JPS58188857A - テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用なテトフヒドロイソキノリン誘
導体に関する。

さらに詳しくは、本発明は式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素または低級
アルキル基を、Ｒ３は水素、低級アルキル基またはアフ
ルキル基を示す〕で表わされるテトフヒドロイソキノリ
ン誘導体およびその樵に関するものである。

上記式（Ｉ）に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および−
で示される低級アルキル基としては、たとえばメチｙ基
、エチ〜基、プロピル基、イソプロピ〃基、ブチル基、
イソブチμ基、　ｔｅｒｔ　−ブチル基などの次素数１
ないし４程度のアルキル基があげられ、Ｒとしてはメチ
ル基がとシわけ好ましい。Ｐ　で示されるアフμキル基
としてはたとえばベンジル基、フエネチ〜基、３−フエ
ニ〜プロピル基、４−フエ二〜ブチｙ基、α−メ千μベ
ンジ〃基、α−エチμベンジ〃基などのフェニル−Ｃ工
〜４アｙキｙ基があげられる。化合物（Ｉ）のなかでも
、Ｐｌが低級アルキ〃基（例、ｔｅｒｔ−メチル基）の
化合物、とシわけＢ１が７位に置換している化合物が好
ましい。

化合物（Ｉ）の壜としては、たとえば塩酸塩。

臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機亀（
！、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩。

フマール酸塩、マレイン酸塩、トμエンスμホン酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有機酸権、たとえはナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩。

アルミニウム塩などの金属塩、たとえばアンモニウム塩
、ヒドツジン塩、グアニジン塩、トリエチルアミン塩、
シンクロヘキシルアミン塩、キニーネ壜、ンンコニン塩
などの塩基との塩などの薬学的に許容される塩があげら
れる。

本発明化合物（Ｉ）はたとえば式 〔式中、Ｒｌｔ　”２１　Ｒ５は前記と同意義〕で表わ
される化合物と式 ％式％ ） 〔式中、Ｒ３およびＰ′は前記と同意義〕で表わされる
化合物とを還元的条件下に縮合反応させることにより、
あるいはまた式 〔式中、Ｂｌ、Ｂ５は前記と同意義〕で表わされる化合
物と式 〔式中、Ｂ２　　、Ｂ３　　、Ｂ４は前記と同意義〕で
表わされる化合物またはその力〃ボキシ、／ｖ基におけ
る反応性誘導体とを縮合反応させることによって製造す
ることができる。

化合物（ＩＩ）と（１）の反応における還元的条件とし
ては、九とえは白金バッジラム、フネーニッケル、ロジ
ウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒
とする接触還元、たとえばリチウムアμミニウムヒドリ
ド、リチウムボロヒドリド、リチウムンアノボロヒドリ
ド、ナトリウムポロヒドリド、ナトリウムンアノポロヒ
ドリドなどの金属水素化合物による還元、金属す）ＩＪ
ウム。

金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、鉄、
亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解
還元、還元酵素による還元などの反応条件をあげること
ができろう上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタ
ノール、エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、メ
チレンクロリド。

クロロホ〜ム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミＦなト）の存在下に行われ、
反応温度は還元手段によって異なるが一般には一り０℃
〜＋１００℃程度が好ましい。

本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、都
合によっては加圧あるいは減圧下に反応を行なってもよ
い。

