SU1498385A3 - Способ получени производных пирролидинона - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных пирролидинона ,в частности, соединений общей формулы 1: HO-CH₂-CH - CH₂ - C(O) - N(CHR₁R₂)-CH₂, где R₁-H или CH₃

R₂ - пиридил или фенил или монозамещенный CH₃, CH₃O

F, CL, CF₃, бензилоксигруппой фенил, или дизамещенный фенил, в котором оба заместител  метоксил, или один метокси-, а другой - бензил-оксигруппа, обладающих психотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени  - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением сложного эфира формулы П: R₃O - C(O) - CH - CH₂-C(O)-N(CHR₁R₂)-CH₂, где R₁ и R₂ имеют указанные значени , R₃ - низший алкил, с помощью комплексного борана щелочного металла. Новые вещества имеют ноотропную активность при низкой токсичности LD₅₀=2 г/кг. 2 табл.

Description

Изобретение относитс  к получению новых производных пирролидинона общей формулы

НО-НоС

Г)о

N

R.-CH

L

где R - водород или метил;

RJ - фенил, незамещенный или монозамещенный метилом, метоксилом, фтором, хлором, трифторметипом, бензилоксигруппой , или дизамещенный.

в котором оба заместител  означают метоксил, ипи одним заместителем  вл етс  метокси, а другим бензип- оксигруппа, или пиридил, обладаюп1их неотропической активностью ,

Цель изобретени  - разработка на основе известных методов способа получени  новых соединений, обладающих денным фармакологическим свойством при низкой токсичности

Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами.

Пример J. 1-(3,4-диметок- сибензил) -4-оксимет1ш-пирролидин- 2-он 8,0 г 1-(3,4-лиметоксибензил)

00

СО оо ел

04

4-этоксикарбонил-пирролидин-2-она раствор ют в 100 мл метанола. Механически размешива , капл ми в течение 20 мин при прибавл ют раствор 2,8 г борана натри  в 30 мл воды и продолжают размешивать в течение дальнейших 5 ч при 0-10 С.

15

т

атем избыточный боран осторожно раз- пагают добавлением лед ной уксусной ю ислоты до значени  рН 5 и до прекраени  выделени  газа и метанол отгон ют в вакууме. Прибавл ют неболь- ioe количество воды и продукт реакции поглоп1ают метиленхлоридом, Мети- енхлоридную фазу промывают, сушат и упаривают о Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (злюаци  метиленхлоридом - метанолом в соотношении 98:2). Из элюата получают 4,8 г (62% от теоретического) указанного соединени  с т. пл. 78-79 С. Пример 2. 1-(п-Фторбензил)- А-оксиметил-пирролидин-2-он,

А,О г (16 моль) 1-(п-фторбензил)- 25 4-этоксикарбонил-пирролидин-2-она раствор ют в 60 мл третичного бута- нола И затем прибавл ют 1,5 г борана натри . Довод т до температуры флегмы и в течение 1 ч постепенно прибавл ют 12 мл сухого метанола. По истечении еще 1 ч реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток разбавл ют водой, целевой продукт , встр хивают с метилснхлоридом, перерабатывают по примеру 1. Выход чистого соединени  составл ет 2,5 г с т. пл, 121-122°С (72% теории в пересчете на сырой сложный эфир),

Аналогично получают целевые продукты , указанные в табл. 1.

Полученные производные пирроли- динона исследовались на животных относительно активности по снижению или устранению состо ни  органической церебральной функциональной способности, а также по их токсичности . При этом соединени  давали мышам в дозах до 2 г/кг (однократна  оральна  аппликаци ). Врем  наблюдени  составл ло 14 дней, остра  токсичность отсутствовала. В опытах на животных соединени  отлично действуют на спонтанные познавательные функции, например ограниченные экспериментом процессы обучени  и хранени  в пам ти. В опытах с ограничением кратковременной пам ти к длительной пам ти пу3 )

,,

Q

45

5 С

55

5

тем дачи мускаринового хлои}1 эрптчес- кого антагониста (0,6 мг/кг скопо- лами}1а, внутрибрюшинно) полученные соединени  противодействуют фармакологически индуцированной церебральной недостаточности и даже сохранить ее.

