JP2002502386A - 塩酸キナプリルの製法並びに塩酸キナプリルの単離および精製に有用な溶媒和物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １．塩酸キナプリル（Ｉ）は、ａ）キナプリルのベンジルエステル（II）を、アルコール系溶媒中、濃塩酸または塩酸のイソプロピル中溶液により処理し、水素化することにより水素化分解し、ｂ）溶媒を除去し、ｃ）トルエンを加えて塩酸キナプリルをトルエン溶媒和物として沈殿させ、ｄ）塩酸キナプリルと溶媒和物を形成でき、減成することなくオーブン中で乾燥することにより溶媒和物から溶媒を除去できるクラス３に属する溶媒により、塩酸キナプリルのトルエン溶媒和物を処理し、ｅ）工程ｄ）で得た溶媒和物を乾燥する工程を含んでなる。

Description

【発明の詳細な説明】 塩酸キナプリルの製法並びに塩酸キナプリルの単離および精製に有用な溶媒和 物 技術分野 本発明は、塩酸キナプリルを製造する方法、並びに生成物を減成することなく 乾燥により溶媒を除去することができ、クラス３溶媒を使用することにより得ら れる塩酸キナプリルの単離および精製に有用な塩酸キナプリルの新規な溶媒和物 に関する。この方法は、工業的規模で実施することができる。 背景技術 キナプリルは、(Ｓ)−２−[(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(エトキシカルボニル−３ −フェニルプロピル]−Ｌ−アラニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソ キノリンカルボン酸]という化合物の国際慣用名である。キノプリルおよびその 薬理学的に許容される塩は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤として 作用する抗高血圧薬である。 キナプリルの最初の記述は、米国特許第４３４４９４９号に見られ、同特許に は、ジシクロヘキシル−カルボイミド（ＤＣＣ）を用いたペプチド縮合およびヒ ドロキシベンゾトリアゾールを用いた活性化により、(Ｓ,Ｓ)−α−[(１−カル ボキシエチル)アミノ]フェニル酪酸のエチルエステルおよび(Ｓ)−１,２,３,４ −テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸のベンジルまたはｔ−ブチルエス テルから出発するキナプリルの製法も記載されている。得られたキナプリルのベ ンジルまたはｔ−ブチルエステルは、接触水素化により、またはトリフルオロ酢 酸を用いた処理により、脱保護され、（実験室規模では）エチルエーテルを用い た沈殿および水溶液の凍結乾燥によりキナプリルは最終的に単離される。キナプ リルの単離は、キナプリルが水溶液および有機溶液の両方において、分子内環化 により式：で示されるジケトピペラジンを固体状態で生成して非常に簡単に減成するので、 非常に繊細な作業である。 上記米国特許第４３４４９４９号に記載された方法は、ＤＣＣの存在下に行な う縮合がかなりの量の不純物を生じて収率を低下させる(６１％)、それ故、得ら れたジシクロヘキシル尿素を分離しなければならず、加えてカルボジイミドが非 常に重大なアレルギーの原因になるというような、ＤＣＣを用いた場合に典型的 な欠点を示す。 塩酸キナプリルは、キナプリルを含む医薬製剤を製造する際に通常使用される 塩である。 米国特許第４７６１４７９号は、塩酸キナプリルが副生物、本質的には前記の ジケトピペラジンに容易に減成されることにより、その製造および精製が妨害さ れることを記述している。この米国特許第４７６１４７９号は、酢酸中でキナプ リルのｔ−ブチルエステルを塩化水素ガスにより脱保護し、キシレンの添加およ び真空蒸発の後に沈殿した生成物を単離し、アセトニトリルによる再結晶化によ って塩酸キナプリルを精製して、アセトニトリルとの結晶性溶媒和物を得ること からなる塩酸キナプリルの製造方法を記載している。この溶媒和物の溶媒は、真 空オーブン中で乾燥することにより、塩酸キナプリルを減成することなく、除去 することができる。しかし、アセトニトリルは、ＩＣＨ（International Confer ence on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use］により、「動物における非突然変異誘発性 発ガン物質、または神経毒、奇形発生、または重大な可逆毒性の疑いのような他 の不可逆性毒性の可能な原因であり、従ってその割合は限定されるべきである」 と規定された、クラス２溶媒である。アセトニトリルの場合、ＩＣＨは、２５０ ppm（０．０２５％）を越えない限界を推奨している。この限界は、工業的規模 で達成することは、生成物の安定性が低い故に、困難である。 ベルギー特許ＢＥ８９２５５２は、(Ｓ,Ｓ)−α−[(１−カルボキシエチル)ア ミノ]フェニル酪酸から出発し、１,１’−カルボニルジイミダゾールにより活性 化する塩酸キナプリルの別の製法を記載している。この方法では、Ｎ−カルボキ シ無水物が生成し、それを単離することなく、そのまま(Ｓ)−１,２,３,４−テ トラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸のベンジルエステルと反応させて、対 応するキナプリルのベンジルエステルを収率５６％で得る。得られたキナプリル は、ベンジルエステルの形で保護されているので、その後、Ｐｄ／Ｃの存在下に 水素化し、塩酸で処理して塩酸キナプリルを得る。これをクロマトグラフィおよ び凍結乾燥により精製するが、収率は非常に低い(３７％)。この合成ルートは、 スペイン特許ＥＳ２００４８０４にも一般的な方法として記載されているが、詳 細な条件や収率は記載されておらず、また、得られた生成物の性質も記載されて いない。特に、塩酸キナプリルの合成は、まったく例示されていない。 一般に、塩酸キナプリルを得るために記載された方法は全て、困難さまたは低 い収率に問題がある。米国特許第４７６１４７９号のみが、キナプリルのｔ−ブ チルエステルから出発する、塩酸キナプリルの工業的分離および精製方法を記載 している。しかしこの方法も、対応する溶媒和物を得るために発癌性溶媒（アセ トニトリル）を使用するという欠点を有している。 それ故、工業的規模で実施でき、上述の欠点を解消できる塩酸キナプリルの製 造および精製方法に対する要求が存在している。高収率で塩酸キナプリルを製造 し精製するために、本発明は、この化合物をトルエン溶媒和物の形で沈殿するこ とを提案する。従って、本発明の対象の１つは、塩酸キナプリルをトルエン溶媒 和物として単離することを含む塩酸キナプリルの製法である。 一方、塩酸キナプリルの精製に有用な化合物である塩酸キナプリルの溶媒和物 は、一般に、塩酸キナプリルを部分的に減成することなく溶媒を除去するのが非 常に困難である生成物である。塩酸キナプリルを減成することなく乾燥すること ができる唯一知られている塩酸キナプリルの溶媒和物は、アセトニトリル溶媒和 物であるが、それは、発癌性溶媒を用いて得られていた。このような欠点を解消 するために、本発明は、塩酸キナプリルを減成することなく乾燥して溶媒を除去 でき、非発癌性溶媒を用いて得ることができる塩酸キナプリルの溶媒和物を提供 する。従って、本発明の別の対象は、クラス３に属する溶媒の新規な塩酸キナプ リル溶媒和物であって、それからは、塩酸キナプリルの減成なしに溶媒を除去で きる溶媒和物である。クラス３溶媒は、ＩＣＨによれば、「ヒトに対して低毒性 ポテンシャルであり、健康基準に基づいて露出限界を決定する必要のない溶媒。 クラス３溶媒は、５０ｍｇ／日と等しいかそれよりも高い１日許容露出量（ＡＤ Ｅ：Allowable Daily Exposure）を有する。」