RU2756568C1 - Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме - Google Patents

Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме Download PDF

Info

Publication number
RU2756568C1
RU2756568C1 RU2021107732A RU2021107732A RU2756568C1 RU 2756568 C1 RU2756568 C1 RU 2756568C1 RU 2021107732 A RU2021107732 A RU 2021107732A RU 2021107732 A RU2021107732 A RU 2021107732A RU 2756568 C1 RU2756568 C1 RU 2756568C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sodium
luminolate
phthalazinedione
dihydro
hydrated
Prior art date
Application number
RU2021107732A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Евгеньевич Шешенев
Екатерина Викторовна Болтухина
Салис Добаевич Каракотов
Original Assignee
Акционерное общество "Щелково Агрохим"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акционерное общество "Щелково Агрохим" filed Critical Акционерное общество "Щелково Агрохим"
Priority to RU2021107732A priority Critical patent/RU2756568C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2756568C1 publication Critical patent/RU2756568C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области получения лекарственных средств, используемых в иммуномодулирующих, противовоспалительных и антиоксидантных препаратах, а именно к способу получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме, включающему взаимодействие 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона с водным раствором основания при нагревании, охлаждение полученного реакционного раствора, его обработку активированным углем или без таковой и фильтрацию с последующим выделением продукта реакции из полученного раствора с помощью низших спиртов в атмосфере инертного газа или на воздухе. Технический результат заключается в расширении ассортимента исходного сырья за счет включения в этот список 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV, использование которого позволяет получать люминолят натрия Ia или люминолят натрия дигидрат Iб высокого качества с выходом до 92 % в зависимости от условий проведения процесса. 3 з.п. ф-лы, 6 пр.

