JPS6051172A - ピロリジノン誘導体 - Google Patents
ピロリジノン誘導体Info
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- JPS6051172A JPS6051172A JP59155102A JP15510284A JPS6051172A JP S6051172 A JPS6051172 A JP S6051172A JP 59155102 A JP59155102 A JP 59155102A JP 15510284 A JP15510284 A JP 15510284A JP S6051172 A JPS6051172 A JP S6051172A
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１位において置換された新規４−ヒドロキシ
ルメチル−ピロリジノン、それらの製造法、医薬製剤に
おけるそれらの使用、ならびに中間体として使用される
新規酸およびエステルに関する。動物実験において、本
新規化合駿は、制限された大脳動作（ｒｅｓｔｒｉｃｔ
ｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐｅｒｆｏｒ−ｍａｎｃｅ）
の状態の軽減または治癒に有効と証明された０ 文献中に既に記載されている構造的に類似しているノー
トロピツクス（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ ） は、１−カ
ルバモイルメチルピロリジン−２−オン〔ピラゼタム（
ｐｉｒａｚθｔａｍ） ）、１−（ｐ−メトキシベンゾ
イル）−一ロリジンー２−オン〔アニラぜタム（ａｎｉ
ｒａｇｅｔａｍ ） 〕 および〕１−カルバモイルメ
チルー４−ヒドロキ−ピロリジン−２−オン〔オキシラ
ゼタム（ｏｘｉｒａｚｅｔａｍ ） 〕 である；ニコ
ラウス（Ｂ、；ｒ、Ｒ，ＮｉＣ０１ａｕ８ ）、ドラッ
グ・デベラツノメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｅ、）、又、４６４（１９８２）
、ペイタラシュ（Ｐ、］ｌＪ。
ルメチル−ピロリジノン、それらの製造法、医薬製剤に
おけるそれらの使用、ならびに中間体として使用される
新規酸およびエステルに関する。動物実験において、本
新規化合駿は、制限された大脳動作（ｒｅｓｔｒｉｃｔ
ｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐｅｒｆｏｒ−ｍａｎｃｅ）
の状態の軽減または治癒に有効と証明された０ 文献中に既に記載されている構造的に類似しているノー
トロピツクス（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ ） は、１−カ
ルバモイルメチルピロリジン−２−オン〔ピラゼタム（
ｐｉｒａｚθｔａｍ） ）、１−（ｐ−メトキシベンゾ
イル）−一ロリジンー２−オン〔アニラぜタム（ａｎｉ
ｒａｇｅｔａｍ ） 〕 および〕１−カルバモイルメ
チルー４−ヒドロキ−ピロリジン−２−オン〔オキシラ
ゼタム（ｏｘｉｒａｚｅｔａｍ ） 〕 である；ニコ
ラウス（Ｂ、；ｒ、Ｒ，ＮｉＣ０１ａｕ８ ）、ドラッ
グ・デベラツノメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｅ、）、又、４６４（１９８２）
、ペイタラシュ（Ｐ、］ｌＪ。
Ｐａｙｔａｅｃｈ ） 、デ・ジャーナル・オシ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ（、Ｔ、Ａｍｅｒ、
Ｏｈｅｍ。
アメリカン・ケミカル・ソサエティ（、Ｔ、Ａｍｅｒ、
Ｏｈｅｍ。
Ｅｌｏｃ、） 、７又、１４１５（１９５０）、参照。
驚くべきことには、分子中の比較的値かな変化でさえも
、既知のノートロビツクスの活性を著しく改善すること
が今や見出された。
、既知のノートロビツクスの活性を著しく改善すること
が今や見出された。
本発明は、一般式（Ｉ）
勾
〔式中、
Ｒ１は、水素、あるいは炭素原子１．２．３または４個
を有するアルキル基を示し、そして、Ｒ２は、炭素原子
１から２個までを有するアルキル、炭素原子１から２個
までを有するアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、ベンジルオキシまたはヒドロキ
シにより随意にモノ−、ジーまたはトリー置換されてい
てもよいフェニル基、あるいはピリジル基を示す〕の１
位において置換されている新規４−ヒドロキシメチルピ
ロリジノンに関する。
を有するアルキル基を示し、そして、Ｒ２は、炭素原子
１から２個までを有するアルキル、炭素原子１から２個
までを有するアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、ベンジルオキシまたはヒドロキ
シにより随意にモノ−、ジーまたはトリー置換されてい
てもよいフェニル基、あるいはピリジル基を示す〕の１
位において置換されている新規４−ヒドロキシメチルピ
ロリジノンに関する。
未置換フェニル基、あるいはメトキシによりモノ−、ジ
ーまたはトリー置換されたフェニル基を有する一般式Ｉ
の化合物に特に言及しなければならない。
ーまたはトリー置換されたフェニル基を有する一般式Ｉ
の化合物に特に言及しなければならない。
