KR20000043995A - 피라졸로피리미디논 유도체와 이의 제조방법 그리고 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PDE V 활성억제 효과가 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 이의 제조방법 그리고 이의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3및 R4는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 PDE V 활성억제 효과가 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 이의 제조방법 그리고 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 :
R1은 수소원자; 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C3의 알킬기; 또는 C3∼C6의 싸이클로알킬기를 나타내고;
R2는 수소원자; 하이드록시기, C1∼C3의 알콕시기, C3∼C6의 싸이클로알킬기, 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼ C6의 알킬기; C3∼C6의 싸이클로알킬기; C2∼C6의 알케닐기; 또는 C2∼C6의 알키닐기를 나타내고;
R3은 C3∼C6의 싸이클로알킬기 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬기; C3∼C6의 싸이클로알킬기; C2∼C6의 알케닐기; 또는 C2∼C6의 알키닐기를 나타내고;
R4는 SO2NR5R6; 또는 NHCOR7을 나타내고; 이때 R5및 R6은 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐기, 피페리디노기, 모폴리노기 또는 피페라지닐기를 형성하며, 이들 각각의 기는 치환기 R8로 치환되며;
R7은 C3∼C6의 싸이클로알킬기 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬기; 또는 C3∼C7의 싸이클로알킬기를 나타내고;
R8은 CO2H; (C1∼C4의 알킬)CO2H; PO(OR9)(OR10); 또는 (C1∼C4의 알킬)PO(OR9)(OR10)를 나타내고;
R9및 R10은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 관련한 선행 특허로는 유럽공개특허 제0463756호와 제0526004호 및 국제공개특허 제94/28902호가 있다. 관련 선행발명중, 유럽공개특허 제0463756호와 제0526004호에서는 싸이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 특이 포스포디에스테라제(cGMP specific PDE; PDE V) 억제제로서 피라졸[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하고 있고, 이는 협심증, 고혈압 및 심부전 등과 같은 심혈관계 질환의 치료제로서 유용한 것으로 공지되어 있다. 그리고, 국제공개특허 제94/28902호에서는 상기 물질을 임포텐스 치료제로 사용하고 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 관련 선행 특허에서 공개된 바 없는 신규 화합물로서 강력하고 선택적인 PDE V 억제활성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 화합물은 임포텐스(남성발기부전), 여성의 성기능부전증은 물론이고 협심증, 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증과 같은 각종 심혈관계질환을 포함한 다양한 영역에서 치료제로서 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 선택적인 PDE V 활성억제결과로 cGMP의 수준이 상승하고, 이로 인해 내피-유도된 이완 인자(EDRF), 니트로혈관확장제, 심방 나트륨배설촉진 인자(ANF), 뇌 나트륨배설촉진 펩티드(BNP), C-형 나트륨배설촉진 펩티드(CNP) 및 브라디키닌(bradykinin), 아세틸콜린, 5-HT1과 같은 내피의존 이완제의 효과가 강화될 뿐만 아니라, 혈관확장, 항혈관경련, 항혈소판, 항호중성, 나트륨배설촉진, 이뇨 활성이 강하게 나타나게 된다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료에 매우 유용하다.
본 발명은 PDE V 억제제로서 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 그리고 이들의 용매화물을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서의 '알킬기', '알케닐기', '알키닐기' 및 '알콕시기'는 직쇄상 또는 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성체 또는 부분입체이성체가 존재할 수 있다. 알케닐기를 포함하고 있는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 경우에는 시스형 또는 트랜스형 이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 토토머 형태로도 존재가 가능한 바, 본 발명은 각 토토머 또는 이들의 혼합물 역시 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, R5및 R6가 질소원자와 함께 결합하여 피페라지닐 그룹을 형성하는 화합물은 산(acid) 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산 등의 유기 또는 무기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온이나 암모늄 이온과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 R1이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C4알킬기를 나타내고; R3은 에틸기, n-프로필기 또는 알릴기를 나타내고; R4는 SO2NR5R6또는 NHCOR7을 나타내고; R5및 R6은 질소원자와 함께 치환기 R8로 치환된 피페리디노기 또는 피페라지닐기를 형성하고; R7은 이소프로필기 또는 싸이클로헥실기를 나타내고; R8은 CO2H, (C1∼C2의 알킬)CO2H, PO(OR9)(OR10) 또는 (C1∼C2의 알킬)PO(OR9)(OR10)를 나타내고; R9및 R10은 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 R1은 메틸기를 나타내고; R2는 n-프로필기를 나타내고; R3은 에틸 또는 n-프로필기를 나타내고; R4는 SO2NR5R6또는 NHCOR7을 나타내고; R5및 R6은 질소원자와 함께 치환기 R8로 치환된 피페리디노기 또는 피페라지닐기를 형성하고; R7은 싸이클로헥실기를 나타내고; R8은 CO2H, (C1∼C2의 알킬)CO2H, PO(OR9)(OR10) 또는 (C1∼C2의 알킬)PO(OR9)(OR10)를 나타내고; R9및 R10은 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체를 예시하면 다음과 같다:
5-(5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(메틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(메틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-씨클로헥산카르보닐아미노-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 그리고
상기 화합물들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물(예를 들면 수화물) 등이다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염의 제조과정을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물의 고리화 반응(방법 A)에 의하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 2에서 : R1, R2및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같고; R11은 상기에서 정의한 R4또는 R4의 전구체를 나타낸다.
상기 고리화 반응은 C1∼C4알카놀 수용액, 물, 할로겐화 탄화수소 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 산 또는 염기 존재하에 50 ∼ 150 ℃의 온도로 가열하므로써 수행된다. 예컨대, 상기한 고리화 반응은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 수산화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 및 에탄올-물 용매하에서 과산화수소의 존재 또는 비존재하에서 환류온도에서 수행한다.
또한, 고리화 반응의 또다른 방법으로서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 폴리인산과 함께 대략 140 ℃의 온도에서 6 ∼ 18시간 동안 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 치환기 R4의 전구체로서 치환기 R11의 예는 R8이 카르복실산 또는 모노알킬 포스포네이트인 경우이다. 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 에스테르기는 염기 고리화 조건하에서 상응하는 카르복실산[R8이 CO2H 또는 (C1∼C4의 알킬)CO2H 임] 또는 모노알킬 포스포네이트[R8이 PO(OR9)(OR10) 또는 (C1∼C4의 알킬)PO(OR9)(OR10), 이때 R9또는 R10은 수소 원자임]으로 전환될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물과 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식에서 : R1, R2, R3, R5및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같으며; X는 술포닐할로겐기, 바람직하기로는 할로겐원자는 염소원자를 포함한다.
일반적으로 상기 반응은 C1∼C3알카놀, N,N-디메틸포름아마이드(DMF), 물과 같은 용매내에서 과량의 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 사용하여 0 ℃ 내지 상온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며, 산부산물을 처리하기 위하여 유기3급아민(바람직하기로는 트리에틸아민)의 존재하에서 수행할 수도 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 다음 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 화학식 5에서 : R1, R2및 R3은 각각 상기에서 정의 한 바와 같다.
상기 방법은 방향족 고리에 술포닐 할라이드를 도입하는 공지의 방법으로서, 예컨대 할로겐원자가 염소원자인 경우에는 어떠한 용매도 없이 클로로술폰산의 작용만으로, 0 ℃ 내지 상온에서 3 ∼ 24시간 동안 반응시킴으로써 상기 반응이 진행된다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 공지의 방법[유럽공개특허 제0463756호; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1819∼1824]을 이용하여 쉽게 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 다음 화학식 6과 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 제조할 수도 있다.
상기 화학식에서 : R1, R2및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같고; R11은 상기에서 정의한 R4또는 R4의 전구체를 나타내고; Y는 수산기 또는 할로겐원자 바람직하기로는 염소원자를 나타낸다.
상기 반응은 먼저, 화학식 6으로 표시되는 카르복실산(Y = OH)을 실온 내지 환류 온도범위에서 디클로로메탄 또는 벤젠과 같은 비활성용매 존재하에 공지의 화학물질(바람직하기로는 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드) 과량을 사용하여 아실 클로라이드로 전환시킨다. 그리고나서, 얻어진 화학식 6으로 표시되는 아실 클로라이드(Y = Cl) 과량을 상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 결합 반응시키는 바, 결합 반응은 일반적으로 산부산물(HY) 제거를 위하여 트리에틸아민과 같은 유기3급아민(산부산물의 처리제)의 과량 존재하에, 필요에 따라 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 촉매 존재하에서 불활성 무수 용매(예: 디클로로메탄)내에서 0 ℃ 내지 상온에서 2 ∼ 6 시간 동안 수행한다.
상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 공지의 방법[유럽공개특허 제0463756호; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1819∼1824]을 이용하여 합성할 수 있다.
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물(Y = OH)은 다음 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 4
상기 화학식에서 : R3, R5및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고; X는 술포닐할로겐기, 바람직하기로는 할로겐원자는 염소원자를 나타낸다.
일반적으로 상기 반응은 C1∼C3알카놀, N,N-디메틸포름아마이드(DMF), 물과 같은 용매내에서 과량의 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 사용하여 0 ℃ 내지 상온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며, 산부산물을 처리하기 위하여 유기3급아민(바람직하기로는 트리에틸아민)의 존재하에서 수행할 수도 있다.
상기 화학식 8로 표시되는 화합물은 다음 화학식 9로 표시되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 화학식 9에서 : R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 방법은 방향족 고리에 술포닐 할라이드를 도입하는 공지의 방법으로서, 예컨대 할로겐원자가 염소원자인 경우에는 어떠한 용매도 없이 클로로술폰산의 작용만으로, 0 ℃ 내지 상온에서 3 ∼ 24시간 동안 반응시킴으로써 상기 반응이 진행된다. 상기 화학식 9로 표시되는 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 이미 알려진 공지의 합성 방법을 이용하여 손쉽게 얻을 수 있다.
다른 제조방법으로서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 화학식 10으로 표시되는 화합물과 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다(방법 B).
화학식 4
상기 화학식에서 : R1, R2, R3, R5및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고; Y는 할로겐원자 바람직하기로는 염소원자를 나타낸다.
상기 화학식 10으로 표시되는 화합물과 과량의 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 C1∼C3알카놀, N,N-디메틸포름아마이드(DMF), 물과 같은 용매내에서 0℃ 내지 상온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하며, 산부산물을 처리하기 위하여 유기3급아민(바람직하기로는 트리에틸아민)의 존재하에서 수행할 수도 있다.
또다른 제조방법으로서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 화학식 11로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다(방법 C).
상기 화학식 11에서 : R1, R2및 R3은 각각 상기에서 정의 한 바와 같다.
즉, 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 다음 화학식 12 또는 화학식 13으로 표시되는 화합물 과량과 디클로로메탄 또는 THF와 같은 비활성 무수 용매하에서 0 ℃ 내지 상온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하며, 산부산물을 처리하기 위하여 유기3급아민(바람직하기로는 트리에틸아민)의 존재하에서 수행할 수도 있다.
상기 화학식에서 : R7은 상기에서 정의한 바와 같고; Y는 할로겐원자 바람직하기로는 염소원자를 나타낸다.
상기 화학식 12로 표시되는 카르복실산 무수물과 상기 화학식 13으로 표시되는 아실 할라이드는 상업적으로 시판되고 있거나 또는 이미 알려진 종래의 합성 방법을 이용하여 간단하게 얻을 수 있다.
그리고, 상기 화학식 11로 표시되는 아민 화합물은 다음 화학식 14로 표시되는 니트로 화합물을 알코올 용매내에서 촉매 수소화 반응 또는 주석(Ⅱ) 클로라이드환원법 등의 방법을 이용하여 환원시킴으로써 얻어질 수 있다.
상기 화학식 14에서 : R1, R2및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물은 다음 화학식 15로 표시되는 화합물로부터 얻어질 수 있다.
상기 화학식 15에서 : R1, R2및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 방법은 방향족 고리에 술포닐 할라이드를 도입하는 공지의 방법으로서, 예컨대 할로겐원자가 염소원자인 경우에는 어떠한 용매도 없이 클로로술폰산의 작용만으로, 0 ℃ 내지 상온에서 3 ∼ 24시간 동안 반응시킴으로써 상기 반응이 진행된다.
또한, 상기 화학식 14로 표시되는 니트로 화합물 역시 상기 화학식 15로 표시되는 화합물의 방향족 고리를 니트로화 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응을 보다 구체적으로 설명하면, 농축황산, 트리플루오로아세트산 또는 바람직하기로는 질산과 트리플루오로아세트산의 혼합물과 같은 강산성 매질내에서 아질산나트륨 또는 발연질산을 이용하여 -10 ℃ 내지 상온에서 1∼ 24시간 동안 진행된다.
상기 화학식 15로 표시되는 화합물은 공지의 방법[유럽공개특허 제0463756호; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1819∼1824]을 이용하여 쉽게 합성할 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물이 시판되지 않을 때에는 손쉽게 입수가 가능한 물질을 출발물질로 하여 문헌에 기재된 방법에 의해 적절한 시약과 반응 조건하에서 간단하게 합성하여 사용할 수 있다.
예컨대, R5및 R6가 질소원자와 함께 결합하여 R8로 치환된 피페리디노기를 형성하는 다음 화학식 4a로 표시되는 아민 화합물의 경우, 다음 화학식 16 또는 화학식 17로 표시되는 화합물로부터 효과적으로 합성할 수 있다.
상기 화학식에서 : ℓ은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고; n은 2, 3 또는 4를 나타내고; Z는 CO2R 또는 PO(OR)2를 나타내며, 이때 R은 상기에서 정의한 R9또는 R10이거나 또는 수소원자, R9또는 R10의 전구체를 나타낸다.
R가 수소원자, R9또는 R10의 전구체인 예로는 R8이 카르복실산, 포스폰산 또는 모노알킬 포스포네이트인 경우이다(R8은 상기한 바와 동일함). 상기 화학식 4a로 표시되는 화합물의 에스테르기는 산 또는 염기 존재하에 카르복실산, 포스폰산 또는 모노알킬 포스포네이트로 전환이 가능하다.
상기 화학식 16 및 화학식 17로 표시되는 화합물의 벤질기 제거반응 및 이중결합 환원반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매내에 Pd/C 촉매를 사용하는 수소화 반응 조건하에서 동시에 수행하여 상응하는 상기 화학식 4a로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 16 및 화학식 17로 표시되는 α,β-불포화 화합물은 다음 화학식 18 또는 화학식 19로 표시되는 카르보닐 화합물과 다음 화학식 20으로 표시되는 (카르보알콕시메틸렌) 트리페닐포스포란 또는 다음 화학식 21로 표시되는 테트라알킬 메틸렌디포스포네이트의 반응으로부터 제조될 수 있다.
상기 화학식에서 : n은 2, 3 또는 4를 나타내고; R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 18로 표시되는 1-벤질-4-피페리돈 또는 상기 화학식 19로 표시되는 알데하이드 화합물의 올레핀화 반응은 상기 화학식 20으로 표시되는 (카르보알콕시메틸렌) 트리페닐포스포란을 사용하여 상온 내지 100 ℃의 온도에서 아세토니트릴과 같은 무수 비양성자성 용매에서 수행하거나, 또는 상기 화학식 21로 표시되는 테트라알킬 메틸렌디포스포네이트를 사용하여 0 ℃ 내지 상온에서 적절한 염기(바람직하기로는 수소화나트륨) 존재하에 톨루엔과 같은 무수 탄화수소용매내에서 수행한다.
상기 화학식 20 및 화학식 21로 표시되는 올레핀화 시약은 모두 상업적으로 시판되거나, 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있다.
상기 화학식 19로 표시되는 알데하이드 화합물은 N-벤질화 및 에스테르기의 알데하이드기로의 전환으로 이루어지는 두 단계의 제조공정을 이용하여, 다음 화학식 22로 표시되는 에틸 이소니페코테이트 또는 다음 화학식 23으로 표시되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 화학식에서 : n은 3 또는 4를 나타내고; R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 22로 표시되는 에틸 이소니페코테이트 또는 화학식 23으로 표시되는 화합물의 벤질화 반응은 유기3급아민(바람직하기로는 산부산물 제거제로서의 트리에틸아민)존재하에 실온에서 아세토니트릴과 같은 무수 비양성자성 용매에 벤질 할라이드(바람직하기로는 상기 할로겐원자는 브롬원자)를 사용하여 통상적인 방법으로 수행시켜 다음 화학식 24 또는 화학식 25로 표시되는 화합물을 얻는다.
상기 화학식에서 : n은 3 또는 4를 나타내고; R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 24 및 화학식 25로 표시되는 에스테르 화합물은 낮은 온도 예를 들면 -78 ℃에서 디클로로메탄과 같은 무수 비양성자성 용매하에서 환원제, 바람직하기로는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하여 반응시키면 이에 상응하는 상기 화학식 19로 표시되는 알데하이드 화합물로 효과적으로 전환될 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물(이때, Z는 PO(OR)2이고, n=0)은 다음 화학식 26으로 표시되는 화합물로부터 제조되며, 다음 화학식 26으로 표시되는 화합물은 공지의 방법[Tetrahedron Lett. 1989, 40, 5393∼5396]에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
상기 화학식 26에서 : R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 26으로 표시되는 화합물의 벤질기 제거반응과 이중결합의 환원반응은 상온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매와 Pd/C 촉매를 사용하는 수소화 반응 조건하에서 동시에 수행하여 상응하는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조한다.
R5및 R6가 질소원자와 함께 결합하여 R8로 치환된 피페라지닐기를 형성하는 다음 화학식 4b로 표시되는 화합물의 경우, 다음 화학식 27로 표시되는 화합물로부터 쉽게 합성할 수 있다.
상기 화학식에서 : ℓ은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고; Z는 CO2R 또는 PO(OR)2를 나타내고, 이때 R은 상기에서 정의한 바와 같고; Pr은 적절한 보호기로서, 예를 들면 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)기를 나타낸다.
상기 화학식 4b로 표시되는 화합물의 에스테르기는 산 또는 염기 조건하에서 카르복실산, 포스폰산 또는 모노알킬 포스포네이트로 전환될 수 있다. 상기 화학식 27로 표시되는 화합물의 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)기 제거반응은 상온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매와 Pd/C 촉매를 사용하는 수소화 반응 조건하에서 수행하여 이에 상응하는 상기 화학식 4b로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 화학식 27로 표시되는 화합물(여기서 Z는 PO(OR)2)은 이미 알려진 공지의 방법에 의하여 쉽게 얻을 수 있으며[일본특허공개 소61-176579호; Heterocycles 1981, 16, 1205∼1242], 상기 화학식 27로 표시되는 또다른 화합물(여기서 Z는 CO2R)은 에틸 아크릴레이트와의 짝첨가(conjugate addition)반응을 수행하여 또는 에스테르기를 포함하는 적절한 알킬 할라이드와의 직접적인 N-알킬화 반응을 수행하여 다음 화학식 28로 표시되는 1-벤질피페라진으로부터 제조될 수 있다.
이상의 제조방법으로부터 합성한 상기 화학식 1 ∼ 6, 8, 11 및 12로 표시되는 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 적절한 방법, 예를 들면 경구, 구강내, 혀밑, 직장내, 질내, 비강내, 국소 또는 비경구(정맥내, 해면체내, 근육내, 피하 및 관내를 포함)의 방법으로 투여될 수 있다.
상술한 바 있는 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 경구, 구강내 또는 혀밑 투여하는 경우, 투여량은 평균 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로할 때 일반적으로 0.1 ∼ 400 ㎎/일이다. 따라서, 일반 성인환자의 경우 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 유효 화합물이 0.05 ∼ 200 ㎎ 함유되도록 정제 또는 캡슐로 제형화하여 하루에 한 번 또는 여러 회에 걸쳐서, 1회의 투여량 또는 여러번의 투여량으로 복용된다.
비경구 투여를 위한 제형에 있어서는, 유효 화합물은 0.01 ∼ 100 ㎎의 양으로 투여되는데, 실제적으로 의사는 각각의 환자에 대하여 환자의 나이, 몸무게 및 환자의 특성에 따라 가장 적당한 투여량을 결정한다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있으며, 이러한 것은 본 발명의 범주에 속하는 것이다.
사람에게 적용함에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행(standard phamaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 또는 포낭(ovules) 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강내 또는 혀밑 투여될 수 있다.
이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥내, 해면체내, 근육내, 피하 및 관내를 통하여 주사될 수 있다. 또한, 비경구 투여를 위해서는 상기 화합물을 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 부형제가 함유되어 있는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 의약품의 용도로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
더 나아가 본 발명에서는 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관 질환, 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료제로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 치료 및 예방 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유한 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 사람을 포함한 포유동물에게 투여하는 것이다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조과정에서 합성되는 상기 화학식 2 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물은 신규 화합물인 바, 본 발명은 이러한 신규 중간체 화합물을 포함한다.
이와 같은 본 발명은 다음의 제조예 및 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
1-벤질-4-(2-디에틸포스포노비닐)피페리딘(화학식 17; n = 2, Z = PO(OEt)2)의 제조
염화메틸렌(4 ㎖)에 에틸 1-벤질이소니페코테이트(24)(0.36 g, 1.40 mmol) 를 넣어 녹인 용액에, -78 ℃, 질소기류하에서 1.0 M의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 톨루엔(1.5 ㎖, 1.50 mmol) 용액을 천천히 넣은 다음 같은 온도에서 15분간 저어주었다. -78 ℃에서 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)으로 반응을 정지시킨 다음 혼합물의 온도를 즉시 상온까지 올려주었다.
여기서 얻어진 백색 침전물을 셀라이트를 이용하여 거른 후 여과액을 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 말린 다음 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 노란빛을 띤 용액인, 초기 알데히드 생성물을 얻었다. 이것은 다음과정에서 정제 없이 사용되었다.
상온의 NaH(95%, 42 mg, 1.64 mmol) 톨루엔 현탁액(5 ㎖)에 테트라에틸 메틸렌디포스포네이트(0.41 g, 1.64 mmol)를 첨가한 다음 상온에서 15분간 계속 저어주었다. 초기 알데히드를 톨루엔에 녹인 용액(2 ㎖)을 반응혼합물에 첨가하고 상온에서 2시간 동안 계속 저어주었다. 물(10 ㎖)로 반응을 정지시킨 다음, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합해서 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발 건조시켜 노란빛을 띠는 오일을 얻었다. 초기 생성물을 실리카겔(용출액: 에틸 아세테이트/헥산(2/1) → 에틸 아세테이트/헥산(4/1))의 MPLC로 정제하여 옅은 노란 오일의 목적 화합물(0.38 g, 75%)을 얻었다.