Биологические опыты. Опыт А, На платформу сажают мышей. При спрыгивании с платформы они подвергаютс  электрическому удару. Таким образом мьшш приучаютс  к тому, что 1. 1 11форма предоставл ет защиту от эл€:ктрического удара.

Животные, которым дан скополамин (0,6 мг/кг, внутрибрюшинно), начинают забывать, что на платформе они наход тс  в безопасности и чаще спрыгивак1т с нее.

При последующей даче животным но- отропичес.ко о средства пам ть несмотр  на дачу скополами сохран етс . Этим опытом определ ют, какой процент животных, наход сь под вли нием неоотропичоского средства, несмотр  на дачу скополамина сохран ет пам ть о том, что на платформе они наход тс  в безопасности и поэ ) тому не дел ют нопыток спрыгнуть с платформы. Этот нроцен приведен в таблице 2 как % задержки.

Опыт Б. Крысы ознакамливаютс  с незнакомой  м окружающей средой пу , тем непрерывного бегани , обнюхивани  и т.п., т„е. в состо нии повышенной , моторики. Если после определенного времени отлучки животных возвращают обратно в старую окружающую

Q среду, то многие из них узнают прежнее окружение, животные ведут себ  при этом спокойно, их моторика в таком случае в среднем ниже, чем она была до этого„

Дача ноотропического средства

5

С

5

должна приводить к повышению процента животных, которые узнают прежнее окружение. Данный опыт позвол ет определить, какой процент подопытных животных, которым давалось ноотро- пическое средство, узнают прежнее окружение, в сравнении с контрольной группой животных. Этот процент приведен в табл. 2 как процент узнавани  .

Полученные согласно изобретению производные пирролидинона сравнива- пи с известными производными пирро-- лидинона, в частности, с 1-карбамо51498385

илметил-пирролидин-2-оном (пираце- там), которое находит применение в качестве ноотропического средства. Данные табл. 2 свидетельствуют, что новые про тводные пирролидинона обладают луч11;ьй активностью, чем известное , токсичность же имеют ту же, что и известное, т.е. доза Щ д составл ет 2 г/кг (орально, мьш1и) .

5

10

Claims (1)

1. Формула изобретен

   Способ получени  производных пирролидинона об1Ч( й формулы

   N I НС RI

   R2

   где К J - водород или мптил;

   Rj фенил, незамещенный или монозамещенный метилом.

   метоксилом, фтором, хлором , трифторметилом, бен- зилоксигруппой, или диза- мещеиньй, в котором оба заместител  означают ме- токсил, или одним заместителем  вл етс  метокси, а другим-бензилоксигруп- па, или пиридил,

   отличающийс  тем,

   соединение общей формулы

   ЯдООС-1-(

   i. J.--.0

   к

   что

   20

   HC-RI

   RZ

   где R, и R

   имеют указанные значени : 1

   25

   Ri, - низший алкил,

   подвергают восстановлению комплексным бораном щелочного металла.

   но-НгС

   Таблица

   -0-0

   63-64

   .188-190

   165-168

   165-168

   77-78 162-165

   95-96

   : ::::i: ::r ...:.: 3

   , (o}

   1A98385

   I ;

   8

   1 I

   12

   13

   ОСНз

   foV-O-CHj-CeHs

   КН

   Редактор М. Недолуженко

   Составитель И. Бочарова

   Техред М.Дидык Корректор М. Максимишинец

   Заказ 4463/58

   Тираж 352

   ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

   Лродолжение таГ1а i

   Л ::тг

   1A6-147

   170-172

   178-182

   79-80

   160-163

   Масло

   -105

   84-86

   Подписное