JP6061081B2 - 5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の結晶形iまたはii、それを含有する医薬品調製物、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の結晶形iの製造方法、および5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の結晶形iiの製造方法 - Google Patents
5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の結晶形iまたはii、それを含有する医薬品調製物、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の結晶形iの製造方法、および5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の結晶形iiの製造方法 Download PDFInfo
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Description
5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の新規の結晶形IおよびII
本発明は、波長ラムダ=1.54187Åを有し、X’Celerator Scientific RTMS検出器を備え、ニッケルでフィルターされる銅放射CuK(α1)を使用し、Dまたは2−シータ値で表わされたBragg−Brentano回折計(Panalytical X’Pert Pro)のX線粉末回折図を特徴とする5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の新規の結晶性無水物形態Iを含む。ただし、「D」は面間隔であり(表1)、「2−シータ」は2−シータの角度である。I(rel)は、反射の相対強度を表す(表2):
表1:無水物形態IのD値:
表3:無水物形態IIのD値:
本発明による両形態は、走査電子顕微鏡によって識別することができる。形態IIは、主として層で構成される、数マイクロメートル長さの針状微結晶の八面体構造であるが、形態IのSEMにおいては、粉末状に凝集した、丸い端部を有する、主として形態学的に不均一の微結晶が見られる(図1)。それらの結晶形から、本発明による形態を薬学的に加工するのに有利な性質が結果として生じる。形態Iと比較して、形態IIは、その結晶の粒子形態により、より高い流動性およびそれにより改善された濾過性を有するが、形態Iは、特に錠剤プレス加工に対してそのより大きいかさ密度によって、より適切であり、これは、恐らくその層状の下部構造の結合のために、凝集する傾向によってさらに促進される。
表5:形態I〜IIの崩壊温度、および米国特許第6,489,326B1号による二水和物の固体相転移の測定
表6: 米国特許第6,489,326B1号に従って入手可能な二水和物(米国特許第6,489,326B1号)と比較した室温での水中の形態Iおよび形態IIの溶解度の調査
驚いたことに、本発明者らは、実験的なインビトロおよびインビボ調査において、結晶形IおよびIIの間に顕著に異なる免疫学的作用を見出した。
単離したマウスマクロファージを用いる試験において、形態Iの免疫調節作用を、上澄中で測定したTNFアルファまたはIL−6の濃度に基づいてインビトロで示した。この目的のために、マクロファージを最初に形態I(20、200μg/mL)で処置した。1時間後、処置したマクロファージは、LPS(10、100または1,000ng/mL)で刺激した。上澄を24時間後に収集し、TNFアルファおよびIL−6の濃度を測定した。刺激していないマクロファージ、200μg/mL形態Iで処置した刺激していないマクロファージ、およびLPS刺激したマクロファージ(10、100または1,000ng/mLのLPS)を対照として使用した。測定値は表7に列挙される。
骨髄マクロファージ(マウス)を用いるさらなるインビトロモデルにおいて、形態IIの免疫調節、主として免疫抑制性の処置作用を確証することができた。この目的のために、単離したマウス骨髄マクロファージは、まず、2、20または200μg/mLの濃度の形態IIで処置し、処置1時間後に100ng/mLまたは10ng/mLのLPSで刺激した。上澄は24時間後に収集し、TNFアルファおよびIL−6の濃度を測定した。刺激していないマクロファージ、200μg/mLの形態IIで処置し刺激していないマクロファージ、およびLPS刺激したマクロファージ(10または100ng/mLのLPS)を対照として使用した。測定値は表8において列挙される。