IR(neat) : 1629(C=C), 1247(P=O) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.315(t, J=7.2Hz, 3 H, PO(OCH2CH3)2), 1.316(t, J=7.2Hz, 3 H, PO(OCH2CH3)2), 1.42∼1.56(m, 2 H, 2 CHax), 1.60∼1.77(m, 2 H, 2 CHeq), 2.00(td, J=11.7Hz, 2.1Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.06∼2.17(m, 1 H, CH), 2.86∼2.94(m, 2 H, 2 NCHeq), 3.50(s, 2 H, NCH2PH), 4.01∼ 4.11(m, 4 H,PO(OCH2CH3)2), 5.61(ddd, J=20.6Hz, 17.3Hz, 1.5Hz, 1 H, HC=CHPO), 6.75(ddd, J=22.5Hz, 17.3Hz, 6.3Hz, 1 H, HC=CHPO), 7.22∼ 7.34( m, 5 H, ArH)
MS(FAB) m/z 338(MH+).
제조예 2
4-(2-디에틸포스포노에틸)피페리딘(화학식 4a; n = 2, Z = PO(OEt)2)의 제조
메탄올(14 ㎖)에 1-벤질-4-(2-디에틸포스포노비닐)피페리딘(0.38 g, 1.13 mmol)을 넣은 용액을, 10% Pd/C(0.14 g)가 있는 상태로 수소기류하에서 16시간 동안 저어주었다. 혼합물을 셀라이트로 걸렀으며 여과액을 진공상태에서 증발 건조하여 노란 오일 상태로 만들었다. 초기 유질 생성물을 실리카겔(용출액: 10% 메탄올/CHCl3→ 30% 메탄올/CHCl3)이 충진된 MPLC로 정제하여 옅은 노란 오일 상태의 목적 화합물(0.23 g, 83%)을 얻었다.
IR(neat) : 3390(NH), 1199(P=O) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.32(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.64∼1.98(m, 9 H, 4 CH2과 CH), 2.82∼2.98(m, 2 H, 2 NCHax), 3.50(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.05∼4.16(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2)
MS(FAB) m/z 250(MH+).
제조예 3
4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 3; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, X = SO2Cl)의 제조
클로로술폰산(30 ㎖)을 질소기류하에서 얼음조에 넣고 저어주면서 4-(2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(15.01 g, 45.40 mmol)를 조금씩 넣은 다음, 반응혼합물을 상온까지 점차적으로 온도를 올려주었다. 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 저어준 다음 CHCl3(500 ㎖)로 희석하였다. 물(100 ㎖)을 얼음조에 있는 차가운 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수용액층을 다시 CHCl3(2×100 ㎖)로 추출하였고 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 여과하였다. 감압 상태에서 증발 건조하여 회색이 도는 흰색 고체인 술포닐 클로라이드를 얻었다. 초기 생성물을 염화메틸렌(20 ㎖)에 녹인 다음 헥산(800 ㎖)에 넣어 백색 고체상의 목적 화합물(16.02 g, 82%)을 얻었다. CHCl3/헥산으로 재결정하였다.
녹는점 : 158 ∼ 159 ℃
IR(neat) : 3350, 3190(NH), 1665, 1641(C=O), 1176(SO2) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.95(t, J=7.4Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.60∼1.72(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.62(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 2.54(dd, J=7.8Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4.06(s, 3 H, NCH3), 4.46(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 5.71(br s, 1 H, CONH2), 7.26(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.61(br s, 1 H, CONH2), 8.19(dd, J=9.0Hz, 2.7Hz, 1 H, H-4'), 8.95(d, J=2.7Hz, 1 H, H-6'), 9.19(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 429(MH+).
제조예 4
4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 3; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3,X = SO2Cl)의 제조
상기 제조예 3의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 83%
녹는점 : 140∼141 ℃(염화메틸렌/헥산)
IR(neat) : 3469, 3286(NH), 1683, 1651(C=O), 1177(SO2) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.11(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.59∼1.72(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.94∼2.06(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.52(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4.06(s, 3 H, NCH3), 4.34(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 5.68(br s, 1 H, CONH2), 7.27(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.56(br s, 1 H, CONH2), 8.19(dd, J=9.0Hz, 2.7Hz, 1 H, H-4'), 8.96(d, J=2.7Hz, 1 H, H-6'), 9.19(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 443(MH+).
제조예 5
4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐)의 제조
무수 에탄올(130 ㎖)에 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(2.11 g, 6.39 mmol)와 이소니코페트산(1.97 g, 15.25 mmol)을 넣고 상온, 질소기류하에서 18시간 동안 저어주었다. 반응혼합물을 감압 상태에서 증발 건조하여 남은 잔류물을 실리카겔(용출액: 5% 메탄올/CHCl3→ 10% 메탄올/CHCl3→ 30% 메탄올/CHCl3)이 충전되어 있는 MPLC로 정제하여 백색 고체상의 목적 화합물(2.50 g, 97%)을 얻었다. 순수 화합물을 메탄올/CHCl3/헥산에서 결정화하여 얻었다.
녹는점 : 247 ℃ dec
IR(neat) : 3345, 3160(NH, CO2H), 1706, 1656, 1640(C=O), 1156(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.90(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.42(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.51∼1.65(m, 4 H, 2 CHax과 CH2CH2CH3), 1.84∼1.94(m, 2 H, 2 CHeq), 2.17∼2.27(m, 1 H, CHCO2), 2.36∼2.52(m, 4 H, 2 NCHax과 CH2CH2CH3), 3.40∼3.52(m, 2 H, 2 NCHeq), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.30(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.34(br s, 1 H, CONH2), 7.41(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.81(br s, 1 H, CONH2), 7.84(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.88(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.61(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 522(MH+).
제조예 6
4-(5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 5의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 99%
녹는점 : 171 ∼ 172 ℃(메탄올/CHCl3)
IR(neat) : 3346, 3183, 3075(NH, CO2H), 1673, 1641(C=O), 1167(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.99(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.51∼1.65(m, 4 H, 2 CHax과 CH2CH2CH3), 1.76∼1.85(m, 4 H, 2 CHeq과 OCH2CH2CH3), 2.00∼2.02(m, 1 H, CHCO2), 2.41∼2.52(m, 4 H, 2 NCHax과 CH2CH2CH3), 3.38∼3.43(m, 2 H, 2 NCHeq), 3.91(s, 3 H, NCH3), 4.19(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.40(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.44(br s, 1 H, CONH2), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.81∼7.87(m, 2 H, CONH2과 H-6'), 9.67(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 536(MH+).
제조예 7
4-(2-에톡시-5-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리디닐)의 제조
무수 에탄올(25 ㎖)에 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(0.65 g, 1.51 mmol), 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘(0.31 g, 1.81 mmol)와 트리에틸아민(0.63 ㎖, 4.53 mmol)을 첨가한 혼합물을 상온, 질소기류하에서 2시간 동안 저어주었다. 반응혼합물을 감압 상태에서 증발 건조한 다음 남은 잔류물을 2% 메탄올/CHCl3용액을 사용하는 실리카겔이 충진되어 있는 MPLC로 정제하여 백색 고체상의 목적 화합물(0.79 g, 93%)을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화를 통해 순수 화합물을 얻었다.
녹는점 : 177 ∼ 178 ℃
IR(neat) : 3357, 3180, 3075(NH), 1733, 1670, 1640(C=O), 1168(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.15(t, J=7.2Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.16∼1.29(m, 2 H, 2 CHax), 1.42(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.53∼1.65(m, 3 H, CH 과 CH2CH2CH3), 1.71(br d, J=12.6Hz, 2 H, 2 CHeq), 2.18∼2.26(m, 2 H, 2 NCHax), 2.21(d, J=6.6Hz, 2 H, CH2CO2), 2.46(dd, J=7.8Hz, 7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.02(q, J=7.2Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.30(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.33(br s, 1 H, CONH2), 7.41(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.87(br s, 1 H, CONH2), 7.88(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.60(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 564(MH+).
제조예 8
4-(5-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 :95%
녹는점 : 171 ∼ 172 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3348, 3182, 3074(NH), 1741, 1670, 1641(C=O), 1168(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.99(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.15(t, J=7.2Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.17∼1.29(m, 2 H, 2 CHax), 1.52∼1.65(m, 3 H, CH 과 CH2CH2CH3), 1.71(br d, J=12.3Hz, 2 H, 2 CHeq), 1.78∼1.88(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.17∼2.27(m, 2 H, 2 NCHax), 2.22(d, J=6.6Hz, 2 H, CH2CO2), 2.46(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.02(q, J=7.2Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.20(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.33(br s, 1 H, CONH2), 7.41(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.86(br s, 1 H, CONH2), 7.87(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.57(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 578(MH+).
제조예 9
4-(2-에톡시-5-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페리딘를 사용하였다.
수율 : 90%
녹는점 : 174 ∼ 175 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3358, 3202, 3180(NH), 1730, 1668, 1640(C=O), 1170(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.09~1.21(m, 3 H, CH 와 2 CHax), 1.15(t, J=6.9Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.39~1.47(m, 2 H, CHCH2CH2), 1.42(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.52~1.65(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.70(br d, J=9.3Hz, 2 H, 2 CHeq), 2.16(br t, J=10.5Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.25(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CO2), 2.46(dd, J=8.1Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.01(q, J=6.9Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.30(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.33(br s, 1 H, CONH2), 7.41(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.84(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.87(br s, 1 H, CONH2), 7.88(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.60(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 578(MH+).
제조예 10
4-(5-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘를 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페리딘를 사용하였다.
수율 : 91%
녹는점 : 170 ∼ 171 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3349, 3208, 3077(NH), 1731, 1669, 1640(C=O), 1166(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.97(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.15(t, J=7.2Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.10∼1.20(m, 3 H, CH 와 2 CHax), 1.39∼1.47(m, 2 H, CHCH2CH2), 1.52∼1.62(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.65∼1.72(m, 2 H, 2 CHeq), 1.75∼1.86(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.17(br t, J=10.5Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.26(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CO2), 2.45(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.02(q, J=7.2Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.19(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.33(br s, 1 H, CONH2), 7.41(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.81∼7.86(m, 3 H, H-4', H-6', 와 CONH2), 9.57(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 592(MH+).
제조예 11
4-(2-에톡시-5-(4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리딘을 사용하였다.
수율 : 76%
녹는점 : 168 ∼ 168.5 ℃(메탄올/Et2O)
IR(neat) : 3365, 3179, 3074(NH), 1733, 1670, 1639(C=O), 1167(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.15(t, J=7.2Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.06∼1.18(m, 5 H, CHCH2CH2와 2 CHax), 1.40∼1.51(m, 2 H, CHCH2CH2), 1.42(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.52∼1.62(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.70(br d, J=9.9Hz, 2 H, 2 CHeq), 2.18(br t, J=10.8Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.23(t, J=7.2Hz, 2 H, CH2CO2), 2.46(dd, J=8.1Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.02(q, J=7.2Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.30(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.33(br s, 1 H, CONH2), 7.41(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(br s, 1 H, CONH2), 7.84(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.88(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.60(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 592(MH+).
제조예 12
4-(5-(4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘를 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리딘를 사용하였다.
수율 : 75%
녹는점 : 153 ∼ 154.5 ℃(메탄올/Et2O)
IR(neat) : 3350, 3184, 3074(NH), 1735, 1668, 1640(C=O), 1167(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.99(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.12∼1.21(m, 5 H, CHCH2CH2와 2 CHax), 1.15(t, J=7.2Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.43∼1.52(m, 2 H, CHCH2CH2), 1.52∼1.65(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.70(br d, J=10.2Hz, 2 H, 2 CHeq), 1.76∼1.88(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.19(br t, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.23(t, J=7.2Hz, 2 H, CH2CO2), 2.45(dd, J=7.8Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.02(q, J=7.2Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.20(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CHSCH3), 7.33(br s, 1 H, CONH2), 7.42(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.80(br s, 1 H, CONH2), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.7Hz, 1 H, H-4'), 7.87(d, J=2.7Hz, 1 H, H-6'), 9.57(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 606(MH+).
제조예 13
4-(2-에톡시-5-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 68%
녹는점 : 178 ∼ 178.5 ℃(CHCl3/에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3359, 3182(NH), 1747, 1674, 1640(C=O), 1169(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.90(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.16(t, J=7.2Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.42(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.53∼1.65(m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.46(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.60(br s, 4 H, 2 NCH2), 2.88(br s, 4 H, 2 NCH2), 3.24(s, 2 H, NCH2CO2), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.05(q, J=7.2Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.31(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.31(br s, 1 H, CONH2), 7.43(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.78 ∼7.90(m, 3 H, H-4', H-6', 와 CONH2), 9.64(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 565(MH+).
제조예 14
4-(5-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘를 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진를 사용하였다.
수율 : 61%
녹는점 : 130 ℃ dec(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3345, 3186(NH), 1739, 1671, 1642(C=O), 1171(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.99(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3),1.16(t, J=7.2Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.53∼1.65(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.76-1.88(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.46(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.59(br s, 4 H, 2 NCH2), 2.89(br s, 4 H, 2 NCH2), 3.23(s, 2 H, NCH2CO2), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.05(q, J=7.2Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.22(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.32(br s, 1 H, CONH2), 7.43(d, J=9.6Hz, 1 H, H-3'), 7.78-7.84(m, 3 H, H-4', H-6', 와 CONH2), 9.62(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 579(MH+).
제조예 15
4-(2-에톡시-5-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라지닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘 를 대신하여 4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라진를 사용하였다.
수율 : 95%
녹는점 : 160.5 ∼ 161 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3365, 3191(NH), 1726, 1673, 1643(C=O), 1169(SO2) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.96(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.22(t, J=7.2Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.60(t, J=7.2Hz, 3H, OCH2CH3), 1.60∼1.72(m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.42(t, J=7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.52∼2.57(m, 6 H, 3 NCH2), 2.69(t, J=7.2Hz, 2 H, CH2CO2), 3.05(br s, 4 H, 2 NCH2), 4.07(s, 3 H, NCH3), 4.10(q, J=7.2Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.40(q, J=7.2Hz, 2 H, OCH2CH3), 5.62(br s, 1 H, CONH2), 7.17(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.69(br s, 1 H, CONH2), 7.91(dd, J=9.0Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 8.63(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.28(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 579(MH+).
제조예 16
4-(5-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라지닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘를 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 90%
녹는점 : 177 ∼ 177.5 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3422, 3190(NH), 1723, 1670, 1643(C=O), 1170(SO2) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 0.95(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.10(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.22(t, J=7.2Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.60∼1.72(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.91∼2.03(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.42(t, J=7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.51∼2.57(m, 6 H, 3 NCH2), 2.69(t, J=7.2Hz, 2 H, CH2CO2), 3.05(br s, 4 H, 2 NCH2), 4.07(s, 3 H, NCH3), 4.10(q, J=7.2Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.28(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 5.60(br s, 1 H, CONH2), 7.18(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.64(br s, 1 H, CONH2), 7.91(dd, J=9.0Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 8.63(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.27(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 593(MH+).
제조예 17
4-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 4-(디에틸포스포노메틸)피페리딘을 사용하였다.
수율 : 82%
녹는점 : 192 ∼ 193.5 ℃(메탄올/Et2O)
IR(neat) : 3351, 3181(NH), 1668, 1639(C=O), 1280(P=O), 1165(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.19(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.20∼1.36(m, 2 H, 2 CHax), 1.42(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.52∼1.73(m, 5 H, CH, CH2CH2CH3와 CH2PO), 1.86(br d, J=11.1Hz, 2 H, 2 CHeq), 2.23(br t, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.46(dd, J=7.8Hz, 7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.59(br d, J=11.7Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.87∼4.00(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.30(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.32(br s, 1 H, CONH2), 7.41(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.83(dd, J=9.0Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.85(br s, 1 H, CONH2), 7.88(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.60(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 628(MH+).
제조예 18
4-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘를 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(디에틸포스포노메틸)피페리딘를 사용하였다.
수율 : 97%
녹는점 : 205 ∼ 207 ℃(에틸 아세테이트/헥산):
IR(neat) : 3344, 3182(NH), 1669, 1640(C=O), 1249(P=O), 1166(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.99(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.19(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.24∼1.36(m, 2 H, 2 CHax), 1.52∼1.71(m, 5 H, CH, CH2CH2CH3와 CH2PO), 1.77∼1.91(m, 4 H, 2 CHeq와 OCH2CH2CH3), 2.17∼2.29(m, 2 H, 2 NCHax), 2.45(t, J=7.8Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.59(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.89∼ 4.00(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 3.91(s, 3 H, NCH3), 4.19(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.33(br s, 1 H, CONH2), 7.41(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.85(br s, 1 H, CONH2), 7.86(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.58(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 642(MH+).
제조예 19
4-(5-(4-(2-디에틸포스포노에틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-디에틸포스포노에틸)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(2-디에틸포스포노에틸)피페리딘을 사용하였다.
수율 : 75%
녹는점 : 131 ∼ 134 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3348, 3183(NH), 1671, 1639(C=O), 1244(P=O), 1167(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.99(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.20(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.12∼1.20(m, 3 H, CHCH2CH2), 1.31∼1.41(m, 2 H, 2 CHax), 1.52∼1.66(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.62∼1.79(m, 4 H, 2 CHeq와 CH2PO), 1.76∼1.88(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.16(br t, J=11.7Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.45(dd, J=7.8Hz, 7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.7Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.88∼ 4.01(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.19(t, J=6.5Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.33(br s, 1 H, CONH2), 7.41(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.81(br s, 1 H, CONH2), 7.84(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.87(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 9.58(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 656(MH+).
제조예 20
4-(5-(4-(디메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디메틸포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 4-(디메틸포스포노메틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 87%
녹는점 : 214 ℃ dec(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3322, 3184(NH), 1677, 1638(C=O), 1252(P=O), 1165(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.90(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.42(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.53∼1.65(m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.46(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.64(br s, 4 H, 2 NCH2), 2.85(d, J=11.1Hz, 2 H, CH2PO), 2.87(br s, 4 H, 2 NCH2), 3.59(d, J=10.5Hz, 6 H, PO(OCH3)2), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.31(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.32(br s, 1 H, CONH2), 7.43(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.83∼7.86(m, 3 H, H-4', H-6', 와 CONH2), 9.64(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 601(MH+)
제조예 21
4-(5-(4-(디메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디메틸포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(디메틸포스포노메틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 88%
녹는점 : 176.5 ∼ 177 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3318, 3187(NH), 1678, 1637(C=O), 1257(P=O), 1170(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3) 0.99(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.53∼1.63(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.76∼1.88(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.46(dd, J=7.8Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.65(br s, 4 H, 2 NCH2), 2.85(d, J=11.4Hz, 2 H, CH2PO), 2.87(br s, 4 H, 2 NCH2), 3.60(d, J=10.8Hz, 6 H, PO(OCH3)2), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.20(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.32(br s, 1 H, CONH2), 7.43(d, J=9.3Hz, 1 H, H-3'), 7.79∼7.84(m, 3 H, H-4', H-6', 와 CONH2), 9.61(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 615(MH+).
제조예 22
4-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디에틸포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 4-(디에틸포스포노메틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 87%
녹는점 : 191 ℃ dec(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3351, 3183(NH), 1673, 1640(C=O), 1279(P=O), 1168(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.18(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.42(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.53∼1.65(m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.46(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.65(br s, 4 H, 2 NCH2), 2.80(d, J=11.4Hz, 2 H, CH2PO), 2.89(br s, 4 H, 2 NCH2), 3.91 ∼4.01(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.31(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.31(br s, 1 H, CONH2), 7.43(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82∼7.86(m, 3 H, H-4', H-6', 와 CONH2), 9.64(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 629(MH+).
제조예 23
4-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디에틸포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 4-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(디에틸포스포노메틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 85%
녹는점 : 170 ∼ 170.5 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3325, 3189(NH), 1678, 1639(C=O), 1256(P=O), 1170(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.90(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.99(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.19(t, J=6.9Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.15∼1.63(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.78∼1.87(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.46(dd, J=7.8Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.66(br s, 4 H, 2 NCH2), 2.81(d, J=11.1Hz, 2 H, CH2PO), 2.90(br s, 4 H, 2 NCH2), 3.90∼4.03(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 3.92(s, 3 H, NCH3), 4.21(t, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.32(br s, 1 H, CONH2), 7.44(d, J=9.3Hz, 1 H, H-3'), 7.79∼7.84(m, 3 H, H-4', H-6', 와 CONH2), 9.62(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 643(MH+).
제조예 24
5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤조산(화학식 8; R3= CH2CH2CH3, X = SO2Cl)의 제조
상기 제조예 3의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 2-n-프로폭시벤조산을 사용하였다.
수율 : 79%
녹는점 : 113 ∼ 114 ℃(염화메틸렌/헥산)
IR(neat) : 3402, 3079(CO2H), 1705, 1685(C=O), 1168(SO2) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.14(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.94∼2.06(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.31(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.23(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3), 8.19(dd, J=9.0Hz, 2.7Hz, 1 H, H-4), 8.80(d, J=2.7Hz, 1 H, H-6), 11.50(br s, 1 H, CO2H)
MS(FAB) m/z 279(MH+).
제조예 25
5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤조산(화학식 6; R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, Y = OH, NR5R6= 4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
상기 제조예 7의 제조방법에 의하되, 다만 4-(5-클로로술포닐-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드와 4-(에톡시카르보닐메틸)피페리딘을 대신하여 5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤조산과 4-(디에틸포스포노메틸)피페리딘을 사용하였다.
수율 : 86%
녹는점 : 135 ∼ 136 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3350(CO2H), 1701(C=O), 1203(P=O), 1164(SO2) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.13(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.30(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.38∼1.48(m, 2 H, 2 CHax), 1.64∼1.72(m, 3 H, CHCH2PO), 1.90∼2.04(m, 4 H, OCH2CH2CH3와 2 CHeq), 2.30(td, J=12.0Hz, 2.4Hz, 2 H, 2 NCHax), 3.76(br d, J=12.0Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.01∼4.13(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 4.27(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.15(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3), 7.91(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4), 8.48(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6)
MS(FAB) m/z 478(MH+).
제조예 26
4-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(화학식 2; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R11= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
티오닐 클로라이드(2 ㎖)에 5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐-2-n-프로폭시벤조산(90 mg, 0.19 mmol)을 넣고 질소기류하에서 3시간 동안 환류시킨 다음 감압하에서 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 얼음조에 있는 염화메틸렌(1.5 ㎖)에 4-아미노-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(30 mg, 0.16 mmol), DMAP(2 mg, 0.02 mmol)과 트리에틸아민(34 ℓ, 0.25 mmol)을 넣고 위에서 얻어진 애시드 클로라이드를 염화메틸렌(1.5 ㎖)에 녹인 용액을 천천히 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 얼음조에서 저어주었다. 1 N 염산 용액(1 ㎖)으로 반응을 정지시키고 5% 메탄올/CHCl3(3×20 ㎖) 용액으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3수용액으로 씻어낸 다음 소금물로 씻어냈다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음 감압하에서 증발 건조하여 회색이 도는 흰색 고체를 얻었다. 초기 생성물은 5% 메탄올/CHCl3용액을 사용하는 실리카겔이 충전된 MPLC로 정제하여 백색 고체상의 목적 화합물(126 mg, 88%)을 얻었다.
