Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych w 1. pozycji 4-hydroksymetylo¬ pirolidynonów. Nowe zwiazki okazaly sie skuteczne w doswiadczeniu ze zwierzetami przy zmniejszaniu wzglednie usuwaniu stanu ograniczonej wydolnosci mózgowej. Jako strukturalnie podobnie zbudowane zwiazki nootropowe opisane sa juz w literaturze l-karbamoilometylo-2-pirolidynon (Pirazetam), l-(p-metoksybenzoilo )-2-pirolidynon (Anitrazetam) oraz l-karbamoilometylo-4-hydroksy-2-pirolidynon (Oxirazetam), patrz B.LR.Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), P.L. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950). Niespo¬ dziewanie stwierdzono, ze juz wzglednie nieznaczna zmiana w czasteczce calkiem istotnie poprawia dzialanie znanych zwiazków nootropowych. Nowe podstawione w 1. pozycji 4-hydroksymetylopirolidynony wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, aa R2 oznacza ewentualnie mono-, dipodstawiona przez grupe metylowa, metoksylowa, przez atomy fluoru lub chloru, przez grupe trifluorometylowa, benzyloksylowa grupe fenylowa lub grupe pirydylowa.Wyrózniaja sie takie zwiazki o wzorze ogólnym 1, które zawieraja pierscien fenylowy niepodstawiony albo mono- lub dipodstawiony grupa metoksylowa. Nowe zwiazki posiadaja centrum asymetrii i z tego wzgledu wystepuja jako racematy. Racematy te mozna przeprowadzic zwyklym sposobem, np. przez estryfikacje optycznie czynnymi kwasami, w odpowiednie optycznie czynne estry, które nastepnie zmydla sie do optycznie czynnych postaci produktów koncowych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych w 1. pozycji 4-hydroksymetylopirolidy¬ nonów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wodór lub grupe metylowa, aa R2 oznacza ewentualnie mono- lub dipodstawiona grupe metylowa, metoksylowa, fluorem, chlorem, grupa trifluorometylowa, benzylo¬ ksylowa grupe fenylowa lub grupe pirydylowa, polegajacy na tym, ze ester kwasu pirylidynono-4-karboksylowe- go o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe -COOH lub -COO nizszy alkil, poddaje sie selektywnej redukqi kompleksowym borowodorkiem metalu alkalicznego. Stosowany w sposobie wedlug wynalazku pólprodukt o wzorze ogólnym 2 jest równiez zwiazkiem nowym. Selektywna redukcje kompleksowym borowodorkiem metalu alkalicznego prowadzi sie przy utrzymaniu funkcji amidowej w pierscieniu. Jako rozpuszczalniki do redukcji stosuje sie niskie alkohole, jak metanol albo butanol, ewentualnie z dodatkiem wody. Redukcje prowadzi sie w temperaturze miedzy -5°C i temperatura wrzenia alkoholu.Stosowane jako pólprodukty kwasy i estry o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac z równoczasteczkowych "2 142 583 ilosci kwasu itakonowego i odpowiednich amin z ewentualnie nastepna estryfikacja, wedlug schematu, przy czym R3 oznacza nizsza grupe alkilowa. Poza tym w niektórych przypadkach mozliwe jest wychodzenie z estru kwasu itakonowego o wzorze ogólnym 3 i poddanie go reakcji wprost z pozadana amina do estru o wzorze ogólnym 2. Cykloaddycje do kwasu pirolidynonokarboksylowego prowadzi sie ewentualnie we wrzacej wodzie albo bez rozpuszczalnika, korzystnie w atmosferze gazu obojetnego, np. azotu, w temperaturze 100— 150°C.Wedlug opisanych wyzej sposobów wytwarza sie przykladowo nastepujace produkty koncowe: l-benzylo-4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-(2-metoksybenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-(3-meto- ksybenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-(4-metoksybenzylo ,-4*hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-(3,4-di- metoksybenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, 1-(4-metylobenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, 1 -(4-chlorobenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-(2-chlorobenzylo —4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-(4-fluoróbenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-(3-trifluorometylobenzylo) -4-hydroksymetylo-2-piroli- dynon. l-(2-metylo-4-chlorobenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, Ha-metylobenzylo) -4-hydroksymety- lo-2-pirolidynon, l-(a-metylo-4-metoksybenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-pirydylo-(2)-metylo -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-pirydylo-(3)-metylo -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon, l-pirydylo-(4)-metylo -4-hydroksymetylo-2-pirolidynon.Nowe pochodne pirolidynonu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku badano odnosnie ich skutecznosci w doswiadczeniach na zwierzetach. Okazuje sie, ze usuwaja one wzglednie zmniejszaja stan ograniczonej wydolnosci mózgowej. Zwiazki te w orientacyjnych badaniach tolerancji na myszy w dawkach do 2 g/kg (jednorazowe podane doustnie) nie wykazuja ostrej toksycznosci (14 dni obserwacji uzupelniajacej). W doswiad¬ czeniach na zwierzetach wykazuja one doskonale dzialania na samoistne, poznawalne sprawnosci, jak doswiad¬ czalnie ograniczone procesy uczenia sie i zapamietywania. W doswiadczeniach z ograniczeniem krótkotrwalej pamieci, wzglednie utrudnieniem przejscia pamieci krótkotrwalej w pamiec dlugotrwala przez podanie muska- rynowych, cholinergicznych antagonistów (skopolamina 0,6 mg/kg wewnatrzotrzewnowe; patrz takze Psycho- pharmacology 78, 104-111 (1982), zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa w stanie przeciwdzialac w tej farmakolo¬ gicznie indukowanej niewydolnosci mózgowej, wzglednie przerwac ja. Zdolnosc uczenia sie szczurów przy uniknieciu czynnej tresury (J. pharmacol. Metods, 8, 255 - 263 (1983)) zostaje polepszona, jak tez ich samoistna budowa ciala wzglednie badana aktywnosc orientacji w nowym otoczeniu.Skutecznosc nowych pochodnych pirolidynonu o wzorze ogólnym 1 porównywano z pirolidynonami o innej budowie, które w ramach niewydolnosci mózgowej wzglednie mózgowo-organicznego psychodromu, pourazowego i alkoholowego uszkodzenia mózgu itd. znajduja zastosowanie juz jako srodki lecznicze w medycy¬ nie ludzkiej (Pirazetam) wzglednie obecnie badane sa klinicznie (Anirazetam). Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyraznie przewyzszaja wymienione na wstepie substancje zarówno odnosnie skutecznej dawki, jak tez uzyskiwa¬ nej w doswiadczeniu na zwierzetach poprawy sprawnosci.Nowe zwiazki mozna stosowac same albo w kombinacji z innymi substancjami czynnymi wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku, ewentualnie takze w kombinacji z dalszymi farmakologicznie czynnymi substan¬ cjami, np. dalszymi aktywatorami mózgu. Odpowiednimi postaciami zastosowania sa przykladowo tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje albo proszki zawiesinowe. Odpowiednie tabletki mozna otrzymywac przykladowo przez zmieszanie substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocni¬ czymi, przykladowo obojetnymi rozcienczalnikami, jak weglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana albo kwasem alginowym, srodkami wiazacymi, jak skrobia albo zelatyna, srodkami poslizgowymi, jak stearynianem magnezu lub talkiem i/albo srodkami sluzacymi do uzyskania przedluzonego dzialania, jak karboksypolimetylenem, karboksymetyloceluloza, octano- -ftalanem celulozy albo polioctanem winylu. Tabletki moga skladac sie z kilku warstw.Drazetki wytwarza sie odpowiednio przez powleczenie jader wytworzonych analogicznie do tabletek srodkami stosowanymi do powlok drazetkowych, przykladowo takimi jak kollidon albo szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu albo cukier. W celu uzyskania przedluzonego dzialania albo dla unikniecia niezgodnosci równiez jadro moze skladac sie z kilku warstw. Dla uzyskania przedluzonego dzialania otoczka drazetki moze skladac sie takze z kilku warstw, przy czym mozna stosowac substancje pomocnicze wymienione wyzej przy tabletkach.Soki zawierajace substancje czynne wytworzone sposobem wedlug wynalazku wzglednie kombinacje substancji czynnych moga zawierac dodatkowo jeszcze srodki slodzace, jak sacharyne, sole kwasu cykloheksano- sulfaminowego, gliceryne albo cukier, jak równiez srodki poprawiajace smak, np. substancje aromatyczne, jak waniline albo wyciag pomaranczy. Poza tym moga one zawierac substancje ulatwiajace rozpraszanie albo srodki zageszczajace, jak sól sodowa kaiboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronne, jak p-hydroksybenzoesany. Roztwory do wstrzyki¬ wania wytwarza sie w zwykly sposób, np. przy dodaniu srodków konserwujacych, jak p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów, jak soli alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego, i napelnia nimi buteleczki do wstrzykiwania albo ampulki. Kapsulki zawierajace jedna albo kilka substancji czynnych wzglednie kombinacje substanqi czynnych mozna wytwarzac przykladowo w ten sposób, ze substancje czynne miesza sie z obojetnymi nosnikami, jak cukrem mlekowym albo sorbitem, i zamyka w kapsulki zelatynowe.142 583 3 Odpowiednie czopki wytwarza sie przykladowo przez zmieszanie substancji czynnej z przewidzianymi do tego nosnikami, jak obojetnymi tluszczami albo glikolem polietylenowym wzglednie jego pochodnymi. Ponizsze przyklady objasniaja omawiany wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie l-(3,4-dimetoksybenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynonu. Do roztworu 8,0 g l-(3,4-dimetoksybenzylo) -4-etoksykarbonylo-2-pirolidynonu w 100 ml metanolu wkraplasie przy mecha¬ nicznym mieszaniu podczas 20 minut, w temperaturze 0 — 10°C roztwór 2,8 g borowodorku sodu w 30 ml wody i calosc miesza dalej przez 5 godzin w temperaturze 0 — 10°C. Nastepnie nadmiar borowodorku rozklada sie ostroznie przez dodawanie lodowatego kwasu octowego az do pH 5 i do ustania wydzielania gazu. Potem metanol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Dodaje sie nieco wody i produkt reakcji przenosi do chlorku metylenu. Nastepnie faze chlorku metylenu przemywa sie, suszy i zateza. Pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu/metanol 98:2. Z eluatu otrzymuje sie nastepnie 4.8 g, czyli 62% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 78 - 79°C.Wyjsciowy ester otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) 6,0 g (46 mmoli) kwasu itakonowego i 7,7 g (46 mmoli) 3,4-dimetoksybenzyloaminy ogrzewa sie w atmosferze azotu przez 2 godziny do temperatury 130°C. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 100°C dodaje sie do gestoplynnej mieszaniny reakcyjnej przy mechanicznym mieszaniu 70 ml 10% lugu sodowego i nastepnie ochladza do temperatury pokojowej. Dla usuniecia nierozpuszczalnych czesci wytrzasa sie roztwór soli sodowej z 50 — 100 ml octanu etylu i faze wodna zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wydzielony olej przenosi sie do chlorku metylenu, faze chlorku metylenu suszy sie i zateza. Pozostalosc krystalizuje przy dodaniu eteru. Tak otrzymuje sie 8,7 g, czyli 68% wydajnosci teoretycznej, l-(3,4-dimetoksybenzylo)-4-kar- boksy-2-pirolidynonu o temperaturze topnienia 176 — 178°C. b) 8,6 g (30 mmoli) kwasu rozpuszcza sie w 120 ml absolutnego etanolu i roztwór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, podczas stalego wprowadzania suchego gazowego HC1. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar alkoholu pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc doprowadza do pH 8 przy uzyciu 30% roztworu sody przy chlodzeniu. Po wytrzasnieciu z chlorkiem metylenu, przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie okolo 10 g l-(3,4-dimetoksybenzylo)-4-etoksykarbonylo-2-piro- lidynonu w postaci zóltego oleju, który w stanie surowym mozna dalej uzyc do reakcji.Ester otrzymany wedlug b) mozna wytworzyc takze analogicznie do ponizszego sposobu: 10 g (0,064 mo¬ la) estru dimetylowego kwasu itakonowego i 7,7 g (0,064 mola) a-fenyloetyloaminy miesza sie w atmosferze azotu przez 2 godziny w temperaturze 1120 — 130°C. Potem produkt reakcji poddaje sie destylacji frakcyjnej w temperaturze 150 - 155°C i cisnieniu 13,33 Pa. Otrzymuje sie 9,5 g, czyli 61% wydajnosci teoretycznej jasnego oleju, który niezmieniony zastosowano do selektywnej redukcji.Przyklad II. Wytwarzanie l-(p-fluorobenzylo) -4-hydroksymetylo-2-pirolidynonu. Roztwór 4,0g (16 mmoli) l-(p-fluorobenzylo)-4-etoksykarbonylo-2-pirolidynonu w 60 ml tert-butanolu zadaje sie 1,5 g boro¬ wodorku sodu. Doprowadza sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodaje w ciagu godziny powoli 12 ml suchego metanolu. Po dalszej godzinie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, Pozostalosc rozciencza sie woda, zwiazek tytulowy wytrzasa z chlorkiem metylenu i przerabia w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy w ilosci 2,5 g, o temperaturze topnienia 121 - 122°C, co stanowi 72% wydajnosci teoretycznej w odniesieniu do surowego estru.Ester wytworzono w nastepujacy sposób: 7 g (54 mmoli) kwasu itakonowego i 6,8 g (54 mmoli) 4-fluorobenzyloaminy razem z 50 ml wody utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Nastepnie wyraznie alkalizuje sie przy uzyciu 10% lugu sodowego, wytrzasa nierozpuszczalne w wodzie skladniki z octanem etylu i faze wodna zakwasza stosujac HC1. Dalszy przerób prowadzi sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I. Otrzymuje sie jasnobrunatne krysztaly odpowiedniego kwasu karboksylowego o temperaturze topnienia 152- 153°C, które estryfikuje sie sposobem opisanym w przykladzie I.Opisanymi wyzej sposobami otrzymane produkty koncowe przedstawiono w tablicy i odpowiednie kwasy karboksylowe, o wzorze ogólnym 2142 583 Tablica R -CH2-OH -CH2-OH -CH2-OH -CH2-OH ¦CH2-OH -CHj-OH -CH2-OH -CH2-OH -CHj-OH -CH2-OH ¦CHj-OH -CH2-OH -CH2-OH -CH2-OH -CH2-OH Ri H H H H H H CH3 CH3 H H H H H H H Rj wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 5 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 Temperatura topnienia °C 63-64 77-78 79-80 olej olej 104-105 84-86 Temperatura wrzenia 0,1 °C 188-190 165-168 165-168 162-165 95-96 146-147 170-172 178-182 160-163 R C02H C02H C02H C02H C02H C02H C02H C02H C02H C02H C02H - - — Temperatura topnienia 144-146 158-159 112-113 156-157 160-161 — 180-181 165-166 - Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 powino stosowac sie w dawce 50 — 200, zwlaszcza 70 — 150 mg.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania podstawionych w 1. pozycji 4-hydroksymetylopirolidynonów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, a R2 oznacza ewentualnie mono- lub dipodstawiona przez grupe metylowa, grupe metoksylowa, atomy fluoru lub chloru, przez grupe trifluorometylowa lub benzyloksylowa grupe fenylowa lub grupe pirydylowa, znamienny tym, ze ester kwasu 4-pirolidynono- karboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R oznacza grupe -COOH lub -COO-nizszy alkil, redukuje sie selektywnie kompleksowym borowodorkiem metalu alkalicznego.H0-H2C R WZ0R 1 ^rAo I Ri-CH I R2 WZdR 2142 583 o II H2C=C-C-0-nizszyalkil nizszy alkil-O-C-CH? O WZdR 3 ^Q^OCH3 WZdR U WZÓR 5 OCH3 WZdR 6 WZtfR 7 CF3 -©-« ~Ó WZdR 8 WZdR 9142 583 WZÓR 10 r* N WZ0R 12 WZtfR 11 0-CH2-C6H5 y0CH3 HQ)-0CH3 ^QK0-CH2-C6H5 wztfR u -0-CH2-C6H5 WZÓR 16 WZÓR 15 Cl WZÓR 17 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL