BR112015003761B1 - Composto, composição farmacêutica, forma unitária de dosageme método para preparar uma composição - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, forma unitária de dosageme método para preparar uma composição Download PDF

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Abstract

composto, composição farmacêutica, forma unitária de dosagem, método para administrar um agente biologicamente ativo e método para preparar uma composição. a presente invenção se refere a compostos de fenóxi alquil dietanolamina e di-isopropanolamina particulares para distribuir agentes biologicamente ativos para um alvo. estes compostos são adequados para formar misturas não covalentes com agentes ativos para rota oral, intracolônica, pulmonar e outras rotas de administração a animais.

Description

Campo da invenção
[0001] A presente invenção se refere a compostos de fenóxi alquil dietanolamina e di-isopropanolamina para distribuir agentes biologicamente ativos para um alvo. Estes compostos são bem adequados para formar misturas não covalentes com agentes ativos para rotas de administração oral, intracolônica, pulmonar e outras para animais.
Antecedentes da invenção
[0002] Meios convencionais para distribuir agentes ativos são frequentemente severamente limitados por barreiras biológicas, químicas e físicas. Tipicamente, estas barreiras são impostas pelo ambiente através do qual a distribuição ocorre, o ambiente do alvo para distribuição e/ou o próprio alvo. Agentes biologicamente e quimicamente ativos são particularmente vulneráveis a essas barreiras.
[0003] Na distribuição para animais de agentes farmacológicos e terapêuticos biologicamente ativos e quimicamente ativos barreiras são impostas pelo organismo. Exemplos de barreiras físicas são a pele, bicamadas lipídicas e várias membranas de órgãos que são relativamente impermeáveis a determinados agentes ativos mas devem ser atravessadas antes de atingir um alvo, tal como o sistema circulatório. Barreiras químicas incluem, mas não estão limitadas a, variações de pH no trato gastrointestinal (GI) e enzimas de degradação.
[0004] Estas barreiras são de particular significância no projeto de sistemas de distribuição oral. A distribuição oral de muitos agentes biologicamente ou quimicamente ativos seria a rota de escolha para administração a animais se não para barreiras biológicas, químicas e físicas. Dentre os numerosos agentes que não são tipicamente passíveis de administração oral são peptídeos biologicamente ou quimicamente ativos, tal como calcitonina e insulina; polissacarídeos e, em particular, mucopolissacarídeos incluindo, mas não se limitando a, heparina; heparinoides; antibióticos; e outras substâncias orgânicas. Estes agentes podem ser rapidamente tornados ineficazes ou destruídos no trato gastrointestinal por hidrólise ácida, enzimas e semelhantes. Além disso, o tamanho e a estrutura de drogas macromoleculares podem proibir a absorção.
[0005] Certos aminoácidos modificados têm sido utilizados para distribuir farmacêuticos. Ver, por exemplo, Patentes US 5.629.020.; 5.643.957; 5.766.633; 5.776.888; e 5.866.536. As Publicações de Patente Internacional WO 01/32130 e WO 01/32596 descrevem compostos de ácido fenil amina carboxílico particulares e compostos de ácido fenóxi carboxílico para distribuir agentes ativos. A Publicação Internacional WO 00/50386 também revela agentes de distribuição de amina. A Patente US 7.297.794 divulga uma série de compostos de fenóxi amina e composições para a distribuição de agentes ativos.
[0006] No entanto, ainda existe uma necessidade de sistemas de distribuição simples, baratos e seguros que sejam facilmente preparados e que possam distribuir uma ampla faixa de agentes ativos por várias rotas.
Sumário da invenção
[0007] Os presentes inventores descobriram compostos de agente de distribuição contendo amina com reduzida atividade de hERG. A inibição de hERG está associada com prolongamento de QT, um efeito indesejado. Compostos de agente de distribuição da presente invenção incluem aqueles mostrados abaixo e sais dos mesmos (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos):
Figure img0001
(4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butildietanolamina ou 2-FPBD)
Figure img0002
(6-(2-hidroxifenoxi)hexildietanolamina ou 2-HPHD)
Figure img0003
(6-(4-hidroxifenoxi)hexildietanolamina ou 4-HPHD)
Figure img0004
(8-(4-hidroxifenoxi)octildietanolamina ou 4-HPOD)
Figure img0005
(4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butyldi-isopropanolamina ou 2- FPBDIP)
Figure img0006
(6-(2-hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina ou 2-HPHDIP)
Figure img0007
(6-(4-hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina ou 4-HPHDIP)
Figure img0008
(8-(4-hidroxifenoxi)octildi-isopropanolamina ou 4-HPODIP)
[0008] De acordo com uma modalidade, o composto é 4-(2- fluor-5-metilfenoxi)-butildietanolamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0009] De acordo com outra modalidade, o composto é 6-(2- hidroxifenoxi)-hexildietanolamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] De acordo com outra modalidade, o composto é 6-(4- hidroxifenoxi)-hexildietanolamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] De acordo com outra modalidade, o composto é 8-(4- hidroxifenoxi)-octildietanolamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] De acordo com uma modalidade, o composto é 4-(2- fluor-5-metilfenoxi)-butildi-isopropanolamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] De acordo com outra modalidade, o composto é 6-(2- hidroxifenoxi)-hexildi-isopropanolamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] De acordo com outra modalidade, o composto é 6-(4- hidroxifenoxi)-hexildi-isopropanolamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] De acordo com outra modalidade, o composto é 8-(4- hidroxifenoxi)-octildi-isopropanolamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um agente biologicamente ativo e pelo menos um composto selecionado de 4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butildietanolamina, 6-(2- hidroxifenoxi)hexildietanolamina, 6-(4-hidroxi-fenoxi )hexildietanolamina, 8-(4-hidroxifenoxi)octildietanolamina, 4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butildi-isopropanolamina, 6-(2- hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina, 6-(4- hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina, 8-(4- hidroxifenoxi)octildi-isopropanolamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0017] Numa modalidade, o agente biologicamente ativo compreende pelo menos uma proteína, polipeptídeo, peptídeo, hormônio, polissacarídeo, mucopolissacarídeo, carboidrato ou lipídeo, e qualquer combinação dos mesmos.
[0018] Em outra modalidade, o agente biologicamente ativo é selecionado de: triptanos, BIBN-4096BS, hormônios de crescimento, hormônios de crescimento humano, hormônios de crescimento humano recombinante (rhGH), hormônios de crescimento bovino, hormônios de crescimento porcino, hormônio de liberação de hormônio de crescimento, fator de liberação de hormônio de crescimento, interferons, α- interferon, β-interferon, Y—interferon, interleucina-1, interleucina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina humana recombinante, fator de crescimento tipo insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina não fracionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de baixo peso molecular, heparina de muito baixo peso molecular, heparina de ultra baixo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmão, calcitonina de enguia, calcitonina humana; eritropoietina (EPO), fator naturético atrial, antígenos, anticorpos monoclonais, somatostatina, inibidores da protease, adrenocorticotropina, hormônio de liberação de gonadotropina, oxitocina, hormônio de liberação de hormônio de luteinização, hormônio de estimulação de folículo, glucocerebrosidase, trombopoeitina, filgrastim. postaglandinas, ciclosporina, vasopressina, cromolina sódica, cromoglicato de sódio, cromoglicato dissódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormônio da paratireoide (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos e derivados modificados por polietileno glicol (PEG) destes compostos; e qualquer combinação dos mesmos.
[0019] Em ainda outra modalidade, o agente biologicamente ativo compreende insulina, BIBN-4096BS, calcitonina, hormônio da paratireoide, eritropoietina, hormônios de crescimento e qualquer combinação dos mesmos.
[0020] Em ainda outra modalidade, o agente biologicamente ativo compreende insulina.
[0021] Em ainda outra modalidade, o agente biologicamente ativo é um bisfosfonato. Por exemplo, o bisfosfonato pode ser selecionado de alendronato, tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato, olpadronato, incadronato e misturas dos mesmos.
[0022] Em ainda outra modalidade, o agente biologicamente ativo é um triptano, tal como sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano e avitriptano.
[0023] Em ainda outra modalidade, o agente biologicamente ativo é eritropoietina.
[0024] Em ainda outra modalidade, o agente ativo é hormônio de estimulação de folículo.
[0025] A presente invenção também proporciona uma forma de unidade de dosagem (tal como uma forma de dosagem sólida) compreendendo (a) pelo menos um composto selecionado de 4-(2- fluor-5-metilfenoxi)butildietanol-amina, 6-(2- hidroxifenoxi)hexildietanolamina, 6-(4- hidroxifenoxi)hexildietanolamina, 8-(4- hidroxifenoxi)octildietanolamina, 4-(2-fluor-5- metilfenoxi)butilddi-isopropanolamina, 6-(2- hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina, 6-(4-hidroxi- fenoxi)hexildi-isopropanolamina, 8-(4-hidroxifenoxi)octildi- isopropanolamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e (b) pelo menos um de um excipiente, um diluente, um desintegrante, um lubrificante, um plastificante, um corante, um veículo de dosagem ou qualquer combinação dos mesmos. A forma unitária de dosagem pode ser, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, pó ou líquido. O veículo de dosagem pode ser um líquido, tal como água, 1,2-propano diol, etanol, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0026] A presente invenção também fornece um método para administrar um agente biologicamente ativo a um animal (tal como um mamífero, particularmente um humano) em necessidade do agente administrando ao animal uma composição farmacêutica da presente invenção. Numa modalidade preferida, a composição farmacêutica é administrada oralmente.
[0027] A presente invenção também proporciona um método para preparar uma composição compreendendo (a) pelo menos um agente biologicamente ativo, (b) pelo menos um composto selecionado de 4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butildietanolamina, 6-(2-hidroxifenoxi)hexildietanolamina, 6-(4-hidroxi- fenoxi)hexildietanolamina, 8-(4- hidroxifenoxi)octildietanolamina, 4-(2-fluor-5- metilfenoxi)butildi-isopropanolamina, 6-(2- hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina, 6-(4-hidroxi- fenoxi)hexildi-isopropanolamina, 8-(4-hidroxifenoxi)octildi- isopropanolamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e (c) opcionalmente, um veículo de dosagem.
Descrição detalhada da invenção Compostos de Agente de Distribuição
[0028] Os compostos de agente de distribuição podem ser na forma da base livre ou sais da mesma. Sais adequados incluem, mas não estão limitados a, sais orgânicos e inorgânicos, por exemplo, amônio, sal acetato, sal citrato, haleto (de preferência cloridrato), hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, alcóxi, perclorato, tetrafluorborato, carboxilato, mesilato, fumarato, malonato, succinato, tartarato, acetato, gluconato e maleato. Numa modalidade, o agente de distribuição é um sal citrato ou sal mesilato.
[0029] Sais dos compostos de agente de distribuição da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos na arte. Por exemplo, sais citrato e sais mesilato podem ser preparados em etanol, tolueno e ácido cítrico.
[0030] Os compostos de agente de distribuição podem ser preparados por alquilação do material de partida de fenol correspondente com um excesso de 3 vezes de um dibrometo de alquila não ramificada do comprimento apropriado. O éter fenóxi de brometo de monoalquila resultante é reagido com excesso de dietanol amina para formar os compostos de amina livre que são, então, tratados com um ácido apropriado para formar o sal de amina.
[0031] O composto de agente de distribuição pode ser purificado por recristalização ou por fracionamento em um ou mais suportes sólidos cromatográficos, isoladamente ou ligados em tandem. Os sistemas de solventes de recristalização adequados incluem, mas não estão limitados a, etanol, água, heptano, acetato de etila, metil t-butil éter, acetonitrila, acetona, metanol e tetra-hidrofurano (THF) e suas misturas. O fracionamento pode ser realizado num suporte cromatográfico adequado, tal como alumina, utilizando misturas de metanol/n-propanol como a fase móvel; cromatografia de fase reversa usando misturas de ácido trifluoracético/acetonitrila como a fase móvel; e cromatografia de troca iônica usando água ou num tampão apropriado como a fase móvel. Quando a cromatografia de troca aniônica é realizada, de preferência, um gradiente de cloreto de sódio de 0 a 500 mM é empregado.
[0032] O agente de distribuição pode conter um polímero conjugado a ele por um grupo de ligação selecionado do grupo consistindo em -NHC(O)NH-, -C(O)NH-, -NHC(O), -OOC-, -COO-, - NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -CH2NH -NHCH2-, -CH2NHC(O)O-, - OC(O)NHCH2-, -CH2NHCOCH2O-, -OCH2C(O)NHCH2-, -NHC(O)CH2O-, - OCH2C(O)NH-, -NH-, -O-, e ligação carbono-carbono, com a condição de que o agente de distribuição polimérico não seja um polipeptídeo ou poliaminoácido. O polímero pode ser qualquer polímero incluindo, mas não se limitando a, copolímeros alternados, copolímeros em bloco e copolímeros aleatórios os quais são seguros para uso em mamíferos. Os polímeros adequados incluem, mas não estão limitados a, polietileno; poliacrilatos; polimetacrilatos; poli(oxietileno); poli(propileno); polipropileno glicol; polietileno glicol (PEG); e seus derivados e suas combinações. O peso molecular do polímero pode variar de cerca de 100 a cerca de 200.000 daltons. Numa modalidade, o peso molecular do polímero varia de cerca de 200 a cerca de 10.000 daltons. Numa outra modalidade, o peso molecular do polímero varia de cerca de 200 a cerca de 600 daltons ou de cerca de 300 a cerca de 550 daltons.
Agentes Biologicamente Ativos
[0033] Os agentes biologicamente ativos adequados para uso na presente invenção incluem agentes farmacológicos e agentes terapêuticos. Os agentes ativos adequados incluem aqueles que são tornados menos eficazes, ineficazes ou são destruídos no trato gastrointestinal por hidrólise ácida, enzimas e semelhantes. Também incluídos como agentes ativos adequados são aqueles agentes macromoleculares cujas características físicoquímicas, tal como, tamanho, estrutura ou carga, proíbem ou impedem a absorção quando dosados oralmente.
[0034] Por exemplo, agentes biologicamente ativos adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, proteínas; polipeptídeos; peptídeos; hormônios; polissacarídeos e particularmente misturas de mucopolissacarídeos; carboidratos; lipídeos; moléculas orgânicas polares pequenas (isto é, moléculas orgânicas polares tendo um peso molecular de 500 daltons ou menos); outros compostos orgânicos; e em particular compostos os quais por si só não passam (ou que passam apenas uma fração da dose administrada) através da mucosa gastrointestinal e/ou são suscetíveis a clivagem química por ácidos e enzimas no trato gastrointestinal; ou qualquer combinação dos mesmos.
[0035] Outros exemplos incluem, mas não se limitando ao, seguinte, incluindo fontes sintéticas, naturais ou recombinantes dos mesmos: hormônios de crescimento, incluindo hormônios de crescimento humano (hGH), hormônios de crescimento humano recombinantes (rhGH), hormônios de crescimento bovino e hormônios de crescimento porcino, hormônios de liberação de hormônio de crescimento, fator de liberação de hormônio de crescimento, interferons, incluindo α (por exemplo, interferon alfacon-1 (disponível como Infergen® de InterMune, Inc. de Brisbane, CA)) , β e y, interleucina-1, interleucina-2, insulina, incluindo porcina, bovina, humana e humana recombinante, opcionalmente tendo contraíons incluindo zinco, sódio, cálcio e amônio; fator de crescimento tipo insulina, incluindo IGF-1, heparina, incluindo heparina não fracionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de baixo peso molecular, heparina de muito baixo peso molecular, heparina de ultra baixo peso molecular, calcitonina, incluindo de salmão, de enguia, porcina e humana; eritropoietina, fator naturético atrial, antígenos, anticorpos monoclonais, somatostatina, inibidores da protease, adrenocorticotropina, hormônio de liberação de gonadotropina, oxitocina, hormônio de liberação de hormônio de luteinização, hormônio de estimulação de folículo, glucocerebrosidase, trombopoeitina, filgrastim; postaglandinas, ciclosporina, vasopressina, cromolina sódica (cromoglicato de sódio ou dissódico), vancomicina, desferrioxamina (DFO), bisfosfonatos, incluindo alendornato, tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato, olpadronato e incadronato; hormônio da paratireoide (PTH), incluindo seus fragmentos, agentes antienxaqueca, tal como BIBN-4096BS e outros antagonistas de proteínas relativas a gene da calcitonina; peptídeo tipo glucagon 1 (GLP-1); antimicrobianos, incluindo agentes antibióticos, antibacterianos e antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos ou derivados modificados por polietileno glicol (PEG) destes compostos; e qualquer combinação dos mesmos. Exemplos não limitativos de antibióticos incluem antibióticos peptídicos de ação gram- positiva, bactericidas, lipopeptídicos e cíclicos, tal como daptomicina e seus análogos. Exemplos não limitativos de triptanos incluem sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano e avitriptano.
Sistemas de Distribuição
[0036] A composição da presente invenção compreende um ou mais compostos de agente de distribuição da presente invenção e um ou mais agentes biologicamente ativos. Numa modalidade, um ou mais dos compostos de agente de distribuição, ou sais destes compostos, podem ser utilizados como um agente de distribuição misturando os mesmos com o agente ativo antes da administração, para formar uma composição de administração.
[0037] As composições de administração podem ser na forma de um líquido. O meio de solução pode ser água (por exemplo, para calcitonina de salmão, hormônio da paratireoide e eritropoietina), 25% de propileno glicol aquoso (por exemplo, para heparina) e tampão de fosfato (por exemplo, para rhGH). Outros veículos de dosagem incluem polietileno glicol. As soluções de dosagem podem ser preparadas misturando uma solução do composto de agente de distribuição com uma solução do agente ativo, imediatamente antes da administração. Alternativamente, uma solução do composto de agente de distribuição (ou agente ativo) pode ser misturada com a forma sólida do agente ativo (ou do composto agente de distribuição). O composto de agente de distribuição e o agente ativo pode também ser misturados como pós secos. O composto de agente de distribuição e o agente ativo também podem ser misturados durante o processo de fabricação.
[0038] As soluções de dosagem podem opcionalmente conter aditivos tais como sais de tampão de fosfato, ácido cítrico, glicóis ou outros agentes dispersantes. Os aditivos estabilizantes podem ser incorporados na solução, de preferência, a uma concentração que varia entre cerca de 0,1 e 20% (p/v).
[0039] As composições de administração podem alternativamente ser na forma de um sólido, tal como um comprimido, uma cápsula ou partícula, tal como um pó ou sachê. As formas de dosagem sólidas podem ser preparadas misturando a forma sólida do composto com a forma sólida do agente ativo. Alternativamente, um sólido pode ser obtido de uma solução de composto e agente ativo por métodos conhecidos na arte, tal como criossecagem (liofilização), precipitação, cristalização e dispersão sólida.
[0040] As composições de administração da presente invenção podem também incluir um ou mais inibidores de enzimas. Tais inibidores de enzimas incluem, mas não estão limitados a, compostos tais como actinonina ou epiactinonina e seus derivados. Outros inibidores de enzimas incluem, mas não estão limitados a, aprotinina (Trasylol) e inibidor de Bowman-Birk.
[0041] A quantidade de agente ativo utilizada numa composição de administração da presente invenção é uma quantidade eficaz para atingir o objetivo do agente ativo particular para a indicação alvo. A quantidade de agente ativo nas composições tipicamente é uma quantidade farmacologicamente, biologicamente, terapeuticamente ou quimicamente eficaz. No entanto, a quantidade pode ser menor do que essa quantidade quando a composição é utilizada em uma forma unitária de dosagem, porque a forma unitária de dosagem pode conter uma pluralidade de compostos de agente de distribuição/composições de agente ativo ou pode conter uma quantidade dividida farmacologicamente, biologicamente, terapeuticamente ou quimicamente eficaz. A quantidade eficaz total pode, então, ser administrada em unidades cumulativas contendo, no total, uma quantidade eficaz do agente ativo.
[0042] A quantidade total de agente ativo a ser utilizada pode ser determinada por métodos conhecidos dos versados na técnica. No entanto, devido às composições da invenção poderem distribuir agentes ativos mais eficazmente do que as composições que contêm o agente ativo sozinho, quantidades mais baixas de agentes ativos biologicamente ou quimicamente que aquelas usadas nas formas unitárias de dosagem ou sistemas de distribuição anteriores podem ser administradas ao sujeito, embora ainda atingindo os mesmos níveis sanguíneos e/ou efeitos terapêuticos. Numa modalidade, a razão molar do agente de distribuição para o agente ativo varia de cerca de 0,5:1 a cerca de 500:1. Numa modalidade, a razão molar do agente de distribuição para o agente ativo é de cerca de 250:1.
[0043] Os compostos presentemente revelados de agente de distribuição facilitam a distribuição de agentes biologicamente ativos, em particular em sistema oral, intranasal, sublingual, intraduodenal, subcutâneo, bucal, intracolônico, retal, vaginal, mucosal, pulmonar, transdérmico, intradérmico, parenteral, intravenoso, intramuscular e oculare, bem como atravessar a barreira hematoencefálica.
[0044] As formas unitárias de dosagem podem também incluir qualquer um ou uma combinação de excipientes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, plastificantes, corantes, aromatizantes, agentes de mascaramento de sabor, açúcares, adoçantes, sais e veículos de dosagem incluindo, mas não se limitando a, água, 1,2-propano diol, etanol, óleo de oliva ou qualquer combinação dos mesmos.
[0045] Os compostos e as composições da invenção em questão são úteis para administrar agentes biologicamente ativos a quaisquer animais incluindo, mas não se limitando a, aves, tal como galinhas; mamíferos, tal como roedores, vacas, porcos, cães, gatos, primatas e, particularmente, humanos; e insetos.
[0046] O sistema é particularmente vantajoso para distribuir agentes quimicamente ativos que de outro modo seriam destruídos ou tornados menos eficazes por condições encontradas antes de o agente ativo atingir sua zona de alvo (isto é, a área na qual o agente ativo da composição de distribuição será liberado) e dentro do corpo do animal ao qual eles serão administrados. Particularmente, os compostos e as composições da presente invenção são úteis para administrar oralmente agentes ativos, especialmente aqueles que não são ordinariamente oralmente distribuíveis, ou aqueles para os quais é desejada distribuição melhorada.
[0047] As composições da presente invenção proporcionam biodisponibilidade elevada ou melhorada do agente ativo em comparação com a administração do agente ativo sem o agente de distribuição. A distribuição pode ser melhorada distribuindo mais agente ativo ao longo de um período de tempo, ou distribuindo o agente ativo num período de tempo particular (tal como para efetuar distribuição mais rápida ou retardada), ou distribuindo o agente ativo a um tempo específico, ou ao longo de um período de tempo (tal como distribuição sustentada).
[0048] Outra modalidade da presente invenção é um método para o tratamento, a supressão ou a prevenção de uma doença ou para se atingir um efeito fisiológico desejado, tal como aqueles listados na tabela abaixo, num animal administrando a composição da presente invenção. De preferência, uma quantidade eficaz da composição para o tratamento, a supressão ou a prevenção da doença desejada ou para atingir o efeito fisiológico desejado é administrada. Indicações específicas para os agentes ativos podem ser encontradas no Physicians' Desk Reference (64a Ed., 2009, PDR Network, LLC), que é aqui incorporado por referência. Os agentes ativos na tabela abaixo incluem seus análogos, fragmentos, miméticos e derivados modificados por polietileno glicol.
Figure img0009
Figure img0010
[0049] Por exemplo, uma modalidade da presente invenção é um método para tratar um paciente sofrendo de ou suscetível a diabetes administrando de insulina e pelo menos um dos compostos de agente de distribuição da presente invenção.
[0050] Após a administração, o agente ativo presente na composição ou forma unitária de dosagem é absorvido na circulação. A biodisponibilidade do agente pode ser prontamente avaliada medindo uma atividade farmacológica conhecida no sangue, por exemplo, um aumento no tempo de coagulação do sangue causado por heparina, ou uma diminuição nos níveis de cálcio em circulação causada pela calcitonina. Alternativamente, os níveis na circulação do próprio agente ativo podem ser medidos diretamente.
Exemplos
[0051] Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem limitação. Todas as partes são dadas em peso, salvo indicação em contrário.
[0052] Análises de ressonância magnética nuclear de prótons (1H NMR) para os compostos listados abaixo foram realizadas em um espectrômetro JEOL de 400 MHz utilizando dimetil sulfóxido (DMSO-d6) como o solvente salvo indicação em contrário. Exemplo 1: Preparação de Compostos 1. Preparação do Composto 1
Figure img0011
[0053] 4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butildietanolamina: Uma solução de 150 g (1,19 moles) de 2-fluor-5-metilfenol, 770,4 g (3,57 moles) de 1,4-dibromobutano e 600 mL de etanol foi tratada com 180,6 g (1,31 moles) de carbonato de potássio e aquecida ao refluxo durante 3 horas. Após resfriamento até 25°C, os sólidos foram removidos por filtração. O solvente do filtrado foi retirado e refiltrado. Este filtrado foi destilado a vácuo para remover o excesso de dibromobutano. O produto foi usado como está do vaso de destilação.
[0054] O produto bruto 4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butil brometo (295,0 g) foi misturado com 1 kg de dietanolamina e aquecido lentamente até 70°C. Após 3 horas a 70°C, a mistura de reação foi resfriada até 25°C e tratada com 1,0 L de hidróxido de sódio 1N. Esta mistura foi lavada com acetato de etila (3 X 330 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água.
[0055] Após secagem sobre sulfato de sódio, a camada orgânica foi tratada com cloreto de hidrogênio gasoso. Os solventes foram separados e o produto cristalizado do etanol e metil t-butil éter. O sólido foi seco num forno a vácuo para render sal cloridrato de 4-(2-fluor-5- metilfenoxi)butildietanolamina. Ponto de fusão: 83 a 86°C. Análise 1H NMR: (d6-DMSO): δ 9,77, bs, 1H (R3N+H); δ 7,01, d, 1H (arilH); δ 6,95, d, 1H (arilH); δ 6,69, dd, H (arilH); δ 5,30, bs, 2H (OH); δ 4,01, t, 2H, (CH2 α para ArO); δ 3,74, t, 4H, (CH2's α a OH); δ 3,20, m, 6H, (CH2'S α a N); δ 2,23, s, 3H, CH3); δ 1,84, m, 2H (CH2 em cadeia); δ 1,73, m, 2H (CH2 em cadeia). 13C NMR (d6-DMSO): 151,2, 148,71, 145,86, 134,06, 121,06, 115,51, 67,95, 55,23, 54,75, 52,86, 25,82, 20,63, 19,93. 2. Preparação do Composto 2
Figure img0012
[0056] 6-(2-hidroxifenoxi)hexildietanolamina: Uma solução de 200 g (1,00 mole) de 2-benziloxifenol, 731 g (3,00 moles) de 1,6-dibromo-hexano e 700 mL de etanol foi tratada com 152 g (1,10 moles) de carbonato de potássio e aquecida ao refluxo durante 3 horas. Após resfriamento até 25°C, os sólidos foram removidos por filtração. O solvente do filtrado foi separado e refiltrado. Este filtrado foi destilado a vácuo para remover o excesso de dibromo-hexano. O produto foi usado como está a partir do vaso de destilação.
[0057] O produto em bruto brometo de 6-(2- benziloxifenoxi)hexil (350 g) foi misturado com 1 kg de dietanolamina e aquecido lentamente até 70°C. Após 3 horas a 70°C, a mistura de reação foi resfriada até 25°C e tratada com 1,0 L de hidróxido de sódio 1N. Esta mistura foi lavada com acetato de etila (3 X 330 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água. Após secagem sobre sulfato de sódio, a camada orgânica foi concentrada e utilizada como tal.
[0058] O produto bruto 6-(2- benziloxifenoxi)hexildietanolamina (150 g, 0,387 mole) foi carregado num agitador Parr de 500 ml juntamente com 150 ml de etanol. Esta mistura foi tratada com 0,65 g de paládio a 10% em carbono e colocada sob uma atmosfera de gás hidrogênio a 50-55 psi. Depois de 1 equivalente de gás hidrogênio ter sido absorvido (tipicamente 20 horas), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi rapidamente tratado com cloreto de hidrogênio gasoso. Metil t-butil éter foi adicionado produzindo uma pasta de agitação livre. O sólido foi isolado por filtração e seco num forno a vácuo para render o sal cloridrato de 6-(2- hidroxifenoxi)hexildietanolamina. Ponto de fusão: 95 a 97°C. Análise 1H NMR: (d6-DMSO): δ 9,63, bs, 1H (R3N+H); δ 8,75, s, 1H (arilOH); 6,82, dd, 1H (arilH); δ 6,75, td, 1H (arilH); δ 6,62, m, 2H (arilH); δ 5,24, bs, 2H (OH); δ 3,87, t, 2H, (CH2 α a ArO); δ 3,70, t, 4H, (CH2's α a OH); δ 3,16, m, 4H, (CH2's α a N); δ 3,12, m, 2H, (CH2 α a N); δ 1,64, m, 4H (CH2 em cadeia); δ 1,40, p, 2H (CH2 em cadeia); δ 1,29, p, 2H (CH2 em cadeia). 13C NMR (d6-DMSO): 146,85, 146,85, 120,90, 119,10, 115,65, 113,73, 68,05, 55,28, 54,66, 53,11, 28,54, 25,8, 25,00, 22,7.
3: Preparação dos Compostos 3 e 4
[0059] Os compostos 3 e 4 foram sintetizados pelo mesmo método que o Composto 2, partindo com 4-benziloxifenol e o brometo de dialquila apropriado (hexila ou octila, respectivamente).
[0060] Caracterização do Composto 3, o sal cloridrato de 6-(4-hidroxifenoxi)hexildietanolamina. Análise 1H NMR: (d6- DMSO): δ 9,75, bs, 1H (R3N+H); δ 8,92, s, 1H (arilOH); 6,70, d, 2H (arilH); δ 6,65, d, 2H (arilH); δ 5,29, bs, 2H (OH); δ 3,82, t, 2H, (CH2 α a ArO); δ 3,75, t, 4H, (CH2's α a OH); δ 3,20, m, 4H, (CH2's α a N); δ 3,12, m, 2H, (CH2 α a N); δ 1,66, m, 4H (CH2 em cadeia); δ 1,38, p, 2H (CH2 em cadeia); δ 1,31, p, 2H (CH2 em cadeia). 13C NMR (d6-DMSO): 151,39, 151,13, 115,67, 115,28, 67,65, 55,31, 54,70, 53,12, 28,57, 25,8, 25,07, 22,7.
[0061] Caracterização do Composto 4, o sal cloridrato de 8-(4-hidroxifenoxi)octildietanolamina. Análise 1H NMR: (d6- DMSO): δ 9,69, bs, 1H (R3N+H); δ 8,89, s, 1H (arilOH); 6,69, d, 2H (arilH); δ 6,64, d, 2H (arilH); δ 5,30, bs, 2H (OH); δ 3,81, t, 2H, (CH2 α a ArO); δ 3,74, t, 4H, (CH2's α a OH); δ 3,20, m, 4H, (CH2's α a N); δ 3,12, m, 2H, (CH2 α a N); δ 1,63, m, 4H (CH2 em cadeia); δ 1,35, m, 8H (CH2 em cadeia). 13C NMR (d6-DMSO): 151,41, 151,08, 115,66, 115,28, 67,79, 55,28, 54,67, 53,16, 28,78, 28,44, 25,8, 25,1, 22,6.
[0062] Os compostos 5-8 podem ser feitos usando os mesmos métodos que os Compostos 1-4, usando di-isopropanolamina em lugar de dietanolamina, conforme apropriado.
Exemplo 2: Experimentos de Afinidade de hERG
[0063] Uma série de modelos computacionais foi construída utilizando compostos com valores hERG conhecidos. Um modelo de consenso que combina os resultados dos três modelos diferentes foi usado para predizer a atividade de hERG de um composto individual. Os limiares de IC50 utilizados para classificar compostos são dados abaixo: •"****" - <2,0 μM (Alto) •"***" - 2,0 a 5,0 μM (Médio) •"**" - 5,0 a 50,0 μM (Baixo) •"*" -> 50,0 μM (Muito Baixo)
Figure img0013
[0064] Abaixo está uma tabela das atividades de hERG preditas e observadas de vários compostos.
Figure img0014
a atividade de hERG foi medida usando um método de patch clamp em canais de hERG clones em células de mamífero. A concentração de artigos de teste foi de 1 μm e foi efetuada uma comparação tanto com um controle positivo (cisaprida) e negativo (veículo).
Exemplo 3: Distribuição de Trodusquemine
[0065] A distribuição oral de trodusquemina em ratos (ratos de 250-300 g) utilizando os compostos de agente de distribuição da presente invenção foi avaliada como se segue. Minicomprimidos contendo 3,8 mg de trodusquemina e 30 mg de agente de distribuição foram preparados. A cada rato foram administrados dois minicomprimidos para proporcionar uma dose total de 25 mg/kg de trodusquemina e 200 mg/kg de agente de distribuição. Amostras de sangue foram coletadas em série por sangramento retro-orbital e foram tomadas antes da administração e em 1, 3, 6, 10, 24 horas após a administração. O plasma foi ensaiado quanto à quantidade de trodusquemina presente.
[0066] Os resultados (com os desvios padrão incluídos) são mostrados na tabela abaixo.
Figure img0015
[0067] As patentes, os pedidos, métodos de teste e publicações acima mencionadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[0068] Muitas variações da presente invenção serão evidentes para os peritos na arte à luz da descrição detalhada acima. Todas essas variações óbvias estão dentro do escopo totalmente pretendido das reivindicações anexas.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:
Figure img0016
(4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butildietanolamina)
Figure img0017
(6-(2-hidroxifenoxi)hexildietanolamina)
Figure img0018
(6-(4-hidroxifenoxi)hexildietanolamina)
Figure img0019
(8-(4-hidroxifenoxi)octildietanolamina)
Figure img0020
(4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butildi-isopropanolamina)
Figure img0021
(6-(2-hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina)
Figure img0022
(6-(4-hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina)
Figure img0023
(8-(4-hidroxifenoxi)octildi-isopropanolamina) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser:
Figure img0024
(4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butildietanolamina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser:
Figure img0025
(6-(2-hidroxifenoxi)hexildietanolamina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser:
Figure img0026
(6-(4-hidroxifenoxi)hexildietanolamina) ou um sal do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser:
Figure img0027
(8-(4-hidroxifenoxi)octildietanolamina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser:
Figure img0028
(4-(2-fluor-5-metilfenoxi)butildi-isopropanolamina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser:
Figure img0029
(6-(2-hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser:
Figure img0030
(6-(4-hidroxifenoxi)hexildi-isopropanolamina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser:
Figure img0031
(8-(4-hidroxifenoxi)octildi-isopropanolamina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (A) um agente biologicamente ativo; e (B) um composto de qualquer uma das reivindicações precedentes.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de o agente biologicamente ativo compreender pelo menos uma proteína, polipeptídeo, peptídeo, hormônio, polissacarídeo, mucopolissacarídeo, carboidrato ou lipídeo e qualquer combinação dos mesmos.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de o agente biologicamente ativo ser selecionado do grupo consistindo em: triptanos, BIBN- 4096BS, hormônios de crescimento, hormônios de crescimento humano, hormônios de crescimento humanos recombinantes (rhGH), hormônios de crescimento bovinos, hormônios de crescimento porcinos, hormônios de liberação de hormônio de crescimento, fator de liberação de hormônio de crescimento, interferons, α-interferon, β-interferon, Y-interferon, interleucina-1, interleucina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana, fator de crescimento tipo insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina não fracionada, heparinoides, dermatans, condroitinas, heparina de baixo peso molecular, heparina de peso molecular muito baixo, heparina de peso molecular ultra baixo, calcitonina, calcitonina de salmão, calcitonina de enguia, calcitonina humana; eritropoietina (EPO), fator naturético atrial, antígenos, anticorpos monoclonais, somatostatina, inibidores da protease, adrenocorticotropina, hormônio liberador de gonadotropina, oxitocina, hormônio de liberação de hormônio luteinizante, hormônio de estimulação de folículo, glucocerebrosidase, trombopoeitina, filgrastim, postaglandinas, ciclosporina, vasopressina, cromolin sódio, cromoglicato de sódio, cromoglicato dissódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormônio paratireoide (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos e derivados modificados por polietileno glicol (PEG) destes compostos; e qualquer combinação dos mesmos.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de o agente biologicamente ativo compreender um triptano, insulina, BIBN-4096BS, calcitonina, hormônio paratireoide, eritropoietina, hormônios de crescimento e qualquer combinação dos mesmos.
14. Forma unitária de dosagem, caracterizada pelo fato de compreender: (A) uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 10 a 13; e (B) pelo menos um de (a) um excipiente, (b) um diluente, (c) um desintegrante, (d) um lubrificante, (e) um plastificante, (f) um colorante, (g) um veículo de dosagem, ou (h) qualquer combinação dos mesmos.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 13, caracterizada pelo fato de ser utilizada na forma oral do agente biologicamente ativo para o animal.
16. Método para preparar uma composição, caracterizado pelo fato de compreender misturar: (A) pelo menos um agente biologicamente ativo; (B) pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9; e (C) opcionalmente, um veículo de dosagem.
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