化合物（ＩＶ）と（Ｖ）の縮合反応において、化合物（
Ｖ）の力μポキンμ基における反応性誘導体としてはた
とえば酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハライド、（■
）２分子から水１分子を脱水することによって得られる
酸無水物、（Ｖ）の力〜ボキシμ基の水素がたとえばエ
トキシオルポニμ基、イソブチルオキシカμポニμ基、
ベンジルオキシカμボニル基などで置き換えられた混合
無水物などの誘導体があげられる。反応は一般に適当な
溶媒中で行われ、溶媒としては反応を阻害しない限）あ
らゆる溶媒が使用できる。（Ｖ）を反応性誘導体とせず
にそのまま用いる場合は、たとエバジシクロへキシルカ
ルボジイミド、力〜ボニμジイミダゾーμ、シアノリン
酸ジェチｙ、ジフエニ〜ホスホリ〜アチドなどの脱水試
薬の存在下に反応を行なうのが有利である。また念とえ
はピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、水酸化ナト
リウム、吹酸ナトリウムなどの塩基の存在下に反応させ
ることもできる。反応温度は通常約−２０〜＋１５０℃
程度の範囲で行なわれ、はとんどの場合常温でも充分反
応が進行する。

鶴記式（Ｉ）においてＢ４および／またはρが水素であ
る化合物はＲ４および／またはＲ５が水素以外の基であ
る化合物を加水分解することによっても製造し得る。加
水分解は一般に水、有機溶媒もしくはこれらの混合溶媒
中、たとえば塩酸。

臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフロロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスｙホン酸、ｐ−トμ
エンスルホン酸などの酸、あるいはたとえばアンモニア
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム。

トリエチμアミン、ピリジン、ピコ、リンなどの塩基の
存在Ｆあるいは非存在下に行なわれ、反応温度としては
一般に約−２０〜＋１５０℃程度の範囲の温度が用いら
れるが、はとんどの場合常温でも充分反応が進行するっ また上記とは逆にＲ４および／またはいが低級アルキμ
基である化合物（Ｉ）はＲ′および／またはＲ５が水素
である化合物をアルキル化することによっても製造する
こともできる。該アルキル化方法としては、対応するア
ルコール化合物との通常の方法によるエステル化反応、
たとえばジアゾメタン、ハロゲン化アルキル、アルコー
ル化合物のアルキルまたはアリーμスルホン酸エステル
類などを用いる通常の方法によるアルキμ化反応、たと
えばイソブチンなどのオレフィン化合物の付加反応など
があげられるっ かくして得られる目的化合物（Ｉ）またはその壜は反応
混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽出、濃縮、
中和、濾過、再結晶、カフムクロマトグヲフィー、薄層
クロマトグラフィーなどの手段を用いることによって単
離することができる。

式ＣＩ）で表わされる化合物は分子内に不斉炭素を有す
るため、複数個の光学異性体が存在するが、これら個々
の異性体およびこれらの混合物のいずれもが当然本発明
の範囲に包含されるものであ夛、所望によってはこれら
の異性体を個別に製造することもできるっすなわち予め
光学分割された原料化合物のそれぞれ一方の光学異性体
を用いて上記の反応を行なうことによって対応する（Ｉ
）の光学異性体を得ることができる。［＄１４重合化の
少くとも一方がラセミ体の場合には、（Ｉ）は通常異性
体の混合物として得られるが、この異性体混合物を所望
によシ通常の分離方法、九とえば光学？ｌ［基（例、シ
ンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジンなど）と
の樵を生成させる方法や、各種のクロマトグラフィー、
分別再結晶などを用いて処理することによってそれぞれ
の異性体に分離することもできる。

なおこれらの光学異性体において、一般にＳ配置の異性
体がＲ配置の異性体よシも好ましい生理活性を示す。

式（Ｉ）で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体お
よびそのｔ！Ｌは、動物とりわけ哺乳動物に対してアン
ジオテンシン変換酵素抑制作用、プフジキニン分解酵素
（キニナーゼ）抑制作用などを示し、九とえは高血圧症
の診断、予防または治療剤として有用である。化合物（
Ｉ）は低毒性で経口投与でも吸収がよく、安定性にもす
ぐれているので、上記の医薬として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤
などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に
投与することができろう投与量は対線疾患の状部、投与
〃−トによっても異なるが、たとえば高血圧症の治療の
目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通常１同
量約０．０２〜２０Ｗｌ／ｋＱとりわけ約０．２−２　
Ｅｌｆ１ｋｇ程度が、静注投与では１同量約０．００２
〜０．２Ｗ／に９とりわけ約０．０２−０．２Ｖ／ｋｙ
程度が好ましく、これら　　゛の服用量を症状に応じて
１日約２〜５回程度投与するのが望ましい。

なお上記製造方法における原料化合物（Ｉｔ）はたとえ
ば次の反応式によって示される方法で製造することがで
きる。化合物（ＩＶ）は当発明者らによる先の発明（特
開昭５６−６１３５６号）に開示された方法またはそれ
に準じた方法によって得ることができる。

２ ２ 一−−−−−−−−→（ＩＩ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ’　Ｉｄ、前記と同意義、Ｚｔ
！ベンジ〜オキシ力ルポ二〜基を示す〕 上記反応式において、（ＩＶ）と（■）の反応には（■
）と（Ｖ）の反応の場合と同様の反応条件が、（■）→
（ＩＩ）の反応には通常の常温常圧における接触還元反
応の反応条件が用いられる。

以下に参考例、実施例および調剤例を示して本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定さ
れるものではないっ 参考例１ ７−＝ｔｅｒｔ−ブチ／ｖ−１．２，３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸７ｆｒ１Ｎ水
酸化ナトリウム水３０ｇ／と水５０　＠ｔの混液に溶解
し、水冷下でかきまぜながらペンジルオキシカルボニル
クロリド４．５　ｍｌとＩＭ水酸化ナトリウム水溶液３
３ｍを同時に滴下する。滴下終了後室温で２時間かきま
ぜた後、反応液をエチルエーテル２００　ｍｌで抽出ｔ
、水層をＩＮ塩酸でｐＨ２〜３にする。酢酸エチルで抽
出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留
去すると２−ベンジμオキシカルボニ／ｌ／　−７−ｔ
ｅｒｔ−グ５’／ｌ／−１゜２．３．４−テトラヒドロ
イソキノリン−３（Ｓ）−力ｙボン酸８Ｆ（７２％）が
油状物として得られる。

元素分析値’　Ｃ２２Ｈ２，ＮＯ４として計算値　Ｃ７
１，９１，Ｈ６，８６，Ｎ　３．８１実測値　Ｃ７２，
０２，Ｈ６，９８，Ｎ　３．７８ＨＭＲスペクトｌ　（
ＣＤＣｌ５）　’：　　１．３　（ｓ　＋　９　Ｈ）　
。

３、０−３．３（２Ｈ）、４．５−４．８（２Ｈ）、４
．８−５．３（３Ｈ）、６．８−７．４（８Ｈ）、８．
７（ｓ、ＩＨ）（但し、８は−を線を意味する） 参考例２ ２−ベンジルオキシカルボニル−７−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，２，３，４−テトフヒドロイソキノリン−３（Ｓ
）−カルボン酸６Ｆを塩化メチレン２００ｍに溶解し、
ふりまぜながら硫酸２Ｉｌｌを滴下する。この溶液をド
フィアイスーアセートンで冷却し、イソブチンを約２０
０　ａｔ吸収させた後、容器を密栓し、室温で５日間放
置する。反応液を氷−食塩で十分に冷却した後、開栓し
、飽和炊酸水素すＦリウム水溶液２００　＃Ｊへ加え、
室温で１時間放置する。混合物にクロロホルム３００　
ｗｌを加えて、分液し、クロロホルムＭｔ−無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧留去すると油状物が得られる。

水晶をシリカゲルカフムクロマトグッフィー（クロロホ
ルム：アセトン＝９８：２）で精製スルトｔｅｒｔ−ブ
チ／％／　２−ベンジ〃オキシヵルボニμｍ　７−ｔｅ
ｒｔ−ブチ／ｌ／−１、２、３、４−テトラヒドロイソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシレート６９　（６５％
）が無色油状物質として得られる。

ＨＭＲスヘク）　／’　（ＣＤＣｌ、３）　Ｉ　：　１
．１５−１．４５（１８Ｈ）、３．０−３．２（２Ｈ）
、４．５５−５．２５（５Ｈ’）　、　６．９５−７．
４０　（、８Ｈ）マスヌペクト／ｋ（ｍｌｅ）：４２３
（Ｍ＋）参考例３ ｔｅｒｔ　−ブチ〜　２−ベンジμオキシカルボニｆｖ
−７−ｔｅｒｔ−ブチ／’−１ｊ２，３．４−テトフヒ
ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルホキシレー）６Ｎを
メタノ−／ｌ’　１００　ｗｅに溶解し、１０％０％バ
ッジラム（５０％含水）３ダを触媒として、常温常圧で
接触還元を行なう。水素の吸収が停止した時点で触媒を
枦去し、炉液を減圧留去する。

残留物をエチルエーテル２００　ｍｌに溶解し、２０％
エタノ−μ性堆酸を少量ずつ滴下すると、ｔｓｒｔ−ブ
チｆｌｙ　　７−ｔｅｒｔ−ブチ／’−１．２，３．４
−テトフヒドロイソキノリンー３（ｓ）−力ルポキシレ
ート　塩酸塩３．４ｊｌ（７４％）が無色板状晶として
得られる。融点２６５−２７０℃（分解）元素分析値：
Ｃ□８Ｈ２，Ｎ０２・Ｈｃｌとして計算値　Ｃ６６，３
３，Ｈ８，６６、Ｈ４，３０実測値　Ｃ６５，８８，Ｈ
８，７０，ｘ　４．４０（ａ）％５−８１．４″　（ｃ
＝０．４．メタノール）参考例４ Ｎ−ベンジ〃オキＶオμボニ／Ｌ−−Ｌ−アフニン３．
５ｆとトリエチルアミン１．６Ｆをテトラヒドロフラン
５０ｗ１に溶解し、−１５℃でか！！まぜながらクロ／
％／戻酸エチ／Ｌ’　１．５−を滴下する。さらに１５
分間かきまぜた後、ｔｅｒｔ−ブチ〜　７−ｔｅｒｔ−
グチｙｖ−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシレート　塩酸塩３．４ｆとトリ
エチルアミン１．１　Ｆのクロロホルム２５Ｍｔｆｆｊ
液を一１０℃以下で滴下する。室温で２時間か１！まぜ
た後、反応液を水５０−に加え、クロロホルム層を分離
し、減圧で留去する。残留物を酢酸グチ／’　２００　
ｗｔに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５０　ｗｌ
　、水５０＊ｔ、１０％シん酸水溶液５０　ｗｅ　、水
５０ｍ１の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧留去するとｔｅｒｔ−グチル　２−（Ｎ−ベンジ
〜オキシカμボニ／７−Ｌ−アヲ＝Ｎ　）　−７−ｔｅ
ｒｔ−ブチ／Ｌ／−１１２，３＃４−テトフヒドロイソ
キノリン−３（Ｓ）−カルホキシレー）　５．１　ｆが
無色の油状物として得られる。

ｎｅａ、ｔ　　　　−１ 工Ｒスペクト／Ｉ／　　ｖ　　　　ｃｍ　　：３３００
（ＮＨ）。

ａｘ １７００．１６４０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクト、Ｖ（ＣＤＣｌ５）　：　　１．２−１
．５（２１Ｈ）。