と規定されている。 発明の詳細な説明 本発明は、 ａ）式（II） （式中、Ｂｚはベンジル基である。） で示されるキナプリルのベンジルエステルを水素化分解し ｂ）工程ａ）で使用した溶媒を除去し、 ｃ）トルエンを加えて塩酸キナプリルをトルエン溶媒和物として沈殿させ、 ｄ）塩酸キナプリルと溶媒和物を形成でき、塩酸キナプリルを減成することな くオーブン中で乾燥することにより溶媒和物から溶媒を除去できるクラス３に属 する溶媒により、塩酸キナプリルのトルエン溶媒和物を処理し、 ｅ）工程ｄ）で得た溶媒和物を乾燥する 工程を含んでなる、式(Ｉ)：で示される塩酸キナプリルの製法を提供する。 キナプリルのベンジルエステル（II）は、既知化合物であり、上記米国特許第 ４３４４９４９号およびＢＥ８９２５５２、さらにＥＰ１３５１８１およびＥＰ １３５１８２に記載された方法のいずれによっても製造することができる。これ らには、一般に、(Ｓ,Ｓ)−α−[(１−カルボキシエチル)アミノ]フェニル酪酸 から出発し、アルケンホスホン酸無水物により活性化するベンジルエステル形の 保護キナプリルの製法が記載されている。 キナプリルのベンジルエステル（II）の水素化分解は、アルコール系溶媒、例 えばエタノールまたはイソプロパノール中、濃塩酸を用いて、または塩化水素の イソプロパノール中溶液を用いて、約１０⁴Pa（０．１bar）〜約２×１０⁵Pa（ ２bar）の圧力の水素ガスにより、１０〜４０℃の温度で、適当な水素化触媒、 例えばＰｄ／Ｃの存在下に行なうことができる。 ある態様では、水素化分解反応は、溶媒としてのエタノール、および濃塩酸を 用い、１０⁵Pa（１bar）の圧力および室温で行なわれる。別の態様では、水素化 分解反応は、溶媒としてのイソプロパンール、および塩化水素のイソプロパノー ル中溶液を用い、２×１０⁵Pa（２bar）の圧力および約３０℃の温度で行な われる。 塩酸キナプリルのベンジルエステル（II）と塩酸のモル比は、化学量論量に等 しいか、それよりも僅かに大きくてよいが、化学量論量が好ましい。なぜなら、 塩酸が非常に少なくなった場合、先に説明したようにキナプリルが環化してジケ トピペラジンを形成し、一方、塩酸が過剰になった場合、塩酸キナプリルおよび 塩酸キナプリルのベンジルエステル自体の分解が起こる。 一般に、塩酸は室温で添加され、塩酸とキナプリルのベンジルエステル（II） との反応は、実質的に瞬時に、数分以内に起こる。 塩酸キナプリルのベンジルエステルのイソプロパノール中溶液は、遊離塩基の 溶液より安定であり、一方、キナプリルのベンジルエステル（II）の不安定さを 考慮すると、そのような生成物を短時間保存しておくのに最も信頼できる方法は 、その塩酸塩をイソプロパノール中に保存することである。 水素化分解が終了すると、触媒を、例えば濾過により除去し、使用した溶媒、 エタノールまたはイソプロパノールを、例えば真空蒸留により、４０℃未満の温 度で除去し(より高温では、生成物の環化によるジケトピペラジンの形成が量的 により顕著になる)、トルエンを加える。溶媒の除去およびトルエンの添加を含 むこれらの操作は、適当な回数繰り返してもよい。その後、反応液を室温で放置 して塩酸キナプリルをトルエン溶媒和物の形で沈殿させる。 ある態様では、使用する溶媒（エタノールまたはイソプロパノール）中で原料 から出発して塩酸キナプリルのトルエン溶媒和物を得るには、溶液を、キナプリ ルのベンジルエステル約１．６ml／ｇの規定された容積まで蒸発させ、次いで、 キナプリルのベンジルエステル１ｇあたりトルエン約２．２５mlを加える。この 後、再び上記の容積まで溶媒を蒸発させ、同量のトルエンを加える。このような 条件で実施することにより、塩酸キナプリルが、２０〜６０分の時間内にトルエ ン溶媒和物の形で沈殿する。このトルエン溶媒和物の沈殿方法に従って、溶媒と してイソプロパノールを用いれば、エタノールを用いた場合よりも高い収率が得 られる。これは主として、塩酸キナプリルがイソプロパノールよりもエタノール 中に溶解しやすいという事実に原因を求めることができる。 沈殿した塩酸キナプリルのトルエン溶媒和物は、濾過し、乾燥すると、約８５ ％〜９０％の収率が達成される。この溶媒和物は、本発明により提案される方法 に従って塩酸キナプリルを精製するために非常に適した中間体である。このトル エン溶媒和物の分光学的特性（ＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲ）は、実 施例２．１に含まれている。この溶媒和物を乾燥することにより、塩酸キナプリ ルを減成することなく、トルエンを除去しようとしたが不成功であった。 続いて、塩酸キナプリルのトルエン溶媒和物を、クラス３に属する溶媒、即ち 非毒性非発癌性溶媒、例えばギ酸エチルまたは酢酸メチルにより、４０℃〜４５ ℃の温度で１〜２時間処理し、次いで２０〜２５℃の温度で１〜２時間冷却して 、ギ酸エチルまたは酢酸メチルのいずれかの対応する溶媒和物を形成する。この 溶媒和物を濾過し、乾燥すると、いずれの場合も収率は約９５％である。これら の溶媒和物は、塩酸キナプリルを減成することなく溶媒を除去するために、オー ブンで乾燥することができる。溶媒和物は、本発明の方法により高純度（９９． ８％）の塩酸キナプリルを得るための重要な中間体である。これらの溶媒和物の 分光学的特性（ＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲ）およびＸ線回折特性は 、実施例２．２および２．３に含まれている。 塩酸キナプリルを得るために、このようにして得られた塩酸キナプリルのギ酸 エチル溶媒和物または酢酸メチル溶媒和物を、乾燥すべき溶媒の量に応じて、約 ４０〜５０℃の温度で、１２〜２４時間、オーブンにより乾燥することができる 。得られる塩酸キナプリルは、無定形物質であり、その分光学的特性(ＩＲ、¹Ｈ −ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲ)、旋光度およびＸ線回折特性は、実施例２．４に まとめられている。この物質のＸ線回折パターンは、ほとんどピークを示さず、 低強度であった。従って、この物質は、無定形である。 工程ａ）における塩酸の添加または塩化水素のイソプロパノール中溶液の添加 後の化合物の水素化は、生成した中間体を予め単離せずに行なうことができる。 同様に、水素化分解により生成した反応混合物は、生成した物質を単離すること なく、工程ａ）で使用した溶媒を除去するために蒸発操作に付すことができる。 本発明の好ましい態様において、キナプリルのベンジルエステルは、Ｎ−[１ −(Ｓ)−（エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニンのＮ− カルボキシ無水物と(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル ボン酸のベンジルエステルとの縮合により得られる。得られたキナプリルのベン ジルエステル（II）は、単離することなく、先に記載した処理、例えばＢＥ８９ ２５５２に記載の処理に付すことができる。 以下に挙げる実施例は、本発明の対象である方法の態様の特定の形態を説明す るためのものであり、本発明の範囲を限定するものとみなしてはならない。全て のＸ線回折分析は、結晶粉末法によって行い(λ＝１．５４１９Å)、試料の調製 は、乾燥標準により行った。 陽極材料：銅 波長、λ₁(Å）＝１.５４０６０ 波長、λ₂(Å）＝１.５４４３９ 初期角(２θ°)＝６.０２５ 最終角(２θ°)＝３９.９８５ 初期ｄ値(Å)＝１４.６５７３５ 最終ｄ値(Å)＝２.