA118280C2 (uk) Анелована гетероциклічна сполука
CN108602776A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CN104470930B (zh) 杂环化合物和它们的使用方法
CN108117546A (zh) Atp-结合盒转运蛋白调节剂
EP2797892B1 (de) Pyridinonderivate als gewebetransglutaminaseinhibitoren
CN110418796A (zh) 托法替尼(tofacitinib)的葡萄糖苷酸前药
CN101808988A (zh) 用于肿瘤治疗的哌啶和哌嗪衍生物
CN108290887A (zh) 用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为task-1和task-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
CN101360488A (zh) 化合物
CN110267945A (zh) 氰基取代的吲哚化合物及其作为lsd1抑制剂的用途
KR20140025496A (ko) 암 및 뼈 암 통증의 치료방법
TW201014846A (en) Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
CN110003178A (zh) 二杂芳基化合物及其用途
CN107428765A (zh) 用作irak抑制剂的哒嗪酮类大环化合物及其用途
CN103889981A (zh) 作为抗癌剂的三环化合物
WO2015046482A1 (ja) ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
JP7346425B2 (ja) 疾患を治療するためのジヒドロセラミドデサチュラーゼ阻害剤
CN110003212A (zh) A3腺苷受体激动剂
CN105517549B (zh) CaMKII抑制剂和其用途
KR20130108985A (ko) (6，7-디히드로-2-니트로-5ｈ-이미다졸[2,1-ｂ][1,3]옥사진-6-일)아미드 화합물, 그의 제조방법 및 용도
CN102946882B (zh) 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
JP2021523934A (ja) ミトコンドリア脱共役剤として有用なアミノピラジンおよび関連化合物
EP2961391B1 (en) Formulation comprising benzothiazolone compound

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid