BRPI0618096A2 - composições farmacêuticas de gálio e métodos - Google Patents

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Abstract

<b>COMPOSIçõES FARMACêUTICAS DE GáLIO E MéTODOS<d> A presente invenção se refere à novas composições farmacêuticas de gálio, que incluem complexos de gálio que tem biodisponibilidade oral incrementada, com relação a sais de gálio no formados em complexos. Tais composições são empregadas não tratamento de condições y doenças nas quais, a inibição da resorção anormalmente acrescida de cálcio se deseja, que inclui câncer, hipercalcemia, osteoporose, osteopenia e doença de Paget. Também, são proporcionados métodos de preparação e tratamento.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE GÁLIO E MÉTODOSCAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se em geral, a composiçõesfarmacêuticas de gálio, que incluem complexos de gálio que têm biodisponibilidade oral aumentada com relação a sais degálio não formados em complexos, e usos das mesmas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O gálio demonstrou valor farmacêutico para otratamento de muitos transtornos animais e humanos que incluem hipercalcemia, câncer e especialmente, certasdoenças ósseas metabólicas ou degenerativas amplamenteespalhadas, tais como osteoporose e doença de Paget. Porexemplo, numerosos estudos clínicos mostraram o gálio porter atividade antineoplásica, bem como a capacidade para reduzir alterações ósseas normalmente altas na doença dePaget (revisado em Bernstein, Therapeutic GalliumCompounds, in Metallotherapeutic Drugs and Meta-BasedDiagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine 259-227(Gielen and Tiekink eds., 2005)). 0 gálio é atualmenteaprovado para uso nos Estados Unidos como uma solução de
nitrato de gálio citrato-quelada para infusão intravenosa(Ganate®) para tratar hipercalcemia de malignidades.
Devido a esta utilidade estabelecida, no entanto, ouso de gálio no tratamento de tais doenças é dificultado pelo fato com que o gálio iônico, na forma de sais, taiscomo nitrato e cloreto, carece de alta biodisponibilidadequando administrado oralmente. A baixa biodisponibilidadede sais de gálio oralmente administrada requer que já sejadose praticamente alta de gálio oralmente administrada, seja administrado ao paciente ou que o gálio sejaadministrado através de meios não orais (por exemplo,administração intravenosa). Atualmente, a administraçãooral de tais sais de gálio não se acredita seja prático comcondições crônicas, tais como osteoporose e doença dePaget, devido a sua baixa biodisponibilidade.
Foram feitos esforços por aumentar abiodisponibilidade de gálio oralmente administrado,particularmente através da formação de complexos químicos.Vários complexos de gálio foram identificados quedemonstram a biodisponibilidade oral aumentada, que inclui,por exemplo, maleato de gálio (vide por exemplo, Bernsteinet al., Metal-Based Drugs 7:33-47 (2000); Patentes norte-americanas Nos. 5,258,376; 5,574,027; 5,883,088; 5,968,922;5,9 9 8;3 9 7; 6,004,951; 6,048,851; 6,087,354)) e 8-quinolinolato de gálio (vide por exemplo, Collery et al. ,Anti-câncer Res. 16:687-692 (1996); Patente Norte-americanaNo. 5,525,598; Patente Européia No. EP 0 599 881;Solicitação Internacional No. PCT/EP92/01687). Outroscomplexos de gálio terapêuticos são descritos, por exemplo,Arion et al. , J. Inorg. Biochem. 91:298-305 (2002);Chitambar et al. , Clin. Câncer Res. 2:1009-1015 (1996);Stojilkovic et ao., Mol. Microbiol. 31:429-442 (1999);Patentes Norte-americanas Nos. 5,196,412; 5,281,578; eSolicitação Internacional No. PCT/US91/03599. Existe umanecessidade contínua, no entanto, para o desenvolvimento denovas composições farmacêuticas de gálio, particularmentecomplexos de gálio que têm biodisponibilidade oralmelhorada.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Modalidades da presente invenção proporcionam novascomposições farmacêuticas de gálio e métodos para tratarcondições e doenças nas quais se deseja a inibição daresorção de cálcio anormalmente aumentada. Maisparticularmente, modalidades da presente invenção, alémdisso, proporcionam novos complexos de gálio que têmbiodisponibilidade oral aumentada e métodos para tratarcondições e doenças tais como câncer, .hipercalcemia,osteoporose, osteopenia e doença de Paget, usando taiscomplexos.
Por conseguinte, um aspecto da presente invenção édirecionado a um complexo de gálio que compreende, gálio eum composto representado pela fórmula estrutural I:
2-OH-Ar-CR1-NR2-R3-COOH I
onde 2-OH-Ar é um 2-hidroxiarila opcionalmentesubstituído;
R1 é -OH ou =O;
R2 é hidrogênio, hidroxila ou um alquila C1-C4opcionalmente substituído, alcoxi C1-C4, ou alquinila C2-C4;y
R3 é um arila, heteroarila, cicloalquila,heterociclilo, alquila C1-C24, alquinila C2-C20, alquinilaC2-C20, alquilarila C1-C10, arilalquila C1-C10, alquenilarilaC2-C10, arilalquinila C2-C10, alquinilarila C2-C10 oarilalquinila C2-C10 opcionalmente substituído, o qualopcionalmente é interrompido por 0, N, S o qualquercombinação dos mesmos.
Outro aspecto da presente invenção se dirige a ummétodo para preparar um complexo de gálio que compreendefazer reagir gálio com um composto representado pelafórmula estrutural I, sob condições suficientes para formaro referido complexo de gálio. Em algumas modalidades, ocomplexo de gálio é preparado antes da administração a umpaciente. Em outras modalidades, o complexo de gálio éformado in situ depois da administração.
Outro aspecto da presente invenção se dirige a umacomposição farmacêutica para administrar gálio a umpaciente que compreende gálio, um composto representadopela fórmula estrutural I, e pelo menos um excipiente defarmacêutica aceitável. Em algumas modalidades, o gálio e ocomposto representado pela fórmula estrutural I, sãoformados em complexos antes da administração da composição.Em outras modalidades, forma-se um complexo de gálio insitu depois da administração da composição.
Outro aspecto da presente invenção está direcionada aum método para administrar gálio a um paciente quecompreende administrar ao referido paciente uma composiçãofarmacêutica que compreende gálio, um composto representadopela fórmula estrutural I e pelo menos, um excipiente deforma farmacêutica aceitável. Em algumas modalidades, ogálio e o composto representado pela fórmula estrutural I,são formados em complexos antes da administração dacomposição. Em outras modalidades, forma-se um complexo degálio in situ depois da administração da composição.
Outro aspecto da presente invenção está direcionado aum método para tratar uma condição ou doença caracterizadapor uma excessiva resorção óssea que compreende administrara um paciente com necessidade de tal tratamento, umaquantia terapeuticamente efetiva de gálio e um compostorepresentado pela fórmula estrutural I. Em algumasmodalidades, o gálio e o composto representado pela fórmulaestrutural I, estão em uma composição farmacêutica dedosagem individual. Em modalidades adicionais, o gálio e ocomposto representado pela fórmula estrutural I, sãoformados em complexos antes da administração oral. Emoutras modalidades, a formação de complexos ocorre depoisda administração oral.
Outro aspecto da presente invenção está direcionada aum método para incrementar a biodisponibilidade oral degálio que compreende formar em complexos gálio com umcomposto representado pela fórmula estrutural I. Em algumasmodalidades, o gálio e o composto representado pela fórmulaestrutural I são formados em complexos antes daadministração oral. Em outras modalidades, a formação decomplexos ocorre depois da administração oral.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 mostra um gráfico da biodisponibilidade denitrato de gálio com o tempo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a complexos de gálio quecompreendem, gálio e um composto representado pela fórmulaestrutural I, onde Ri, R2 y R3 são como se definemanteriormente. Os compostos representados pela fórmulaestrutural I, podem ser administrados como misturasracêmicas ou compostos enantioméricamente puros.
Por conseguinte, um grupo de compostos preferenciaispara uso nos complexos de gálio da presente invenção, sãocompostos representados pela fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>onde Z é H ou halo e η é 3-11.
Compostos particularmente preferenciais deste grupoincluem aqueles onde Z é H e n é 7, onde Z é H e n é 9 eonde Z é Cl e n é 3.
Outro grupo de compostos preferenciais para uso noscomplexos de gálio da presente invenção, são compostosrepresentados pela fórmula estrutural I, onde 2-OH-Ar é 2-hidroxifenilo, R1 é HO-, R2 é H e R3 é um alquila C1-C24opcionalmente substituído.
Por conseguinte, outro grupo de compostospreferenciais para uso nos complexos de gálio da presenteinvenção, são compostos representados pela fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde n é 3-11.
Compostos particularmente preferenciais deste grupoincluem aqueles onde n é 9.
Exceto onde se declare de outro modo, as seguintesdefinições são aplicadas através da presente especificaçãoe reivindicações. Estas definições são aplicadas a respeitode se um termo é usado por si mesmo ou em combinação comoutros termos. Por exemplo, a definição de "alquila" aplicaa "alquila, bem como, também as porções "alquila" de"alcoxi", "alquilamino", etc.
"Paciente" inclui tanto humanos quanto outros animais.
"Mamífero" significa humano e outros animaismamíferos.O termo "tratar" ou "tratamento" de um estado,transtorno, doença ou condição como se usa neste documentosignifica: (1) prevenir ou atrasar a aparição de sintomasclínicos do estado, transtorno, doença ou condição que sedesenvolve em um mamífero que pode ser afligido com o pré-disposto ao estado, transtorno, doença ou condição, masainda não experimenta ou apresenta sintomas clínicos ousub-clínicos do estado, transtorno ou condição, (2) inibiro estado, transtorno, doença ou condição, ou seja, deter oureduzir o desenvolvimento da doença ou no mínimo um sintomaclínico ou sub-clínico do mesmo, ou (3) aliviar a doença,ou seja, causar regressão do estado, transtorno ou condiçãoou pelo menos de seus sintomas clínicos ou sub-clínicos. 0benefício a um sujeito a ser tratado é estatisticamentesignificante ou pelo menos perceptível ao paciente e/ou aoespecialista.
"Quantia efetiva" e "quantidade terapeuticamenteefetiva" significam a quantidade de um composto que, quandose administra a um mamífero para tratar um estado,transtorno, doença ou condição, é suficiente para efetuartal tratamento. A quantidade efetiva ou quantidadeterapeuticamente efetiva variará dependendo do composto, adoença e sua severidade, e a idade, peso, condição física esensibilidade do indivíduo a ser tratado.
"Fornecer" e "administrar" significam proporcionar umaquantidade terapeuticamente efetiva de um ingrediente ativoa uma localização particular ou localizações dentro de umhospedeiro que causa uma concentração sangüíneaterapeuticamente efetiva do ingrediente ativo nalocalização ou localizações particulares. Isto pode serrealizado, por exemplo, por administração local ousistêmica do ingrediente ativo ao hospedeiro.
0 termo "co-administração" compreende a administraçãode um primeiro e segundo agente (por exemplo, gálio e umcomposto representado pela fórmula estrutural I) , em umamaneira essencialmente simultânea, tal como em uma forma dedosagem única, por exemplo, uma cápsula ou tablete que temuma relação fixa de primeiras e segundas quantidades, ou emformas de dosagem múltiplas para cada uma. Os agentes podemser administrados em uma maneira seqüencial em qualquerordem. Quando a co-administração envolve a administraçãoseparada de cada agente, os agentes são administradossuficientemente próximos em tempo para ter o efeitodesejado (por exemplo, formação de complexo).
"Farmaceuticamente aceitável" significa aquelesagentes ativos, sais e estéreis e excipientes os quaisestão dentro do alcance da sondagem do juízo médico,adequado para uso em contato com os tecidos de animaishumanos e inferiores sem toxicidade indevida, irritação,resposta alérgica e similares, comensurados com uma relaçãode risco/beneficio razoável, e efetivo para seu usoproposto.
"Uma condição ou doença caracterizada por resorçãoóssea excessiva" significa qualquer estado, transtorno,doença ou condição a qual é caracterizada no mínimo emparte, por resorção excessiva de cálcio do osso, queinclui, mas não se limita a, câncer, tal como Iinfoma nãoHodgkin, hipercalcemia, osteoporose, osteopenia, doença dePaget, doença óssea maligna, degeneração óssea devido ahiperparatiroidismo e feridas de tecidos."Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático,o qual pode ser reto ou ramificado e compreendeaproximadamente 1 até aproximadamente 24 átomos de carbonona cadeia. Os grupos alquila preferenciais contêmaproximadamente 1 até aproximadamente 12 átomos de carbonona cadeia. Ramificado significa que um ou mais gruposalquila inferior tais como metila, etila o propila, estãounidos a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior"significa um grupo alquila que tem aproximadamente 1 atéaproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia, a qual podeser reta ou ramificada. Exemplos não limitantes de gruposalquila adequados incluem, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butilo e t-butilo.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarburo alifáticoque compreende, no mínimo um enlace duplo carbono-carbono eo qual pode ser reto ou ramificado e compreendeaproximadamente 2 até aproximadamente 20 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquinila preferenciais temaproximadamente 2 até aproximadamente 12 átomos de carbonona cadeia. Ramificado significa que um ou mais gruposalquila inferior tais como metila, etila ou propila, estãounidos a uma cadeia alquinila linear. "Alquinila inferior"significa um grupo alquinila que tem aproximadamente 2 atéaproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia, os quaispodem ser retos ou ramificados. Exemplos não limitantes degrupos alquinila adequados incluem, etenila, propenilo, n-butenilo e 3-metilbut-2-enilo.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarburo alifáticoque compreende no mínimo, um triplo enlace carbono-carbonoe o qual pode ser reto ou ramificado e que compreendeaproximadamente 2 até aproximadamente 20 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquinila preferencial temaproximadamente 2 até aproximadamente 12 átomos de carbonona cadeia; e mais preferivelmente, aproximadamente 2 atéaproximadamente 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificadosignifica que um ou mais grupos alquila inferior tais comometila, etila ou propila, estão unidos a uma cadeiaalquinila linear. "Alquinila inferior" significa um grupoalquinila que tem aproximadamente 2 até aproximadamente 6átomos de carbono na cadeia, os quais podem ser retos ouramificados. Exemplos não limitantes de grupos alquinilaadequados incluem, etinila, propinila e 2-butinila.
O "alquila", "alquinila" e "alquinila", pode seropcionalmente substituído trocando um hidrogênio disponívelna cadeia por um ou mais substituintes, os quais podem seros mesmos ou diferentes.
"Alquileno" significa um grupo alcandiilo comumenteque tem valências livres em dois átomos de carbono.Exemplos não limitantes incluem, metileno, etileno,propileno e similares.
"Arila" significa um sistema de anel monocíclico oumulticíclico aromático que compreende aproximadamente 6 atéaproximadamente 14 átomos de carbono, preferivelmenteaproximadamente 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono.Exemplos não limitantes de grupos arila adequados incluem,fenilo e naftilo. O grupo arila pode ser opcionalmentesubstituído trocando um hidrogênio disponível no anel, comum ou mais substituintes, os quais podem ser o mesmo oudiferente. O grupo "arila" pode também ser substituídoenlaçando dois carbonos adjacentes em seu anel aromáticovia uma combinação de um ou mais átomos de carbono e um oumais átomos de oxigênio tais como, por exemplo,metilendioxi, etilendioxi e similares.
"Arileno" significa um grupo bivalente derivado de umhidrocarburo aromático por remoção de um átomo dehidrogênio de dois átomos de carbono no anel. Exemplos nãolimitantes incluem, fenileno e similares.
"Alquilendioxi" significa uma combinação de um ou maisátomos de carbono e um ou mais átomos de oxigênio, taiscomo os seguintes exemplos não limitantes que incluem,metilendioxi, etilendioxi e similares.
"Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclicoou monocíclico aromático que compreende aproximadamente 5até aproximadamente 14 átomos no anel, preferivelmenteaproximadamente 5 até aproximadamente 10 átomos no anel,nos quais, um ou mais dos átomos no anel é um elementodiferente do carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ouenxofre, só ou em combinação. Heteroarilas preferenciaiscontém aproximadamente 5 até aproximadamente 6 átomos noanel. O "heteroarila" pode ser opcionalmente substituídotrocando um hidrogênio disponível no anel por um ou maissubstituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes.O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome da raiz heteroarilasignifica que no mínimo um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre respectivamente, está presente como um átomo noanel, um átomo de nitrogênio de um heteroarila pode seropcionalmente oxidados al N-óxido correspondente. Exemplosnão limitantes de heteroarilas adequados incluem, piridilo,pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo,isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo esimilares.
"Heteroarileno" significa um grupo bivalente derivadode um composto aromático heterocíclico por remoção de umátomo de hidrogênio a partir de dois átomos de carbono noanel, tais como, por exemplo, o grupo bivalente derivado depiridina, pirrol e similares.
"Arilalquila" significa um grupo aril-alquila no qual,é arila e alquila são como se descrevem previamente.Arilalquila preferenciais compreendem um grupo alquilainferior. Exemplos não limitantes de grupos arilalquilaadequados incluem, bencilo, 2-fenetio e naftenilmetila. 0enlace à porção precursora é através do alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-arila no qual,o alquila e arila são como se descrevem previamente.Alquilarilas preferenciais compreendem um grupo alquilainferior. Exemplos não limitantes de grupos alquilarilaadequados são tolilo. O enlace â porção precursora éatravés do arila.
"Arilalquinila" significa um grupo aril-alquinila noqual, o arila e alquinila são como se descrevempreviamente. Arilalquinilas preferenciais compreendem umgrupo alquinila inferior. A união à porção precursora éatravés do alquinila.
"Alquenilarila" significa um grupo alquenil-arila noqual, o alquinila e arila são como se descrevempreviamente. Alquenilarilas preferenciais compreendem umgrupo alquila inferior. A união à porção precursora éatravés do arila.
"Arilalquinila" significa um grupo aril-alquinila noqual, o arila e alquinila são como se descrevempreviamente. Arilalquinilas preferenciais compreendem umgrupo alquinila inferior. A união à porção precursora éatravés do alquinila.
"Alquinilarila" significa um grupo alquinil-arila no qual, o alquinila e arila são como se descrevempreviamente. Alquinilarilas preferenciais compreendem umgrupo alquila inferior. A união à porção precursora éatravés do arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono ou multiciclico não aromático que compreende aproximadamente 3até aproximadamente 10 átomos de carbono, preferivelmenteaproximadamente 5 até aproximadamente 10 átomos de carbono.Anéis cicloalquila preferenciais contêm aproximadamente 5até aproximadamente 7 átomos no anel. O cicloalquila pode ser opcionalmente substituído trocando um hidrogêniodisponível no anel por um ou mais substituintes, os quaispodem ser o mesmo ou diferente. Exemplos não limitantes decicloalquilas monocíclicos adequados incluem, ciclopropila,ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e similares. Exemplos não limitantes de cicloalquilas multicíclicosadequados incluem, 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo esimilares.
"Cicloalquilalquila" significa um grupo cicloalquil-alquila no qual, cicloalquila e alquila são como se definem previamente. Exemplos não limitantes de um grupocicloalquilalquila adequado incluem, ciclopropilmetila. Aunião à porção precursora é através do alquila.
"Alcoxi" significa um grupo alquil-O no qual, o grupoalquila é como se descreve previamente. Exemplos não limitantes de grupos alcoxi adequados incluem, metoxi,etoxi, n-propoxi e isopropoxi. 0 grupo alquila está ligadoa uma porção adjacente através do oxigênio de éter.
"Halo" significa grupos de fluoro, cloro, bromo ouiodo. Preferenciais são fluoro, cloro o bromo e maispreferenciais são fluoro e cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.Preferenciais são flúor, cloro ou bromo e maispreferenciais são flúor e cloro.
"Haloalquila" significa um alquila como se defineanteriormente, onde um ou mais átomos de hidrogênio noalquila são trocados por um grupo halo definidoanteriormente.
"Cicloalquinila" significa um sistema de anel mono oumulticíclico não aromático que compreende aproximadamente 3até aproximadamente 10 átomos de carbono, preferivelmenteaproximadamente 5 até aproximadamente 10 átomos de carbono,os quais contêm no mínimo, um enlace duplo carbono-carbono.
Anéis cicloalquinila preferenciais contêm aproximadamente 5até aproximadamente 7 átomos no anel. 0 cicloalquinila podeser opcionalmente substituído trocando um hidrogêniodisponível no anel por um ou mais substituintes, os quaispodem ser o mesmo ou diferente. Exemplos não limitantes decicloalquinilas monocíclicos adequados incluem,ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo e similares.
Exemplo não limitante de um cicloalquinila multicíclicoadequado é norbornilenilo.
"Heterociclilo"; significa um sistema de anelmonocíclico ou multicíclico não aromático, saturado, quecompreende aproximadamente 3 até aproximadamente 10 átomosno anel, preferivelmente aproximadamente 5 atéaproximadamente 10 átomos no anel, no qual, um ou mais dosátomos no sistema de anel é um elemento distinto decarbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre,somente ou em combinação. Não existem átomos de oxigênioe/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Osheterociclilos preferenciais contém aproximadamente 5 atéaproximadamente 6 átomos no anel. O prefixo aza, oxa outia, antes do nome de raiz heterociclilo significam que nomínimo um átomo de nitrogênio, oxigênio o enxofrerespectivamente, estão presentes como um átomo do anel. Oheterociclilo pode ser opcionalmente substituído trocandoum hidrogênio disponível no anel por uno ou maissubstituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes.
O átomo de nitrogênio ou enxofre do heterociclilo pode seropcionalmente oxidado al N-óxido correspondente, S-óxido eS,S-dióxido. Exemplos não limitantes de anéis heterociclilomoncíclicos adequados incluem, piperidilo, pirrolidinilo,piperazinilo, piranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo esimilares.
"Arilcicloalquinila" significa um grupo derivado de umarila y cicloalquinila fusionado como se define nestedocumento, por remoção de um átomo de hidrogênio a partirda porção cicloalquinila. Arilcicloalquinilas preferenciaissão aqueles onde arila é fenilo e o cicloalquinila consistede aproximadamente 5 até aproximadamente 6 átomos no anel.
O arilcicloalquinila pode ser opcionalmente substituídotrocando um hidrogênio disponível no anel por uno o mássubstituintes, os quais podem ser o mesmo ou diferente.Exemplos não limitantes de arilcicloalquinilas adequadosincluem, 1,2-dihidronaftaleno, indeno e similares. 0 enlaceà porção precursora é através de um átomo de carbono nãoaromático.
wHeteroarilalquila" significa um grupo heteroaril-alquila no qual, o heteroarila e alquila são como sedescrevem previamente. Heteroaralquilas preferenciaiscontêm um grupo alquila inferior. Exemplos não limitantesde grupos heteroarilalquila adequados incluem,piridilmetila, 2-(furan-3-il)etila e quinolin-3-ilmetila. 0enlace à porção precursora é através do alquila.
"Heteroarilalquinila" significa um grupo heteroaril-alquinila no qual, o heteroarila e alquinila são como sedescrevem previamente. Heteroarilalquinilas preferenciaiscontêm um grupo alquinila inferior. Exemplos não limitantesde grupos heteroarilalquinila adequados incluem, 2-(pirid-3-il)etenila y 2-(quinolin-3-il)etenila. 0 enlace à porçãoprecursora é através do alquinila.
"Alcoxialquila" significa um grupo alcoxi-alquila noqual, o alquila e o alcoxi são como se definem previamente.Exemplos não limitantes de grupos alcoxialquila adequadosincluem, metoximetila, etoximetila, metoxietila yetoxietila.
"Arilaxialquila" significa um grupo arilaxi-alquila noqual, arila e alcoxi são como se definem previamente.Exemplos não limitantes de grupos arilaxialquila adequadosincluem, benzoximetila, arilaximetila substituído,benzoxietila e arilaxietila substituído.
"Hidroxialquila" significa um grupo H0-alquila noqual, alquila é como se define previamente. Hidroxialquilaspreferenciais contêm alquila inferior. Exemplos nãolimitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem,hidroximetila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquila-C(O) -,alquinila-C(O) -, alquinila-C(O) - , cicloalquila-C(0) - ,cicloalquinila-C(O) -, ou cicloalquinila-C(0)- , no qual, osvários grupos são como se descrevem previamente. 0 enlace àporção precursora é através do carbonilo. Acilaspreferenciais contêm um alquila inferior. Exemplos nãolimitantes de grupos acila adequados incluem, formila,acetila, propanoila, 2-metilpropanoila e ciclohexanoila.
"Aroilo" significa um grupo aril-C(O)-, no qual, ogrupo arila é como se descreve previamente. 0 enlace ãporção precursora é através do carbonila. Exemplos nãolimitantes de grupos adequados incluem, benzoila e 1 e 2-naftoila.
"Arilaxi" significa um grupo aril-0- no qual, o grupoarila é como se descreve previamente. Exemplos nãolimitantes de grupos arilaxi adequados incluem fenoxi enaftoxi. 0 enlace à porção precursora é através do oxigêniode éter.
"Alquilamino" significa um grupo -NH2 o -NH3"1" no qual,um ou mais dos átomos de hidrogênio no nitrogênio, éreemplazado por um grupo alquila como se defineanteriormente.
"Alquiltio" significa um grupo alquila-S- no qual, ogrupo alquila é como se descreve previamente. Exemplos nolimitantes de grupos alquiltio adequados incluem, metiltio,etiltio, i-propiltio e heptiltio. O enlace à porçãoprecursora é através do enxofre.
"Ariltio" significa um grupo arila-S- no qual, o grupoarila é como se descreve previamente. Exemplos nolimitantes de grupos ariltio adequados incluem, feniltio enaftiltio. O enlace à porção precursora é através doenxofre.
"Arilalquiltio" significa um grupo arilalquila-S- noqual, o grupo aralquila é como se descreve previamente.Exemplos não limitantes de um grupo arilalquiltio adequadoé benciltio. O enlace à porção precursora é através doenxofre.
"Alquilcarbonila" significa um grupo alquila definidoanteriormente ligado a uma porção adjacente através de umcarbonilo. Um exemplo não limitante de um grupoalquilcarbonilo adequado é metilcarbonilo.
wAlcoxicarbonila" significa um grupo alcoxi definidoanteriormente ligado a una porção adjacente através de umcarbonila. Um exemplo não limitante de um grupoalcoxicarbonila adequado é metoxicarbonila.
"Arilaxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O) -.Exemplos Não limitantes de grupos arilaxicarbonilaadequados incluem, fenoxicarbonilo e naftoxicarbonila. 0enlace à porção precursora é através do carbonila.
"Arilalcoxicarbonila" significa um grupo arilalquil-0-C(O) . Um exemplo não limitante de um grupoarilalcoxicarbonila adequado é benciloxicarbonila. 0 enlaceà porção precursora é através do carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquila-S(O2) -.Grupos preferenciais são aqueles nos quais o grupo alquilaé alquila inferior. 0 enlace à porção precursora é atravésdo sulfonila.
"Alquilsilfinila" significa um grupo alquila-S(0).Grupos preferenciais são aqueles nos quais o grupo alquilaé alquila inferior. O enlace à porção precursora é atravésdo sulfinila.
"Arilsulfonila" significa um grupo arila-S(O2) -. 0enlace à porção precursora é através do sulfonila.
"Arilsulfinila" significa um grupo arila-S(O) -. 0
enlace à porção precursora é através do sulfinila.
O termo "opcionalmente substituído" significasubstituição opcional com um ou mais grupos, radicais ouporções (ou seja, substituintes), os quais podem ser osmesmos ou diferentes. Substituintes representativosincluem, mas não se limitam a, qualquer a dos substituintesdescritos anteriormente, particularmente halo, alquila,cicloalquila, arila, hidroxi, amino e carboxi.
0 termo "complexo" está proposto para abranger umaestrutura formada pela interação entre dois ou mais agentes(por exemplo, gálio e um composto de fórmula estrutural I).Tal interação pode ser via interação química, tal como, porexemplo, enlace covalente, iônico ou secundário (porexemplo, enlace de hidrogênio), e similares, ou viainteração física tal como, por exemplo, encapsulado,apanhamento e similares. 0 complexo pode ser formado antesda administração a um paciente ou pode formar-se in situ(por exemplo, ou intestino), depois da administração deagentes no formados em complexos.O termo "composição" está proposto para abranger um
produto que compreende os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como também qualquer produtoo qual resulta, diretamente ou indiretamente, da combinaçãodos ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas.Solvatos dos compostos da presente invenção tambémestão contemplados neste documento. "Solvato" significa umaassociação física de um composto desta invenção, com uma oumais moléculas solventes. Esta associação física envolvegraus variantes de enlace iônico e covalente, que inclui,enlace de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capazde isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculassolventes são incorporadas na rede cristalina do sólidocristalino. "Solvato" abrange tanto os solvatos isoladoscomo em fase de solução. Exemplos não limitantes desolvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos esimilares. "Hidrato" é um solvato onde a molécula solventeé H2O.
Os compostos representados pela fórmula estrutural I,podem formar sais os quais estão também dentro do alcancedesta invenção. A referência a um composto representadopela fórmula estrutural I deste documento, se entende porincluir referência a sais dos mesmos, particularmente, saisdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, a menos que seindique de outro modo. 0 termo "sais", como se empreganeste documento, denota sais acídicos formados com ácidosinorgânicos e/ou orgânicos, assim como também sais básicosformados com bases orgânicos e/ou inorgânicos. Além disso,quando um composto representado pela fórmula estrutural Icontém tanto puna porção básica, tal como, mas não limitadoa, una piridina ou imidazol, y una porção acídica, talcomo, mas não limitada a um ácido carboxílico, podem serformados zwitteriones ("sais inertes") e estão incluídasdentro do termo "sal(is)", como se usa neste documento.Sais farmaceuticamente aceitáveis são preferenciais, aindaque outros sais também sejam empregados. Sais dos compostosrepresentados pela fórmula estrutural I podem ser formados,por exemplo, fazendo reagir tal composto com una quantidadede ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, emum meio tal como um no qual o sal precipita ou em um meioaquoso seguido por Iiofilização.
Sais de adição exemplares incluem, acetatos, adipatos,alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos,bencensulforiatos, bisulfatos, boratos, butiratos,citratos, canforatos, canforsulfonatos,ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos,etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos,glicerolfosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos,cloridratos, bromidratos, iodidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos,2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos,pectinados, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos,picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos,sulfatos, sulfonatos, tartaratos, tiocinanatos,toluensulfonatos (também conhecidos como tosilatos) ,undecanoatos, e similares.
Sais básicos exemplares incluem, sais de amônio, saisde metais álcalis, tais como sais de sódio, lítio epotássio, sais de metais alcalino térreos, tais como saisde cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (porexemplo, aminas orgânicas), tais como benzatinas,diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina) , N-metil-D-glucaminas,N-metil-D-glucaminas, t-butilaminas e sais com aminoácidos,tais como arginina, lisina e similares. Grupos que contêmnitrogênio básico, podem ser quaternizados com agentes,tais como haluros de alquila inferior (por exemplo,cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila ebutila), dialquilsulfatos (por exemplo, dimetila, dietila,dibutila e diamilsulfatos), haluros de cadeia longa (porexemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila,miristila, e estearila), haluros de aralquila (por exemplo,brometos de benzila e fenetila) e outros.
Todos os sais de ácidos y bases estão propostos paraser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do alcance dainvenção, e todos os sais de ácidos e bases estãoconsiderados equivalentes às três formas dos compostoscorrespondentes para propósitos da invenção.
Os compostos representados pela fórmula estrutural I,e sais e solvates dos mesmos, podem existir em sua formatautomérica (por exemplo, como uma amida ou éter imino) .Todas as formas tautoméricas estão contempladas nestedocumento como parte da presente invenção.
Todos os estereoisómeros (por exemplo, isômerosgeométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentescompostos, (que inclui aqueles dos sais e solventes doscompostos), tais como aqueles os quais podem existir devidoa carbonos assimétricos em vários substituintes, queincluem formas enantioméricas (as quais podem existir aindana ausência de carbonos assimétricos) , formas rotaméricas,atropisómeros, e formas diastereoméricas, estãocontempladas dentro do alcance desta invenção.Estereoisómeros individuais dos compostos da invençãopodem, por exemplo, ser substancialmente livres de outrosisômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, comoracematos ou com todos os outros, ou outros estereoisómerosselecionados. Os centros quirales da presente invenção,podem ter a configuração S ou R como se define pelasRecomendações IUPAC 1974. 0 uso dos termos "sal", "solvato"e similares, está proposto para aplicar igualmente ao sal esolvate dos enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros,tautómeros ou racematos dos compostos inventivos.
Todos os polimorfos dos complexos de gálio descritosneste documento, que incluem formas amorfas, contemplam-sedentro do alcance desta invenção.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila,heterociclo, R2, etc.) se originar mais de uma vez emqualquer constituinte ou em fórmula estrutural I, suadefinição em cada incidência é independente de suadefinição em cada outra incidência. Também, as combinaçõesde substituintes e/ou variáveis são permissíveis unicamentese tais combinações resultam em compostos estáveis.
Os solicitantes identificaram um número de compostosrepresentados pela fórmula estrutural I que se podem usarpara preparar os complexos de gálio da presente invenção.Tais compostos podem ser sintetizados a partir de materiaisde partida comercialmente disponível, tais como, porexemplo, ácido aminocaprílico, ácido aminocaproico, ácidoaminobutírico e ácido 4-clorosalicílico, usando métodos bemconhecidos descritos em, por exemplo, Patentes Norte-americanos Nos. 5,650,386 e 5,866,536 e Publicação dePatente Norte-americano Não. 2004/0048777. A longitude dascorrentes alifáticas presentes nos compostos representadospela fórmula estrutural I pode ou não pode afetar apermeabilidade de membrana celular.Os complexos de gálio da presente invenção podem serpreparados antes da administração a um paciente emnecessidade do tratamento de gálio, fazendo reagir gáliocom um ou mais compostos representados pela fórmulaestrutural I. O gálio tipicamente estará na forma de um íonde gálio. Os íons de gálio podem ser derivados de um sal degálio, tal como, por exemplo, cloreto de gálio, nitrato degálio, citrato de gálio ou sulfato de gálio. A reação podeser efetuada em um solvente comum adequado, que inclui águaquando é apropriado. Deseja-se, no entanto, um solventeorgânico ou uma mistura de solvente aquoso/orgânico podeser usado para efetuar a complexo. Solventes orgânicosadequados podem incluir, por exemplo, metanol, etanol,clorofórmio e misturas dos mesmos.
A reação de complexo é geralmente rápida e usualmenteprosseguiram substancialmente até o término depois queaproximadamente 5 minutos até aproximadamente 60 minutos atemperatura ambiente, ainda que podem ser necessáriostempos de reação prolongados e temperaturas inferiores. Emgeral, depois da separação de qualquer dos reagentes quenão reagem ou derivados indesejáveis, por exemplo,cromatografia de intercâmbio iônico ou filtragem em gel, amistura de reação pode evaporar-se ou congelar em seco paraproporcionar o complexo de gálio sólido. 0 complexo degálio pode, caso desejar, ser recristalizado a partir de umsolvente adequado, tal como, por exemplo, água, álcooistais como metanol e etanol, éter, acetona, clorofórmio emisturas que contêm tais solventes. A formação e a purezados complexos de gálio se podem medir por vários métodosbem conhecidos por aqueles especialistas na técnica, queinclui, por exemplo, espectroscopia RMN, espectroscopia IR,espectroscopia UV/luz visível, CLD, CLAR, espectrometria demassa e análise de difração de raios X.
Os complexos de gálio da presente invenção tambémpodem ser formados in situ, por exemplo, no intestino,depois que já seja a administração ou co-administração dosconstituintes não submetidos a complexo. Por exemplo, gálioe um composto representado pela fórmula estrutural I podemser incluídos em uma forma de dose única e administrada a10 um paciente em necessidade do tratamento de gálio, onde osdois constituintes se deixam submeter a complexo no ph altodo trato intestinal. Alternativamente, o gálio e umcomposto representado pela fórmula estrutural I que se podeincluir em formas de dosagem separada e co-administradasubstancialmente de forma simultânea de forma tal que ocomplexação ocorre in situ.
Mesmo que os complexos da presente invenção sejamdescritos principalmente em referência a gálio, umespecialista na técnica reconhecerá que outros íons demetal (tanto radioisitópicos como não radioisotópicos)podem ser submetidos a complexo usando os compostosrepresentados pela fórmula estrutural I. Por exemplo, oscompostos representados pela fórmula estrutural I podem serusados para melhorar a absorção de íons de metalnutricional, tal como, por exemplo, Ca, Sr, Mg, Cr, Zn, Au,Ag, Fe, Nem, Cu, etc. Os compostos representados pelafórmula estrutural I podem ser usados para produzir íons demetal diagnóstico, tal como, por exemplo, Ti, Tc, Sr, Ln,Gd, etc. A estequiometria íon a composto pode variardependendo da carga do íon de metal, a densidade do elétrone o potencial de doação do composto de fórmula If osefeitos estéricos de efeitos tanto o Ion de metal como ocomposto de fórmula I, etc.
Além disso, para fornecer íon de metal terapêutico,nutricional e diagnóstico fornecido, os compostosrepresentados pela fórmula estrutural I também podem serusados como varredor para remover íons de metal nãodesejado, tal como por exemplo, Pbf Ao, Cd, Ag, Cu, Srf RafPof etc., a partir do tecido corporal ou sangue.Como se descreve nos Exemplos abaixo, foi descoberto quecertos complexos de gálio com compostos representados pelafórmula estrutural I que exibe biodisponibilidade oralaumentada em relação a sais de gálio não submetidos acomplexo. Usando os métodos descritos nos Exemplos abaixo,aqueles especialistas na técnica podem facilmenteidentificar outros compostos representados pela fórmulaestrutural I que pode ser usada a forma de complexo degálio, que exibe biodisponibilidade oral aumentada. Comotal, estes complexos de gálio (e outros não necessariamenteexibem biodisponibilidade oral aumentada) têm utilidade notratamento de doenças e condições caracterizadas porresorção óssea excessiva, tal como, por exemplo, câncer,hipercalcemia, osteoporoses, osteopenia, doença de Paget,doença óssea maligna, degeneração óssea devido ahiperparatiroidismo e feridas do tecido.
No tratamento destas e outras doenças, uma quantidadeterapeuticamente efetiva de gálio se administra a umpaciente em necessidade de tal tratamento. 0 gálio pode seradministrado na forma de uma composição farmacêutica.Apesar das composições de gálio da presente invenção sãoparticularmente adequadas para fornecimento oral, outrasrotas de administração adequadas incluem, mas não selimitam a, por exemplo, nasal, retal, tópica, transdérmica,subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intramuscular,intra-ventricular, intra-articular, intraperitoneal eintra-tecal.
Para o tratamento de formas variadas de câncer,especialmente tumores malignos, o gálio pode compreendergálio radioativo, tal como, por exemplo, gálio-67, o qualse administra no local do tumor. Também podem ser usadoscomplexos que compreendem gálio radioativo como agentes dediagnóstico para detectar a presença de tumores esimilares. Tipicamente, de aproximadamente 100 mg atéaproximadamente 1000 mg de gálio se administra para taispropósitos, a partir do qual a administração dos complexosde gálio ou composições da presente invenção pode seextrapolar.
Para complexos de gálio preparados antes daadministração, una composição de gálio pode compreender umcomplexo de gálio em combinação com pelo menos umexcipiente farmaceuticamente aceitável. Se o complexo degálio se forma in situ, uma composição de gálio podecompreender gálio, um composto representado pela fórmulaestrutural I pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceito. A proporção molar de gálio al composto representadopela fórmula estrutural I nestas composições (caso sesubmeta a complexo a não) é preferivelmente deaproximadamente 1:1 até aproximadamente 1:10, máspreferivelmente de aproximadamente 1:2 até aproximadamente1:5, e ainda más preferivelmente aproximadamente 1:3.Alternativamente, para formação de complexo in situ,podem ser usadas duas composições separadas paraadministração, uma que compreende gálio em combinação compelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e ooutro que compreendem um composto representado pela fórmulaestrutural I em combinação com pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável. Novamente, a proporção molarde gálio ao composto representado pela fórmula estrutural Inestas composições é preferivelmente de aproximadamente 1:1 até aproximadamente 1:10, mais preferivelmente deaproximadamente 1:2 até aproximadamente 1:5, e ainda maispreferivelmente aproximadamente 1:3.
As soluções farmacêuticas particulares selecionadas,assim como a forma da composição, dependerá de pelo menos em parte na rota de administração desejada. Exemplos desoluções e métodos farmaceuticamente aceitáveis paraelaborar composições variadas são bem conhecidos na técnicase podem encontrar em, por exemplo, Remington'sPharmaceutical Sciences, (Gennaro sd. , 20ava ed. 2000).
Por exemplo, quando se usa para administração oral, aqual se prefere, a composição de gálio preferivelmente seráem forma de tablete sólido, cápsula, tablete ou drágeas queincorporam uma solução sólido, tal como, por exemplo,amido, lactose, dextrano ou estearato de magnésio. A composição de gálio pode também estar na forma de umasolução, suspensão ou emulsão que incorpora uma soluçãolíquida, tal como, por exemplo, água, propileno glicol,polietileno glicol, sorbitol, maltitol, sacarose ou umamortecedor farmaceuticamente aceitável, tal como amortecedor de fosfato ou carbonato.Para administração oral de um complexo de gáliopreparado antes da administração, um ou mais deprocedimentos variados podem ser empregados para evitar oureduzir a exposição do complexo às condições acidicas doestômago e permite a liberação do complexo no intestino,com isso aumentar o abastecimento de gálio à correntesangüínea. Por exemplo, um excesso do composto livrerepresentado pela fórmula estrutural I usada para formar ocomplexo de gálio (ou um composto similar) pode serincluído na composição farmacêutica para mudar o equilíbrioo estado de formação de complexo dentro do estômago.
Outro procedimento é para formular a composiçãofarmacêutica em uma forma de liberação atrasada de formatal que pelo menos algo do complexo de gálio não se liberaaté que o trato intestinal é alcançado. Um método é paraformular o complexo de gálio com um gel, preferivelmente umhidrogel, tal como, por exemplo, um hidrogel depolietilenoglicol polimerizado, que adsorve o complexo e selibera unicamente muito lentamente no estômago, permitindoque a maioria do complexo seja liberada no intestino. É bemconhecida na técnica a preparação de tais formações deliberação atrasadas, particularmente aquelas que envolvemhidrogéis.
Alternativamente, o complexo de gálio pode serencapsulado de forma tal que a liberação do complexo seprevine ou inibe até que se alcança o ph maior do tratointestinal. Por exemplo, o complexo de gálio pode sermicro-encapsulado dentro de liposomas, preferivelmentefosfolípidos, que não se dissociam sob condições acidicasdo estômago, mas o qual libera o complexo no ph maior dointestino.
Um procedimento de encapsulado particularmentepreferencial é o uso de um revestimento entérico parainibir ou prevenir a liberação do complexo de gálio até quese alcance um ph maior de aproximadamente 5 oh 6. Materiaispreferenciais para revestimento entérico incluem, mas nãose limitam a, por exemplo, acetato ftalato de celulose,hidroxipropil metilcelulose ftalato, poli (vinil acetatoftalato), acetato sucinato de hidroxipropil metilcelulose,poli(met) acrilatos e acetato ftalato decelulose/dietilf talato. Já que o ph do estômago é maiorapós uma refeição, pode ser vantajoso para administrar ocomplexo de gãlio ao mesmo tempo, se usa qualquerformulação oral.
As composições farmacêuticas descritas neste documentogeralmente compreendem de aproximadamente 1 atéaproximadamente 99 por cento em peso de gálio.Preferivelmente, quando uma solução farmaceuticamenteaceitável é empregada nas composições farmacêuticas dapresente invenção, as composições contêm de aproximadamente1 até aproximadamente 99 por cento em peso da solução.Quando as composições também contêm uma quantidadesuficiente de um meio para inibir a dissociação de umcomplexo sob as condições acidicas do estômago, o materialque compreende tais meios é incorporado na composiçãofarmacêutica em somente aproximadamente 98 por cento empeso da composição.
As doses são selecionadas para proporcionarconcentrações de gálio de plasma farmaceuticamente ativaspara o tratamento de reabsorção de cálcio a partir do osso(por exemplo, surge de câncer, hipercalcemia, osteoporoses,osteopenia, doença de Paget, etc.), o qual é estabelecidopor estar entre 0.1-5.0 pg/ml, preferivelmenteaproximadamente 0.5-2.0 pg/ml. Tais níveis de sangue podemser alcançados administrando aproximadamente 0.1-20 gramasde gálio diariamente.
Para o tratamento de formas variadas de câncer, queincluem hipercalcemia relacionada ao câncer, o gálio étipicamente administrado no intervalo de aproximadamente0.25 mg/kg/dia até aproximadamente 10 mg/kg/dia,preferivelmente de aproximadamente 0.5 mg/kg/dia atéaproximadamente 5 mg/kg/dia, a partir do qual aadministração dos complexos e composições de gálio dapresente invenção pode ser extrapolada. Tais doses podemser administradas como uma dose unitária única ou em númerode pequenas doses.
Modalidades específicas em conformidade com os métodosda presente invenção agora serão descritos nos seguintesexemplos. Os exemplos são unicamente ilustrativos, e nãopretende limitar o resto da descrição em qualquer forma.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Prepara-se um complexo de gálio e um compostorepresentado pela fórmula estrutural I (ou seja, "agente decomplexação") como segue. O agente de complexação sedissolve em etanol e se mistura com um sal de gáliosimples, tal como o cloreto, nitrato o sulfato, como umsólido ou uma solução em um solvente aquoso ou orgânico, napresença ou ausência de metal álcali monovalente, ou outrossais catiônicos monovalentes, e se agita por duas horas. Osolvente é evaporado e o resíduo é suspenso novamente emclorofórmio. O complexo de gálio é clorofórmio se lava doexcesso de gálio e contra-ions por extração com água pura yse seca sobre Na2SO4. O solvente de clorofórmio se evaporae o resíduo se suspende novamente em excesso de metanol. 0complexo de gálio purificado se cristaliza por evaporaçãoparcial do solvente de metanol, se recupera por filtração yse seca com ar o se seca sob vácuo.
Exemplo 2
Prepara-se um complexo de gálio e um compostorepresentado pela fórmula estrutural I (ou seja, "agente decomplexação") como segue. 0 agente de complexação édissolvido em metanol puro, etanol puro ou outro álcoolpuro, ou uma mistura de solvente do composto de álcoolorgânico puro tal como uma mistura 1:1 demetanol/diclorometano, ou um solvente orgânico puro talcomo clorofórmio ou outro sistema de solvente adequado, ese mistura com um sal de gálio, tal como o cloreto, nitratoo sulfato, como um sólido ou uma solução em um solventeaquoso ou orgânico, na presença ou ausência de sais demetal álcali monovalentes, e se submete a refluxo por 15horas. 0 complexo de gálio precipitado se filtra, se lavano sistema solvente apropriado, se lava em água, e se secacom ar ou se seca a vácuo.
Exemplo 3
Prepara-se um complexo de gálio e um compostorepresentado pela fórmula estrutural I (ou seja, "agente decomplexo") como segue. O agente de complexo é dissolvido emágua, salina fisiológica, salina amortecida de fosfato,meio de cultivo celular ou outro sistema de solventefisiologicamente compatível e se mistura com um sal degálio simples, tal como o cloreto, nitrato ou sulfato, comoum sólido ou uma solução em um solvente aquoso ou orgânico,na presença ou ausência de metal álcali monovalente ououtras sais catiônicas monovalentes, e se deixa assentaraté que se formam os complexos como se monitoramento porespectrometria UV-Iuz visível.
Exemplo 4
Prepara-se um complexo de gálio e um compostorepresentado pela fórmula estrutural I (ou seja, "agente decomplexo") como segue. O agente de complexo é dissolvido emágua, salina fisiológica, salina amortecida de fosfato,meio de cultivo celular ou outro sistema solventefisiologicamente compatível e se mistura com um sal degálio simples, tal como o cloreto, nitrato ou sulfato, comoum sólido ou uma solução em um solvente aquoso ou orgânico,na presença ou ausência de metal álcali monovalente ououtros sais catiônicos monovalentes, e se agita por 1 hora.A solução é carregada em uma matriz de coluna deintercâmbio catiônico adequada, tal como Bio-Rad Ag 50W-X8ou Bio-Rad AG 50W-X4, e se lava com um solvente adequado,tal como água, para remover o excesso do composto e gáliolivre ou outros íons. O complexo de gálio se elui a partirda coluna de intercâmbio iônico com um eluente adequado,tal como IM de NH40H/NH4C1, ph 9 ou um gradiente linear de0.1 M de NH40H/ácido, ácido ph 6.0, até 1 M de NH40H/ácidoácido, ph 9.0. A eluição do complexo de gálio se monitorizaespectroscópicamente a uma longitude de onda adequada paradetectar o complexo, tal como 220 nm. O eluido se concentrapor um método adequado tal como evaporação, e qualquerexcesso de sal precipitada a partir do que eluidoconcentrar se remove por filtragem. Os excessos de sais noeluido concentrado se removem passando através de umamatriz de filtragem do gel adequada, tal como Sephadex GlO.
O eluido concentrar se isola na coluna de desalação edepois se lava e se elui com água destilada. 0 eluido livrede sal se concentra novamente por um método adequado, talcomo evaporação.
Exemplo 5
A formação e pureza dos complexos de gálio são medidospor vários métodos comuns.
Espectroscopia RMN 1H y 13C
Confirma-se a formação de complexos de gálio e sedefinem as interações atômicas gálio-composto registrando ecomparando o espectro RMN 1H e 13C, explora-se a partir de20 até 900 MHz, de complexos gálio-composto contra oscompostos originais somente em oxido de deutério,clorofórmio deuterado ou outro solvente deuterado adequadode conformidade com métodos padronizados usandoinstrumentos tais como espectrômetros de RMN Bruker DRX 500y AM400. Mudanças em parte por milhão de hidrogênio eabsorbância de núcleos de carbono em relação à observânciade tetrametilsilano, ou a perda de hidrogênio do grupohidroxila específico para alguns compostos, amostrainterações gálio-composto.
Espectroscopia IR
Confirma-se a formação de complexos de gálio e sedefinem as interações atômicas gálio-composto registrando ecomparando o espectro infravermelho Fourier Transform (FT-IR) em um instrumento tal como um espectrômetro Bruker IFS.As amostras sólidas de complexos de gálio e compostosoriginais somente são substituídos entre materiais dejanela IR tal como NaCl, KBr ou outros materiais adequadose se exploram através do espectro IR. Observarão câmbiosdistintivos em freqüências de vibração entre complexos degálio e compostos livres mudando a absorbância de gruposC=C, C=O, C-OH, C-NH y C=N, na presença e ausência degálio.
Espectroscopia UV-Iuz visívelConfirma-se a formação de complexos de gálio
registrando e comparando o espectro de absorção UV-Iuzvisível próximo, explora-se de 225 até 700 nm usando uminstrumento tal como um espectrômetro UV-Vis Cary-IE etubos de quartzo de 1 cm padrão dos compostos livresdissolvidos em metanol contra os complexos de gáliodissolvido em água, metanol ou outro solvente adequado.Indica-se a formação de complexo por distintos mudanças delongitude de onda em absorção mínima e máxima, e/oumudanças no coeficiente de extinção molar em absorbância
mínima e máxima, medida para cara complexo de gálio contra
os compostos originais solos.Cromatografia de Capa Delgada
A pureza dos complexos de gálio é avaliada porcromatografia de capa delgada em placas de gel de sílice,usando uma fase de solvente adequado, tal como metanol a80%/água 20%, e um sistema de detecção tal como umatomizador de cloreto férrico al 10%. Mudanças em posiçãode pontos nas placas de CCD e o número de pontos por mostraindicarão os complexos de gálio e compostos livres.Cromatografia Líquida de Alta ResoluçãoA formação e a pureza dos complexos de gálio sãoavaliadas por análise CLAR em uma coluna adequada, tal comouma Lichrosorb RP8, diâmetro de "perlilla" de 10 mícrons,usando um gradiente de solvente adequado tal como água,ácido trifluoroacético, metanol ou misturas adequadas. 0eluido se monitores [sic] por absorbância a uma longitudede onda adequada tal como 220 nanômetros.Espectrometria de Massa
A formação de complexos de gálio é confirmada medindoo espectro de massa em um instrumento tal como umespectrômetro de massa Finnigan MAT 90. A formação decomplexo se indica por mudanças em picos de massa decomplexos com relação aos compostos originais livres.Análise de Estrutura de Raios X
As estruturas de raios X de complexos de gálio sedetermina perfurando determinações originais de difração deraios X em um instrumento tal como um difratômetro NoniusKappaCCD. As estruturas cristalográficas são resolvidasusando pacotes de software apropriados tal como DENZO-SMN,SORTAV, SHELXS-97, SHELXL-97, e apresentados usandosoftware gráficos tal como um SCHAKAL. A formação decomplexos de gálio se indica por alterações nos grupos deespaço de estrutura de cristal fundamental e/ou diferençasem padrões de difração e em estruturas resolvidas finais,localizando a posição de ions de gálio com relação aocomposto e outros íons que podem ser incorporados noscristais dos complexos de gálio em relação aos cristaisformados pelos compostos solos.
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Exemplo 6
Uma forma de dosagem em tablete de nitrato de gálio eum composto representado pela fórmula estrutural I (ouseja, "agente de complexação") são preparados como segue.Pesa-se o nitrato de gálio hidratado e depois sedesaglomera por tamizado através de um peneira ou moinho detamanho apropriado. O material selecionado depois segranula em úmido em um granulador de alto corte com unasolução aglutinante e um diluente. A granulação em úmidodepois se seca em um secador de charola para um conteúdo deágua definida. A granulação de nitrato de gálio depois seseleciona e se mistura com o agente de complexação, umaglutinante/diluente, lubrificante, desintegrante ydeslizante. A mistura depois é realizada em misturador derecipiente ou de cobertura dupla. A mistura final depois écomprimida em tabletes, usando una prensa para tabletesgiratória de alta velocidade padrão. Os tabletes que temcaracterísticas farmacêuticas apropriadas tal como dureza,friabilidade e dissolução depois podem ser revestidas compelículas o revestidas entéricas usando um revestidor demolde o um revestidor de leito fluidizo.
Exemplo de formulação de tablete:
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 7
São determinados os níveis de plasma de gálio em ratosem vários pontos de tempo até 1 hora depois daadministração de composições de gálio variadas. Acomposição 1 é nitrato de gálio (5.5 mg/kg) administrado deforma intravenosa. A composição 2 é nitrato de gálio (55mg/kg) administrada oralmente. A composição 3 é nitrato degálio (55 mg/kg) em combinação com um composto emconformidade com a presente invenção (200 mg/kg) que tem umportador da fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde n = 7 y Z=H, administrado oralmente. A composição 4 énitrato de gálio (55 mg/kg) em combinação com um composto(200 mg/kg) que tem a estrutura
<formula>formula see original document page 40</formula>
administrado oralmente.
Como se mostra na figura 1, a composição 3 exibe maiorbiodisponibilidade oral que nitrato de gálio (GaNO3)oralmente administrado sozinho (Composição 2). A composição3 também exibe substancialmente maior biodisponibilidadeoral que a composição 4. Em general, os níveis de plasma degálio depois da administração da composição 4 é comparávela níveis produzidos depois da administração oral de GaNO3somente (Composição 2). Em excesso, a administração oral degálio em combinação com um composto em conformidade com apresente invenção, aumenta a biodisponibilidade de gálio deaproximadamente 3 vezes até aproximadamente 10 vezescomparado à administração oral de gálio somente.
Apesar que a invenção neste documento foi descrito comreferencia a modalidades particulares, se entenderá queestas modalidades são somente ilustrativas dos princípios eaplicações da presente invenção. Portanto, entender-se-áque podem ser realizadas numerosas modificações àsmodalidades ilustrativas e que outros ajustes podem seridealizados sem separar-se do espírito e alcance dapresente invenção como se define pelas seguintesreivindicações.
Todas as publicações citadas na especificação, tantopublicações de patente como publicações de patente, sãoindicativas do nível de experiência daqueles especialistasna técnica à qual esta invenção pertence. Todas estaspublicações estão neste documento completamenteincorporadas por referencia à mesma extensão como se cadapublicação individual é especificamente e individualmenteindicada por ser incorporada por referência.

Claims (15)

1. Complexo de gálio, caracterizado por compreendergálio e um composto representado pela fórmula estrutural I:<formula>formula see original document page 42</formula>onde 2-OH-Ar é um 2-hidroxiarila opcionalmentesubstituído;R1 é -OH ou =0;R2 é hidrogênio, hidroxila ou um alquila Ci-C4opcionalmente substituído, alcoxi Ci-C4, ou alquenila C2-C4;yR3 é um arila, heteroarila, cicloalquila,heterocíclico, alquila C1-C24, alquinila C2-C20, alquinilaC2-C2O, alquilarila C1-C10, arilalquila C1-C10, alquenilarilaC2-C10, arilalquinila C2-C10, alquinilarila C2-C10 ouarilalquinila C2-C10 opcionalmente substituído, o qualopcionalmente é interrompido por 0, N, S ou qualquercombinação dos mesmos.
2. Complexo de gálio, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é representadopela fórmula:<formula>formula see original document page 42</formula>onde Z é H o halo e η é 3-11.
3. Complexo de gálio, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que ZéHyné7, ou 9, ou Zécloro e η é 3.
4. Complexo de gálio, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é representadopela fórmula:<formula>formula see original document page 43</formula>
5. Complexo de gálio, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que η é 9.
6. Complexo de gálio, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o complexo exibebiodisponibilidade oral incrementada depois daadministração comparada com o gálio no formado em complexo.
7. Complexo de gálio, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que a biodisponibilidade oral éincrementada desde aproximadamente 3 vezes atéaproximadamente 10 vezes até aproximadamente 1 hora depoisda administração.
8. Método para preparar um complexo de gálio,caracterizado por compreender fazer reagir gálio com umcomposto em conformidade com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7.
9. Composição farmacêutica para administrar gálio a umpaciente, caracterizada por compreender gálio, um compostorepresentado por qualquer a das reivindicações 1, 2, 3, 4,-5, 6 ou 7, e pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
10. Complexo de gálio, de acordo com a reivindicação-9, caracterizada pelo fato de que a composição tambémcompreende um meio para inibir a dissociação do complexo degálio sob as condições acídicas do estômago.
11. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 10, caracterizada porque os meios para inibira dissociação do complexo de gálio sob as condiçõesacídicas do estômago compreendem, um hidrogel, umalipossoma, um revestimento entérico, o combinações dosmesmos.
12. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o gálio seproporciona na forma de nitrato de gálio.
13. Uso do composto de qualquer uma reivindicações 1,-2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um medicamento para tratar una condição oudoença caracterizada por resorção óssea excessiva.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que a doença ou condição seseleciona do grupo que consiste de câncer, hipercalcemia,osteoporose, osteopenia, doença de Pagetf doença ósseamaligna, degeneração óssea devido a hiperparatiroidismo eferidas de tecidos.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o medicamento compreendegálio em una forma de dosagem desde aproximadamente 0.25mg/kg/dia até aproximadamente 10 mg/kg/dia.
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