KR20030086911A - 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법 및 제조에 사용되는 중간체 화합물, 그리고 이를 함유하는 약제조성물 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, W, n 및 R5는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법 및 제조에 사용되는 중간체 화합물, 그리고 이를 함유하는 약제조성물 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자; 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환 또는 비치환된 C1∼C3알킬기를 나타내고;
R2는 수소원자; 할로겐원자; 하이드록시기, 및 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 C1∼C6알킬기를 나타내고;
R3은 수소원자; 하이드록시기, C1∼C3알콕시기, 및 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 C1∼C6알킬기; C3∼C6싸이클로알킬기; C2∼C6알케닐기; 또는 C2∼C6알키닐기를 나타내고;
R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 C1∼C6알킬기; C2∼C6알케닐기; C2∼C6알키닐기; 또는 C3∼C6싸이클로알킬기를 나타내고;
W는 N 또는 CH를 나타내고;
n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
R5는 COR6, COOR6, 또는 COCH(R7)NH2를 나타내고;
R6는 할로겐원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, OH, NH2, NO2, CN, COOH, C1∼C4아미노알킬기, C1∼C4알킬아미노기, C1∼C4아실기, C1∼C4아실아미노기, C1∼C4알킬티오기, C1∼C4퍼플루오로알킬기, C1∼C4퍼플루오로알콕시기, 및 C1∼C4알콕시카르보닐기 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기또는 방향족 헤테로싸이클기; 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, C1∼C4알콕시, OH, NH2, NO2, CN, COOH, C1∼C4아미노알킬기, C1∼C4알킬아미노기, C1∼C4아실기, C1∼C4아실아미노기, C1∼C4알킬티오기, C1∼C4퍼플루오로알킬기, C1∼C4퍼플루오로알콕시기, C1∼C4알콕시카르보닐기, 페닐기 및 방향족 헤테로싸이클기 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환 또는 비치환된 C1∼C16알킬기, C2∼C16알케닐기 또는 C2∼C16알키닐기를 나타내고, 이때 페닐기 및 방향족 헤테로싸이클기는 할로겐원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, OH, NH2, NO2, CN, COOH, C1∼C4아미노알킬기, C1∼C4알킬아미노기, C1∼C4아실기, C1∼C4아실아미노기, C1∼C4알킬티오기, C1∼C4퍼플루오로알킬기, C1∼C4퍼플루오로알콕시기 및 C1∼C4알콕시카르보닐기 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있고;
R7은 천연 아미노산 잔기를 나타낸다.
본 발명과 관련된 선행 특허로서 유럽공개특허 제0463756호와 제0526004호 및 국제공개특허 제94/28902호가 있다. 관련 선행발명 중, 유럽공개특허 제0463756호와 제0526004호에서는 cGMP PDE 억제제로서 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하고 있고, 이는 협심증, 고혈압 및 심부전 등과 같은 심혈관계 질환의 치료제로서 유용한 것으로 공지되어 있다. 그리고, 국제공개특허 WO94/28902호에서는 상기 물질을 임포텐스 치료제로 사용하고 있다.
또한, 최근에 본 발명자들은 PDE V 억제제로서 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 유도체[대한민국특허 제297,814호 및 제324,911호]와 피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 유도체[PCT/KR01/00227]를 특허 출원한 바도 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 유도체는 현재까지 어떠한 문헌에도 밝혀진 바 없는 신규 화합물로서 PDE V 억제제로 유용하다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 싸이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 특이 포스포디에스테라제(cGMP specific PDE; PDE V)에 대한 선택적 억제활성이 우수하므로 임포텐스(남성발기부전), 여성의 성기능부전증은 물론이고 협심증, 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증과 같은 각종 심혈관계질환을 포함한 다양한 영역에서 치료제로서 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물에 의한 선택적인 PDE V 활성억제결과로 cGMP의 수준이 상승하고, 이로 인해 내피-유도된 이완 인자(EDRF), 니트로혈관확장제, 심방 나트륨배설촉진 인자(ANF), 뇌 나트륨배설촉진 펩티드(BNP), C-형 나트륨배설촉진 펩티드(CNP), 및 브라디키닌(bradykinin), 아세틸콜린, 5-HT1과 같은 내피의존 이완제의 효과가 강화될 뿐만 아니라, 혈관확장, 항혈관경련, 항혈소판, 항호중성,나트륨배설촉진, 이뇨 활성이 강하게 나타나게 된다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료에 매우 유용하다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 그리고 이들의 용매화물(예, 수화물)을 그 특징으로 한다.
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, W, n 및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서, '방향족 헤테로싸이클기'는 산소, 황 및 질소 원자 중에서 선택된 헤테로원자가 고리 내에 하나 또는 그 이상 포함되어 있는 5 ∼ 6원의방향족 링을 일컫는 것으로, 이러한 방향족 헤테로싸이클기는 탄소 링 또는 다른 헤테로싸이클릭 링과 축합될 수도 있다. 상기 방향족 헤테로싸이클기는 예컨대 피롤, 인돌, 카르바졸, 이미다졸, 피라졸, 벤즈이미다졸, 피리딘, 나프티리딘, 퓨로피리딘, 티에노피리딘, 피롤로피리딘, 옥사졸로피리딘, 이미다졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 아크리딘, 펜안쓰리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 시놀린, 프탈라딘, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀸옥사린, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사디아졸, 이소티아졸, 벤즈이소티아졸, 티아졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜 등이 포함될 수 있다.
C1∼C4는 하나의 치환체 내에 존재하는 탄소의 수를 의미하는 것으로, 예컨대 디알킬 치환기의 경우는 C2∼C8로 표시된다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 포함한다.
C1∼C4알킬기는 메틸기, 에틸기,n-프로필기, 이소프로필기,n-부틸기, 이소부틸기,sec-부틸기 및tert-부틸기를 포함한다.
C1∼C4알콕시기는 메톡시기, 에톡시기,n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 알릴옥시기,n-부톡시기, 이소부톡시기,sec-부톡시기,tert-부톡시기 등을 포함한다.
C1∼C4아미노알킬기는 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 4-아미노부틸기 등을 포함한다.
C1∼C4알킬아미노기는N-메틸아미노기,N,N-디메틸아미노기,N,N-디에틸아미노기,N-메틸-N-에틸아미노기,N,N-디이소프로필아미노기 등을 포함한다.
C1∼C4아실기는 아세틸기, 프로피오닐기, 부타노일기 등을 포함한다.
C1∼C4아실아미노기는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부타노일아미노기 등을 포함한다.
C1∼C4알킬티오기는 메틸티오기, 에틸티오기,n-프로필티오기 등을 포함한다.
C1∼C4퍼플루오로알킬기는 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기 등을 포함한다.
C1∼C4퍼플루오로알콕시기는 트리플루오로메톡시기, 펜타플루오로에톡시기 등을 포함한다.
C1∼C4알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성체 또는 부분입체이성체가 존재할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 각각의 분리된 이성체 또는 이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 또한, 알케닐기를 포함하고 있는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 경우에는 시스형 또는 트랜스형 이성체가 존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 분리된 이성체 또는 이들 이성체의 혼합물로 존재할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 토토머 형태로도 존재가 가능한 바, 본 발명은 각각의 분리된 토토머 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
또한, 질소원자가 포함되어 있는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 산(acid) 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온이나 암모늄 이온과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 R1은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기; R2는 수소원자, 메틸기 또는 할로겐원자; R3은 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환 또는 비치환된 C1∼C4알킬기; R4는 에틸기,n-프로필기 또는 알릴기; W는 N; n은 1 내지 6의 정수; R5는 COR6또는 COOR6; R6은 C1∼C4알킬기인 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 R1은 메틸기 또는 에틸기; R2는 수소원자; R3은 에틸기, 2-플루오로에틸기,n-프로필기 또는 3-플루오로프로필기; R4는 에틸기 또는n-프로필기; W는 N; n은 2 내지 4의 정수; R5는 COR6또는 COOR6; R6은 C1∼C4알킬기인 경우이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체를 예시하면 다음과 같다:
2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-2-{5-[4-(2-프로피오닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
2-{5-[4-(2-부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-2-{5-[4-(2-이소부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-2-{5-[4-(2-메톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
2-{5-[4-(2-에톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-2-{5-[4-(2-n-프로폭시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-2-{5-[4-(2-이소프로폭시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
2-{5-[4-(2-n-부톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-프로피오닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
2-{5-[4-(2-부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-이소부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-메톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
2-{5-[4-(2-에톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-n-프로폭시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-이소프로폭시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
2-{5-[4-(2-n-부톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
그리고 상기 화합물들의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물(예를 들면 수화물) 등이다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염의 제조과정을 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체는 PCT/KR01/00227호에 공지되어 있는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 결합 반응시켜 합성할 수 있다 :
상기에서, R1, R2, R3, R4, W, n 및 R5는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자(바람직하기로는 염소원자)를 나타낸다.
상기 결합반응은 C1∼C3알카놀, 디클로로메탄,N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 또는 물과 같은 적당한 용매 내에서, 과량의 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 사용하여 0 ℃ 내지 실온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며, 산부산물을 처리하기 위하여 유기 3급아민(바람직하기로는 트리에틸아민)의 존재 하에서 수행할 수도 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미디논 유도체는 PCT/KR01/00227호에 공지되어 있는 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 다음 화학식 5, 6 또는 7로 표시되는 화합물과의 에스테르화 반응시켜 합성할 수 있다 :
상기에서, R1, R2, R3, R4, W, n 및 R6은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 하이드록시기 또는 할로겐원자(바람직하기로는 염소원자)를 나타내고, Z는 할로겐원자 또는 하나 또는 그 이상의 니트로기가 치환된 페녹시기를 나타낸다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5, 6(Y=할로겐) 또는 7로 표시되는 화합물의 에스테르화 반응은, 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 내에서 그리고 산부산물을 처리하기 위하여 유기 3급아민(바람직하기로는 트리에틸아민)의 존재하는 조건에서 0 ℃ 내지 실온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며, 필요에 따라4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 촉매의 존재하에서 수행할 수도 있다. 통상적으로 피리딘을 용매로서 사용할 수도 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6(Y=OH)로 표시되는 화합물의 에스테르화 반응은, 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 내에서 1,3-디싸이클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소(EDC)와 같은 적당한 결합제와 과량의 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용하는 조건에서 0 ℃ 내지 실온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며, 필요에 따라 촉매를 사용하는 조건에서 수행할 수도 있다.
또한, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 다음 화학식 8로 표시되는 화합물을 고리화 반응하여 합성할 수 있다 :
상기에서, R1, R2, R3, R4, W 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 고리화 반응은 C1∼C4알카놀 수용액, 물, 할로겐화 탄화수소 또는 아세토니트릴과 같은 적당한 용매 중에서 산 또는 염기 존재하에 50 ℃ 내지 150 ℃의 온도로 가열하므로써 수행된다. 예컨대, 상기한 고리화 반응은 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 수용성 알코올 용매 내에서 수산화나트륨, 칼륨 카보네이트 또는 칼륨tert-부톡사이드와 같은 염기로 처리하므로써 수행된다.
상기 화학식 8로 표시되는 화합물은 다음 화학식 9와 화학식 10으로 표시되는 화합물로부터 합성할 수 있다 :
상기에서, R1, R2, R3, R4, W 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R8은 수소원자 또는 C1∼C4알킬기를 나타낸다.