３．０−３．３　（２Ｈ）　、　４．２−５．６　（４
Ｈ）、　５．１＜　２Ｈ＞　、　７．０−７．３　（１
＞参考例５ ｔｅｒｔ　　−ブチ／Ｉ／　２−ＣＭ−ベンジ〜オキシ
カ〃ポニＡ／−Ｌ−アラニ／’　）　−７ｔｅｒｔ−ブ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシレート５．１ｆをメタノール１００
ｇｔに溶解し、蓚酸１ｆと１０％０％バッジラム（含水
５０％）２Ｆを加えて、常温常圧で接触還元反応を行な
う。水素の吸収が停止した後、触媒を枦去し、炉液を減
圧留去して、残留物にエチルエーテ＃　ｌ　００　ｗｅ
を加えて、析出した無色の粉末晶ｔ−ｐ取すると、ｔｅ
ｒｔ−グチ／Ｌ’　　２−Ｌ−アフニＮ　−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチ＊−１＋２．３．４−テトフヒドロイソキノリ
ン−３（ｓ）−カルボキシレート　蓚酸塩が無色の粉末
晶として得られる。

収量３．２Ｆ（６６％）。融点１５７−１６１℃元素分
析値：　Ｃ２１Ｈ３２Ｈ２０３・Ｃ２Ｔｉ２０４　・Ｈ
２Ｏトして計算値　Ｃ５８，９６，Ｈ７，７５，Ｎ　５
．９８実測値　Ｃ５８，７６、Ｈ７，６２，ｘ　６．１
７５ 〔α）Ｄ−１６，０°　（ｃｍ１．メタノ−／Ｌ／）参
考例６ １．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）
−力〜ボン酸を出発原料として、参考例１〜３の方法に
従って反応を行なうと、ｔｅｒｔ　−ブチＡ／　　１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシレート塩酸塩が無色プリズム晶として得られる
。、融点２５０〜３００℃（徐々に分解） 工Ｒスペクトｔｖ　　Ｊ／ｎｕｊ０’　　ｄｌ：　１７
２０（Ｃ＝Ｏ）ａＸ 元素分析値：　Ｃ１，Ｈ□９ＮＯ２−ＨＣＩ　（！：　
Ｌ　テ計算値　Ｃ６２，３２，Ｈ７，４７，Ｎ　５．１
９実測値　Ｃ６２，０９，Ｈ７，５７，Ｎ　５．０２〔
α）２４−７４．３°　（ｃ＝ｌ、メタノール）参考例
７ ｔｅｒｔ−ブチｙｖ　　１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３（ｓ）−力〜ボキシレート塩酸塩を実
施例４の方法に準じてＮ−ベンジｙオキシカルボニルー
Ｌ−アフニンと反応させた後、実施例５の方法で接触還
元すると、ｔｅｒｔ−グチル２−Ｌ−アフニ／Ｉ／−１
＋　２．３　＋　４−テトラヒドロイソキノリン−３（
ｓ）−カルボキシレート蓚酸塩が無色の粉末晶として得
られる。融点１４８−１５２℃ 元素分析値”　１７■２４Ｎ２０３・ｃ２Ｈ２０４”’
２ｏ　　として計算値　Ｃ５５，３３，Ｈ６，８４，Ｎ
　６．７９夾測値　Ｃ５５，６４，Ｈ６，６１，Ｎ　６
．９＋〔αＪ２２５−１６．　ａｏ　（ｃｍ１．メタノ
−ＩＶ）実施例１ ｔｅｒｔ−ブチｔｖ　　２−Ｌ−アフニ／’　−７−ｔ
ｅｒｔ−グチ／ｌ／−１、２、３、４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３（Ｓ）−力〜ポキシレート蓚酸堆３．２
ｆをエタノール５０ｍ１に溶解し、酢酸１．６Ｆ、酢酸
ナトリウム０．６Ｆ、グチＰ　２−オキソ−４−フェニ
ルグチレート３．５ｆおよびモレキュツーシープ３Ａ６
Ｆを順次加えた後、これにエタノール２０ｙｔｔに懸濁
させたフネーニッケル５ｆを加え、常温常圧で接触還元
する。水素の吸収が停止した後、上澄液を傾斜して採取
し、これに沈澱物をエタノールで２〜３回洗浄して得た
洗液を合わせ、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸グチ／
’　３００　ｗｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム水５０
耐を加えて、硅藻土１０ｆとと本に沖過する。、炉液か
ら酢酸エチル層を分離、水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧留去すると、油状物が得られる、氷晶を
シリカゲルカラムクロマトグツフィー（アセトン：ベン
ゼン＝１：２０〜１：１０）で分離、精製すると、最初
の流出画分から、ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ（１−（Ｒ
＞−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ〜〕−Ｌ
−アフニル）−７−ｔｅｒｔ−グチ／′Ｌ／−１．２，
３．４−デトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キシレート０．５ｆが無色飴状物質として得られる。

ＩＲスペクトＩＶ　　ｖｎｅａ”　ｃｙｓ　　：３３Ｑ
Ｑ（ＮＨ）。

ａｘ １７２０．１６４０　　（Ｃ−０） ＮＭｌ’！スペクトＩＬ／　（ＣＤＣｌ５）δ：　１．
１−１：４　（２４Ｈ）。

４．１（四重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９−７．３
（８Ｈ）さらに後の流出両分からｔｅｒｔ−ブチ〜　２
−（Ｎ−（１（Ｓ　）−エトキシカμボニＡ／−３−フ
エニ〜プロピル）−Ｌ−アフ二ル：）−７−ｔｅｒｔ−
ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキシレート０，７ｆが無色飴状物質と
して得られる。

Ｉ’Ｒスベク）＃　　ｖＴ］ｅａｊ　Ｃｍ−１：　３３
００（ＮＨ）。

ａｘ １７２０．１６４０　　（ＣｍＯ） 元素分析値”　３３Ｈ４６Ｎ２０５として計算値　Ｃ７
＋、９７．　Ｈ８，４２，Ｎ　５．０９イ １１Ｊ！　　Ｃ７１，５２，Ｈ８，４４，Ｎ　５．０５
マメスペクトＡ／　　ｍ／’ｅ：　５５０（Ｍ　　）〔
α）２６−１１．７＠（ｃ　＝０．８　、メタノ−／Ｉ
／）実施例２ ｔｅｒｔ−ブチ＃　　２−（Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニ／ｌ／フ’ロピ／ｌ／）−Ｌ−
アブ二ＩＶ）−７−ｔｅｒｔ−ブチ／Ｉ’−１，２，３
゜４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ
シレート０．５　’ｉ　ｔｌ−酢酸２ｗｔに溶解し、３
０％臭化水素酸酢酸溶液１ｗｔｔ−加えて室温で５分間
かきまぜる。反応液にエチ〜エーテ）′ｖ５０ｍと石油
エーゾ〜５０−を加え、ふ）ｔぜた後、傾斜して液層を
除去し、沈澱物にエーゾ＃　５０　ｗｌと石油エーゾ〜
５０ｇｔを加えると、２−（Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニ／Ｌ／プロピρ〕−Ｌ−アフ二
ル）−７−ｔｅｒｔ−ブチ＃−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−力〜ボン酸臭化水素酸
塩の無色結晶０，４ｆが得られる。融点１３６−１４０
℃ Ｉ　Ｆ　スヘク）　／Ｌ／　　ｈｎｕ：）°１ｃｙ−’
：１７３０．　１７００゜ａｘ １６２０（Ｃ−０） 元素分析値：　Ｃ２ｇＨ３６Ｎ２０５ＨＢｒ−Ｈ２０と
して計算４ＩｊＬＣ５８，６８，Ｈ６，９６，Ｎ　４．
７２実測値　Ｃ５８，９８，Ｈ６，８４，Ｎ　４．７２
マススペクトＡ／　ｍ／　ｅ：　４７６（Ｍ　　−Ｈ２
Ｏ）〔、α）２５−１６．３°　（ｃ＝０．９．メタノ
−１Ｌ／）！＊施何例 ３ｅｒｔ−ブチ／’　　２−（Ｎ−（１（８）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピ〜）−Ｌ−アラ＝７
９）−７−ｔｅｒｔ−ブチ／Ｉ／−１，２，３゜４−テ
トラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルホキシレー）
　０．６１を実施例２と同様に臭化水素酸で処理するこ
とによって、２”−ＣＭ−（１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニ１ｖ−３−フエ二〜プロピル〕−Ｌ−アブ二ｙ）　−
７−ｔｅｒｔ−ブチ／％／−１，２゜３．４−テ「フヒ
ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸・臭化水素酸
塩０．５Ｆが無色粉末として得られる。

元素分析値：Ｃ８９Ｈ３８Ｎ２０．・ＨＢｒ−Ｈ２Ｏと
して計算値　Ｃ５８，６８，Ｈ６，９６，Ｎ　４．７２
実測値　Ｃ５８，２４，Ｈ７，０３，Ｎ　４．７１マス
スペクト／ｖ　ｍ／ｅ　：　４７６（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）〔
αイ５＋１ｉ、３’　　（ｃ＝０．９．メタノ−〜）実
施例４ ｔｅｒｔ−ブチ／％／　２−Ｌ−アブ二１ｖ−１，２゜
３．４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キシレート　蓚酸塩を実施例１の方法で１千μ　２−オ
キソ−４−フェニルブチレートと反応させ、Ｖす力ゲル
カフムクロマトグフフイーで分離、精製すると、前流出
画分からｔｅ　ｒ　ｔ−ブチ／Ｌ／　２−（Ｎ−（１（
Ｒ）−エトキシカルボニルｍ３−フエニ／Ｉ／グロビル
）−Ｌ−アブ二μ〕−１゜２．３．４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシレートが無色飴状物
として得られる。

１７２０．１６４０　　（Ｃ−０） マススペクトＩＶ　　ｍ／ｅ　：　４９４（Ｍ　　）〔
α〕２２°５−１９．５°（ｃ＝ｌ、　　メタノ−〜）
さらに後流出画分からｔｅｒｔ−ブチ／ｌ／　　２−Ｌ
Ｎ−（１（８）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピ〜）−Ｌ−アブ二〜、）−１，２，３，４−テトフ
ヒドロイソキノリンー３（Ｓ）−力ルボキシレートが無
色飴状物として得られるっＩＲスペクト”　　ν　　　
ｃＭ　：３３００（ＮＨ）。

ｍａｘ １７２０、　１６４０（ｃ＝ｏ：＋ １ススペクトＡ／　　ｍ／ｅ：４９４（Ｍ　　）元素分
析値”　２９　■３Ｂ　’２０５として計算値　ｃ　７
０．４２．　Ｈ７，７４，Ｎ　５．６６実測値　ｃ　７
０．４Ｂ、　Ｈ７，７８，Ｎ　５．２１２２．５ 〔α）Ｄ　　−１２，８（ｃ−１、メタノ−ｆｉ７）実
施例５ ｔｅｒｔ−ブチ／７　２−（Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシ
カｙポニ／％／−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシレート１．３ｆを６Ｎ塩酸−酢酸ブ
チ／Ｉ／　２０　ｙｓｌに溶解し、４時間室温で放置す
る。減圧留去後、残留物にエチルエーテ〜２００ｄを加
えて、析出した無色粉末を戸数すると２−（Ｎ−（＋　
（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピｙｖ
　：）　−Ｌ−アラニル〕−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸　塩酸塩１．
１ｆが得られる。

元素分析値・Ｃ２５Ｎ３０　Ｎ２０−５・ＨＣＩ・ｌ／
２Ｈ２０として計算値　Ｃ６２，０４，Ｈ６，６６、Ｎ
　５．７９実測値　Ｃ６２，０８，Ｈ６，８＋、　！ｆ
　５．７３マススペクトＮ　　ｍ／ｅ　：　４２０（Ｍ
　　−ＨＯ）〔α）２３−２９．８°　（ｃ＝１．メタ
ノール）実施例６ ｔｅｒｔ−ブチ／’　　２　　（Ｎ−（１（８）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピ／に、１−Ｌ−ア
フ二μ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシレート２．８　ｆ　’ｉ寮実施
５と同様に塩酸−酢酸エチμ溶液で処理すると２−１ｒ
−（１＜　ｓ　＞−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピＡ／）−Ｌ−アブニ／Ｉ／）−１゜２．３．４−
テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−力μボン酸塩酸
塩２，３ｆが無色粉末として得られる。

元素分析値：Ｃ２５Ｈ３ｏＮ２０゜・ＨＣｌ・ｌ／２Ｎ
２０　　として計算値　Ｃ６２，０４，Ｈ６，６６、Ｎ
　５．７９実測値　ｃ　６２．０１．　Ｈ６，７６、Ｎ
　５．７１マススペクトＩｖｍ　／　ｅ　：　４２０　
（Ｍ＋−Ｎ２０　）〔α）２３＋１２．９°　（ｃ−１
，メタノ−／Ｉ／）調剤例 化合物（Ｉ）をたとえば高血圧症治療剤として使用する
場合、念とえば次のような処方によって用いることがで
きる。

１、錠剤 （ｉ）　　２−（ｕ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピμ〕−Ｌ−アラニＡ／）−７−ｔ
ｅｒｔ−ブチ／Ｌ／−１、２、３。

４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸
　臭化水素酸塩　　　１０１（２）乳糖　　　　　　９
０ｆ （３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　２９Ｆ（４）
　　ステアリン酸埼グネシウム　　　　　　　１ｆ１０
００錠１３０Ｆ （１）　、　（２）および１７Ｆのトウモロコシ澱粉を
混和し、７ｆのトウモロコシ澱粉から作ったペーストと
と本に顆粒化し、との顆粒に５ｆのトウモロコシ澱粉と
（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠
当り（１）１０１ｎｇを含有する直径７鱈の錠ｔａ＋　
ｔ　ｏ　ｏ　ｏ個を製会するっ２、　カプセル剤 （１）　　２−（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピ／Ｌ’）−Ｌ−アヲニル〕−７−
ｔｅｒｔ−ブチ／ｕ−１，２，３゜４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３（ｓ）−カルボン酸　臭化水素酸塩　　
　１ｏｆ（２）乳糖　　　　　　１３５ｆ （３）セルロース微粉末　　　　　　　　　７０ｆ（４
）　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５ｆ
１０００カプセ／Ｌ／２２　Ｏｆ 全成分を混和し、ゼフチンカプセ／Ｌ／３号（第９改訂
日本薬局方）１０００個に充填し、カプセル１個当り（
１）１０ηを含有するカプセル剤を口する。

３、注射剤 （ｉ）　　２−　（Ｎ　−（１＜　ｓ　＞−エトキシカ
ルボニ／ｌ／−３−フエ二〜グロビル〕−Ｌ−アラ二〜
、：］−１．２，３．４−テトフヒドロイソキノリン−
３（Ｓ）−カルボン酸　塩酸塩Ｏｆ （２）塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　９ｆ（３
）　　クロロブタノ−ｙｖ　　　　　　　　　　５１全
成分を蒸留水１０００ｗｔに溶解し、褐色アンプ／Ｉ’
１０００個に１　ｗｌずつ分注し、窒素ガスで置換して
封入する。全工程は無菌状態で行われる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 〔式中、Ｂｌ　　、Ｒ２、Ｂ４およびＲ５は水素ま九は
   低級アルキル基を、Ｒ３は水素、低級アルキル基または
   アフ〃キル基を示す〕で表わされるテトフヒドロイソキ
   ノリン誘導体またはその塩。