Description

Изобретение относится к области получения лекарственных средств, более конкретно - к способу получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в безводном виде (далее по тексту – люминолят натрия Ia, регистрационный номер CAS [20666-12-0]) или в гидратированном виде (в форме дигидрата, далее по тексту – люминолят натрия дигидрат Iб, регистрационный номер CAS [1632479-27-6]).
Люминолят натрия Iа и люминолят натрия дигидрат Iб являются действующими веществами нескольких иммуномодулирующих, противовоспалительных и антиоксидантных препаратов (галавит, тамерит, гала-вет, тамерон), используемых в медицине и ветеринарии для лечения и профилактики различных заболеваний, код ATX: L03 (Иммуностимуляторы) [см., напр., бюл. эксп. биол. и мед., М.: изд. РАМН, 1999, том 127, прил. 2, 60 с; бюл. эксп. биол. и мед., М: изд. РАМН, 2000, прил. 3, 104 с.; патенты РФ № 2113222 С1, 2163122 С1, 2439063 С1, 2585677 С2; международную заявку WO №2020084348 А1; Schumann S. и др., Int. J. Mol. Sci., 2020, 21(22), 8803].
Figure 00000001
Подавляющее большинство известных способов получения люминолята натрия Ia и люминолята натрия дигидрата Iб основано на использовании в качестве исходного сырья 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (3-аминофталгидразида, далее по тексту - люминол II). Его реакцией с основаниями (гидроксид натрия, карбонат натрия, этилат натрия и др.) в водных или безводных средах, в зависимости от условий, получают как люминолят натрия Ia, так и люминолят натрия дигидрат Iб, при этом технология получения последнего лучше отработана и чаще используется, поскольку не требует использования безводных растворителей и сухих оснований и приводит к получению продукта более высокого качества, из которого при необходимости может быть получен и безводный люминолят натрия Ia.
Известные способы получения люминолята натрия дигидрата Iб основаны на реакции люминола II с водными растворами гидроксида, карбоната или гидрокарбоната натрия при температуре от 20 до 85°С (см. схему 1). В ходе процесса образуется водный раствор люминолята натрия Ia (для простоты изложения здесь и далее по тексту и в схемах не рассматриваются ассоциаты гидратных форм люминолята натрия Ia, присутствующие в водных растворах, см., напр., патент РФ №2532128 С1), из которого люминолят натрия дигидрат Iб выделяют кристаллизацией, вызываемой путем а) концентрирования исходного раствора за счет частичного удаления из него воды при нагревании и его последующего охлаждения до температуры от 0 до 5°С или б) добавления к исходному раствору низших спиртов (метанол, этанол, изопропанол) или кетонов (ацетона, метилэтилкетона) и выдержки полученного водно-органического раствора при температуре от -15 до 25°С [см., напр., патенты РФ № 2130775 С1, 2155043 С1, 2163122 С1, 2211036 С2, 2302863 С2, 2585677 С2, 2625267 С1, 2673452 С1; патент США №10258620 В2].
Figure 00000002
Также известно использование ионообменных смол (в частности, катионообменной смолы КУ-2-8 ЧС в Na+-форме) в синтезе люминолята натрия дигидрата Iб из других солей люминола (II-Μ), где Μ=Li, K (см. схему 2) [см., напр., патенты РФ № 2211036 С2, 2233161 С1, 2302863 С2]. На выходе с ионообменной колонки получают водный раствор люминолята натрия Ia, из которого люминолят натрия дигидрат Iб выделяют по схеме 1 с выходом 80-90 %.
Figure 00000003
Другим известным способом получения люминолята натрия дигидрата Iб являются методы, основанные на использовании 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (III) в качестве сырья (см. схему 3). Последний подвергают каталитическому восстановлению в водных растворах гидроксида натрия водородом при давлении 1-5 атм. и температуре 75-95°С в присутствии никеля Ренея (Ni-Ренея) (см., напр., патенты РФ №№21132220, 2532128 С1) или палладия или платины на угле (Pd/C или Pt/C) (международная заявка WO № 2010082858 А3) в качестве катализатора. По окончании реакции восстановления из реакционной смеси удаляют катализатор, получая водный раствор люминолята натрия Ia, из которого выделяют люминолят натрия дигидрат Iб по схеме 1 с выходом 80-94%.
Figure 00000004
Следует заметить, что концентрирование растворов люминолята натрия Ia (см. схему 1) в дистиллированной воде, воде для инъекций или водном ацетоне с выделением чистого кристаллического люминолята натрия дигидрата Iб в мягких условиях без использования повышенной температуры достигается также и в результате их лиофилизации при пониженной температуре (от -35 до -15°С). Эту технологию, как правило, применяют при приготовлении готовых инъекционных препаратов на основе люминолята натрия дигидрата Iб в асептических условиях (см., напр., патенты РФ № 2625267 С1, 2673452 С1).
Что касается безводного люминолята натрия Ia, то его также можно получить из люминола II (см. схему 4) с выходом 92-95% в среде безводного этанола в присутствии сухого гидроксида натрия (см., напр., патенты РФ № 2169139 С1, 2439063 С1).
Figure 00000005
Однако люминолят натрия Ia чаще получают из люминолята натрия дигидрата Iб, поскольку последний достаточно легко и количественно теряет кристаллизационную воду (при выдержке при температуре выше 50°С или в вакууме, использовании кипячения в абсолютных спиртах или горячих инертных газов при осушке и др., см., напр., патент РФ № 2585677 С2) без изменения исходных качественных характеристик (см. схему 5).
Figure 00000006
Суммируя вышесказанное, все известные современные методы синтеза люминолята натрия Ia и люминолята натрия дигидрата Iб основаны на использовании люминола II или 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (III) в качестве исходного сырья, поэтому поиск иных вариантов их синтеза является актуальной проблемой.
Задачей предлагаемого технического решения является диверсификация сырьевой базы для осуществления технологического процесса производства люминолята натрия Ia или люминолята натрия дигидрата Iб за счет применения нового метода синтеза, исходя из 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV (2,4-диамино-1Н-изоиндол-1,3(2H)-диона, регистрационный номер CAS [121433-36-1]) в качестве исходного сырья, позволяющего получать целевые продукты высокого качества с хорошим выходом.
Техническим результатом является расширение ассортимента исходного сырья, пригодного для осуществления технологического процесса производства люминолята натрия Ia и люминолята натрия дигидрата Iб, за счет включения в этот список 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV, использование которого позволяет получать люминолят натрия Ia или люминолят натрия дигидрат Iб высокого качества с выходом до 92% в зависимости от условий проведения процесса.
Технический результат достигается за счет использования способа получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме, включающего взаимодействие 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV с водным раствором основания при нагревании, охлаждение полученного реакционного раствора, его обработку активированным углем или без таковой и фильтрацию с последующим выделением продукта реакции из полученного раствора с помощью низших спиртов в атмосфере инертного газа или на воздухе.
В качестве основания используют гидроксид или карбонат натрия, в качестве низшего спирта – метанол, этанол, пропанол или изопропанол, в качестве инертного газа – азот или аргон.
Химизм процесса заключается в скелетной перегруппировке системы 2-аминоизоиндолин-1,3-диона в систему 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, протекающей в водных растворах оснований при нагревании, для осуществления которой в целях получения люминолята натрия Ia или люминолята натрия дигидрата Iб предпочтительным оказалось использование а) от 2,0 до 5,0 мол. экв. основания по отношению к 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диону IV и б) выдержки реакционной смеси при температуре от 80 до 100°С в течение 0,5-3 ч.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. схему 6):
Figure 00000007
Пример 1.
В реакторе при перемешивании готовят раствор гидроксида натрия (81,0 г, 2,0 моль) в воде, дают ему остыть до комнатной температуры и добавляют несколькими порциями 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-дион IV (120,0 г, 0,68 моль). Через 10 мин полученную суспензию нагревают до кипения и кипятят в течение 1-2 ч. Образовавшийся водный раствор люминолята натрия Ia охлаждают до температуры 20-25°С, добавляют активированный уголь (5-10 мас. %) и перемешивают 30-60 мин, после чего реакционную смесь фильтруют от угля и нерастворимых примесей. Полученный фильтрат помещают в реактор, продувают систему азотом и при перемешивании вводят в реактор 95%-ный водный этанол. Через 10 мин подают охлаждение на реактор, охлаждают полученный водно-этанольный раствор до температуры от -5 до -10°С и выдерживают 2-4 ч, после чего полученную суспензию фильтруют при температуре -5-0°С. Осадок на фильтре промывают холодной водой и 95%-ным водным этанолом, затем высушивают на воздухе при комнатной температуре и далее при температуре 30-50°С до постоянной массы. Получают 146,4 г (92%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка с чистотой 99,8-99,9% (по данным ВЭЖХ) и количественным содержанием не менее 99,8% по данным потенциометрического титрования; содержание влаги по Карлу Фишеру - 15,5%.
Структура полученного люминолята натрия дигидрата Iб подтверждена на основании комплекса спектральных данных. ИК-спектр (в порошке, ν, см-1): 3422 ср, 3312 ср, 3146 ср, 2933 ср, 1669 сл, 1633 с (С=O), 1591 ср, 1555 с, 1522 с, 1470 с, 1431 с, 1384 с, 1365 с, 1334 ср, 1302 ср, 1234 ср, 1194 ср, 1164 ср, 1089 с, 1060 ср, 952 ср, 820 с, 748 с; 1Н ЯМР-спектр (500 МГц, D2O, δ, м.д.): 7,35 (т, 1H, J=7,9 Гц, CH(аром.)), 7,15 (д, 1H, J=7,9 Гц, CH(аром.)), 6,76 (д, 1H, J=7,9 Гц, CH(аром.)), 4,80 (уш. с, OH+NH (обмен с D2O)); УФ-спектр: λмакс=297 нм, 355 нм (с=20,0 мкг/1,0 мл 95%-ного EtOH).
Пример 2.
Способ получения люминолята натрия Ia осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 120,0 г (0,68 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в том, что использовали метанол вместо 95%-ного водного этанола на стадии кристаллизации, а полученный после нее осадок сначала высушивали на воздухе при комнатной температуре, после чего при температуре 60-80°С в атмосфере азота до постоянной массы. Получают 122,5 г (91%) люминолята натрия Ia в виде белого порошка с чистотой 99,8-99,9% (по данным ВЭЖХ) и количественным содержанием не менее 99,8% по данным потенциометрического титрования; содержание влаги по Карлу Фишеру - 0,2%.
Структура полученного люминолята натрия Ia подтверждена на основании комплекса спектральных данных. ИК-спектр (в порошке, ν, см-1): 3469 ср, 3448 ср, 3310 ср, 3125 ср, 3058 ср, 3028 ср, 1609 с (С=O), 1594 с, 1556 с, 1510 с, 1474 с, 1387 ср, 1355 с, 1232 с, 1178 с, 1158 ср, 1088 ср, 1052 ср, 953 ср, 864 ср, 816 с, 763 с; 1H ЯМР-спектр (500 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 7,65-6,95 (уш. с, 2Н, NH), 7,20 (т, 1H, J=7,8 Гц, CH(аром.)), 7,07 (дд, 1H, J=7,8, 1,1 Гц, CH(аром.)), 6,63 (дд, 1Н, J=7,8,1,1 Гц, CH(аром.)), 3,39 (уш. с, NH (обмен с DMSO-d6)); УФ-спектр: λмакс=297 нм, 355 нм (с=20,0 мкг/1,0 мл 95%-ного EtOH).
Пример 3.
Способ получения люминолята натрия дигидрата Iб осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 150,0 г (0,85 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в использовании карбоната натрия (180,2 г, 1,7 моль) вместо гидроксида натрия, пропанола вместо 95%-ного водного этанола и аргона вместо азота на стадии кристаллизации. Получают 173,0 г (87%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка.
Пример 4.
Способ получения люминолята натрия дигидрата Iб осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 100,0 г (0,56 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в отсутствии обработки образовавшегося после реакции водного раствора люминолята натрия Ia активированным углем, т.е. его лишь фильтровали от нерастворимых примесей непосредственно перед стадией кристаллизации. Получают 106,0 г (80%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка.
Пример 5.
Способ получения люминолята натрия дигидрата Iб осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 100,0 г (0,56 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в использовании изопропанола вместо 95%-ного водного этанола на стадии кристаллизации, которую осуществляли при температуре от -5 до 0°С в течение 4 ч. Получают 119,4 г (90%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка.
Пример 6.
Способ получения люминолята натрия дигидрата Iб осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 120,0 г (0,68 ммоль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в том, что исходную смесь выдерживали при температуре 85-90°С в течение 2-3 ч, а не кипятили; также не использовали атмосферу инертного газа на какой-либо из стадий процесса. Получают 133,1 г (84%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка. Пример 7.
Способ получения люминолята натрия Ia осуществлялся аналогично примеру 5 с загрузкой 100,0 г (0,56 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в том, что полученный после кристаллизации осадок высушивали сначала на воздухе при комнатной температуре, после чего при пониженном давлении (20-150 мм рт.ст.) при температуре 50-60°С до постоянной массы. Получают 101,0 г (90%) люминолята натрия Ia в виде белого порошка.
В результате использования предлагаемого способа получения люминолята натрия Ia и люминолята натрия дигидрата Iб удается расширить ассортимент исходного сырья, пригодного для осуществления технологического процесса их производства, за счет включения в этот список 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV, использование которого позволяет получать целевые продукты высокого качества с выходом до 92% в зависимости от условий проведения процесса, что не уступает по технико-экономическому результату ранее известным подходам, основанным на использовании в синтезе люминола II или 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (III) в качестве исходного сырья.