상기 반응에서는 먼저, 상기 화학식 9로 표시되는 카르복시산 에스테르를 문헌에 공지된 과량의 시약(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)을 사용하여 THF-물 또는 에탄올-물과 같은 용매 존재 하에서 실온 내지 환류 온도에서 반응시켜, 상응하는 카르복시산으로 전환한다. 그런 다음, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물(R8=H)과 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 결합 반응시키며, 상기 결합 반응은 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 내에서 DCC 또는 EDC와 같은 결합제와 과량의 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용하는 조건에서 0 ℃ 내지 실온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며, 필요에 따라 촉매를 사용하는 조건에서 수행할 수도 있다. 통상적으로 피리딘을 용매로서 사용할 수도 있다.
상기 화학식 9로 표시되는 화합물은 다음 화학식 11로 표시되는 화합물을O-알킬화 반응하여 합성할 수 있다 :
상기에서, R8, W 및 n은 각각 상기 화학식 9에서 정의한 바와 같다.
상기O-알킬화 반응은 적당한 용매 내에서 탄산칼륨과 같은 염기가 존재하는 조건에서, 적당한 알킬 할라이드를 사용하여 실온 내지 100 ℃에서 1 ∼ 24시간 동안 수행한다.
또한, 상기 화학식 11로 표시되는 화합물은 다음 화학식 12로 표시되는 화합물과 다음 화학식 13으로 표시되는 화합물을 결합 반응하여 합성할 수 있다.
상기에서, R8및 X는 각각 상기 화학식 9와 화학식 2에서 정의한 바와 같고, W와 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 결합반응은 C1∼C3알카놀, 디클로로메탄 또는 물과 같은 용매 내에서, 과량의 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 사용하여 0 ℃ 내지 실온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며, 산부산물을 처리하기 위하여 유기 3급아민(바람직하기로는 트리에틸아민) 또는 무기염기(탄산칼륨)의 존재 하에서 수행할 수도 있다.
상기 화학식 12로 표시되는 화합물은 다음 화학식 14로 표시되는 화합물의 방향족 고리내에 설포닐 할라이드기를 도입하기 위한 공지 방법으로 합성할 수 있다 :
상기에서, R8은 상기 화학식 9에서 정의한 바와 같다.
방향족 고리내에 설포닐 할라이드기를 도입하기 위한 공지 방법으로서, 예를 들면 할로겐원자가 염소인 경우 클로로설폰산과 0 ℃ 내지 실온에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며, 필요에 따라 티오닐 클로라이드 존재하에서 수행할 수 있다.
상기 화학식 3, 5, 6, 7, 10, 13 및 14로 표시되는 화합물이 상업적으로 시판되지 않을 때에는 손쉽게 입수가 가능한 물질을 출발물질로 하여 문헌에 기재된 방법에 의해 적당한 시약과 반응 조건하에서 간단하게 합성하여 사용할 수 있다.
이상의 제조방법으로부터 합성한 상기 화학식 1 ∼ 4 및, 화학식 8 ∼ 12로 표시되는 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
질소원자와 같은 염기성 부(basic center)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상의 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 적절한 용매 존재 하에서 또는 용매를 사용하지 않는 조건에서 적당한 산으로 자유 염기용액을 처리하는 것으로 수행하며, 얻어진 염은 여과또는 반응용매를 감압 증류하여 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 적당한 방법, 예를 들면 경구, 구강내, 혀밑, 직장내, 질내, 비강내, 국소 또는 비경구(정맥내, 해면체내, 근육내, 피하 및 관내를 포함)의 방법으로 투여될 수 있다.
상술한 바 있는 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 경구, 구강내 또는 혀밑 투여하는 경우, 투여량은 평균 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.1 ∼ 400 ㎎/일이다. 따라서, 일반 성인환자의 경우 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 유효 화합물이 0.05 ∼ 200 ㎎ 함유되도록 정제 또는 캡슐로 제형화하여 하루에 한 번 또는 여러 회에 걸쳐서, 1회의 투여량 또는 여러 번의 투여량으로 복용된다.
비경구 투여를 위한 제형에 있어서는, 유효 화합물은 0.01 ∼ 100 ㎎의 양으로 투여되는데, 실제적으로 의사는 각각의 환자에 대하여 환자의 나이, 몸무게 및 환자의 특성에 따라 가장 적당한 투여량을 결정한다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있으며, 이러한 것은 본 발명의 범주에 속하는 것이다.
사람에게 적용함에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행(standard phamaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 또는 포낭(ovules) 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강내 또는 혀밑 투여될 수 있다.
이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥내, 해면체내, 근육내, 피하 및 관내를 통하여 주사될 수 있다. 또한, 비경구 투여를 위해서는 상기 화합물을 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 부형제가 함유되어 있는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 의약품의 용도로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명에서는 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관 질환, 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료제로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 치료 및 예방 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유한 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 사람을 포함한 포유동물에게 투여하는 것이다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 메틸 3-클로로설포닐-6-하이드록시벤조에이트
SOCl2(156 g, 1.31 mol)과 ClSO3H(460 g, 3.94 mol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 30분 동안 메틸 살리실레이트(200 g, 1.31 mol)를 서서히 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음(2 kg)과 물(3 L)의 혼합물에 천천히 붓고, 그 결과로 생성된 흰색 침전물을 여과하여 모았다. 모아진 고체는 물(3 L)로 씻은 다음, 대기에서 2일 동안 건조한 후 40 ℃ 온도로 2일 동안 진공 건조하여 흰색 고체의 상기 표제화합물(232 g, 93%)을 얻었다.
mp 76.5-77.5 ℃(toluene/hexanes); IR(neat) 1699(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 3.90(s, 3 H, OCH3), 6.93(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3), 7.70(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4), 8.03(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6).
실시예 2. 메틸 2-하이드록시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]벤조에이트
DMF(5 mL)에서 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(27 mg, 0.21 mmol)과 탄산칼륨(33 mg, 0.24 mmol)을 혼합하고, 메틸 3-클로로설포닐-6-하이드록시벤조에이트(50 mg, 0.20 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10 mL)로 씻어주고, 수용액층을 5% MeOH/CH2Cl2(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4) 및 여과하고, 여액은 감압 상태에서 증발 건조하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(실리카겔, 5% MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여흰색 고체의 상기 표제화합물(59 mg, 86%)을 얻었다.
mp 152 ℃(dec.)(CH2Cl2/ether); IR(neat) 1685(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ2.30(br s, 1 H, CH2OH), 2.63(t,J=5.4 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.70(m, 4 H, 2 NCH2), 3.12(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 3.64(t,J=5.4 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.01(s, 3 H, OCH3), 7.12(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3), 7.81(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4), 8.26(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6), 11.26(br s, 1 H, OH); MS(FAB)m/z345(MH+).
실시예 3. 메틸 3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]-6-
n
-프로폭시벤조에이트
DMF(5 mL)에서 메틸 2-하이드록시-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐)벤조에이트(800 mg, 2.32 mmol)와 탄산칼륨(482 mg, 3.49 mmol)을 혼합하고, 1-브로모프로판(253 μL, 2.79 mmol)를 첨가한 다음, 60 ℃에서 밤새동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 건조하고 물(10 mL)로 씻어준 다음, 수용액층은 CH2Cl2(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4) 및 여과하고, 여액은 감압 상태에서 증발 건조하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(실리카겔, 3% MeOH/CHCl3)으로 정제하여 흰색 고체의 상기 표제화합물(309 mg, 80%)을 얻었다.
mp 88-89 ℃(EtOAc/hexanes); IR(neat) 3242(OH), 1741(C=O) cm-1;1HNMR(CDCl3/TMS) δ 1.09(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.84-1.95(m, 2 H, OCH2CH 2CH3), 2.23(br s, 1 H, CH2OH), 2.54(t,J=5.4 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.60(m, 4 H, 2 NCH2), 3.04(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 3.58(t,J=5.4 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 3.91(s, 3 H, OCH3), 4.08(t,J=6.6 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 7.07(d,J=9.0 Hz, 1 H, H-3), 7.82(dd,J=9.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4), 8.15(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6); MS(FAB)m/z387(MH+).
실시예 4. 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
무수 피리딘(4 mL)에 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(100 mg, 0.20 mmol)과 DMAP(12 mg, 0.10 mmol)를 용해시키고, 얼음 중탕을 사용하여 냉각한 다음 아세트산 무수물(93 μL, 0.99 mmol)을 서서히 첨가한 후 20분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 상태에서 증발 건조하였고, 얻어진 잔사는 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)으로 희석한 다음, CH2Cl2(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4) 및 여과하고, 여액은 감압 상태에서 증발 건조하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(실리카겔, 1.5% MeOH/CHCl3)으로 정제하여 흰색 고체의상기 표제화합물(101 mg, 93%)을 얻었다.
mp 191.5-192.5 ℃(CHCl3/ether/hexanes); IR(neat) 3322(NH), 1739(C=O), 1685(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 0.99(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.64(t,J=6.9 Hz, 3 H, OCH2CH 3), 1.67-1.79(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 2.01(s, 3 H, O2CCH3), 2.60(m, 4 H, 2 NCH2), 2.62(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.71(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.11(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.08(s, 3 H, NCH3), 4.12(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.35(q,J=6.9 Hz, 2 H, OCH 2CH3), 6.89(s, 1 H, H-2), 7.12(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.86(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 10.62(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z547(MH+).
실시예 5. 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온 하이드로겐 설페이트
무수 CH2Cl2(4 mL)에 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(62 mg, 0.11 mmol)을 용해시키고, 실온 및 질소기류하에서 10% 황산/THF(70 μL, 0.13 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 무수 에테르(20 mL)에 붓고, 그 결과로 생성된 흰색 침전물을 여과하여 모았다. 모아진 고체는물(30 mL)로 씻고 멤브레인 필터를 사용하여 여과하였고, 여액을 동결건조하여 흰색 고체의 상기 표제화합물(70 mg, 96%)을 얻었다.
IR(neat) 3330(NH), 1739(C=O), 1685(C=O) cm-1;1H NMR(DMSO-d 6) δ 0.93(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.37(t,J=6.9 Hz, 3 H, OCH2CH 3), 1.58-1.70(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 2.03(s, 3 H, O2CCH3), 2.58(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 2.57-2.78(m, 2 H, 2 SO2NCHax), 3.13-4.18(m, 8 H, 2 SO2NCHeq, 2 H+NCH ax, 2 H+NCH eq, and NCH 2CH2O), 3.99(s, 3 H, NCH3), 4.24(q,J=6.9 Hz, 2 H, OCH 2CH3), 4.19-4.32(m, 2 H, NCH2CH 2O), 7.24(s, 1 H, H-2), 7.43(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.87(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 7.96(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6').
실시예 6. 2-{5-[4-(3-아세톡시프로필)피페라진-1-일 설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
상기 실시예 4의 제조방법에 의하되, 다만 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 대신하여 2-{2-에톡시-5-[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 90%; mp 157-158.5 ℃(CH2Cl2/EtOAc/hexanes); IR(neat) 3334(NH), 1737(C=O), 1677(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 0.99(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.64(t,J=6.9 Hz, 3 H, OCH2CH 3), 1.66-1.80(m, 4 H, CH2CH 2CH3and CH2CH 2CH2O), 2.00(s, 3 H, O2CCH3), 2.40(t,J=6.9 Hz, 2 H, NCH 2CH2CH2), 2.52(m, 4 H, 2 NCH2), 2.71(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.09(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.04(t,J=6.6 Hz, 2 H, CH2CH2CH 2O), 4.08(s, 3 H, NCH3), 4.36(q,J=6.9 Hz, 2 H, OCH 2CH3), 6.88(s, 1 H, H-2), 7.13(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.87(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 10.63(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z560(MH+).
실시예 7. 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-5-에틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
(방법 A)
에탄올(5 mL)에서 2-(5-클로로설포닐-2-n-프로폭시페닐)-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(100 mg, 0.24 mmol)과 1-(2-아세톡시에틸)피페라진 이염화수소(72 mg, 0.29 mmol)를 혼합하고, Et3N(204 μL, 1.46 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 상태에서 증발 건조하였고, 얻어진 잔사를 MPLC(실리카겔, 2% MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 상기 표제화합물(114 mg, 86%)을 얻었다.
mp 139-140 ℃(EtOAc/hexanes); IR(neat) 3323(NH), 1737(C=O), 1686(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 1.00(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1.19(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.48(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.68-1.81(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 1.99-2.10(m, 2 H, OCH2CH 2CH3), 2.01(s, 3 H, O2CCH3), 2.60(m, 4 H, 2 NCH2), 2.62(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.72(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.11(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.12(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.24(t,J=6.3 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.45(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 6.97(s, 1 H, H-2), 7.13(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.89(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 10.69(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z574(MH+).
(방법 B)
상기 실시예 4의 제조방법에 의하되, 다만 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 대신하여 5-에틸-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 72%
실시예 8. 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-5-에틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온 하이드로겐 설페이트
상기 실시예 5의 제조방법에 의하되, 다만 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/THF을 대신하여 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/EtOH을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 99%; IR(neat) 1716(C=O), 1645(C=O) cm-1;1H NMR(DMSO-d 6) δ 0.93(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 0.97(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.58-1.82(m, 4 H, CH2CH 2CH3and OCH2CH 2CH3), 2.04(s, 3 H, O2CCH3), 2.58(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 2.62-2.82(m, 2 H, 2 SO2NCHax), 3.15-3.88(m, 8 H, NCH 2CH2O, 2 SO2NCHeq, 2 H+NCH ax, and 2 H+NCH eq), 4.15(t,J=6.3 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.29(br t,J=4.8 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.38(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 7.36(s, 1 H, H-2), 7.44(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.88(dd,J=8.7 Hz,2.4 Hz, 1 H, H-4'), 7.98(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6').
실시예 9. 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-5-에틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온 염화수소
상기 실시예 5의 제조방법에 의하되, 다만 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/THF을 대신하여 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 1M HCl/에테르를 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 95%; IR(neat) 1738(C=O), 1683(C=O) cm-1;1H NMR(DMSO-d 6) δ 0.93(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 0.96(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.57-1.81(m, 4 H, CH2CH 2CH3and OCH2CH 2CH3), 2.04(s, 3 H, O2CCH3), 2.59(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 2.82-2.96(m, 2 H, 2 SO2NCHax), 3.14-3.31(m, 2 H, 2 SO2NCHeq), 3.36-3.47(m, 2 H, NCH 2CH2O), 3.49-3.63(m, 2 H, 2 H+NCH ax), 3.73-3.85(m, 2 H, 2 H+NCH eq), 4.15(t,J=6.3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4.32-4.40(m, 2 H, NCH2CH 2O), 4.38(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 7.36(s, 1 H, H-2), 7.44(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.88(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.01(d,J=2.4 Hz, 1 H,H-6').
실시예 10. 5-에틸-2-{5-[4-(2-프로피오닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
상기 실시예 4의 제조방법에 의하되, 다만 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 아세트산 무수물을 대신하여 5-에틸-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 프로피온산 무수물을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 96%; mp 126.5-127.5 ℃(EtOAc/hexanes); IR(neat) 3324(NH), 1733(C=O), 1686(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 1.00(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.09(t,J=7.5 Hz, 3 H, O2CCH2CH 3), 1.19(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.48(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.68-1.81(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 1.99-2.10(m, 2 H, OCH2CH 2CH3), 2.28(q,J=7.2 Hz, 2 H, O2CCH2), 2.60(m, 4 H, 2 NCH2), 2.62(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.72(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.10(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.13(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.24(t,J=6.3 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.45(q,J=7.2 Hz,2 H, NCH 2CH3), 6.97(s, 1 H, H-2), 7.13(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.89(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 10.69(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z588(MH+).
실시예 11. 5-에틸-2-{5-[4-(2-프로피오닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온 하이드로겐 설페이트
상기 실시예 5의 제조방법에 의하되, 다만 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/THF를 대신하여 5-에틸-2-{5-[4-(2-프로피오닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/EtOH을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 97%; IR(neat) 1707(C=O), 1641(C=O) cm-1;1H NMR(DMSO-d 6) δ 0.93(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 0.96(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.02(t,J=7.5 Hz, 3 H, O2CCH2CH 3), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.57-1.81(m, 4 H, CH2CH 2CH3and OCH2CH 2CH3), 2.34(q,J=7.5 Hz, 2 H, O2CCH 2CH3), 2.58(t,J=7.5 Hz, 2 H,CH 2CH2CH3), 2.62-2.78(m, 2 H, 2 SO2NCHax), 3.18-3.35(m, 2 H, 2 SO2NCHeq), 3.42-3.50(m, 2 H, NCH 2CH2O), 3.52-3.86(m, 4 H, 2 H+NCH axand 2 H+NCH eq), 4.15(t,J=6.3 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.31(m, 2 H, NCH2CH 2O), 4.38(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 7.38(s, 1 H, H-2), 7.46(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.90(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.00(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6').
실시예 12. 2-{5-[4-(2-부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-5-에틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
상기 실시예 4의 제조방법에 의하되, 다만 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 아세트산 무수물을 대신하여 5-에틸-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 부티르산 무수물을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 91%; mp 71.5-73 ℃(ether/hexanes); IR(neat) 3324(NH), 1737(C=O), 1673(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 0.89(t,J=7.5 Hz, 3 H, O2CCH2CH2CH 3), 1.00(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.19(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.48(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.53-1.66(m, 2 H, O2CCH2CH 2CH3), 1.68-1.81(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 1.97-2.12(m, 2 H, OCH2CH 2CH3), 2.24(t,J=7.5 Hz, 2 H, O2CCH2), 2.60(m, 4 H, 2 NCH2), 2.61(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.72(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.10(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.13(t,J=6.0 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.24(t,J=6.6 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.46(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 6.97(s, 1 H, H-2), 7.13(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.7 Hz, 1 H, H-4'), 8.89(d,J=2.7 Hz, 1 H, H-6'), 10.69(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z602(MH+).
실시예 13. 2-{5-[4-(2-부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-5-에틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온 하이드로겐 설페이트
상기 실시예 5의 제조방법에 의하되, 다만 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/THF를 대신하여 2-{5-[4-(2-부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/EtOH을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 82%; IR(neat) 1741(C=O), 1677(C=O) cm-1;1H NMR(DMSO-d 6) δ 0.88(t,J=7.5 Hz, 3 H, O2CCH2CH2CH 3), 0.93(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 0.97(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.48-1.82(m, 6 H, O2CCH2CH 2CH3, CH2CH2CH3, and OCH2CH 2CH3), 2.31(t,J=7.2 Hz, 2 H, O2CCH 2CH2CH3), 2.58(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 2.53-2.78(m, 2 H, 2 SO2NCHax), 3.14-3.37(m, 2 H, 2 SO22CHeq), 3.38-3.49(m, 2 H, NCH 2CH2O), 3.50-3.66(m, 2 H, 2 H+NCH ax), 3.67-3.90(m, 2 H, 2 H+NCH eq), 4.15(t,J=6.5 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.30(m, 2 H, NCH2CH 2O), 4.38(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 7.34(s, 1 H, H-2), 7.44(d,J=9.0 Hz, 1 H, H-3'), 7.87(dd,J=9.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 7.98(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 9.37(br s, 1 H, NH+), 11.78(br s, 1 H, NH).
실시예 14. 5-에틸-2-{5-[4-(2-이소부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
상기 실시예 4의 제조방법에 의하되, 다만 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 아세트산 무수물을 대신하여 5-에틸-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 이소부티르산 무수물을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 94%; mp 88-89 ℃(ether/hexanes); IR(neat) 3325(NH), 1731(C=O), 1686(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 1.00(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.11(d,J=6.9 Hz, 6 H, CH(CH 3)2), 1.19(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.48(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.68-1.80(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 1.99-2.10(m, 2 H, OCH2CH 2CH3), 2.43-2.56(m, 1 H, O2CCH), 2.61(m, 4 H, 2 NCH2), 2.62(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.72(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.09(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.12(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.24(t,J=6.6 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.45(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 6.97(s, 1 H, H-2), 7.13(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.89(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 10.69(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z602(MH+).
실시예 15. 5-에틸-2-{5-[4-(2-이소부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온 하이드로겐 설페이트
상기 실시예 5의 제조방법에 의하되, 다만 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/THF를 대신하여 5-에틸-2-{5-[4-(2-이소부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/EtOH을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 99%; IR(neat) 1739(C=O), 1683(C=O) cm-1;1H NMR(DMSO-d 6) δ 0.93(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 0.97(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.09(d,J=6.9 Hz, 6 H, CH(CH 3)2), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.58-1.82(m, 4 H, CH2CH 2CH3and OCH2CH 2CH3), 2.53-2.78(m, 5 H, O2CCH, CH 2CH2CH3, and 2 SO2NCHax), 3.17-3.38(m, 2 H, 2 SO2NCHeq), 3.42-3.51(m, 2 H, NCH 2CH2O), 3.52-3.66(m, 2 H, 2 H+NCH ax), 3.71-3.88(m, 2 H, 2 H+NCH eq), 4.15(t,J=6.3 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.30(m, 2 H, NCH2CH 2O), 4.38(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 7.35(s, 1 H, H-2), 7.45(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.88(dd,J=8.7 Hz, 2.7 Hz, 1 H, H-4'), 7.98(d,J=2.7 Hz, 1 H, H-6'), 9.41(br s, 1 H, NH+).
실시예 16. 2-{5-[4-(2-벤조일옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-5-에틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
상기 실시예 4의 제조방법에 의하되, 다만 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 아세트산 무수물을 대신하여 5-에틸-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 벤조산 무수물을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 99%; mp 78-79 ℃(EtOAc/ether); IR(neat) 3338(NH), 1722(C=O), 1659(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 0.99(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.19(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.48(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.67-1.80(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 1.98-2.10(m, 2 H, OCH2CH 2CH3), 2.68(m, 4 H, 2 NCH2), 2.71(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 2.77(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 3.11(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.23(t,J=6.6 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.38(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.45(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 6.96(s, 1 H, H-2), 7.13(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.38-7.43(m, 2 H, 2 Ph-H), 7.51-7.56(m, 1 H, Ph-H), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 7.96-7.98(m, 2 H, 2 Ph-H), 8.89(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 10.68(br s, 1 H,NH); MS(FAB)m/z636(MH+).
실시예 17. 2-{5-[4-(2-에톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-5-에틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
피리딘(10 mL)에 5-에틸-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(300 mg, 0.56 mmol), 에틸 4-니트로페닐카르보네이트(131 mg, 0.62 mmol), 및DMAP(14 mg, 0.11 mmol)를 첨가하여 혼합한 후 80∼90 ℃에서 밤새동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 상태에서 증발 건조하였고, 얻어진 잔사는 MPLC(실리카겔, 3% MeOH/EtOAc)으로 정제하여 흰색 고체로서 상기 표제화합물(198 mg, 58%)을 얻었다.
mp 135-136 ℃(EtOAc/ether); IR(neat) 3330(NH), 1744(C=O), 1688(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 1.00(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.19(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.25(t,J=7.2 Hz, 3 H, OCO2CH2CH 3), 1.48(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 1.68-1.81(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 1.99-2.11(m, 2 H, OCH2CH 2CH3), 2.61(m, 4 H, 2 NCH2), 2.65(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.72(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.10(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.13(q,J=7.2 Hz, 2 H, OCO2CH 2CH3), 4.17(t,J=5.7 Hz,2 H, NCH2CH 2O), 4.25(t,J=6.6 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.45(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 6.97(s, 1 H, H-2), 7.13(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.89(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 10.69(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z604(MH+).
실시예 18. 2-{5-[4-(2-에톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-5-에틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온 하이드로겐 설페이트
상기 실시예 5의 제조방법에 의하되, 다만 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/THF를 대신하여 2-{5-[4-(2-에톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 10% 황산/EtOH을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 97%; IR(neat) 1748(C=O), 1719(C=O) cm-1;1H NMR(DMSO-d 6) δ 0.92(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3 H, OCO2CH2CH 3), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.57-1.80(m, 4 H, CH2CH 2CH3andOCH2CH 2CH3), 2.58(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 2.62-2.81(m, 2 H, 2 SO2NCHax), 3.17-3.37(m, 2 H, 2 SO2NCHeq), 3.45-3.88(m, 6 H, NCH 2CH2O, 2 H+NCH axand 2 H+NCH eq), 4.09-4.20(m, 4 H, OCO2CH 2CH3and OCH 2CH2CH3), 4.33-4.45(m, 4 H, NCH 2CH3and NCH2CH 2O), 7.42(s, 1 H, H-2), 7.47(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.92(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-4'), 8.02(s, 1 H, H-6').
실시예 19. 2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
상기 실시예 4의 제조방법에 의하되, 다만 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 대신하여 5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 80%; mp 134-135 ℃(EtOAc/hexanes); IR(neat) 3319(NH), 1740(C=O), 1689(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 1.20(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.49(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 2.00-2.23(m, 4 H, CH2CH 2CH3and CH2CH 2CH2F), 2.01(s, 3 H, O2CCH3), 2.60(m, 4 H, 2 NCH2), 2.62(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.87(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH2F), 3.10(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.12(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.25(t,J=6.3 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 4.46(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 4.52(dt,J=47.1 Hz, 5.7 Hz, 2 H, CH2CH2CH 2F), 7.00(s, 1 H, H-2), 7.14(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.81(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.88(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 10.73(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z592(MH+).
실시예 20. 2-{5-[4-(2-(
N
-(
tert
-부톡시카르보닐)-L-발리닐)옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
CH2Cl2(10 mL)에 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(200 mg, 0.40 mmol),N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린(172 mg, 0.79 mmol), 및 DMAP(10 mg, 0.08 mmol)를 첨가 혼합하고, EDC(114 mg, 0.59 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 묽은 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)으로 세척하고, 수용액층은 CH2Cl2(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4) 및 여과하고, 여액은 감압 상태에서 증발 건조하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(실리카겔, 1.5% MeOH/CHCl3)으로 정제하여 엷은 노란색 고체의 상기 표제화합물(258 mg, 92%)을 얻었다.
mp 166.5 ℃(dec)(EtOAc/ether/hexanes); IR(neat) 3333(NH), 1722(C=O), 1677(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 0.81(d,J=6.9 Hz, 3 H, CHCH 3), 0.89(d,J=6.9 Hz, 3 H, CHCH 3), 1.00(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.41(s, 9 H, 3 CH3), 1.64(t,J=6.9 Hz, 3 H, OCH2CH 3), 1.66-1.80(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 1.98-2.11(m, 1 H, CHCH3), 2.57(m, 4 H, 2 NCH2), 2.62(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.71(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.09(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.08(s, 3 H, NCH3), 4.15(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.18-4.29(m, 1 H, COCH), 4.36(q,J=6.9 Hz, 2 H, OCH 2CH3), 4.94(br d,J=9.3 Hz, 1 H, NHBoc), 6.88(s, 1 H, H-2), 7.13(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H, H-4'), 8.87(d,J=2.4 Hz, 1 H, H-6'), 10.64(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z704(MH+).
실시예 21. 2-{2-에톡시-5-[4-(2-(L-발리닐)옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온 이염화수소
CH2Cl2(5 mL)에 2-{5-[4-(2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리닐)옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(150 mg, 0.21 mmol)를 용해시키고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산(49 μL, 6.39 mmol)을 서서히 첨가한 후 실온에서 밤새동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 상태에서 증발 건조하였다. 얻어진 잔사를 THF(2 mL)에 녹이고, 6 N HCl 수용액(89 μL, 0.53 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 상태에서 증발 건조하고, 얻어진 잔사를 MeOH/에테르를 사용하여 재결정하여 흰색 결정의 화합물(137 mg, 95%)을 얻었다. 얻어진 결정을 물(20 mL)에 녹이고, 멤브레인 필터(0.45 μL)를 사용하여 여과하였고, 여액을 동결 건조하여 흰색 고체의 상기 표제화합물을 얻었다.
IR(neat) 3339(NH), 1755(C=O), 1680(C=O) cm-1;1H NMR(DMSO-d 6) δ 0.94(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 0.96(d,J=7.2 Hz, 3 H, CHCH 3), 0.99(d,J=6.9 Hz, 3 H, CHCH 3), 1.37(t,J=6.9 Hz, 3 H, OCH2CH 3), 1.59-1.71(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 2.14-2.28(m, 1 H, CHCH3), 2.59(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 2.91-3.16(m, 2 H, 2 SO2NCHax), 3.04-3.92(m, 9 H, 2 SO2NCHeq, NCH 2CH2O, 2 H+NCH ax, 2 H+NCH eq, COCH), 3.99(s, 3 H, NCH3), 4.25(q,J=6.9 Hz, 2 H, OCH 2CH3), 4.42-4.61(m, 2 H, NCH2CH 2O), 7.22(s, 1 H, H-2), 7.41(d,J=9.0 Hz, 1 H, H-3'), 7.87(dd,J=9.0 Hz, 2.7 Hz, 1 H, H-4'), 8.03(d,J=2.7 Hz, 1 H, H-6'), 8.67(br s, 2 H, 2 H+); MS(FAB)m/z604(MH+-2 HCl).
