JPS58150562A - Ｎ−置換グリシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用′＆ｌ−置換グリシン誘導体お
よびその製造法に関する。

本発明者らは式 ％式％ （１） 〔式中、ムは低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
基、アミノ基、カルボキＳ／ル基、ニトロ基、）リフロ
ロメチル基を友はハロゲンによって置換されでいてもよ
いアリール基、複素環基またはアリールオキシ基を、Ｘ
は低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル
基、を九は水酸基によって置換されていてもよい低級ア
ルキレン基ま九は低級アルケニレン基を、１１　は水素
または低級アルキル基を、Ｒ２は水素ま九はアシル基を
、Ｒ３は水素、低級アルキル基を九はアルキレ基を示す
〕で表わされるＮ−置換グリシン銹導体およびそれらの
塩の製造を試み、種々の新規化合物を合成した。

上記式（１）に関し、ムで示されるアリール基としては
、たとえばフェニル基、ナーフチル基などが、複素環基
としては九とえばピリジル基、ピリミジニル基、チェニ
ル基、キノリニル基、インドリル基、ペンゾフフニル基
、ベンゾジオキサニル基などのよりな１ないし２個の酸
素、ａ黄、窒素を含む単環あるいは二環式複素環基が、
アリールオキレ基としてはたとえばフェノキシ基、ナフ
チルオ年ν基があげられる。これらの基は置換し得る任
意の位置に１ないし３個の同一を九は相異なる低級アル
キル基、水酸基、低級アルコキシ基。

アミノ基、カルボキｖｐ、−基、−トｐ基、トリフロロ
メチル基またはハロゲン原子によって置換されていても
よい。該低級アルキル基としては九とえばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル蔦、イソ
ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数４以下の
アルキル基が、低級アルコキシ基としては九とえばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基
、ブトキシ基などの炭素数４以下のフェノキシ基が、ハ
ロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、沃素があげられ
る。

Ｘで示される低級アルキレン基としては九とえばメチレ
ン基、エチレン基、プロピレン基などの炭素数１ないし
３０アルキレン基が、低級アルケニレン基としては九と
えばビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基などの
炭素数２ないし４のフルケニレン晟があげられる。これ
らの基は置換し得る任意の位置に低級アルキル基、フェ
ニル基、フェニル低級アルキル基壇九は水酸基などの蓋
換基を有していてもよい。該低級アルキル基としてはた
とえばメチル基、エチル基、プロピル基。

イソプロピル基、ブチル基などの炭素数４以下の低級ア
ルキル基が、フェニル低級アルキル基としてはたとえば
ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基な
どのフエニ＃−Ｃ１〜３−アルキル基があげられる。

Ｒ１で示される低級アルキル基としてはたとえばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、イソブチル基、　ｔａｒｔ−ブチル基−などの炭素数
４以下のアルキル基があげられる。

Ｒ２で示されるアｙ）ｂ基としてはたとえばアセチル基
、プロピオニル基、ブチリル艦、イソブチリル基、ピパ
ロイル基なと０脚素数２ないし５程度のアルカノイル基
や九とえばベンゾイル基などのアロイル基のようなカル
ボン酸由来のアシル基があげられる。

Ｒ３で示される低級アルキル基としてはＲ１で示される
低級アルキル基と同様の基が、アフルキル基としては九
とえばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピ
ル基のヨウナフ２＝＃　−Ｃニー３低級アルキル基があ
げられる。

上記化合物（１）は、九とえば式 ％式％（１） 〔式中、ム、　Ｘ　、　Ｒ３は前記と同意義〕に式〔式
中、Ｈｌ、Ｈｌは前記と同意義〕で表わされる化合物も
しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体を反応
させることによって製造することができる。