２５３０２ 実施例１(Ｓ,Ｓ,Ｓ)-２-[２-[(１-(エトキシカルボニル)-３-フェニルプロピ ル)アミノ]１-オキソプロピル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-３-イソキノリンカ ルボン酸のベンジルエステル[キナプリルのベンジルエステル(II)]の調製 (Ｓ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-３-カルボン酸のベンジルエス テルのｐ-トルエンスルホネート(５１.３ｇ、０.１２モル)を、トルエン(１５０ ｍｌ)に懸濁させた。１０％炭酸水素ナトリウム溶液(２００ｍｌ)を撹拌下に加 え、完全に溶解するまで混合物を振盪した。有機相をデカンテーションし、それ を分離した。この有機相を１０％炭酸水素ナトリウム溶液(１００ｍｌ)で再び洗 浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。このトルエン溶液に、トルエ ン(７５ｍｌ)中に溶解したＮ-[１-(Ｓ)-エトキシカルボニル-３-フェニルプロピ ル]-Ｌ-アラニノのＮ-カルボキシ無水物(３６.０ｇ、０.１２モル)を、室温にお いて１時間で加えた。このＮ-カルボキシ無水物の添加の約４時間後に、反応を 終了させ た。トルエン相を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、溶媒 を真空蒸留して、キナプリルのベンジルエステルである油状物を６２ｇ(収率： ９８％)得た。 マレエートを形成させた後に、これを以下によって特徴付けた。 ＨＰＬＣ：純度９９.３％； 滴定：１００.２％； [α]^D＝−１２.９３°(２％メタノール)； IR(KBr)(ν、cm^-1)：3520、3050、2980、1746、1656、1603、1455、1347、121 1、1010、751、697。 溶液中では、この化合物は２つのロータマー(rotamer)の混合物である。一部 の例において、このロータマーの分布を、プロトンおよび炭素１３核磁気共鳴( ＮＭＲ)スペクトルにおいて観察した。 実施例２(Ｓ,Ｓ,Ｓ)-２-[２-[(１-(エトキシカルボニル)-３-フェニルプロピ ル)アミノ]-１-オキソプロピル]-１,２,3,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カ ルボン酸塩酸塩[塩酸キナプリル(I)]の調製 ２.１．塩酸キナプリルのトルエン溶媒和物 実施例１に従って得たキナプリルのベンジルエステル(６２.０ｇ)をエタノー ル(４００ｍｌ)で溶解し、濃塩酸(１０ｍｌ)および５％Pd／Ｃ(ペースト)触媒( ３.１ｇ)を加え、この混合物を、室温および１０⁵Pa(１バール)の圧力で３時間 水素化した。水素化の終了後に、触媒を濾過し、エタノールの大部分を真空蒸留 し、トルエン(１５０ｍｌ)を加えた。次いで、溶媒の大部分を再び真空蒸留し、 さらにトルエン(１５０ｍｌ)を加えた。次いで、これを室温で放置し、固体の析 出を導き、この固体を濾過し、４０℃の真空下で乾燥した。塩酸キナプリルのト ルエン溶媒和物に相当する５８.５ｇ(収率：８８％)の生成物が得られた。 IR(KBr)(ν、cm^-1)：3520、3026、3003、2928、2802、1755、1742、1711、164 6、1558、1538、1495、1455、1203、758、737。 溶液中では、この化合物は２つのロータマーの混合物である。一部の例におい て、このロータマーの分布を、プロトンおよび炭素１３核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペ クトルにおいて観察した。 ２.２．塩酸キナプリルのギ酸エチル溶媒和物 トルエン溶媒和物(５８.５ｇ)を、２時間、ギ酸エチル(２３４ｍｌ)とともに ４０〜４５℃で振盪し、次いでさらに２時間、２０〜２５℃の温度に冷却した。 得られた生成物を濾過し、３０℃の温度の真空オーブン中で４時間乾燥して、塩 酸 キナプリルのギ酸エチル溶媒和物を５４ｇ(収率：９５％)得た。 IR(KBr)(ν、cm^-1)：3520、3028、3001、2979、2935、2857、1744、1718、164 8、1546、1495、1462、1454、1432、1388、1260、1199、756。 溶液中では、この化合物は２つのロータマーの混合物である。一部の例におい て、このロータマーの分布を、プロトンおよび炭素１３核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペ クトルにおいて観察した。 ２.３．塩酸キナプリルの酢酸メチル溶媒和物 ギ酸エチルを酢酸メチルに変えることを除き、実施例２.２に記載した方法と 同様の方法に従って、塩酸キナプリルの対応する酢酸メチル溶媒和物(収率：９ ５％)を得た。これを以下のスペクトルデータによって特徴付けた。 IR(KBr)(ν、cm^-1)：3500、3084、3003、2860、1746、1735、1706、1648、154 5、1495、1455、1259、1196、755。 溶液中では、この化合物は２つのロータマーの混合物である。一部の例におい て、このロータマーの分布を、プロトンおよび炭素１３核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペ クトルにおいて観察した。 ２.４．塩酸キナプリル 実施例２.２および２.３に従って得た塩酸キナプリルのギ酸エチルまたは酢酸 メチル溶媒和物を、これらの単離を必要とすることなく、１２〜１４時間にわた り４０〜５０℃の温度の真空オーブン中で直接乾燥して、塩酸キナプリルを得る ことができる。この化合物は、そのＸ線回折パターンから明らかなように、非常 に結晶性が低いかまたは無定形の生成物である。５４ｇの塩酸キナプリルのギ酸 エチル溶媒和物から、４６ｇの塩酸キナプリルを得た。その特徴は以下の通りで ある。 ＨＰＬＣ：純度９９.８％； [α]^D＝＋１５．９°(２％メタノール)； IR(KBr)(ν、cm^-1)：3415、3059、2982、2936、1740、1651、1541、1497、147 3、1455、1443、1386、1379、1207、751、702。 溶液中では、塩酸キナプリルは２つのロータマーの混合物である。一部の例に おいて、このロータマーの分布を、プロトンおよび炭素１３核磁気共鳴(ＮＭＲ) スペクトルにおいて観察した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バルトラ・サンマルティ，マルティ スペイン、エ―08024バルセロナ、アベニ ダ・マレ・デ・デウ・デ・モントセラト12 番 (72)発明者 トマス・ナバロ，ハイメ スペイン、エ―08024バルセロナ、アベニ ダ・マレ・デ・デウ・デ・モントセラト12 番 (72)発明者 プイグ・トレス，サルバドル スペイン、エ―08024バルセロナ、アベニ ダ・マレ・デ・デウ・デ・モントセラト12 番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）式（II） （式中、Ｂｚはベンジル基である。） で示されるキナプリルのベンジルエステルを水素化分解し ｂ）工程ａ）で使用した溶媒を除去し、 ｃ）トルエンを加えて塩酸キナプリルをトルエン溶媒和物として沈殿させ、 ｄ）塩酸キナプリルと溶媒和物を形成でき、塩酸キナプリルを減成することな くオーブン中で乾燥することにより溶媒和物から溶媒を除去できるクラス３に属 する溶媒により、塩酸キナプリルのトルエン溶媒和物を処理し、 ｅ）工程ｄ）で得た溶媒和物を乾燥する 工程を含んでなる、式(Ｉ)： で示される塩酸キナプリルの製法。 ２．