本新規化合物は不斉の中心を有し、従ってラセミ体とし
て生成する。それらラセミ体は通常の方法で、たとえば
光学活性酸でのエステル化により対応の光学活性エステ
ルに変換し、それをついでケン化して光学活性形の最終
生成物を生成させることができる。
て生成する。それらラセミ体は通常の方法で、たとえば
光学活性酸でのエステル化により対応の光学活性エステ
ルに変換し、それをついでケン化して光学活性形の最終
生成物を生成させることができる。
本発明は更に、中間体として使用される一般式〔式中、
Ｒ１は、水素、あるいは炭素原子１．２．３または４個
を有するアルキル基を示し、 Ｒ２は、炭素原子１から２個までを有するアルキル、炭
素原子１から２個までを有するアルコキシ、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、ニド四、ベンジルオキ
シまたはヒドロキシによりモノ−、ジーまたはトリー置
換されたフェニル基、あるいはピリジル基を示し、そし
て、 Ｒは、−０００Ｈおよび−０００−低級アルキルの１つ
を示す〕の新規酸およびエステルに関する。
を有するアルキル基を示し、 Ｒ２は、炭素原子１から２個までを有するアルキル、炭
素原子１から２個までを有するアルコキシ、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、ニド四、ベンジルオキ
シまたはヒドロキシによりモノ−、ジーまたはトリー置
換されたフェニル基、あるいはピリジル基を示し、そし
て、 Ｒは、−０００Ｈおよび−０００−低級アルキルの１つ
を示す〕の新規酸およびエステルに関する。
１−ＯＨ
乱
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は上記に限定した如くである〕のピロリ
ジノン−４−カルボン酸エステルを複合アルカリ金属が
ロヒドリドで選択的に還元することからなる一般式■の
新規化合物の製造法に関する。
ジノン−４−カルボン酸エステルを複合アルカリ金属が
ロヒドリドで選択的に還元することからなる一般式■の
新規化合物の製造法に関する。
選択的還元は、複合アルカリ金属ポロヒドリドで行われ
、それによりアミド官能基が環中に維持される。還元に
使用しつる適当な溶媒は、多分水の添加での低級アルコ
ールたとえばメタノールまたはシタノールを包含する。
、それによりアミド官能基が環中に維持される。還元に
使用しつる適当な溶媒は、多分水の添加での低級アルコ
ールたとえばメタノールまたはシタノールを包含する。
反応温度は、−５℃からアルコールの沸点の間である。
Ｒ２が ヒドロキシ置換フェニル基を示し、そしてＲ１
が上記に限定した如くである一般式■の化合物を製造す
るためには、Ｒ２が対応のベンジルオキシ置換フェニル
基を示す一般式■の化合物を接触水素化する。
が上記に限定した如くである一般式■の化合物を製造す
るためには、Ｒ２が対応のベンジルオキシ置換フェニル
基を示す一般式■の化合物を接触水素化する。
水素化は、有機溶媒たとえばメタノール、および水素化
触媒たとえばＰ（１／ Ｏの存在において好適に行われ
る。
触媒たとえばＰ（１／ Ｏの存在において好適に行われ
る。
中間体として使用される一般式■の酸およびエステルは
、次の反応式に従い、当モル量のイタコン酸および対応
のアミンから、多分引続くエステル化で得ることができ
る： ＲＱ Ｃ低級アルキル 若干の場合、次の一般式 Ｈ２Ｏ−０−０−０−低級アルキル 低級アルキル−０−０−ＯＨ２ ＋Ｉ 、のイタコン酸エステルで出発することがまた可能であ
り、そしてこれを所望のアミンと直接反応させてエステ
ル■を得る。
、次の反応式に従い、当モル量のイタコン酸および対応
のアミンから、多分引続くエステル化で得ることができ
る： ＲＱ Ｃ低級アルキル 若干の場合、次の一般式 Ｈ２Ｏ−０−０−０−低級アルキル 低級アルキル−０−０−ＯＨ２ ＋Ｉ 、のイタコン酸エステルで出発することがまた可能であ
り、そしてこれを所望のアミンと直接反応させてエステ
ル■を得る。
ピラリジノンカルボン酸への環添加は、沸騰水中または
溶媒なしに、便宜には不活性がス雰囲気たとえばＮ２中
、１００〜１５０℃の温度で行し）うる〇 たとえば、次の最終生成物が上記方法に従い得られる： １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−（２−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（５−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（′５．４．５−）リメトキシペンジル）−４−ヒ
ドロキシメチル−ピロリジン−２−オン、１−（４−メ
チルベンジル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシメチルー
ーロリジン−２−オン、 １−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシメチル−
ピロリジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（５−）リフルオロメチルベンジル）−４−ヒドロ
中ジメチルーピロリジン−２−オ・ン、１−（５−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン−２−オン、１−（５−メトキシ−４−
ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン、１−（２−メチル−４−クロロベンジ
ル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン、
１−（σ−メチルベンジル）−４−ヒドロキシメチル−
ピロリジン−２−オン、 １−（α−メチル−４−メトキシベンジル）−４−ヒド
ロキシメチルーーロリジン−２−オン、１−ビリジルー
（２）−メチル−４−ヒＰロキシメチルービロリジン−
２−オン、 １−ビリジルー（３）−メチル−４−ヒドロキシメチル
−ぎソリジン−２−オン、 １−ビリジルー（４）−メチル−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（４−ヒドロキシベンジル）−４−ヒＦ、キシメチ
ル−ピロリジン−２−オン。
溶媒なしに、便宜には不活性がス雰囲気たとえばＮ２中
、１００〜１５０℃の温度で行し）うる〇 たとえば、次の最終生成物が上記方法に従い得られる： １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−（２−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（５−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（′５．４．５−）リメトキシペンジル）−４−ヒ
ドロキシメチル−ピロリジン−２−オン、１−（４−メ
チルベンジル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシメチルー
ーロリジン−２−オン、 １−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシメチル−
ピロリジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（５−）リフルオロメチルベンジル）−４−ヒドロ
中ジメチルーピロリジン−２−オ・ン、１−（５−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン−２−オン、１−（５−メトキシ−４−
ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリ
ジン−２−オン、１−（２−メチル−４−クロロベンジ
ル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン、
１−（σ−メチルベンジル）−４−ヒドロキシメチル−
ピロリジン−２−オン、 １−（α−メチル−４−メトキシベンジル）−４−ヒド
ロキシメチルーーロリジン−２−オン、１−ビリジルー
（２）−メチル−４−ヒＰロキシメチルービロリジン−
２−オン、 １−ビリジルー（３）−メチル−４−ヒドロキシメチル
−ぎソリジン−２−オン、 １−ビリジルー（４）−メチル−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（４−ヒドロキシベンジル）−４−ヒＦ、キシメチ
ル−ピロリジン−２−オン。
本新規ピロリジノン誘導体を、動物実験で、制限された
大脳動作の状態を治癒または軽減させるそれらの活性に
関して試験した。
大脳動作の状態を治癒または軽減させるそれらの活性に
関して試験した。
指針（ａ ｇｕｉｄｅ ）として行った耐性試験におい
て、本化合物は、マウスに２１／に９までの用量におい
て投与（１回経口投与）したとき、急性毒性を示さなか
った（１４１＝１間の観察）。動物実験において、それ
らは自発認識動作（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｃｏｇｎｉ
ｔｉｖｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ）たとえば制限さ
れた学−習および記憶過程に対し顕著な効果を示す。ム
スカリン性のフリン作動拮抗剤〔スコポラミン０．６ｍ
ｇ／ ＩＣｇＭ腔内；また、サイコ７アーマコロジー（
Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ） 、７８．１
０４〜１１１（１９８２）、参照〕の投与による短時間
記憶の制限、あるいは短時間記憶の内容から長時間記憶
への転位の阻害での試験において、本化合物はこの薬理
学的に誘導された大脳不全を妨害または治癒さえもなし
つる。
て、本化合物は、マウスに２１／に９までの用量におい
て投与（１回経口投与）したとき、急性毒性を示さなか
った（１４１＝１間の観察）。動物実験において、それ
らは自発認識動作（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｃｏｇｎｉ
ｔｉｖｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ）たとえば制限さ
れた学−習および記憶過程に対し顕著な効果を示す。ム
スカリン性のフリン作動拮抗剤〔スコポラミン０．６ｍ
ｇ／ ＩＣｇＭ腔内；また、サイコ７アーマコロジー（
Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ） 、７８．１
０４〜１１１（１９８２）、参照〕の投与による短時間
記憶の制限、あるいは短時間記憶の内容から長時間記憶
への転位の阻害での試験において、本化合物はこの薬理
学的に誘導された大脳不全を妨害または治癒さえもなし
つる。
活性回避訓練〔ジャーナル・オシ・デ・ファーマコロジ
カル・メソオシ（、ｒ、ｐｈａｒｍａｃｏ−ｔ、Ｍｅｔ
ｈｏａｓ）、８．２５５〜２６５（１９８５）］におけ
るラットの習得能力は、新らしい環境におけるそれらの
自発習慣または方向定位探索活性（θＸｐ：ＬＯｒｉｎ
ｇｏｒｉθｎｔａｔｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ） に
おける如く改善される０ 本新規ピロリジノン誘導体の活性を、人間医療において
医薬として既に使用され（ピラゼタム）、または現在臨
床試験を受けている（アンリアゼタム）異った構造のピ
ロリジノン誘導体、大脳不全あるいは有機脳すイコドロ
ーム（ｐｓｙｃｈｏｄｒｏｍｅ ）、昏睡後およびアル
コール性の脳障害等に関し比較した０ 本新規化合物は、動物実験で得られるそれらの有効用量
において、そしてまた動作の改善においての両方で、上
記物質より明らかに優れている。
カル・メソオシ（、ｒ、ｐｈａｒｍａｃｏ−ｔ、Ｍｅｔ
ｈｏａｓ）、８．２５５〜２６５（１９８５）］におけ
るラットの習得能力は、新らしい環境におけるそれらの
自発習慣または方向定位探索活性（θＸｐ：ＬＯｒｉｎ
ｇｏｒｉθｎｔａｔｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ） に
おける如く改善される０ 本新規ピロリジノン誘導体の活性を、人間医療において
医薬として既に使用され（ピラゼタム）、または現在臨
床試験を受けている（アンリアゼタム）異った構造のピ
ロリジノン誘導体、大脳不全あるいは有機脳すイコドロ
ーム（ｐｓｙｃｈｏｄｒｏｍｅ ）、昏睡後およびアル
コール性の脳障害等に関し比較した０ 本新規化合物は、動物実験で得られるそれらの有効用量
において、そしてまた動作の改善においての両方で、上
記物質より明らかに優れている。
本新規化合物は、それら自体でまたは本発明に従う他の
活性物質と一緒でのいずれかで、そして多分また他の薬
理学的活性物質たとえば他の大脳活性化剤との組合せに
おいて使用しうる。投与のための適当な形は、たとえば
錠剤、カシセル剤、坐剤、液剤、シロップ剤、乳剤また
は分散性末剤を包含する。対応の錠剤は、たとえば、１
種もしくはそれ以上の活性物質を公知の賦形薬、たとえ
ば、不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カル
シウムまたは乳糖、崩壊剤たとえばコーンスターチまた
はアルヤン酸、結合剤たとえばデンノンまたはゼラチン
、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムまたはタル
ク、および（または）遅延した放出を得るための薬剤た
とえばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセル
ロース、セルロースアセテート７タレートまたはポリビ
ニールアセテートと混合することにより得られる。
活性物質と一緒でのいずれかで、そして多分また他の薬
理学的活性物質たとえば他の大脳活性化剤との組合せに
おいて使用しうる。投与のための適当な形は、たとえば
錠剤、カシセル剤、坐剤、液剤、シロップ剤、乳剤また
は分散性末剤を包含する。対応の錠剤は、たとえば、１
種もしくはそれ以上の活性物質を公知の賦形薬、たとえ
ば、不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カル
シウムまたは乳糖、崩壊剤たとえばコーンスターチまた
はアルヤン酸、結合剤たとえばデンノンまたはゼラチン
、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムまたはタル
ク、および（または）遅延した放出を得るための薬剤た
とえばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセル
ロース、セルロースアセテート７タレートまたはポリビ
ニールアセテートと混合することにより得られる。
錠剤はまた数層からなりうる。
被覆錠剤は、錠剤と同様に製造した核を、錠剤の被２１
に通常使用される物質、たとえばコロジオンまたはシェ
ラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたはシ
ョ糖で被覆することにより製造しうる。遅延した放出を
得または非相容性を避けるために、核はまた数層からな
りつる。同様に、錠剤被覆は遅延した放出を得ろために
また数層がらなりえ、他方錠剤につき示した賦形薬が使
用しうる。
に通常使用される物質、たとえばコロジオンまたはシェ
ラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたはシ
ョ糖で被覆することにより製造しうる。遅延した放出を
得または非相容性を避けるために、核はまた数層からな
りつる。同様に、錠剤被覆は遅延した放出を得ろために
また数層がらなりえ、他方錠剤につき示した賦形薬が使
用しうる。
本発明に従う活性物質ま７こは活性物質の組合せのシロ
ツノ剤は、付加的に甘味Ｖトたとえばサッカリン、サイ
クラメート、グリセロールまたはショ糖、および香り改
善剤、たとえば、香料たとえばワニリンまたはオレンジ
抽出物を含有しうる。それらはまた、懸濁助剤または濃
化剤たとえばすトリウムカルボキシメチルセルロース、
湿潤剤たとえば脂肪アルコールとエチレンオキサイドと
の縮合生成物、あるいは防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシ
ベンゾエート類を含有しうる。
ツノ剤は、付加的に甘味Ｖトたとえばサッカリン、サイ
クラメート、グリセロールまたはショ糖、および香り改
善剤、たとえば、香料たとえばワニリンまたはオレンジ
抽出物を含有しうる。それらはまた、懸濁助剤または濃
化剤たとえばすトリウムカルボキシメチルセルロース、
湿潤剤たとえば脂肪アルコールとエチレンオキサイドと
の縮合生成物、あるいは防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシ
ベンゾエート類を含有しうる。
注射溶液は、常法で、たとえば、防腐剤たとえばｐ−ヒ
ドロキシベンゾニー１・類、あるいは安定剤たとえばエ
チレンジアミン四酢虐のアルカリ金属塩の添加で製造さ
れ、そして注射用バイアルまたはアングルに充填される
。
ドロキシベンゾニー１・類、あるいは安定剤たとえばエ
チレンジアミン四酢虐のアルカリ金属塩の添加で製造さ
れ、そして注射用バイアルまたはアングルに充填される
。
１種もしくはそれ以上の活性物質あるいは活性物質の組
合せを含有するカシセル剤は、たとえば、活性物質を不
活性担体たとえば乳糖またはソルビトールと混合し、そ
して混合物をゼラチンカプセル中に充填することにより
製造しうる。
合せを含有するカシセル剤は、たとえば、活性物質を不
活性担体たとえば乳糖またはソルビトールと混合し、そ
して混合物をゼラチンカプセル中に充填することにより
製造しうる。
適当な坐剤は、たとえば、この目的のために意図された
担体たとえば中性脂肪または？リエチレングリコール、
あるいはそれらの誘導体と混合することにより製造しう
る。
担体たとえば中性脂肪または？リエチレングリコール、
あるいはそれらの誘導体と混合することにより製造しう
る。
以下の実施例で、本発明を説明するが、その範囲を限定
するものではない。
するものではない。
例 １
ｌ−（５，４−ジメトキシベンジル）−４−エトキシカ
ルポニルーーロリジン−２−オンｓ、ｏ ｙを、メタノ
ール１００ｍ１に溶かす。０〜１０℃で２０分かかつて
、水ろ３ｍｌ中の＋）リウムボロヒドリド２．８ｇの溶
液を、機械攪拌しつつ滴下し、そして混合物をＯから１
０℃までで更に５時間攪拌する。ついで過剰のポロヒド
リドを、ＰＩ（５までそしてガスの再生が止むまで氷酢
酸の添加により注意して置換し、そしてメタノールを真
空中で留失する。若干の水を加え、そして反応生成物を
メチレンクロライドに取る。メチレンクロライド層をつ
いで洗滌し、乾燥し、そして蒸発により濃縮する。６渣
をシリカゲル上クロマトグラフィする（メチレンクロラ
イド／メタノール９８：２で溶出）。最後に、融点７８
〜７９℃を有する表題化合物４．８９ （理論量の６２
％）を溶出液から得る。
ルポニルーーロリジン−２−オンｓ、ｏ ｙを、メタノ
ール１００ｍ１に溶かす。０〜１０℃で２０分かかつて
、水ろ３ｍｌ中の＋）リウムボロヒドリド２．８ｇの溶
液を、機械攪拌しつつ滴下し、そして混合物をＯから１
０℃までで更に５時間攪拌する。ついで過剰のポロヒド
リドを、ＰＩ（５までそしてガスの再生が止むまで氷酢
酸の添加により注意して置換し、そしてメタノールを真
空中で留失する。若干の水を加え、そして反応生成物を
メチレンクロライドに取る。メチレンクロライド層をつ
いで洗滌し、乾燥し、そして蒸発により濃縮する。６渣
をシリカゲル上クロマトグラフィする（メチレンクロラ
イド／メタノール９８：２で溶出）。最後に、融点７８
〜７９℃を有する表題化合物４．８９ （理論量の６２
％）を溶出液から得る。
出発物質は、次の如く得た：
ａ）イタコン酸６．０１１ （ｍ ｍｏｌ）および６，
４−ジメトキシベンジルアミン７．７１１ （４６ｍｍ
ｏＡりを、窒素雰囲気中、１５０℃に２時間加熱する。
４−ジメトキシベンジルアミン７．７１１ （４６ｍｍ
ｏＡりを、窒素雰囲気中、１５０℃に２時間加熱する。
約１００℃に冷却した後、１０％水酸化す） ＋Ｊウム
溶液７０ｄを粘稠な反応混合物に機械攪拌しつつ加え、
ついで反応混合物を室温に冷却する。
溶液７０ｄを粘稠な反応混合物に機械攪拌しつつ加え、
ついで反応混合物を室温に冷却する。
存在しつる不溶物を除去するために、ナトリウム塩溶液
を酢酸エチル５０〜１００ＩＩＩＪで抽出し、そして水
性層を希塩酸で酸性化する。沈澱した油ヲメチレンクロ
ライドに取り、そしてメチレンクロライド層を乾燥し、
そして蒸発により濃縮する。残渣は、エーテルを加える
とき、結晶化する。融点１７６〜１７８℃の１−（３，
４−ジメトキシベンジル）−４−カルボキシ−ピロリシ
ン−２−オン８．７ Ｆ （６８％）が得られる。
を酢酸エチル５０〜１００ＩＩＩＪで抽出し、そして水
性層を希塩酸で酸性化する。沈澱した油ヲメチレンクロ
ライドに取り、そしてメチレンクロライド層を乾燥し、
そして蒸発により濃縮する。残渣は、エーテルを加える
とき、結晶化する。融点１７６〜１７８℃の１−（３，
４−ジメトキシベンジル）−４−カルボキシ−ピロリシ
ン−２−オン８．７ Ｆ （６８％）が得られる。
ｂ）この酸８．６９ （３０ｍｍｏｌ） を無水エタノ
ール１２０７ｄに溶かし、そして乾燥ＨＯＡＩを一定に
導入しながら溶液を２時間還流する。ついで過剰のアル
コールを真空中で留去し、そして残液を冷却しつつ、６
０％ソーダ溶液でｐＦ（８に調節する。メチレンクロラ
イドで抽出し、洗滌し、乾燥しそして溶媒を蒸発した後
、１−（！１．４−ジメトキシベンジル）−４−エトキ
シカルボニル−ピロリジン−２−オン約１ｏｇが黄色前
の形で得られ、それはその粗製の形で更に反応させつる
。
ール１２０７ｄに溶かし、そして乾燥ＨＯＡＩを一定に
導入しながら溶液を２時間還流する。ついで過剰のアル
コールを真空中で留去し、そして残液を冷却しつつ、６
０％ソーダ溶液でｐＦ（８に調節する。メチレンクロラ
イドで抽出し、洗滌し、乾燥しそして溶媒を蒸発した後
、１−（！１．４−ジメトキシベンジル）−４−エトキ
シカルボニル−ピロリジン−２−オン約１ｏｇが黄色前
の形で得られ、それはその粗製の形で更に反応させつる
。
ｂ）に従い得られたエステルはまた次の方法により製造
しうるニ ジメチルイタコネート１０ ｇ （０，０６４ｍｏｌ
）およびα−フェニルエチルアミン７．７ ｇ（０，０
６４ｍｏｌ ）を、窒素雰囲気下、１２０〜１６０℃で
２時間攪拌する。ついで反応生成物を１５０〜１５５℃
および０．１トールで分画蒸留する。
しうるニ ジメチルイタコネート１０ ｇ （０，０６４ｍｏｌ
）およびα−フェニルエチルアミン７．７ ｇ（０，０
６４ｍｏｌ ）を、窒素雰囲気下、１２０〜１６０℃で
２時間攪拌する。ついで反応生成物を１５０〜１５５℃
および０．１トールで分画蒸留する。
淡く着色した油９．５ ｇ（理論量の６１％）が得られ
、それはそのままで選択的還元に使用する。
、それはそのままで選択的還元に使用する。
例 ２
ｌ−（ｐ−−フルオロベンジル）−４−エトキシカルボ
ニル−ピロリジン−２−オン４．Ｏ，ｌｉ’（１６ｍｏ
Ｊ ）を第三級ブタノール６０ｒｎｌに溶かし、そして
ナトリウムボロヒドリド１，５ｇと混合する。混合物を
還流温度に加熱し、１時間かかつて乾燥エタノール１２
Ｍをそれに徐々に加える。更に１時間後に、反応混合物
を真空中蒸発により濃縮する。
ニル−ピロリジン−２−オン４．Ｏ，ｌｉ’（１６ｍｏ
Ｊ ）を第三級ブタノール６０ｒｎｌに溶かし、そして
ナトリウムボロヒドリド１，５ｇと混合する。混合物を
還流温度に加熱し、１時間かかつて乾燥エタノール１２
Ｍをそれに徐々に加える。更に１時間後に、反応混合物
を真空中蒸発により濃縮する。
残渣を水で希釈し、表題化合物をメチレンクロライドで
抽出し、そして例１に記載した如く仕上げる。融点１２
１〜１２２℃の純粋な表題化合物の収量は２．５ ｆ９
、即ち粗エステルに基き理論量の７２％である。
抽出し、そして例１に記載した如く仕上げる。融点１２
１〜１２２℃の純粋な表題化合物の収量は２．５ ｆ９
、即ち粗エステルに基き理論量の７２％である。
このエステルは、次の如く得た：
イタコン酸７ ｇ （５４ｍｍｏＪ ）および４−フル
オロベンジルアミン６．８１ｉ’（５４ｍｍｏＪ）を、
水５ Ｑ ｍｌと６時間還流する。混合物をついで１０
％水酸化ナトリウム溶液で明らかなアルカリ性とし、水
不溶性成分を酢酸エチルで抽出し、そして水性層をＨｏ
ｌで酸性化する。引続く操作は、例１における如く行う
。融点１５２〜１５３℃の対応カルボン酸の淡褐色結晶
が得られ、それを例１に記載した方法によりエステル化
する。
オロベンジルアミン６．８１ｉ’（５４ｍｍｏＪ）を、
水５ Ｑ ｍｌと６時間還流する。混合物をついで１０
％水酸化ナトリウム溶液で明らかなアルカリ性とし、水
不溶性成分を酢酸エチルで抽出し、そして水性層をＨｏ
ｌで酸性化する。引続く操作は、例１における如く行う
。融点１５２〜１５３℃の対応カルボン酸の淡褐色結晶
が得られ、それを例１に記載した方法によりエステル化
する。
次の表に列記する最終生成物は、上記の方法により、特
定したカルボン酸を経て得られた。
定したカルボン酸を経て得られた。
医薬製剤の例
Ａ）錠剤 １錠当り
活性物質 １００Ｔｎ？
乳糖（粉末化） １４０■
コーンスターチ ２４０ｒｎｇ
ポリビニールピロリドン １５ｒｎ９
ステアリン酸マグネシウム ５■
５００■
微細に粉砕した活性物質、乳糖および若干のコーンスタ
ーチを、−緒に混合する。混合物を篩過し、ついで水中
のポリビニ−ルビ四リドンの溶液で湿めらせ、練合し、
湿潤顆粒化し、そして乾燥スル。この顆粒、残りのコー
ンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを篩過し、
そして−緒に混合する。混合物を圧縮して適当な寸法お
よび形状の錠剤を形成させる。
ーチを、−緒に混合する。混合物を篩過し、ついで水中
のポリビニ−ルビ四リドンの溶液で湿めらせ、練合し、
湿潤顆粒化し、そして乾燥スル。この顆粒、残りのコー
ンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを篩過し、
そして−緒に混合する。混合物を圧縮して適当な寸法お
よび形状の錠剤を形成させる。
Ｂ）錠剤 １錠当。
活性物質 ８０１ｎｇ
コーンスターチ １９０■
乳 ｖＭ ５５ｑ
微結晶セルロース ３５〜
ポリビニ−ルビ四リドン １５ｎＩ＆
ナトリウムカルボキシメチルデングン ２５■ステアリ
ン酸マグネシウム ２〜 ００ｍ９ 微細に粉砕した活性物質、若干のコーンスターチ、乳糖
、微結晶セルロースおよびポリビニールピロリドンを一
緒に混合し、混合物を篩過し、そして残りのコーンスタ
ーチおよび水と処理して顆粒を形成させ、それを乾燥し
、そして篩過する。
ン酸マグネシウム ２〜 ００ｍ９ 微細に粉砕した活性物質、若干のコーンスターチ、乳糖
、微結晶セルロースおよびポリビニールピロリドンを一
緒に混合し、混合物を篩過し、そして残りのコーンスタ
ーチおよび水と処理して顆粒を形成させ、それを乾燥し
、そして篩過する。
ナトリウムカルギキシメチルデンゾンおよびステアリン
酸マグネシウムを加え、そして混合管を圧縮して、適当
な寸法の錠剤を形成させる。
酸マグネシウムを加え、そして混合管を圧縮して、適当
な寸法の錠剤を形成させる。
０）アングル剤
ａ）活性物質の溶液
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン １００■
ポリエチレングリコール 適量 全量５ｒｎｌ！ｂ）希
釈剤 再蒸留水 ５ ｍｌ 注射の前に、希釈剤を活性物質のアングルの内容に加え
なければならない。注射溶液１０Ｍが得られ、活性物質
１ｏｏｒｎ９を含有する。
釈剤 再蒸留水 ５ ｍｌ 注射の前に、希釈剤を活性物質のアングルの内容に加え
なければならない。注射溶液１０Ｍが得られ、活性物質
１ｏｏｒｎ９を含有する。
Ｄ）アングル剤
ａ）活性物質の溶液
１−（４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−２−オン １２０．０ｍｇグリコ７０−
ル 適量 全ｊｉ ５．５１１７ｂ）希釈剤 塩化ナトリウム ６７．５ｍ９ 再蒸留水 適量 全量 ６．５ｍｌ 注射の前に、希釈剤を活性物質のアングルの内容に加え
なければならない。注射溶液１Ｑｍｌが得られ、活性物
質１２０ｒｎｇを含有する。
−ピロリジン−２−オン １２０．０ｍｇグリコ７０−
ル 適量 全ｊｉ ５．５１１７ｂ）希釈剤 塩化ナトリウム ６７．５ｍ９ 再蒸留水 適量 全量 ６．５ｍｌ 注射の前に、希釈剤を活性物質のアングルの内容に加え
なければならない。注射溶液１Ｑｍｌが得られ、活性物
質１２０ｒｎｇを含有する。
Ｅ）アンゾル剤
１−ピリジル−（４）−メチル−４−
ヒドロキシメチル−ピロリドン−２−
オア ８０■
ピロ亜硫酸ナトリウム ２０ｍｇ
エチレンジアミン四酢酸のジナトリウム塩 ８ｍｇ塩化
ナトリウム ５０■ 再蒸留水 適量 全量 １ｏｏｏｒｎ９製造： 活性物質および賦形薬を充分な量の水に溶かし、そして
必要量の水で所望濃度とする。溶液を濾過し、そして１
ｄ容アングルに無菌条件下に移す。
ナトリウム ５０■ 再蒸留水 適量 全量 １ｏｏｏｒｎ９製造： 活性物質および賦形薬を充分な量の水に溶かし、そして
必要量の水で所望濃度とする。溶液を濾過し、そして１
ｄ容アングルに無菌条件下に移す。
最後に、アングルを、滅菌し、そして密封する。各アン
プルは、活性物質８０■を含有する。
プルは、活性物質８０■を含有する。
本新規化合物は、５０から２００まで、好ましくは７０
から１５０ｍ９／１回の用量で投与されるべきである。
から１５０ｍ９／１回の用量で投与されるべきである。
代理人 浅 村 皓
第１頁の続き
■Ｉｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁内整理番号０発 明
者 クラウス シュナイダ ドイツ連邦共和Ｅ− ト
ーデューラー・ ０発 明 者 デイエター ヒンゼン ドイツ連邦共Ｍ
ストラーセ ３６ ０発 明 者 フランツ ヨゼフ り ドイツ連邦共和
ローン トラーセ １１ ＠発明者 エリツヒ レール ドイツ連邦共和ロフエル
５ Ｉインゲルハイム ライン、アルブレヒ、ストラーセ
１９
者 クラウス シュナイダ ドイツ連邦共和Ｅ− ト
ーデューラー・ ０発 明 者 デイエター ヒンゼン ドイツ連邦共Ｍ
ストラーセ ３６ ０発 明 者 フランツ ヨゼフ り ドイツ連邦共和
ローン トラーセ １１ ＠発明者 エリツヒ レール ドイツ連邦共和ロフエル
５ Ｉインゲルハイム ライン、アルブレヒ、ストラーセ
１９
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）１位において置換されている一般式（Ｉ）バ２ 〔式中、 Ｒ１は、水素、あるいは炭素原子１．２．３または４個
を有するアルキル基を示し、そして、Ｒ２は、炭素原子
１から２個までを有するアルキル、炭素原子１から２個
までを有するアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、ベンジルオキシまたはヒドロキ
シにより場合によりモノ−、ジーまたはトリー置換され
ていテモよいフェニル基、あるいはぎリジル基を示ス〕
の４−ヒドロキシメチル−ピロリジノン。 ＋２） Ｒ１が水素、あるいは炭素原子１．２．６また
は４個を有するアルキル基を示し、そしてＲ２がメトキ
シにより随意にモノ−、ジーまたはト１ノー置換されて
いてもよいフェニル基を示す、特許請求の範囲第１項に
従う１位において置換されてし）る４−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジノン。 ＋３１ １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリ
ジン−２−オンである、特許請求の範囲第１項に従う化