上記（１）と（１）との反応において化合物（１）のカ
ルボキシル基における反応性誘導体としてＩＩｉ九とえ
ば酸クロリド、ｗＩ−ｆレミドなどの酸ハライド、（■
）２分子から水１分子を脱水することによって得られる
酸無水物、（璽）のカルボキシル基の水素がたとえばエ
トキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基などで置き換えられ先混合
無水物などの誘導体があげられる。反応は一般に適当な
溶媒中で行われ、溶媒としては反応を阻害しない限りあ
らゆる溶媒が使用できる。（置）を反応性誘導体とせず
にそのまま用いる場合は、たとえばジシクロへキシルカ
ルボジイミド。カルボニルジイミダゾール、シアノリン
酸ジエチル、ジフェニルホ′スホリルアチドなどの脱水
試薬の存在下に反応を行なうのが有利である。′＊九九
とえはピリジン、−ピコリン、トリエチルアミン、水酸
化ナトリウム、炭酸す）ＩＪウムなどの塩基の存在下に
反応させることもできる。反応温度は通常的−２０〜＋
１５０℃程度の範囲で行なわれ、＃１とんどの場合常温
でも充分反応が進行する。

前記式（１）においてＲ２および／を九はＲ３が水素で
ある化合物はＲ２がアシル基である化合物（１）および
／ま九はＲ３が低級アルキル基またはアラルキル基であ
る化金物（１）を加水分解することによっても製造し得
る。

加水分解は一般に水、有機溶媒もしくはこれらの混合溶
媒中、九とえば塩酸２ｗｔ酸、硝酸、リン１１１、酢酸
、）リフロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などの酸、あるいは九と
えばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
Ｊ＃酸ナトリウ五、炭酸水素ナトリウム、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリンなどの塩基の存在下あるいは
非存在下に行なわれ、反応湿度としては一般に約−２０
〜＋１５０℃程度の範囲の温度が用いられるが、はとん
゛どの場合常温でも充分反応が進行する。

また上記とは逆ＫＲ２が水素である化合物（１）をアシ
ル化することによりＲ２がアシル基である化合物（１）
を製造することもで龜る。該アシル化手段は前記化合物
（１）のアシル化に準じて行なうことができる。ま友に
３が水素である化合物（１）を賞応するアルコール化合
物との常法によるエステル化反応によって１１３が低級
アルキル基またはアラルキル基である化合物を製造する
こと亀できる。

さらに上記化合物（１）は式 ％式％ ） 〔式中、ＹはハロゲンまたはＲ４５Ｏ２０−で表わされ
る基（Ｒ４はＣ１−４アルキル基、フェニル基ま九はｐ
−）９ル基を示す）を示しその他の記号は前記と同意義
〕で表わされる化合物または式０式％ （） 〔式中、ム、　Ｘ　、　Ｒ１，Ｒ３は前記と同意義〕で
表わされる化合物に式 ％式％（） 〔式中、Ｒ２は前記と同意義、２は水素ｔ＊、はアルカ
リ金属を示す〕で表わされる化合物を反応させることに
よっても製造することができる。

上記方法において式１）中Ｙで示されるハロゲンとして
＃ｉ塩素、臭素、沃素があげられ、式（１１）中２で示
されるアルカリ金属としてはリチウム、ナトリウム、ｌ
Ｉリウ五などがあげられる。

反応は適当な１ＩＩＩ縄中約−２０〜＋１５０℃程度の
温度範囲に冷却あるいは加熱することによって行なわれ
る。２が水素の場合、たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア、ピリジン、
トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応を行なうと
とによって反応が有利に進行する場合がある。

かくして得られる目的化合物（１）は反応混合物から通
常の分離精製手段、九とえば抽出、濃縮、中和、濾過、
再結晶、カラムクロマトグツフィー、薄層タロオトグフ
フイーなどの手段を用いることによって単離することが
できる。

また（１）はカルボキシル基と塩基との樵、あるいはム
が塩基性基である場合は酸との塩の影で単離することも
でき、かかる堆としては、たとえば無機塩基との墳（例
、ナトリウム樵、カリウム填、カルシウム塩、リチウム
権、アルミニウム塩、マグネシウム堆、バリウム塩、ア
ンモニウム堆など）、有機塩基の付加塩（例、メチルア
ミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン樵、ジベンジルアミン樵、にドラジ
ンｍ、ヒドフラジン塩、グアニジン権、アルギニン填、
ヒスチジン塩、ピリジニウム鳩、イミダゾリウふ塩、キ
ニーネ撫、Ｓ／ンコニン塩９年ニシン塩、シンコニジン
塩など）、無機酸との壜（例、塩酸塩、硝酸権、ｔｃａ
ｅ塩、燐酸塩、臭化水素酸塩など）あるいは有機酸との
樵（例、酢酸塩、フマール酸樵、マレイン酸塩、クエン
酸権、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスル＊ン酸撫など）などの薬学的に許
容される鴇があげられる。

式（ｊ）で表わされる化合物が分子内に不斉炭素を有す
る場合、複数個の光学異性体が存在するが、これら個々
の異性体およびこれらの混合物のいずれもが当然本発明
の範囲に包含されるものであり、所望によってはこれら
の異性体を個別に製造することもできる。すなわち予め
光学分割された原料化合物のそれぞれ一方の光学異性体
を用いて上記の反応を行なうことによって対応する（１
）の光学異性体を得ることができる。原料化合物の少く
とも一方がラセミ体の場合には、（１）は通常異性体の
混合物として得られるが、この異性体混合物を所望によ
り通常の分離方法、九とえば光学活性塩基（１’ｌ、　
Ｆンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジンなど）
との塩を生成させる方法や、各ｍＯクロマトグフフイー
１分別再結晶などを用いて処理するととＫよってそれぞ
れの異性体に分離することもできる。

式（１）で示される環状化合物およびその塩は、動物と
りわけ哺乳動物Ｋｉｔしてアンジオテンシン変換酵素抑
制作用、プフジキニン分解酵素（キニナー（）抑制作用
などを示し、たとえば高血圧症の診断、予防または治療
剤として有用である。化金物（１）は低毒性で経口投与
でも吸収がよく、安定性にもすぐれているので、上記の
医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬学的
に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの医薬組成物として
経口的まえは非経口的に安全に投与することができる。

投与量は対象疾患の状頗、投与ルートによっても異なる
が、たとえば高血圧症の治療の目的で成人患者に投与す
る場合、経口投与では通常１同量約０．０２〜２０１１
Ｆ／ｋｇとりわけ約０．２〜２ＩＩｇ／ｋｇ程度が、静
注投与では１同量約０．００２〜０．２■／ｋｇとりわ
け約０．０２〜０．２Ｉｖ／ｋｇ程度が好ましく、これ
らの服用量を症状に応じて１日約２〜５回程度投与する
のが望ましい。

上記化合物（１）のなかでも、式 ％式％ （１） 〔式中、Ａ１　は低級フルキル基、水酸基、低級アルコ
キシ基、アミノ基、ｉＩＡ／ボキＶル基、ニトロ基、ト
リフロロメチル基壕丸はハロゲンによって置換されてい
てもよいアリールオキＶ基を示し、他の記号は前記とＨ
意義〕で表わされる化金物は新規化合物で６９、と夛わ
け前述の用途において優れ良性状を有しているａｔお、
上記Ａ１中における各定義はそれぞれム中におけるもの
同様に例示される。を九以下に述べる各実施例の化合物
もそれぞれ新規で前述の用途において良好な性状を有す
るものである。

−Ｆ記製造法における原料化合物（１）はたとえば■、
ム−Ｘ−の部分に対応するアルデヒドあるいはケトン類
にグリシンあるいはグリシンエステル類を反応させて得
られるいわゆるシップ塩基を還元することによ如、ｔえ
祉■、式 １式％（） 〔式中、ム、Ｘは前記と同意義〕で表わされる化合物に
一般式 ％式％） 〔式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ３は前記と同意義
〕で表わされる化合物を反応させＲが水素以外の基であ
る場合にはその生成物を加水分解するととＫより、ある
いはま九〇、式 １式％（） 〔式中、ム、Ｘは前記と同意義〕で表わされる化金物と
一般式（Ｖｌ）の化合物を反応させ友後、接触還元反応
によって脱ベンジル化することによって得ることかで龜
る。

これらの方法による（１）の製造法をもう少し詳しく説
明すると、■の方法はますム−Ｘ−の部分に対応する（
すなわち還元によって得られるアルコール体の構造がＡ
−Ｘ−ＯＨに相当する）アルデヒドあるいはケトン類に
グリシンあるいはグリシンエステル類を反応させること
により、シップ塩基を生成させ、ついで還元反応に付す
ことによって行われる。溶媒としては、たとえばメタノ
ール、エタノール、ジオ壽サン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、）ルエンなどの有ｉｎｓが用いられ
、通常−１０〜＋１５０℃程度の温度範囲で反応が行わ
れる。この際、反応を有利に進行させる目的で、九とえ
ば硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などの触媒や、たとえ
ば無水硫酸ナトリウふ、無水硫酸マグネＶウム、塩化カ
ルシウム１１トの脱水剤などを反応液中に添加すること
もできる。

ま九本分離器を付して反応を行なうことによって反応を
有利に進行させることも可能である。得られえＶラフ塩
基は反応液のまま、あるいは通常の方法によって単離し
先後、再び溶媒中に加えて還元反応に付せられる。還元
方法としては九とえば白金、バッジラム−炭素などを触
媒とする接触還元、あるいはたとえば水素化ホウ素ナト
リウム。

Ｖアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤による方法
などがあげられる。まえ反応液にはじめからこれらの還
元剤を共存さす、Ｖラフ塩基生成と還元を同時に進行さ
せることもできる。■の方法における（■）と（■）の
反応および■の方法における（［）と（糟）の反応は適
当な有機溶媒中、両者を−ｌＯ〜＋２００℃程度の温度
範囲に保つことによって進行する。この際反応速度促進
の＠的でｙ６１酸剤として友とえば、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、決峻水嵩ナトリウム、ピリジンなどの
塩基を反応系中に共存させることもできる。

■の方法で得られ九生成物はさらにたとえばバッジラム
−炭素を触媒とする接触還元によって脱ベンジル化する
ことによＩＩ）に導かれる。接触還元反応は常圧ないし
１５０　ｋｇ／ｃＩｌ１２　程度までの圧力下、常温な
いし１５０℃の温度で行われるが、一般に常温常圧で充
分反応は進行する。

以下に参考例、爽施例、爽験例および調剤例を示して本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲がこれら
に限定されるものではない。

参考例１ ■−ナフタレンカルバルデヒド１１ｇ、グリシンエチル
エステル・塩酸塩１（１，）リエチルアミン７．５ｇを
エタノール１００ｄに加え、５％パラジウム炭素２−を
触媒として常温常圧で接触還元反応を行なう。水素Ｏ９
Ｎ収が停止し九時点で濾過して触媒を除き、エチルエー
テル５００ｄを加えて水１００ｍで３回洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。得
られ九油状物に２０ｊｌ工タノール性塩酸３０５ｇを加
えて、さらにエチルエーテＡ／１００ｓＪを加えるとＮ
−（１−ナフチル）グリシンエチルエステル・塩酸塩１
３．５１Ｆが無色）ん片状晶として得られる。融点１５
５−１６０ｔ、水晶をエタノール５０ｍｔと水５０−の
混液に溶解し、水酸化ナシリウム１３ｇをかきまぜなが
ら加える。３０分室温でかきまぜ丸後、濃塩酸で酸性に
するとＮ−（１−ナフチル）グリシン・樵酸樵１（ｌが
無色夛ん片状晶として得られる。融点２１２−２１５℃
（分解）。水晶を水５０ｄＫ加え、アンセニア水で弱ア
ルカリ性とし、酢酸で弱酸性にすると■−（１−ナフチ
ル）グリシンが無色）ん片状晶として析出する。収量８
．３ｆ、融点２２５−２２２℃（分解）。

一前例λ−ｎ 参考例／と同様の方法により、表１の化合物を得ること
ができる。

表Ｉ　　Ａ’　−ＣＨ２−ＭＨＣＨ，ＣＯＯＲ３中空−
は遊離アミノ酸を九はそのエステルを示す。

（表２．３において４１同様である） 参考例２偶 参考例／と同様の方法によ）、ペンシルメチルケトンか
ら１ｌ−（１−メチル−２−フェニルエチ／Ｉ／）グリ
Ｖ７塩酸塩が得られる。融点２００−２０５℃（分解）
。

参考例訂 参考例／と同様の方法によシ、シンナムアルデヒドから
）Ｉ−（３−フェニル−２−プロペニル）グリシンが得
られる。融点１８８−１９０℃（分解）。

参考例、ム。

４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジン
２．８ｇをエタノール５０−に溶解し、度酸カリウム２
．８ｆとブロム酢酸エチル４ｆを加えて室温で７時間か
き混ぜ先後、不溶物を枦夫して炉液を減圧留去する。残
留物にア七トン２０ｄを加えて析出する結晶を枦取し、
エタノールから再結１すると■−（４−アミノ−２−メ
チルピリミジン−５−イル）メチルグリシンエチルエス
テルの無色プリズム晶０．６ｔを得る。融点１３４−１
３６℃。

水晶を１８８填酸６ｄに加え油浴上１２０℃に５分加熱
後、放冷するとＮ−（４−アミノ−２−メチルピリミジ
ン−５−イＡ／）メチルグリシンの無色針状晶０．４ｆ
が析出する。融点的２７０℃（徐々に分解しながら融け
る）。

参考例コアー３龜 参考例２乙と同様の方法により、対応する第１級アミン
を原料として表２に示す化合物を得ることができる。

− 参考例、η ベンゾフェノンを原料として用い、参考例コ乙と同様の
方法によってＮ−ベンズヒドリルグリシンを得ることが
できる。融点２０５−２０６℃。

参考例３よ ３−フェノキシプロビルプロミド１０．７ｆとベンジル
アミンＩＯ，７ｆｔベンゼン１００ｍに加え、室温で１
夜放置した後、さらに９時間加熱還流させる。反応液Ｋ
ｌｌ酸エチ＃２００ｍを加え、水１００ｍで２回洗浄す
る。乾燥後、減圧留夫し、エタノール１００ａｆＫ濤解
し２０１１アルコ一ル性塩酸２０ｍを加えると、葺−ベ
ンジル−３−フェノ塩酸塩ロピルアミン填酸塩８ｔが無
色りん片状晶として得られる。融点２０６−２０９℃。

氷晶７．８ｇをメチルエチルケＦン１００５ｇに加え、
炭酸カリウム１５ｆとブロム酢酸エチル８−を加えて、
かきまぜながら６時間加熱還流させる。冷後反応液を一
過し、−液を減圧留夫する。残留物にエタノール５０ｍ
と水１００ｄを加え、水酸化ナトリウム１０９を加えて
か自重ぜながら、加温し、嬉解さぜる。エタノールを減
圧留夫し、水５０ｍｔを加えて、エチルエーテ＃５０ｍ
で抽出する。

水層を濃塩酸で酸性とし、さらにアンモニア水で一アル
カリ性とし先後、酢酸で再び弱酸性にする。

酢酸エチル５０ｍで３回抽出し、乾燥後減圧留夫すると
油状物が得られる。これに２０ｇ６工タノール性塩酸２
０ｍを加え、エチルエーテ＃１５０ｍを加えて、冷却す
るとＮ−ベンジル−葺−（３−フェノキシゾロビル）グ
リシン・塩酸塩５．８−が無色の結晶として得られる。

融点１７０−１７３℃。氷晶をエタノール１００ｓＺに
溶解し、５１１バフジウ＾炭素０．６ｇを加えて、常温
常圧で接触還元反応を行なう、水素の吸収が停止し九時
点でメタノール１００ｄを加えて析出結晶を溶解し、触
媒を一過して除く。炉液を減圧留未し、水１０ｄを加え
て、アンモニア水で弱アルカリ性とし、つづいて酢酸で
弱酸性にすると、Ｎ−（３−フェノキシプロピル）グリ
シンが無色りん片状晶として析出する。収量１．９ｇ、
融点２０７−２１０℃（分解）。

参考例３９！−弘 参考例３よと同様の方法によって表３に示す化合物を得
ることができる。

表３Ａ−ト−ｘａｃａ２ｃｏｏｎ 爽施例／ Ｎ−１１−す７チル）グリシン２ｇをジメチルアセトア
ミド２０ｄに加え、室温でかきまぜながＧ）、３−ｙ−
ｂチルＪ）−ｉ−２−メチルプロピオニルクロリド２ｇ
を滴下する。室温で１夜放置した後、反応液を水３００
ｄに加え、酢酸エチル１５０ｍｇで２回抽出する。有機
層をＩＮ塩酸で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧留夫後、得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマＦグフフイ−（アセトン・ベンゼン−１：
６）で精製スるトｌｉ＋−（３−７セチルチオー２−メ
チル−プロピオニル）−葺一（ｌ−ナフチル）グリシン
の油状物質が得られ、これを減圧乾燥すると１．５９の
無色粉末として得られる。

元素分析値　ｃ、９Ｈ２１１０４Ｂとして計算値　Ｃ６
３，５０Ｈ５，８９Ｍ　３．９０東測値　Ｃ６３，４８
Ｍ　５．９７　　Ｍ　３．８７−ｖ　ススへ？トｋｍ／
ｅ　　３５９（Ｍ＋）、２１４（Ｍ−２，２（３Ｈ）、
１８−１４（３１１）、１８−４．４（２１１）。

５．２（２１１）、７．２−＆１（７Ｈ）、ａ３（ＩＨ
）。

東施例λ Ｎ−Ｃ３−フェノキシプロピル）グリシンｌ。

８−をジメチルアセトアミド３０ｓ／に加え、室温でか
＊＊＊ぜながら３−アセチルチオ−２−メチルプロピオ
ニルクロリドＺＷｔを滴下し、そ０１１１時間反応させ
る。反応液を水３００ｄに加え、酢酸エチ＃１００Ｍｔ
で２８抽出し、１Ｍ塩酸で洗浄後、乾燥し、減圧留去す
る。残留物に少量のエーテルを加えて溶解し、石油エー
テル２００ｄをふ〕混ぜながら加えた後、上階液を傾斜
して除く。

′残留物を同様にしてさらに３回石油エーテルで洗浄す
ると、）Ｉ−（３−アセチルチオ−２−メチルプロピオ
ニル）−夏−（３−フェノキシゾロビル）グリシンが油
状物として得られる。収量１．８ｇ。

元素分析ＩＩ　　Ｃ１７Ｈｇ３Ｃ１７Ｈとして計算値　
Ｃ５７，７１Ｈ６，５６Ｍ　３．９８実測値　Ｃ５７，
３８ＩＩ　６．７９　　Ｍ　４．０７マススベタトル　
鵬／・　３５３（Ｍ”）ＭＭＲスベタト１４／（ＣＤＣ
ｌ３　）δ：α９−１．３　（３Ｍ　）　。

１７４３（５１）、！？−１２（３Ｈ）、１４−４３（
６）り、６．７−７．３（５１１）、９．０（Ｉｌｌ）
。

実施例３−グ／ 実施例１と同様の方法によル、参考例に褐げた対応する
翼−置換グリシン銹導体から表４および表５に示す化合
物を得ることがで色る。

溶解し、ＩＭ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｇを加えて
、室温で３０分間麓置市る。水２０ｄを加えてエチルエ
ーテル５０ｍ１で抽出し、水層を酢酸で弱酸性にする。

水層をタロロネルム５Ｇｍで２回抽出し、芒硝で乾燥後
、減圧留去し、得られえ油状物をエチルエーテル２０ｓ
Ｊに溶解し、２０％アルコール性塩酸１−を加えて塩酸
塩にする。析出し九沈蒙を乾燥すると無色の粉末として
Ｍ−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−画
一（３−キノリルメチル）グリシノ・塩酸塩０．６９が
得られる。

元素分析値　Ｃ工６Ｈ１８Ｎ、０３Ｓ−ＨＣＩ・＋１４
Ｈ２０・犠（ｃ２ａ５）ｇ。

計算値　８５Ｂ、’ｊ２　　ＩＩ　６．２９　　　Ｍ　
６．９９実測値　０５３．８８　　Ｈ６，４０Ｍ　７．
２７ｆｆＸスベタトル　ｍ／ｅ：　　３１ｇ（Ｍ”）１
１ＭＲスベタトｋ（ＣＤＣ１３＋Ｄ２０）δ：　１．０
−１３（３１１）４Ｂ−１３（３１１）　、４１−！５
３（４１１）。

７．９４５（４Ｍ）、５ＬＯ−９，４（２Ｈ）。

寮験例／ 本発明化合物のアンジオテンシン１変換酵素（ＡＣＥ）
抑制実験 Ｃｕａｈｍａｎらの方法（Ｂｉｏｏｈｅｍｉｃａｌ　Ｐ
ｈａｒｍ　−ｏｏ１ｏｇｙ’　＋　２０巻、１６３７頁
、１９７１年）を改変し先方法で実験を行なった。すな
わち、ヒデリルーＬ−ヒスチジルーＬ−ロイシン（Ｈｆ
ｌＬ）を基質とし、ムＣｌによ）生成する馬尿酸の量に
対する本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率よプ、ム
（ｌ抑制作用を求めた。Ａｃａｘｏｏｐｊ（蛋白濃度２
０Ｍ’／ｄ）、１．２５ｍＭ　ＨＨＬｌｏｏＰｌに０．
０２〜０．５％ジメチルスルホキＶド１００！ＩＭリン
酸カリウム緩衝液（ｐ１８．３．．３００ｍＭの食塩を
含む）溶液に溶解した本発明化金物の溶液を添加した。

なお、対照として検体溶液と等濃度のジメチルスルホキ
シドラ含んだリン酸カリウム緩衝液をおい友。この溶液
を３７℃で１時間加温し先後、ＩＭ塩酸１５０μｇを加
えて反応を停止し、酢酸エチル１−を加えて３０００ｒ
ｐｍで１０分遠心分離した。酢酸エチル層０．！Ｍｔ−
取）、５０℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残留物に５ｍ
（０１Ｍ食塩水を加えてよく混和し、これを２２８ｎ鳳
の波長で比色定量した。

上記方法によりたとえば実施例λの化合物１０μＭを用
いて行なった実験におけるＡＣＥ抑制作用＃ｉ９３％で
あった。

調剤例 化合物（１）を友とえば高血圧症治療剤として使用する
場合、たとえば次のような処方によって用いることがで
きる。

１錠剤 （１）Ｎ−（３−７セチルチオー２−メチルプロピオニ
ル）−Ｍ−（２−フロロベンジル）グリシン　　　　　
　　　　　　１０ｆ（２）乳糖　　　　　　９０９ （３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　２９９（４）
ステアリン酸マグネシウム　　　　１ｇ１０００錠１３
０ｇ （ｓｌ　、　（２）および１７ｆのトウモロコシ澱粉！
粉を混和し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作り九ペース
トとともに一粒化し、この顆粒に５９のトウモロコて錠
剤１錠当引１）１０ダを含有する直径７１の錠剤１ｏｏ
ｏ個を製造する。

２、　カプセル剤 （１）Ｎ−（３−ア七チルチオー２−メチルプロピオニ
１４／）−Ｎ−（３−フェノキシプロピ、Ａ／）グリシ
ン　　　　　　　　　１ｏす（２）乳糖　　　　　１３
５ｇ （３）セルロース像粉末　　　　　　　７０１（４）ス
テアリン酸マグネシウム　　　　５ｆ１０００カプセル
２２０− 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第９改訂日本
薬局方）１０００個に充填し、カプセル１個当り（１）
１０〜を含有するカプセル剤を製造する、 ３、注射剤 １１）Ｎ−（３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオ
ニル）−ｉ−１−ピリジル）メチルグリシン塩酸樵　　
　　　　　１０ｇ（２）　　塩化ナトリウム　　　　　
　　　　　９ｔ（３）　　クロロゲタノーｆｉｙ５ｆ 全成分を蒸留水１０００１ａｌｌ’Ｃ溶解し、褐色アン
プル１０００＠ｌＫ１ｍずつ分注し、窒素ガスで置換し
て封入する。全工程は無菌状線で行われる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 〔式中、ムｌｒｊ低級アル年ル基、水酸基、低級アルコ
   キシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ薦、トリフ
   ロロメチル基壇九はハロゲンによって置換されていても
   よいアリールオキシ基を、Ｘは低級アルキル基、フェニ
   ル基、フェニル低級アルキル基、ｉたは水酸基によって
   置換されていてもよい低級アルキレン基または低級アル
   ケニレン基を、Ｒ１は水素または低級アルキル基を、Ｒ
   ２は水素またはアシル基を、Ｒ３は水素、低級アルキル
   基またはアルキレ基を示す〕で表わされるｙ−置換グリ
   シン銹導体またはその塩。