キナプリルのベンジルエステル（II）の水素化分解反応は、アルコール系 溶媒中、濃塩酸を用いて、または塩化水素のイソプロパノール中溶液を用いて、 水素ガスにより、水素化触媒の存在下に行なう請求項１に記載の製法。 ３．該アルコール系溶媒は、エタノールまたはイソプロパノールから選択させ る請求項２に記載の製法。 ４．水素化は、１０⁴Pa〜２×１０⁵Paの圧力で行なう請求項２に記載の製法。 ５．水素化は、１０〜４０℃の温度で行なう請求項２に記載の製法。 ６．水素化触媒はＰｄ／Ｃである請求項２に記載の製法。 ７．キナプリルのベンジルエステル（II）の水素化分解反応は、溶媒としての エタノール、および濃塩酸を用い、１０⁵Pa（１bar）の圧力および室温で行なう 請求項２に記載の製法。 ８．水素化分解反応は、溶媒としてのイソプロパンール、および塩化水素のイ ソプロパノール中溶液を用い、２×１０⁵Pa（２bar）の圧力および約３０℃の温 度で行なう請求項２に記載の製法。 ９．塩酸キナプリルのベンジルエステル（II）と塩酸のモル比は、化学量論量 に等しいか、それよりも僅かに大きい請求項２に記載の製法。 １０．工程ａ）で使用した溶媒の除去を、真空蒸発により行なう請求項１に記 載の製法。 １１．塩酸キナプリルのトルエン溶媒和物を処理するのに使用するクラス３溶 媒は、ギ酸エチルおよび酢酸メチルから選択する請求項１に記載の製法。 １２．塩酸キナプリルのトルエン溶媒和物のクラス３溶媒による処理を、４０ ℃〜４５℃の温度で１〜２時間行ない、次いで２０〜２５℃の温度で１〜２時間 冷却する請求項１に記載の製法。 １３．塩酸キノプリルのクラス３溶媒溶媒和物は、塩酸キノプリルのギ酸エチ ル溶媒和物および塩酸キノプリルの酢酸メチル溶媒和物から選択される請求項１ に記載の製法。 １４．塩酸キノプリルのクラス３溶媒溶媒和物を、真空オーブン中、４０〜５ ０℃の温度で１２〜２４時間乾燥する請求項１に記載の製法。 １５．工程ａ）におけるキノプリルのベンジルエステル（II）への塩酸または 塩化水素の添加後に生成する生成物の水素化を、生成した中間体を単離すること なく行なう請求項１に記載の製法。 １６．キナプリルのベンジルエステル（II）は、Ｎ−[１−(Ｓ)−（エトキシ カルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物と( Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸のベンジルエス テルとの縮合により得る請求項１に記載の製法。 １７．得られたキナプリルのベンジルエステル（II）は、予め単離せずに用い る請求項１に記載の製法。 １８．赤外スペクトルが以下のピークを示すことを特徴とする塩酸キナプリル のトルエン溶媒和物： ＩＲ(ＫＢｒ)(ν、cm^-1)：3520、3026、3003、2928、2802、1755、1742、1711 、1646、1558、1538、1495、1455、1203、758、737。 １９．Ｘ線回折パターンが以下の特性を示すことを特徴とする塩酸キナプリル のギ酸エチル溶媒和物： ２０．赤外スペクトルが以下のピークを示すことを特徴とする請求項１９に記 載の塩酸キナプリルのギ酸エチル溶媒和物： ＩＲ(ＫＢｒ)(ν、cm^-1)：3520、3028、3001、2979、2935、2857、1744、1718 、1648、1546、1495、1462、1454、1432、1388、1260、1199、756。 ２１．Ｘ線回折パターンが以下の特性を示すことを特徴とする塩酸キナプリル の酢酸メチル溶媒和物： ２２．赤外スペクトルが以下のピークを示すことを特徴とする請求項２１に記 載の塩酸キナプリルの酢酸メチル溶媒和物： ＩＲ(ＫＢｒ)(ν、ｃｍ^-1)：3500、3084、3003、2860、1746、1735、1706、16 48、1545、1495、1455、1259、1196、755。