Claims (4)

1. Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме, включающий взаимодействие 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона с водным раствором основания при нагревании, охлаждение полученного реакционного раствора, его обработку активированным углем или без таковой и фильтрацию с последующим выделением продукта реакции из полученного раствора с помощью низших спиртов в атмосфере инертного газа или на воздухе.
2. Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксид или карбонат натрия.
3. Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низших спиртов используют метанол, этанол, пропанол или изопропанол.
4. Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот или аргон.
RU2021107732A 2021-03-24 2021-03-24 Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме RU2756568C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021107732A RU2756568C1 (ru) 2021-03-24 2021-03-24 Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021107732A RU2756568C1 (ru) 2021-03-24 2021-03-24 Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2756568C1 true RU2756568C1 (ru) 2021-10-01

Family

ID=78000114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021107732A RU2756568C1 (ru) 2021-03-24 2021-03-24 Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2756568C1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2169139C1 (ru) * 2000-08-02 2001-06-20 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Способ получения щелочных и щелочноземельных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона
RU2439063C1 (ru) * 2010-06-30 2012-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" Способ получения лекарственного средства
RU2585677C2 (ru) * 2010-03-01 2016-06-10 Метриофарм Аг Кристаллические формы натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, содержащие их фармацевтические препараты и способы получения указанных форм
EP2389364B1 (en) * 2009-01-16 2016-10-26 Abidopharma Pl SP. Z.O.O New method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine
US9732043B2 (en) * 2009-02-06 2017-08-15 Bach Pharma, Inc. Process for preparing 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione monosodium salt

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2169139C1 (ru) * 2000-08-02 2001-06-20 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Способ получения щелочных и щелочноземельных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона
EP2389364B1 (en) * 2009-01-16 2016-10-26 Abidopharma Pl SP. Z.O.O New method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine
US9732043B2 (en) * 2009-02-06 2017-08-15 Bach Pharma, Inc. Process for preparing 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione monosodium salt
RU2585677C2 (ru) * 2010-03-01 2016-06-10 Метриофарм Аг Кристаллические формы натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, содержащие их фармацевтические препараты и способы получения указанных форм
RU2439063C1 (ru) * 2010-06-30 2012-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" Способ получения лекарственного средства

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82189C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid.
CN108948020B (zh) 一种枸橼酸托法替布的精制方法
US20060079706A1 (en) Bicalutamide polymorphs
BRPI0913026A2 (pt) sais e polimeros de um composto de tetraciclina
CN113135882A (zh) 一种一锅法合成玻色因的方法
IL101358A (en) Tiagabine hydrochloride crystalline monohydrate, its preparation and pharmaceutical preparations containing the same
CA1066710A (en) 7-methoxy-6-thiatetracyclines and their preparation
RU2756568C1 (ru) Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме
CN104030963A (zh) 一种巴多昔芬醋酸盐晶型a的制备方法
CN110713471B (zh) 一种盐酸曲美他嗪的合成方法
CN107879979B (zh) 一种右美托咪定的制备方法
EP1747201B8 (fr) Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique
TWI428311B (zh) 使用酒石酸分離三衍生物鏡像異構物
US3397231A (en) Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline
US4507482A (en) Purification of mefloquin hydrochloride
EP1564209A1 (en) Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid
RU2643315C2 (ru) Способ получения дигидрохлорида 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола
AU2009356855A1 (en) Process for the preparation of Ropinirole and salts thereof
CH439271A (fr) Procédé de préparation de nouvelles 4-dédiméthylamino-4-amino substitué-6-déméthyl-tétracyclines
CN109761801B (zh) 一种酮缬氨酸钙的制备新方法
JP2002502386A (ja) 塩酸キナプリルの製法並びに塩酸キナプリルの単離および精製に有用な溶媒和物
CN87105873A (zh) 二氢吲哚的制备方法
JP2011195500A (ja) （ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の製造方法
RU2659783C1 (ru) Способ получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолина хлоргидрата, гидрата
RU2117004C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β КАРОТИНА