분광학적 자료는 제조예 18에서 보고한 바와 같다.
제조예 27
1-메틸-5-(5-니트로-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 14; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3)의 제조
트리플루오로아세트산(18 ㎖)에 1-메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(2.20 g, 6.70 mmol)을 넣고 저어주었다. 이 용액에 농축된 질산(3.3 ㎖)을 -10 ℃에서 천천히 첨가한 다음 상온에서, 2시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음(150 g)에 부은 다음 염화메틸렌(4×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축한 후 얻어진 노란 잔사를 실리카겔(용출액: 에틸 아세테이트/헥산(1/6) → 에틸 아세테이트/헥산(1/3) → 에틸 아세테이트/CHCl3(1/1))이 충전된 MPLC로 정제하여 옅은 노란색 고체인 목적 화합물(2.29 g, 91%)을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 재결정하여 순수화합물을 얻었다.
녹는점 : 199 ∼ 199.5 ℃
IR(neat) : 3319(NH), 1699(C=O), 1343(NO2) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.05(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.20(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.82∼1.94(m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.01∼2.13(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.96(dd, J=7.8Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4.28(s, 3 H, NCH3), 4.31(t, J=7.5Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7.16(d, J=9.3Hz, 1 H, H-3'), 8.33(dd, J=9.3Hz, 3.0Hz, 1 H, H-4'), 9.34(d, J=3.0Hz, 1 H, H-6'), 10.80(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 372(MH+).
제조예 28
5-(5-아미노-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 11; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3)의 제조
THF(70 ㎖)와 에탄올(70 ㎖)에 1-메틸-5-(5-니트로-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(2.29 g, 6.17 mmol)과 10% Pd/C(0.20 g)을 넣은 용액에 수소기체를 세번 넣어준 다음, 수소풍선을 달아주고 상온에서 3시간 동안 세차게 저어주었다. 혼합물을 셀라이트로 거르고 여과액을 감압하에서 증발 건조시켰다. 얻어진 노란 잔사를 실리카겔(용출액: 에틸 아세테이트/헥산(1/4) → 에틸 아세테이트/헥산(1/2) → 에틸 아세테이트/CHCl3(1/1))이 충전된 MPLC로 정제하여 옅은 노란 고체인 목적 화합물(2.08 g, 99%)을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 순수 화합물을 얻었다.
녹는점 : 110 ∼ 110.5 ℃
IR(neat) : 3422, 3349, 3279(NH), 1694(C=O) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.04(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.14(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.81∼1.92(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.90∼2.01(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.93(dd, J=7.8Hz, 7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4.08(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.27(s, 3 H, NCH3), 6.79(dd, J=8.7Hz, 3.0Hz, 1 H, H-4'), 6.89(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.83(d, J=3.0Hz, 1 H, H-6'), 11.30(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 342(MH+).
실시예 1
5-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐)의 제조
4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드(2.50 g, 4.79 mmol)를 1 N 수산화나트륨 수용액(34 ㎖, 34.00 mmol)과 에탄올(17 ㎖)에 첨가한 현탁액을 질소기류하, 90 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 2 N 염산 수용액을 이용하여 pH 2∼3으로 산화하였다. 얻어진 용액을 10% 메탄올/CHCl3(3×20 ㎖) 용액으로 추출한 다음, 추출물을 소금물(20 ㎖)로 씻어내었다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 진공에서 증발 건조하여 회색이 도는 흰색 고체를 얻었다. 초기 생성물을 실리카겔(용출액: 7% 메탄올/CHCl3→ 10% 메탄올/CHCl3→ 30% 메탄올/CHCl3)이 충전된 MPLC로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(1.65 g, 68%)을 얻었다. 메탄올/CHCl3/헥산으로 재결정하여 순수 화합물을 얻었다.
녹는점 : 203 ∼ 204.5 ℃
IR(neat) : 3294, 3101(NH, CO2H), 1706, 1684(C=O), 1164(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.33(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.53∼1.63(m, 2 H, 2 CHax), 1.64∼1.80(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.81∼1.89(m, 2 H, 2 CHeq), 2.16∼2.23(m, 1 H, CHCO2), 2.47(br t, J=9.0Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.78(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.43(br d, J=11.7Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3 H, NCH3), 4.22(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.36(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.87(d, J=2.1Hz, 1 H, H-6'), 12.20(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 504(MH+).
다음 실시예 27의 제조방법에 의해서도 목적 화합물을 79% 수율로 얻을 수 있는데, 이 경우 5-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-(디에틸포스포노)피페리딘과 트리에틸아민을 대신하여 5-(5-클로로술포닐-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온과 과량의 이소니코페트산(3 당량)을 사용한다.
실시예 2
5-(5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 91%
녹는점 : 222 ∼ 223 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3312(CO2H), 1707(C=O), 1162(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.95(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.53∼1.67(m, 2 H, 2 CHax), 1.69∼1.80(m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 1.85∼1.95(m, 2 H, 2 CHeq), 2.19∼2.29(m, 1 H, CHCO2), 2.24∼2.45(m, 2 H, 2 NCHax), 2.78(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.46(br d, J=11.7Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.11(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.37(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.83(dd, J=9.0Hz, 2.1Hz, 1 H, H-4'), 7.87(d, J=2.1Hz, 1 H, H-6'), 12.18(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 518(MH+).
실시예 3
5-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(2-에톡시-5-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 84%
녹는점 : 219 ∼ 220 ℃(CHCl3/Et2O)
IR(neat) : 3306, 3123(NH, CO2H), 1729, 1674(C=O), 1163(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.14∼1.27(m, 2 H, 2 CHax), 1.33(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.51∼1.65(m, 1 H, CH), 1.68 ∼1.80(m, 4 H, 2 CHeq와 CH2CH2CH3), 2.12(d, J=6.9Hz, 2 H, CH2CO2), 2.26(br t, J=12.0Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.78(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=12.0Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3 H, NCH3), 4.21(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.36(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.86(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.18(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 518(MH+).
실시예 4
5-(5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 66%
녹는점 : 179 ∼ 180 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3286, 3079(NH, CO2H), 1729, 1705(C=O), 1167(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.94(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.15∼1.27(m, 2 H, 2 CHax), 1.53∼1.65(m, 1 H, CH), 1.66∼1.80(m, 6 H, 2 CHeq와 2 CH2CH2CH3), 2.11(d, J=6.9Hz, 2 H, CH2CO2), 2.27∼2.31(m, 2 H, 2 NCHax), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.11(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.37(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.86(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.18(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 532(MH+).
실시예 5
5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(2-에톡시-5-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 93%
녹는점 : 208 ∼ 209 ℃(CHCl3/Et2O)
IR(neat) : 3294, 3103(NH, CO2H), 1706, 1689(C=O), 1164(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.05∼1.25(m, 3 H, CH 와 2 CHax), 1.33(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.36∼1.47(m, 2 H, CHCH2CH2), 1.62∼1.81(m, 4 H, 2 CHeq와 CH2CH2CH3), 2.12∼2.29(m, 4 H, 2 NCHax와 CH2CO2), 2.78(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3 H, NCH3), 4.20(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.36(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.85(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 11.97(br s, 1 H, CO2H), 12.19(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 532(MH+).
실시예 6
5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 87%
녹는점 : 181 ∼ 182 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3314, 3052(NH, CO2H), 1702(C=O), 1163(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.95(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.10∼1.25(m, 3 H, CH 와 2 CHax), 1.36∼1.45(m, 2 H, CHCH2CH2), 1.68∼1.78(m, 6 H, 2 CHeq와 2 CH2CH2CH3), 2.12∼2.25(m, 4 H, 2 NCHax,CH2CO2), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.11(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.36(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.86(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.10(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 546(MH+).
실시예 7
5-(2-에톡시-5-(4-(3-하이드록시카르보닐프로필)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(3-하이드록시카르보닐프로필)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(2-에톡시-5-(4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 91%
녹는점 : 215.5 ∼ 216.5 ℃(메탄올/CHCl3/Et2O)
IR(neat) : 3293(NH, CO2H), 1705(C=O), 1164(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.06∼1.20(m, 5 H, CHCH2CH2와 2 CHax), 1.33(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.40∼1.50(m, 2 H, CHCH2CH2), 1.68∼1.80(m, 4 H, 2 CHeq와 CH2CH2CH3), 2.14(t, J=7.2Hz, 2 H, CH2CO2), 2.22(br t, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.78(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.62(br d, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3 H, NCH3), 4.21(q, J=7.2Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.36(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.86(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.12(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 546(MH+).
실시예 8
5-(5-(4-(3-하이드록시카르보닐프로필)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(3-하이드록시카르보닐프로필)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 71%
녹는점 : 183.5 ∼ 184.5 ℃(메탄올/CHCl3/Et2O)
IR(neat) : 3290(NH, CO2H), 1732, 1706(C=O), 1165(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.95(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.07∼1.20(m, 5 H, CHCH2CH2와 2 CHax), 1.41∼1.52(m, 2 H, CHCH2CH2), 1.68∼1.78(m, 6 H, 2 CHeq와 2 CH2CH2CH3), 2.15(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CO2), 2.22(br t, J=10.5Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.62(br d, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.11(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.37(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=9.0Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.86(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 11.92(br s, 1 H, CO2H), 12.16(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 560(MH+).
실시예 9
5-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(하이드록시카르보닐메틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(2-에톡시-5-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 83%
녹는점 : 212 ℃ dec(CHCl3/Et2O)
IR(neat) : 3311(NH, CO2H), 1735, 1701(C=O), 1169(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.35(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.69∼1.81(m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.78(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.20∼3.60(m, 10 H, 5 NCH2), 4.17(s, 3 H, NCH3), 4.23(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.43(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.86∼7.92(m, 2 H, H-4' 와 H-6'), 12.30(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 519(MH+).
실시예 10
5-(5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(하이드록시카르보닐메틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 87%
녹는점 : 189 ℃ dec(CHCl3/Et2O)
IR(neat) : 3317(NH, CO2H), 1733, 1701(C=O), 1169(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.95(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.65∼1.82(m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 2.78(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.18∼3.75(m, 10 H, 5 NCH2), 4.13(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.17(s, 3 H, NCH3), 7.44(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.88(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.91(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.26(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 533(MH+).
실시예 11
5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(2-에톡시-5-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 74%
녹는점 : 236 ℃ dec(CHCl3/메탄올/헥산)
IR(neat) : 3318, 3068(NH, CO2H), 1730, 1693(C=O), 1161(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.95(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.34(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.69∼1.81(m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.75∼2.81(m, 4 H, CH2CH2CH3와 CH2CO2), 3.09∼3.90(m, 10 H, 5 NCH2), 4.17(s, 3 H, NCH3), 4.22(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.42(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.88∼7.93(m, 2 H, H-4' 와 H-6'), 12.28(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 533(MH+).
실시예 12
5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이드)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 79%
녹는점 : 220 ℃ dec(CHCl3/메탄올/헥산)
IR(neat) : 3315, 3061(NH, CO2H), 1728, 1693(C=O), 1161(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.95(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.66∼1.80(m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 2.70∼2.82(m, 4 H, CH2CH2CH3와 CH2CO2), 3.10∼3.90(m, 10 H, 5 NCH2), 4.13(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.17(s, 3 H, NCH3), 7.42(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.87∼7.93(m, 2 H, H-4' 와 H-6'), 12.26(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 547(MH+).
실시예 13
5-(2-에톡시-5-(4-(에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(에틸포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 82%
녹는점 : 211.5 ∼ 213 ℃(메탄올/물)
IR(neat) : 3291(NH), 1687(C=O), 1274(P=O), 1162(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.17(t, J=6.9Hz, 3 H, PO(OCH2CH3)), 1.22∼1.31(m, 2 H, 2 CHax), 1.33(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.48∼1.60(m, 3 H, CH 와 CH2PO), 1.68∼1.80(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.86(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 CHeq), 2.26(br t, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.78(t, J=7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.59(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.82∼3.92(m, 2 H, PO(OCH2CH3)), 4.16(s, 3 H, NCH3), 4.21(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.36(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.85(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.19(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 582(MH+).
실시예 14
5-(5-(4-(에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(에틸포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 80%
녹는점 : 194 ∼ 195 ℃(메탄올/물)
IR(neat) : 3325(NH), 1697(C=O), 1240(P=O), 1162(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.94(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.03(t, J=6.9Hz, 3 H, PO(OCH2CH3)), 1.10∼1.25(m, 4 H, 2 CHax와 CH2PO), 1.35∼1.50(m, 1 H, CH), 1.65∼1.79(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.87(br d, J=11.7Hz, 2 H, 2 CHeq), 2.30(br t, J=10.8Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.76(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.51(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.55∼3.65(m, 2 H, PO(OCH2CH3)), 4.10(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.35(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.79∼7.83(m, 2 H, H-4' 와 H-6'), 12.31(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 596(MH+).
실시예 15
5-(5-(4-(2-(에틸포스포노에틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-에틸포스포노에틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(2-디에틸포스포노에틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 85%
녹는점 : 255 ℃ dec(에틸 아세테이트/CHCl3)
IR(neat) : 3321(NH), 1702(C=O), 1248(P=O), 1166(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.91(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.93(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.06(t, J=6.9Hz, 3 H, PO(OCH2CH3)), 1.01∼1.18(m, 3 H, CHCH2CH2), 1.22∼1.40(m, 4 H, 2 CHax와 CH2PO), 1.62∼1.78(m, 6 H, 2 CH2CH2CH3와 2 CHeq), 2.12∼2.27(m, 2 H, 2 NCHax), 2.75(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.61(br d, J=9.0Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.66∼3.76(m, 2 H, PO(OCH2CH3)), 4.08(t, J=6.0Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.15(s, 3 H, NCH3), 7.33(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.81(dd, J=9.0Hz, 2.1Hz, 1 H, H-4'), 7.86(d, J=2.1Hz, 1 H,H-6'), 12.21(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 610(MH+).
실시예 16
5-(2-에톡시-5-(4-(에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(에틸포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 79%
녹는점 : 234 ℃ dec(CHCl3/Et2O)
IR(neat) : 3328, 3326(NH), 1695(C=O), 1207(P=O), 1168(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.09(t, J=7.2Hz, 3 H, PO(OCH2CH3)), 1.31(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.69∼1.77(m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.92∼3.10(m, 4 H, 2 NCH2), 3.35(br s, 6 H, 2 NCH2와 CH2PO), 3.70∼3.76(m, 2 H, PO(OCH2CH3)), 4.16(s, 3 H, NCH3), 4.20(q, J=7.2Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.38(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.79∼7.86(m, 2 H, H-4', 와 H-6')
MS(FAB) m/z 583(MH+).
실시예 17
5-(5-(4-(에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(에틸포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 82%
녹는점 : 237 ℃ dec(메탄올)
IR(neat) : 3376, 3038(NH), 1697(C=O), 1210(P=O), 1169(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.90(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.92(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.08(t, J=7.2Hz, 3 H, PO(OCH2CH3)), 1.64∼1.76(m, 4 H, CH2CH2CH3와 OCH2CH2CH3), 2.76(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.91(br d, J=12.0Hz, CH2PO), 3.11(br s, 8 H, 4 NCH2), 3.66∼3.75(m, 2 H, PO(OCH2CH3)), 4.08(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.37(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.75(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 12.79(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 597(MH+).
실시예 36의 제조방법에 의해서도 목적 화합물을 85% 수율로 얻을 수 있는데, 이 경우 5-(5-(4-(디에틸포스포노)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 대신하여 5-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용한다.
실시예 18
5-(2-에톡시-5-(4-(메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(메틸포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(디메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-에톡시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 79%
녹는점 : 192 ℃ dec(CHCl3/Et2O)
IR(neat) : 3326(NH), 1700(C=O), 1210(P=O), 1170(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.28(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.68∼1.77(m, 2 H, CH2CH2CH3), 2.76(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.99(d, J=12.3Hz, CH2PO), 3.18(br s, 8 H, 4 NCH2), 3.33(d, J=10.8Hz, 3 H, PO(OCH3)), 4.16(s, 3 H, NCH3), 4.19(q, J=7.2Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.37(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.74(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 12.83(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 569(MH+).
실시예 19
5-(5-(4-(메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(메틸포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 4-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 대신하여 4-(5-(4-(디메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아마이도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아마이드를 사용하였다.
수율 : 77%
녹는점 : 235 ℃ dec(CHCl3/메탄올/Et2O)
IR(neat) : 3327(NH), 1695(C=O), 1216(P=O), 1170(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.90(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.93(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.60∼1.79(m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 2.76(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.00(d, J=11.4Hz, CH2PO), 3.19(br s, 8 H, 4 NCH2), 3.33(d, J=10.5Hz, 3 H, PO(OCH3)), 4.09(t, J=6.0Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.37(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.74(d, J=2.1Hz, 1 H, H-6'), 7.83(dd, J=9.0Hz, 2.1Hz, 1 H, H-4'), 12.87(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 583(MH+).
실시예 20
5-(2-에톡시-5-(4-(메틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(메틸포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
5-(2-에톡시-5-(4-(포스포노메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.15 g, 0.27 mmol)의 트리메틸 오르토포르메이트(0.4 ㎖) 현탁액을 질소기류하에서, 110 ℃로 1시간 동안 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조한 다음 실리카겔(용출액: 10% 메탄올/CHCl3→ 20% 메탄올/CHCl3)이 충전된 MPLC로 정제하여 백색 고체상의 목적 화합물(0.082 g, 54%)을 얻었다. 메탄올/CHCl3/Et2O로 정제하여 재결정하였다.
녹는점 : 222 ℃ dec
IR(neat) : 3281(NH), 1689(C=O), 1273(P=O), 1165(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.23∼1.34(m, 2 H, 2 CHax), 1.33(t, J=6.9Hz, 3 H, OCH2CH3), 1.46∼1.62(m, 3 H, CHCH2PO), 1.68∼1.80(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.86(br d, J=12.3Hz, 2 H, 2 CHeq), 2.25(br t, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.48(d, J=10.8Hz, 3 H, OCH3), 3.58(br d, J=11.1Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3 H, NCH3), 4.21(q, J=6.9Hz, 2 H, OCH2CH3), 7.36(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.83(d, J=8.7Hz, 1 H, H-4'), 7.85(s, 1 H, H-6'), 12.20(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 568(MH+).
실시예 21
5-(5-(4-(메틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(메틸포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 20의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(포스포노메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 대신하여 5-(5-(4-(포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하였다.
수율 : 48%
녹는점 : 186.5 ∼ 187.5 ℃(메탄올/CHCl3/Et2O)
IR(neat) : 3321, 3079(NH), 1701(C=O), 1238(P=O), 1163(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.91(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.93(t, J=7.2Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.10∼1.60(m, 5 H, CHCH2PO 와 2 CHax) 1.65∼1.77(m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 1.85∼1.95(m, 2 H, 2 CHeq), 2.13∼2.24(m, 2 H, 2 NCHax), 2.74(dd, J=7.8Hz, J=7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.29(br d, J=10.5Hz, 3 H, OCH3), 3.47∼3.58(m, 2 H, 2 NCHeq), 4.09(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.15(s, 3 H, NCH3), 7.35(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.78(d, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.82(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.28(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 582(MH+).
실시예 22
5-(5-아세틸아미노-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= NHCOR7, R7= CH3)의 제조
염화메틸렌(4 ㎖)에 5-(5-아미노-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.32 g, 0.92 mmol)과 트리에틸아민(0.33 ㎖, 2.34 mmol)을 넣고 저으면서 아세트산 무수물(0.17 ㎖, 1.76 mmol)을 첨가한 후 혼합물을 상온에서 1시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발 건조하고, 얻어진 노란 잔사를 실리카겔(용출액: 2% 메탄올/CHCl3→ 5% 메탄올/CHCl3)이 충전된 MPLC로 정제하여 백색 고체상의 목적 화합물(0.35 g, 99%)을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하였다.
녹는점 : 233 ∼ 233.5 ℃
IR(neat) : 3310, 3285(NH), 1703, 1661(C=O) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.16(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.80∼1.92(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.93∼2.05(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.21(s, 3 H, CH3CO), 2.92(dd, J=8.1Hz, 7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4.16(t, J=6.5Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.27(s, 3 H, NCH3), 7.02(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.35(br s, 1 H, CONH), 8.01(dd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1 H, H-4'), 8.20(d, J=3.0Hz, 1 H, H-6'), 11.20(br s, 1 H, 6-NH)
MS(FAB) m/z 384(MH+).
실시예 23
5-(5-프로피오닐아미노-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= NHCOR7, R7= CH2CH3)의 제조
상기 실시예 22의 제조방법에 의하되, 다만 아세트산 무수물을 대신하여 프로피온산 무수물을 사용하였다.
수율 : 99%
녹는점 : 212 ∼ 213 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3314, 3288(NH), 1705, 1659(C=O) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.16(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.28(t, J=7.5Hz, 3 H, CH3CH2CO), 1.80∼1.92(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.93∼2.05(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.43(q, J=7.5Hz, 2 H, CH3CH2CO), 2.92(dd, J=7.8Hz, 7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4.16(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.27(s, 3 H, NCH3), 7.02(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.34(br s, 1 H, CONH), 8.07(dd, J=9.0Hz, 2.7Hz, 1 H, H-4'), 8.18(d, J=2.7Hz, 1 H, H-6'), 11.20(br s, 1 H, 6-NH)
MS(FAB) m/z 398(MH+).
실시예 24
5-(5-부티릴아미노-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= NHCOR7, R7= CH2CH2CH3)의 제조
상기 실시예 22의 제조방법에 의하되, 다만 아세트산 무수물을 대신하여 부티르산 무수물을 사용하였다.
수율 : 99%
녹는점 : 207 ∼ 207.5 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3317, 3291(NH), 1704, 1656(C=O) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t, J=7.5Hz, 6 H, CH2CH2CH3와 CH3CH2CH2CO), 1.16(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.73∼1.93(m, 4 H, CH2CH2CH3와 CH3CH2CH2CO),1.93∼2.05(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.37(t, J=7.5Hz, 2 H, CH3CH2CH2CO), 2.92(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4.16(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.27(s, 3 H, NCH3), 7.02(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.29(br s, 1 H, CONH), 8.07(dd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1 H, H-4'), 8.18(d, J=3.0Hz, 1 H, H-6'), 11.20(br s, 1 H, 6-NH)
MS(FAB) m/z 412(MH+).
실시예 25
5-(5-이소부티릴아미노-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= NHCOR7, R7= CH(CH3)2)의 제조
상기 실시예 22의 제조방법에 의하되, 다만 아세트산 무수물을 대신하여 이소부티르산 무수물을 사용하였다.
수율 : 99%
녹는점 : 223 ∼ 223.5 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3314(NH), 1703, 1661(C=O) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.04(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.16(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.29(d, J=6.9Hz, 6 H, CH(CH3)2), 1.81∼1.91(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.91∼2.05(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.55(septet, J=6.9Hz, 1 H, CH(CH3)2), 2.93(dd, J=7.8Hz, 7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4.17(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.27(s, 3 H, NCH3), 7.03(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.28(br s, 1 H, CONH), 8.11(dd, J=9.0Hz, 2.7Hz, 1 H, H-4'), 8.16(d, J=2.7Hz, 1 H, H-6'), 11.20(br s, 1 H, 6-NH)
MS(FAB) m/z 412(MH+).
실시예 26
5-(5-싸이클로헥산카르보닐아미노-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= NHCOR7, R7= 싸이클로헥실)의 제조
상기 실시예 22의 제조방법에 의하되, 다만 아세트산 무수물을 대신하여 사이클로헥산카르보닐 클로라이드를 사용하였다.
수율 : 99%
녹는점 : 213 ∼ 214 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3314, 3290(NH), 1703, 1657(C=O) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.16(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.24∼1.40(m, 3 H, c-Hex), 1.50∼1.59(m, 2 H, c-Hex), 1.70∼1.76(m, 1 H, c-Hex), 1.81~1.93(m, 4 H, CH2CH2CH3와 c-Hex), 1.93∼2.05(m, 4 H, OCH2CH2CH3와 c-Hex), 2.44(tt, J=15.0Hz, 3.3Hz, 1 H, CHCO), 2.93(dd, J=8.1Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4.16(t, J=6.5Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.27(s, 3 H, NCH3), 7.02(d, J=9.0Hz, 1 H, H-3'), 7.27(br s, 1 H, CONH), 8.11(dd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1 H, H-4'), 8.16(d, J=3.0Hz, 1 H, H-6'), 11.20(br s, 1 H, 6-NH)
MS(FAB) m/z 452(MH+).
실시예 27
5-(5-(4-(디에틸포스포노)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디에틸포스포노)피페리디닐)의 제조
5-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.50 g, 1.18 mmol)과 4-(디에틸포스포노)피페리딘(0.31 g, 1.41 mmol)을 무수 에탄올(25 ㎖)에 넣은 혼합물에 트리에틸아민(0.49 ㎖, 3.53 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온, 질소기류하에서 2시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발 건조하고 얻어진 유질의 잔류물을 실리카겔(용출액: 1% 메탄올/CHCl3→ 3% 메탄올/CHCl3)이 충전된 MPLC로 정제하여 백색 고체상의 목적 화합물(0.58 g, 80%)을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하였다.
수율 : 80%
녹는점 : 141 ∼ 142 ℃
IR(neat) : 3315(NH), 1693(C=O), 1255(P=O), 1166(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.2Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.95(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.19(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.40∼1.60(m, 2 H, 2 CHax), 1.67∼1.80(m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 1.78∼1.90(m, 3 H, 2 CHeq와 CHPO), 2.33(br t, J=11.2Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.78(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.63∼3.74(m, 2 H, 2 NCHeq), 3.91-4.01(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 4.11(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.38(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.88(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.16(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 610(MH+).
실시예 28
5-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디에틸포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 27의 제조방법에 의하되, 다만 4-(디에틸포스포노)피페리딘을 대신하여 4-(디에틸포스포노메틸)피페리딘을 사용하였다.
수율 : 94%
녹는점 : 115 ∼ 117 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3547, 3309(NH), 1687(C=O), 1238(P=O), 1165(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.95(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.19(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.24∼1.34(m, 2 H, 2 CHax), 1.43∼1.62(m, 1 H, CH), 1.65∼1.80(m, 6 H, 2 CH2CH2CH3와 CH2PO), 1.81∼1.90(m, 2 H, 2 CHeq), 2.22∼2.33(m, 2 H, 2 NCHax), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.60(br d, J=11.7Hz, 2 H, 2 NCHeq), 3.88∼4.00(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 4.11(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.37(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.86(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.15(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 624(MH+).
실시예 29
5-(5-(4-(디에틸포스포노)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디에틸포스포노)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 27의 제조방법에 의하되, 다만 4-(디에틸포스포노)피페리딘을 대신하여 4-(디에틸포스포노)피페라진을 사용하였다.
수율 : 75%
녹는점 : 180 ∼ 181 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3303(NH), 1699(C=O), 1248(P=O), 1168(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.14(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.66∼1.80(m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 2.73∼2.84(m, 4 H, 4 NCHax), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.13∼3.29(m, 4 H, 4 NCHeq), 3.78∼3.91(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 4.12(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.39(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.86(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.19(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 611(MH+).
실시예 30
5-(5-(4-(디에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(디에틸포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 27의 제조방법에 의하되, 다만 4-(디에틸포스포노)피페리딘을 대신하여 4-(디에틸포스포노메틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 75%
녹는점 : 147 ∼ 148 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3310(NH), 1702(C=O), 1272(P=O), 1168(SO2) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.20(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.28(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.80∼1.93(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.99∼2.11(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.74∼2.78(m, 6 H, 4 NCHax와 CH2PO), 2.93(dd, J=7.8Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.07∼ 3.15(m, 4 H, 4 NCHeq), 4.03∼4.13(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 4.27(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.28(s, 3 H, NCH3), 7.16(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.83(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 8.83(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 10.85(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 625(MH+).
실시예 31
5-(5-(4-(2-디에틸포스포노에틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-디에틸포스포노에틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 27의 제조방법에 의하되, 다만 4-(디에틸포스포노)피페리딘을 대신하여 4-(2-디에틸포스포노에틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 85%
녹는점 : 122 ∼124 ℃(에틸 아세테이트/헥산)
IR(neat) : 3318(NH), 1701(C=O), 1274(P=O), 1165(SO2) cm-1
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.19(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.28(t, J=7.2Hz, 6 H, PO(OCH2CH3)2), 1.80∼1.89(m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.89∼1.94(m, 2 H, CH2PO), 1.99∼2.11(m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2.56(dd, J=4.8Hz, 4.5Hz, 4 H, 4 NCHax), 2.61∼2.70(m, 2 H, NCH2), 2.93(dd, J=7.8Hz, 7.2Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.10(br s, 4 H, 4 NCHeq), 4.00∼4.12(m, 4 H, PO(OCH2CH3)2), 4.27(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.27(s, 3 H, NCH3), 7.16(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 8.81(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 10.87(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 639(MH+).
실시예 32
5-(5-(4-포스포노피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-포스포노피페리디닐)의 제조
물(2 ㎖)에 4-포스포노피페리딘(0.09 g, 0.45 mmol)과 트리에틸아민(0.30 ㎖, 1.86 mmol)을 넣고, 5-(5-클로로술포닐-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.16 g, 0.37 mmol)을 무수 DMF(4 ㎖)에 녹인 용액을 상온에서 천천히 첨가한 후 이 혼합물을 상온에서 12시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물을 1 N 염산 수용액으로 pH 2 ∼ 3으로 산화하였고 감압하에서 증발 건조시켰다. 얻어진 잔사를 C18역상 실리카겔(용출액: 메탄올/물(1/3) → 메탄올/물(1/1))이 충전된 칼럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체상의 목적 화합물(0.19 g, 91%)을 얻었다. 염화메틸렌/헥산으로 재결정하였다.
녹는점 : 155 ∼ 156 ℃
IR(neat) : 3335(NH), 1703(C=O), 1333(P=O), 1163(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.18∼1.31(m, 1 H, CHPO), 1.35∼1.55(m, 2 H, 2 CHax), 1.68∼1.79(m, 6 H, 2 CH2CH2CH3와 2 CHeq), 2.20(br t, J=10.8Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.64(br d, J=8.7Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.10(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.35(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.81(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.85(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.10(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 554(MH+).
실시예 33
5-(5-(4-포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6; NR5R6= 4-(포스포노메틸)피페리디닐)의 제조
상기 실시예 32의 제조방법에 의하되, 다만 4-포스포노피페리딘을 대신하여 4-(포스포노메틸)피페리딘을 사용하였다.
수율 : 58%
녹는점 : 230 ∼ 231 ℃(메탄올/물)
IR(neat) : 3313(NH), 1707(C=O), 1240(P=O), 1165(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.5Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 0.94(t, J=7.5Hz, 3 H, OCH2CH2CH3), 1.15∼1.32(m, 2 H, 2 CHax), 1.42∼1.60(m, 3 H, CHCH2PO), 1.68∼1.77(m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 1.84∼1.95(m, 2 H, 2 CHeq), 2.10∼ 2.30(m, 2 H, 2 NCHax), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.58(br d, J=11.4Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4.11(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.37(d, J=8.7Hz, 1 H, H-3'), 7.81∼7.86(m, 2 H, H-4' 와 H-6'), 12.15(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 568(MH+).
실시예 34
5-(5-(4-포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6; NR5R6= 4-(포스포노메틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 32의 제조방법에 의하되, 다만 4-포스포노피페리딘을 대신하여 4-(포스포노메틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 63%
녹는점 : 224℃ dec(메탄올)
IR(neat) : 3321(NH), 1706(C=O), 1275(P=O), 1170(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.5Hz, 6 H, CH2CH2CH3와 OCH2CH2CH3), 1.65∼ 1.79(m, 4 H, 2 CH2CH2CH3), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.91(br d, J=12.0Hz, 2 H, NCH2PO), 3.07(br s, 8 H, 4 NCH2), 4.11(t, J=6.6Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.39(d, J=9.6Hz, 1 H, H-3'), 7.83∼7.86(m, 2 H, H-4' 와 H-6'), 12.53(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 569(MH+).
실시예 35
5-(5-(4-(2-포스포노에틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-포스포노에틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 32의 제조방법에 의하되, 다만 4-포스포노피페리딘을 대신하여 4-(2-포스포노에틸)피페라진을 사용하였다.
수율 : 61%
녹는점 : 138 ℃ dec(염화메틸렌/Et2O)
IR(neat) : 3326(NH), 1699(C=O), 1274(P=O), 1166(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.5Hz, 6 H, CH2CH2CH3와 OCH2CH2CH3), 1.62∼ 1.79(m, 6 H, CH2PO 와 2 CH2CH2CH3), 2.67∼2.82(m, 6 H, NCH2와 4 NCHax), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.01(br s, 4 H, 4 NCHeq), 4.10(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.38(d, J=9.3Hz, 1 H, H-3'), 7.82∼7.85(m, 2 H, H-4' 와 H-6'), 12.48(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 583(MH+).
실시예 36
5-(5-(4-(에틸포스포노)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(에틸포스포노)피페리디닐)의 제조
에탄올(8 ㎖)에 5-(5-(4-(디에틸포스포노)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.156 g, 0.26 mmol)과 2.5 N 수산화나트륨 수용액(4 ㎖)을 넣은 혼합물을 2∼3 시간 동안 환류시킨 다음 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1 N 염산 수용액을 사용하여 pH 4로 산화한 후 감압하에서 증발 건조시켰다. 남은 잔사를 실리카겔(용출액: 20% 메탄올/CHCl3→ 30% 메탄올/CHCl3)이 충전된 MPLC로 정제하여 백색 고체상의 목적 화합물(0.105 g, 71%)을 얻었다. 메탄올/물로 재결정하였다.
녹는점 : 190 ∼ 191 ℃
IR(neat) : 3309(NH), 1700(C=O), 1233(P=O), 1163(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.2Hz, 6 H, CH2CH2CH3와 OCH2CH2CH3), 1.03(t, J=6.9Hz, 3 H, PO(OCH2CH3)), 1.06∼1.24(m, 1 H, CHPO), 1.35∼1.51(m, 2 H, 2 CHax), 1.64∼1.80(m, 6 H, 2 CHeq와 2 CH2CH2CH3), 2.19(br t, J=10.8Hz, 2 H, 2 NCHax), 2.77(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3.57∼ 3.67(m, 4 H, 2 NCHeq와 PO(OCH2CH3)), 4.10(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.35(d, J=8.4Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 1 H, H-4'), 7.83(d, J=2.4Hz, 1 H, H-6'), 12.37(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 582(MH+).
실시예 37
5-(5-(4-(2-에틸포스포노에틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= SO2NR5R6, NR5R6= 4-(2-에틸포스포노에틸)피페라지닐)의 제조
상기 실시예 36의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(디에틸포스포노)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 대신하여 5-(5-(4-(2-디에틸포스포노에틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하였다.
수율 : 91%
녹는점 : 155 ℃ dec(염화메틸렌/Et2O)
IR(neat) : 3324(NH), 1699(C=O), 1274(P=O), 1166(SO2) cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ 0.93(t, J=7.5Hz, 6 H, CH2CH2CH3와 OCH2CH2CH3), 1.10(t, J=6.9Hz, 3 H, PO(OCH2CH3)), 1.64∼1.79(m, 6 H, 2 CH2CH2CH3와 CH2PO), 2.60∼2.79(m, 6 H, NCH2와 4 NCHax), 2.76(t, J=7.5Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.98(br s, 4 H, 4 NCHeq), 3.75(br s, 2 H, PO(OCH2CH3)), 4.10(t, J=6.3Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.16(s, 3 H, NCH3), 7.38(d, J=9.3Hz, 1 H, H-3'), 7.81∼7.84(m, 2 H, H-4' and H-6'), 12.35(br s, 1 H, NH)
MS(FAB) m/z 611(MH+).
실시예 38 : 정제의 생산(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎
락토스 14.1 ㎎
Crospovidone USNF 0.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎
총무게 20 ㎎/정제
활성성분을 체로 친 후 부형제와 함께 섞었다. 이 혼합물을 가압하여 정제로 만들었다.
다른 방법으로, 활성성분과 락토스를 물에 녹여 동결건조시켰다. 건조 혼합물을 부형제와 함께 섞은 후 가압하여 정제로 만들었다.
실시예 39 : 정제의 생산(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎
폴리솔베이트 80 0.3 ㎎
락토스 16.0 ㎎
녹말 4.0 ㎎
콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎
총무게 30 ㎎/정제
활성성분을 체로 친 후 락토스, 녹말과 섞었다. 폴리솔베이트 80을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음 분말을 미립화하였다. 건조 후에, 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트와 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
실시예 40 : 분말과 캡슐 약제의 생산
활성성분 5.0 ㎎
락토스 14.8 ㎎
폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎
총무게 30 ㎎/캡슐
활성성분을 체로 친 다음 부형제와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
시험예 1 : in vitro 시험
본 발명의 화합물은 발라드(Ballard)등이 제안한 방법[J. Urol. 1998, 159, 2164∼2171]을 사용하여 인체의 남성성기 해면체로부터 분리된 PDE Ⅴ 및 PDE Ⅲ(cGMP 억제 cAMP PDE)에 대하여 in vitro 시험을 수행하였다.
그 결과, 실시예 2, 5, 6, 12, 13 및 14에서 합성한 화합물의 경우, PDE Ⅴ에 대한 IC50값(효소활성을 50% 억제하는데 요구되는 억제제의 농도)이 0.02 ∼ 0.5 nM로 아주 우수한데 반하여, PDE Ⅲ에 대한 IC50값은 0.5 ∼ 15 μM로 억제능이 상대적으로 약하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PDE Ⅴ의 억제가 필요하다고 생각되는 여러 가지 상황의 치료에 특히 유용하다.
시험예 2 : 경구독성 시험
본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행한 결과, 경구 투여량 10 ㎎/㎏ 까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없으며, 경구 투여량 100 ㎎/㎏ 까지는 사망이 전혀 없었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 PDE V에 대한 선택적인 억제활성이 우수하므로 PDE V의 억제가 요구되는 질환의 치료에 유효하다.
Claims (16)
- 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 이의 용매화물.화학식 1상기 화학식 1에서 :R1은 수소원자; 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C3의 알킬기; 또는 C3∼C6의 싸이클로알킬기를 나타내고;R2는 수소원자; 하이드록시기, C1∼C3의 알콕시기, C3∼C6의 싸이클로알킬기, 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼ C6의 알킬기; C3∼C6의 싸이클로알킬기; C2∼C6의 알케닐기; 또는 C2∼C6의 알키닐기를 나타내고;R3은 C3∼C6의 싸이클로알킬기 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬기; C3∼C6의 싸이클로알킬기; C2∼C6의 알케닐기; 또는 C2∼C6의 알키닐기를 나타내고;R4는 SO2NR5R6; 또는 NHCOR7을 나타내고; 이때 R5및 R6은 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐기, 피페리디노기, 모폴리노기 또는 피페라지닐기를 형성하며, 이들 각각의 기는 치환기 R8로 치환되며;R7은 C3∼C6의 싸이클로알킬기 또는 하나 또는 그 이상의 플루오로 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬기; 또는 C3∼C7의 싸이클로알킬기를 나타내고;R8은 CO2H; (C1∼C4의 알킬)CO2H; PO(OR9)(OR10); 또는 (C1∼C4의 알킬)PO(OR9)(OR10)를 나타내고;R9및 R10은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은R1이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C4알킬기를 나타내고; R3은 에틸기, n-프로필기 또는 알릴기를 나타내고; R4는 SO2NR5R6또는 NHCOR7을 나타내고; R5및 R6은 질소원자와 함께 치환기 R8로 치환된 피페리디노기 또는 피페라지닐기를 형성하고; R7은 이소프로필기 또는 싸이클로헥실기를 나타내고; R8은 CO2H, (C1∼C2의 알킬)CO2H, PO(OR9)(OR10) 또는 (C1∼C2의 알킬)PO(OR9)(OR10)를 나타내고; R9및 R10은 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은R1은 메틸기를 나타내고; R2는 n-프로필기를 나타내고; R3은 에틸기 또는 n-프로필기를 나타내고; R4는 SO2NR5R6또는 NHCOR7을 나타내고; R5및 R6은 질소원자와 함께 치환기 R8로 치환된 피페리디노기 또는 피페라지닐기를 형성하고; R7은 싸이클로헥실기를 나타내고; R8은 CO2H, (C1∼C2의 알킬)CO2H, PO(OR9)(OR10) 또는 (C1∼C2의 알킬)PO(OR9)(OR10)를 나타내고; R9및 R10은 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은5-(5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(에틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(메틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(메틸포스포노메틸)피페리디닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(에틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(메틸포스포노메틸)피페라지닐술포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-씨클로헥산카르보닐아미노-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는상기 화합물들의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체가 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 PDE V 억제를 위한 약제조성물.화학식 1상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3및 R4는 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
- 제 5 항에 있어서, 상기 PDE V에 의해 유발되는 질환이 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태, 말초혈관 질환, 라이나우드질환(Raynaud's disease), 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 또는 위장관운동저하 질환인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체가 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 PDE V에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료제.화학식 1상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3및 R4는 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
- 제 7 항에 있어서, 상기 PDE V에 의해 유발되는 질환이 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태, 말초혈관 질환, 라이나우드질환(Raynaud's disease), 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 또는 위장관운동저하 질환인 것을 특징으로 하는 PDE V에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료제.
- 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법.화학식 2화학식 1상기 화학식에서 : R1, R2, R3및 R4는 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고; R11은 상기 청구항 1에서 정의한 R4이거나 R4의 전구체를 나타낸다.
- 다음 화학식 10으로 표시되는 화합물과 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.화학식 10화학식 4화학식 1상기 화학식에서 : R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고; Y는 할로겐원자를 나타낸다.
- 다음 화학식 11로 표시되는 화합물과 다음 화학식 12로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.화학식 11화학식 12화학식 1상기 화학식에서 : R1, R2, R3, R4및 R7은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고; Y는 할로겐원자를 나타낸다.
- 다음 화학식 11로 표시되는 화합물과 다음 화학식 13으로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.화학식 11화학식 13화학식 1상기 화학식에서 : R1, R2, R3, R4및 R7은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고; Y는 할로겐원자를 나타낸다.
- 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물과 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.화학식 3화학식 4화학식 2상기 화학식에서 : R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고; R11은 상기 청구항 1에서 정의한 R4이거나 R4의 전구체를 나타내고; X는 술포닐 할라이드를 나타낸다.
- 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물과 다음 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 2로 표시되는 중간체의 제조방법.화학식 6화학식 7화학식 2상기 화학식에서 : R1, R2및 R3은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고; R11은 상기 청구항 1에서 정의한 R4이거나 R4의 전구체를 나타내고; Y는 할로겐원자를 나타낸다.
- 다음 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 중간체.화학식 2상기 화학식 2에서 : R1, R2및 R3은 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같고; R11은 상기 청구항 1에서 정의한 R4이거나 R4의 전구체를 나타낸다.
- 다음 화학식 6으로 표시되는 것을 특징으로 하는 중간체.화학식 6상기 화학식 6에서 : R3은 청구항 1에서 정의한 바와 같고; R11은 상기 청구항 1에서 정의한 R4이거나 R4의 전구체를 나타내고; Y는 할로겐원자를 나타낸다.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019980060436A KR100297814B1 (ko) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | 피라졸로피리미디논유도체와이의제조방법그리고이의용도 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1019980060436A KR100297814B1 (ko) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | 피라졸로피리미디논유도체와이의제조방법그리고이의용도 |
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ID=19567251
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| KR1019980060436A KR100297814B1 (ko) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | 피라졸로피리미디논유도체와이의제조방법그리고이의용도 |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| WO2002102802A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Korea Institute Of Science And Technology | Novel pyrazolopyrimidinethione derivatives. preparation methods thereof and their use as therapeutics for erectile dysfunction |
| KR20190097258A (ko) * | 2016-12-28 | 2019-08-20 | 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 | Pde2 억제제로서 치환된 피라졸로피리미디논 화합물 |
| US12006325B2 (en) | 2017-11-27 | 2024-06-11 | Dart Neuroscience, Llc | Substituted furanopyrimidine compounds as PDE1 inhibitors |
-
1998
- 1998-12-29 KR KR1019980060436A patent/KR100297814B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| WO2002102802A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Korea Institute Of Science And Technology | Novel pyrazolopyrimidinethione derivatives. preparation methods thereof and their use as therapeutics for erectile dysfunction |
| KR20190097258A (ko) * | 2016-12-28 | 2019-08-20 | 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 | Pde2 억제제로서 치환된 피라졸로피리미디논 화합물 |
| US11999738B2 (en) | 2016-12-28 | 2024-06-04 | Dart Neuroscience, Llc | Substituted pyrazolopyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors |
| US12006325B2 (en) | 2017-11-27 | 2024-06-11 | Dart Neuroscience, Llc | Substituted furanopyrimidine compounds as PDE1 inhibitors |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100297814B1 (ko) | 2001-10-26 |
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