グラム陽性菌敗血症(S.ピュオゲネスによる感染症)のマウスモデルにおいて、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の結晶形IおよびIIの治療有用性を試験した。活性成分の投与は、感染の発症6時間後に非経口的に行った。活性成分の第2の投与は、第1の適用の24時間後に行った。その試験は感染の48時間後に完了した。両形態(物質群)に対して、異なる3種の用量を使用した。マウスはそれぞれ、動物および適用当たり、2、20または200μgの形態Iまたは形態IIを得た。
実施例4− 感染したマウスの体重推移
実施例3に記載された敗血症モデルにおいて、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の結晶形IIおよびIの、S.ピュオゲネスに感染したマウスの生存率への影響を試験した。個体群は、感染の少なくとも48時間後に生存する異なる確率を示した。生存動物の占有率は表11に要約される。
実施例6− 血液および肝臓中の微生物負荷
健康なマウスに形態Iおよび形態IIを投与する場合、実施例3に記載された動物モデルに対して、その適用がマウス中のある種のサイトカイン、特にIL−6およびTNFアルファに影響(およびどのような影響)を及ぼすか、調べた。血液は第2の適用日の終了の48時間後に採取した。IL−6に関して、物質群と対照群どちらにおいても増加は見出すことができなかった。TNFアルファについての結果は表13に要約される。
実施例8− 敗血症モデルのサイトカイン
健康なマウスに形態Iおよび形態IIを投与する場合、その適用がある種の肝酵素、特にトランスアミナーゼGOT(AST)およびGPT(ALT)に影響(およびどのような影響)を及ぼすか、調べた。血液は、第2の適用日の終了時に採取した。群の間の明瞭な違いは、ここで見出すことができなかった。これは、実施例3との良好な適合性を確証する。
実施例3に記載された敗血症モデルにおいて、その投与が、S.ピュオゲネスに感染したマウスのある種の肝酵素、特にトランスアミナーゼGOT(AST)およびGPT(ALT)にどのような影響を及ぼすか、調べた。
以下において、結晶形IおよびIIの製造は典型として記載される。
ルミノール製造例
第1のステップ:3−ニトロフタル酸−3−ニトロフタルヒドラジド
バッチの大きさ:
第2のステップ:3−ニトロフタルヒドラジド−5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン
バッチの大きさ:
I. 製造例I −結晶形I
本発明の主題は、水酸化ナトリウム溶液中で5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン(ルミノール)を混合し、発生したルミノールナトリウム塩の溶解度積を低下させこれが沈殿し始めるような低分子液体アルコール、好ましくはエタノールに、この溶液を滴下して添加することによって、無水物形態Iを製造する方法である。アルコールは、好ましくは≧95%、特に好ましくは≧98%の純度を有していなければならない。本発明によれば、発生した沈殿物を50から最高90℃の間の温度で乾燥する。
製造例I− 結晶形I −実施形態I
製造例I− 結晶形I − 実施形態II
b) 2Lビーカーにルミノール190〜220gを準備し、撹拌しながら1.0〜1.1モル濃度のNaOH溶液1.25Lに少なくとも20℃でそれを溶解する。
c) 再洗浄せずに、磁製漏斗に通して濾紙φ70mm(例えば、Schleicher & Schuell Type 1575)を用いてバッチ溶液を濾過する。
d) 三首底フラスコに12〜14Lのエタノール(好ましくは純度≧98%を有する)を準備する。撹拌しながらバッチ溶液を25℃±10℃で25分±10分以内に滴下して添加する。懸濁液を20℃±10℃で16±5時間撹拌する。
e) 磁製漏斗に通して濾紙を用いて沈殿物を濾過し、低分子アルコール、好ましくは純度≧98%を有するエタノールおよそ400〜500mLを用いて再洗浄する。
f) ガラスボール上で濾過ケーキを細かく分散し、排気フードの下で終夜乾燥する。次いで、50℃〜90℃、好ましくは50℃〜70℃、特に好ましくは50℃で、恒量が得られるまで、乾燥室内で再乾燥する。
g) 沈殿物を粉砕し秤量する。
h) 得られたg)の沈殿物の12〜15倍量(12〜15mL/g)の低分子アルコール(例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、好ましくは、純度≧98%を有する)を4Lの三首底フラスコに準備する。撹拌しながら沈殿物をそこで懸濁する。20℃±10℃で16時間±5時間懸濁液を撹拌する。磁製漏斗に通して濾紙を用いて懸濁液を濾過し、低分子アルコールおよそ500mLで再洗浄する。
i) ガラスボール上で濾過ケーキを細かく分散し、排気フードの下で終夜乾燥する。次いで、50℃〜70℃、好ましくは50℃で、2〜6時間、恒量が得られるまで、乾燥室内で再乾燥する。乳鉢を使用して物質を粉砕し、秤量する。結晶化の含水率は、例えば、カールフィッシャー滴定法に従って測定して、≦0.4%でなければならない。結晶化の含水率が>0.4%の場合、ステップh)〜i)を繰り返す。
j) 物質を秤量し、収率を求める。
最も好ましい実施形態において、結晶形Iは以下のように製造することができる。
b) 再洗浄せずに、磁製漏斗に通して濾紙φ70mm(例えば、Schleicher & Schuell Type 1575)を用いてバッチ溶液を濾過する。
c) 20Lの三首底フラスコに12.5Lのエタノール(好ましくは純度≧99%を有する)を準備する。撹拌しながらバッチ溶液を25℃±5℃で30分±5分以内に滴下して添加する。懸濁液を25℃±5℃で20時間±1時間撹拌する。
d) 磁製漏斗に通して濾紙φ185mm(例えば、Schleicher & Schuell Type 1575)を用いて懸濁液を濾過し、エタノール(好ましくは純度≧99%を有する)およそ500mLを用いて再洗浄する。ガラスボール上で濾過ケーキを細かく分散し、排気フードの下でそれを終夜乾燥する。次いで、50℃〜70℃、好ましくは50℃で、恒量が得られるまで、乾燥室内で乾燥する。
e) 沈殿物を粉砕し、秤量する。
f) 得られた沈殿物の12倍量(12mL/g)のエタノール(好ましくは、純度≧99%を有する)を三首底フラスコに準備する。撹拌しながら物質をそこで懸濁する。25℃±5℃で20時間±1時間懸濁液を撹拌する。磁製漏斗に通して濾紙φ185mm(例えば、Schleicher & Schuell Type 1575)を用いて懸濁液を濾過し、エタノール(純度≧95%、好ましくは、≧98%を有する)およそ500mLで再洗浄する。ガラスボール上で濾過ケーキを細かく分散し、排気フードの下でそれを乾燥する。次いで、50℃〜70℃、好ましくは50℃で、恒量が得られるまで、乾燥室内で乾燥する。乳鉢を使用して生成物を粉砕し、秤量する。
g) 結晶化の含水率は、例えば、カールフィッシャー滴定法によって測定して、≦0.4%でなければならない。結晶化の含水率が>0.4%の場合、ステップf)〜g)を繰り返す。
h) 物質を秤量し、収率を求める。
好ましい実施形態において、結晶形Iは以下の当量の反応体を使用して製造する。4〜7vol/mの水に1.0〜1.4当量の水酸化ナトリウムの溶液を調製し、これに1当量のルミノールを添加する。完全溶解が達成されるまで、反応混合物を撹拌する。次いで、エタノール(50〜70vol/m)を室温(25℃±5℃)でおよそ10〜40分以内に滴下して添加する。ルミノールナトリウム塩は沈降物として沈殿する。
特に好ましい実施形態において、結晶形Iは以下の当量の反応体を使用して製造する。
製造例III− 形態I − 拡張可能なバッチの大きさ。
無水物形態II:
結晶形IIの製造例I
製造例I− 結晶形II − 実施形態II
製造例I− 結晶形II − 実施形態III
表15
本発明者らは、少なくとも300g、好ましくは400g、特に好ましくは≧500gのルミノールのバッチの大きさに適切である方法、および、785gのバッチの大きさに関して典型的に記載される方法をさらに示す。
表16
本発明者らは、見出したこれらの当量関係が、ルミノールの任意のバッチの大きさに適切であり、再現可能な方式で所望の形態IIの製造を可能にすることを見出した。より多量および高容量のルミノール(≧500g)を使用する場合、撹拌時間は、可能な限り高収率の最終生成物を得るために対応する長さが選択されるように注意を払うべきである。
本発明者らは、結晶形IIを、以下の当量を使用して、結晶形Iの再結晶化によって製造することができることを見出した。70〜90%、好ましくは80〜90%、特に、好ましくは、90%の純度を有する2−プロパノール(10vol/m)を、1当量の形態Iの溶液に添加し、室温(25℃±5℃)で少なくとも10〜14時間、好ましくは10〜12時間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキを2−プロパノール(およそ20vol/m)で洗浄し、場合によって、真空乾燥室内で85℃〜120℃/1〜3mbar、好ましくは90℃/1〜3mbarで、または回転蒸発装置で85℃〜120℃/20±10mbarで、恒量が得られるまで乾燥する。
本発明者らによって見出された再結晶化法は、任意のバッチの大きさに対して以下の当量を用いて使用することができ、1gの形態Iのバッチの大きさに対して典型的に記載される。
表17
μg マイクログラム
ALT アラニン・アミノトランスフェラーゼ
approx. およそ
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
CFU コロニー形成単位
DMSG ドイツ多発性硬化症協会
e.g. 例えば
EMEA 欧州医薬品庁
g グラム
GOT グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
GPT グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
IL インターロイキン
l リットル
loc.cit. 引用された場所において
LPS リポ多糖類
mL ミリリットル
MW 平均値
ng ナノグラム
pg ピコグラム
SEM 走査電子顕微鏡
STD 標準偏差
TNF 腫瘍壊死因子
U 国際単位
vol/m 質量単位当たり体積単位
Claims (38)
- 5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンアルカリ塩の結晶形IまたはIIであって、X線粉末図:
結晶形Iに対し、
d値:13.5;6.9;5.2;4.6;3.9;3.5;3.4;3.3;3.1;3.0および
2−シータ値:6.5;12.7;16.9;19.3;22.8;25.8;26.6;27.2;28.7;30.3および
結晶形IIに対し、
d値:12.9;7.9;7.1;6.5;5.3;4.0;3.7;3.6;3.3;3.2および
2−シータ値:6.8;11.2;12.5;13.7;16.7;22.4;24.3;24.9;27.2;27.8
によって求められた結晶学値、
および、崩壊温度が335℃以上であること、
を特徴とする、結晶形IまたはII。 - 結晶中の含水率≦0.4%を特徴とする、請求項1に記載の結晶形IまたはII。
- 免疫系を調整する方法に使用するための、請求項1または2に記載の結晶形IまたはII。
- 標準療法と組み合わせて免疫系を調整する方法に使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶形IまたはII。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形IまたはIIのうち、結晶形Iを製造する方法であって、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンを水酸化ナトリウム溶液と混合し、低分子液体アルコールを添加し、それによって発生した5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の溶解度積を減少させて、その結果、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩は沈澱し、沈澱した結晶性生成物を分離し乾燥することを特徴とし、前記結晶形Iは、エタノールに数回懸濁し、撹拌し、エタノールで再洗浄し、再び乾燥することができる、方法。
- 前記低分子液体アルコールはエタノールまたは2−プロパノールである、請求項5に記載の結晶形Iを製造する方法。
- ≧98%の純度の低分子アルコールのエタノールを、室温で10〜40分以内に添加することを特徴とする、請求項5または6に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記エタノールの純度が≧99%である、請求項7に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記エタノールを20分以内に添加することを特徴とする、請求項7または8に記載の結晶形Iを製造する方法。
- a) 1.0〜1.4当量の水酸化ナトリウムと、4〜7当量(vol/m)の水との混合物を製造するステップ;
b) この混合物に1当量のルミノール(5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン)を添加し、完全溶解が達成されるまで撹拌するステップ;
c) 50〜70当量(vol/m)の、≧98%の純度を有するエタノールを、室温(25℃±5℃)で10〜40分以内に添加するステップ;
d) エタノールの添加が完了した後、反応混合物を室温で最大20時間再撹拌し、この混合物を濾過するステップ;
e) 濾過ケーキを10〜15当量(vol/m)の、≧98%の純度を有するエタノールで洗浄するステップ;
f) 生成物を真空乾燥室内で50℃〜90℃/1〜3mbarで、または回転蒸発装置で20±10mbarおよび50〜90℃で、恒量が得られるまで乾燥するステップを含む、請求項1または7〜9のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。 - 前記水酸化ナトリウムが1.2当量である、請求項10に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記水が6当量(vol/m)である、請求項10または11に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記エタノールが60当量(vol/m)である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記c)ステップにおけるエタノールの純度が≧99%である、請求項10〜13のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記エタノールを20分以内に添加することを特徴とする、請求項10〜14のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記反応混合物を2〜8時間再攪拌することを特徴とする、請求項10〜15のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記反応混合物を8時間再攪拌することを特徴とする、請求項10〜15のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記エタノールが13当量(vol/m)である、請求項10〜17のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記e)ステップにおけるエタノールの純度が≧99%である、請求項10〜18のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記生成物を真空乾燥室内で70〜90℃で、恒量が得られるまで乾燥する、請求項10〜19のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記生成物を真空乾燥室内で80〜90℃で、恒量が得られるまで乾燥する、請求項10〜19のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記生成物を回転蒸発装置内で70〜90℃で、恒量が得られるまで乾燥する、請求項10〜19のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 前記生成物を回転蒸発装置内で80〜90℃で、恒量が得られるまで乾燥する、請求項10〜19のいずれか一項に記載の結晶形Iを製造する方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形IまたはIIのうち、結晶形IIを製造する方法であって、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンを水酸化ナトリウム溶液と混合し、2−プロパノールを添加し、それによって発生した5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩の溶解度積を減少させて、その結果、5−アミノ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンナトリウム塩は沈澱し、沈澱した結晶性生成物を分離し乾燥することを特徴とする、方法。
- 前記2−プロパノールを、室温で10〜40分以内に添加することを特徴とする、請求項24に記載の結晶形IIを製造する方法。
- 前記2−プロパノールを、室温で20分以内に添加することを特徴とする、請求項24または25に記載の結晶形IIを製造する方法。
- a) 1.0〜2.0当量の水酸化ナトリウムと、6〜7.5当量(vol/m)の水との混合物を製造するステップ;
b) この混合物に0.5〜1当量のルミノールを添加し、完全溶解が達成されるまで撹拌するステップ;
c) 60当量(vol/m)の2−プロパノールを、室温(25℃±5℃)で10〜30分以内に添加するステップ;
d) 懸濁液を室温(25℃±5℃)で少なくとも1時間撹拌するステップ;
e) 濾過し、13〜15当量(vol/m)の2−プロパノールで濾過ケーキを洗浄するステップ;
f) 生成物を真空乾燥室内で85℃〜120℃/1〜3mbarで、または回転蒸発装置で20±10mbarおよび85℃〜120℃で、恒量が得られるまで乾燥するステップ
を含む、請求項1または24〜26のいずれか一項に記載の結晶形IIを製造する方法。 - 前記水酸化ナトリウムが1.1〜1.4当量である、請求項27に記載の結晶形IIを製造する方法。
- 前記水酸化ナトリウムが1.2当量である、請求項27に記載の結晶形IIを製造する方法。
- 前記水が6当量(vol/m)である、請求項27〜29のいずれか一項に記載の結晶形IIを製造する方法。
- 前記生成物を真空乾燥室内で90℃で、恒量が得られるまで乾燥する、請求項27〜30のいずれか一項に記載の結晶形IIを製造する方法。
- 前記生成物を回転蒸発装置で90℃で、恒量が得られるまで乾燥する、請求項27〜31のいずれか一項に記載の結晶形IIを製造する方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形IまたはIIを含むことを特徴とする医薬品調製物。
- 他の活性成分、補助剤および/または標準療法の適用または組み合わせを特徴とする、請求項33に記載の医薬品調製物。
- 薬学的に許容される補助物質が含まれていてもよいことを特徴とする、請求項33または34に記載の医薬品調製物。
- 免疫系を調整する方法に使用するための、請求項33〜35のいずれか一項に記載の医薬品調製物。
- 免疫系の免疫賦活のための結晶形の免疫特異的な適用を特徴とする、請求項36に記載の医薬調整物。
- 標準療法と組み合わせて免疫系を調整する方法に使用するための、請求項33〜35のいずれか一項に記載の医薬品調製物。
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