合物。 ＋４１１−（４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オンである、特許請求の範囲
第１項に従う化合物。 （５） １−（５，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒ
ドロキシメチル−ピロリジン−２−オンである、特許請
求の範囲第１項に従う化合物。 （６）１位において置換されている一般式（Ｉ）〔式中
、 Ｒ１は、水素、あるいは炭素原子１．２．６または４個
を有するアルキル基を示し、そして、Ｒ２は、炭素原子
１から２個までを有するアルキル、炭素原子１から２個
までを有するアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、）ｌＪ
フルオロメチル、ニトロ、ベンジルオキシまたはヒドロ
キシにより場合によりモノ−、ジーまたはトリー置換さ
れていてもよいフェニル基、あるいはピリジル基を示す
〕の４−ヒドロキシメチル−ピロリジノンの製造法にお
いて、 ａ）一般式（ｎ） 勾 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は上記に限定した如くであり、モしてＲ
３は低級アルキル基を示す〕のピルリジノン−４−カル
ボン酸エステルを複合アルカリ金属ポロヒドリドで選択
的に還元し、または、ｂ） Ｒ２がヒドロキシ置換フェ
ニル基を示し、そしてＲエ が上記に限定した如くであ
る一般式■の化合物を製造するために、Ｒ２が対応のベ
ンジルオキシ置換フェニル基を示す一般式１の化合物を
接触水素化することを特徴とする方法。 （７） 活性物質として一般式■の化合物１種もしくは
それ以上を、通常の賦形薬および（または）担体との組
合せにおいて含有する医薬組成物。 （８） 新規中間体としての一般式（Ｈ＆ ）２ 〔式中、 Ｒ１は、水素、あるいは炭素原子１．２．６または４個
を有するアルキル基を示し、 Ｒ２は、炭素原子１かも２個までを有するアルキル、炭
素原子１から２個までを有するアルコキシ、フッ素、ｍ
素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジルオキ
シまたはヒドロキシによりモノ−、ジーまたはトリ置換
されたフェニル基、あるいはピリジル基を示し、そして Ｒは、−０００Ｈおよび−０００−低級アルキルの１つ
を示す〕の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3326724.3 | 1983-07-25 | ||
| DE19833326724 DE3326724A1 (de) | 1983-07-25 | 1983-07-25 | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6051172A true JPS6051172A (ja) | 1985-03-22 |
| JPH0463872B2 JPH0463872B2 (ja) | 1992-10-13 |
Family
ID=6204831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59155102A Granted JPS6051172A (ja) | 1983-07-25 | 1984-07-25 | ピロリジノン誘導体 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581364A (ja) |
| EP (1) | EP0132811B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6051172A (ja) |
| KR (1) | KR910003613B1 (ja) |
| AT (1) | ATE37537T1 (ja) |
| AU (1) | AU568863B2 (ja) |
| CA (1) | CA1253159A (ja) |
| CS (1) | CS244447B2 (ja) |
| DD (1) | DD233125A5 (ja) |
| DE (2) | DE3326724A1 (ja) |
| DK (1) | DK362584A (ja) |
| ES (1) | ES8602649A1 (ja) |
| FI (1) | FI78463C (ja) |
| GR (1) | GR82221B (ja) |
| HU (1) | HU192039B (ja) |
| IL (1) | IL72477A (ja) |
| NO (1) | NO163814C (ja) |
| NZ (1) | NZ208990A (ja) |
| PH (1) | PH21119A (ja) |
| PL (1) | PL142583B1 (ja) |
| PT (1) | PT78968B (ja) |
| SU (1) | SU1498385A3 (ja) |
| YU (1) | YU42901B (ja) |
| ZA (1) | ZA845697B (ja) |
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| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
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