실시예 22. 2-{5-[4-(3-(
N
-(
tert
-부톡시카르보닐)-L-발리닐)옥시프로필)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
상기 실시예 20의 제조방법에 의하되, 다만 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 대신하여 2-{2-에톡시-5-[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 80%; mp 132-134 ℃(EtOAc/ether/hexanes); IR(neat) 3329(NH), 1749(C=O), 1681(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 0.85(d,J=6.6 Hz, 3 H, CHCH3), 0.92(d,J=6.9 Hz, 3 H, CHCH 3), 0.99(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.42(s, 9 H, 3 CH3), 1.64(t,J=6.9 Hz, 3 H, OCH2CH 3), 1.69-1.82(m, 4 H, CH2CH 2CH3and CH2CH 2CH2O), 2.01-2.14(m, 1 H, CHCH3), 2.41(t,J=6.6 Hz, 2 H, CH 2CH2CH2O), 2.52(m, 4 H, 2 NCH2), 2.71(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.08(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 4.08(s, 3 H, NCH3), 4.11(t,J=6.6 Hz, 2 H, CH2CH2CH 2O), 4.10-4.20(m, 1 H, COCH), 4.36(q,J=6.9 Hz, 2 H, OCH 2CH3), 4.95(br d,J=9.0 Hz, 1 H, NHBoc), 6.88(s, 1 H, H-2),7.13(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.7 Hz, 1 H, H-4'), 8.87(d,J=2.7 Hz, 1 H, H-6'), 10.61(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z717(MH+).
실시예 23. 2-{2-에톡시-5-[4-(3-(L-발리닐)옥시프로필)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온 이염화수소
상기 실시예 21의 제조방법에 의하되, 다만 2-{5-[4-(2-(N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리닐)옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 대신하여 2-{5-[4-(3-(N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리닐)옥시프로필)피페라진-1-일설포닐]-2-에톡시페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 98%; IR(neat) 3332(NH), 1739(C=O), 1678(C=O) cm-1;1H NMR(DMSO-d 6) δ 0.93(t,J=7.5 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 0.95(d,J=7.2 Hz, 3 H, CHCH 3), 0.98(d,J=6.6 Hz, 3 H, CHCH 3), 1.36(t,J=6.9 Hz, 3 H, OCH2CH 3), 1.57-1.70(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 2.01-2.25(m, 3 H, CH2CH 2CH2O and CHCH3), 2.59(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 2.82-2.96(m, 2 H, 2 SO2NCHax), 3.10-3.32(m, 4 H, 2 SO2NCHeqand CH 2CH2CH2O), 3.50-3.62(m, 2 H, 2 H+NCH ax), 3.76-3.88(m, 3 H, 2 H+NCH eqand COCH), 3.99(s, 3H, NCH3), 4.23(t,J=7.2 Hz, 2 H, CH2CH2CH 2O), 4.24(q,J=6.9 Hz, 2 H, OCH 2CH3), 7.26(s, 1 H, H-2), 7.42(d,J=9.0 Hz, 1 H, H-3'), 7.88(dd,J=9.0 Hz, 2.7 Hz, 1 H, H-4'), 8.00(d,J=2.7 Hz, 1 H, H-6'), 8.67(br s, 2 H, 2 H+); MS(FAB)m/z617(MH+-2 HCl).
실시예 24. 5-에틸-2-{5-[4-(2-페닐아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-
n
-프로폭시페닐}-7-
n
-프로필-3,5-디하이드로-4
H
-피롤로[3,2-
d
]피리미딘-4-온
상기 실시예 20의 제조방법에 의하되, 다만 2-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]페닐}-5-메틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린을 대신하여 5-에틸-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 페닐아세트산을 사용하여 상기 표제화합물을 제조하였다.
수율 96%; IR(neat) 3331(NH), 1735(C=O), 1665(C=O) cm-1;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 1.00(t,J=7.2 Hz, 3 H, CH2CH2CH 3), 1.20(t,J=7.5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH 3), 1.48(t,J=7.2 Hz, 3 H, NCH2CH 3), 1.69-1.81(m, 2 H, CH2CH 2CH3), 1.99-2.11(m, 2 H, OCH2CH 2CH3), 2.51(m, 4 H, 2 NCH2), 2.58(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH 2CH2O), 2.73(t,J=7.5 Hz, 2 H, CH 2CH2CH3), 3.02(m, 4 H, 2 SO2NCH2), 3.57(s, 2 H, O2CCH2), 4.14(t,J=5.7 Hz, 2 H, NCH2CH 2O), 4.25(t,J=6.6 Hz, 2 H, OCH 2CH2CH3), 4.46(q,J=7.2 Hz, 2 H, NCH 2CH3), 6.97(s, 1 H, H-2), 7.14(d,J=8.7 Hz, 1 H, H-3'), 7.17-7.25(m, 5 H, 5 Ph-H), 7.80(dd,J=8.7 Hz, 2.7 Hz, 1 H, H-4'), 8.90(d,J=2.7 Hz, 1 H, H-6'), 10.71(br s, 1 H, NH); MS(FAB)m/z650(MH+).
실시예 25. : 정제의 생산(직접 가압)
| 활성성분 | 5.0 ㎎/tablet |
| 락토스 | 14.1 ㎎/tablet |
| Crospovidone USNF | 0.8 ㎎/tablet |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.1 ㎎/tablet |
| 총 무게 | 20 ㎎/tablet |
활성성분을 체로 친 후 부형제와 함께 섞고, 이 혼합물을 가압하여 정제로 만들었다. 다른 방법으로, 활성성분과 락토스를 물에 녹여 동결건조시키고, 건조 혼합물을 부형제와 함께 섞은 후 가압하여 정제로 만들었다.
실시예 26. 정제의 생산(습식 조립)
| 활성성분 | 5.0 ㎎/tablet |
| 폴리솔베이트 80 | 0.3 ㎎/tablet |
| 락토스 | 16.0 ㎎/tablet |
| 녹말 | 4.0 ㎎/tablet |
| 콜로이달 실리콘 디옥사이드 | 2.7 ㎎/tablet |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.0 ㎎/tablet |
| 총 무게 | 30 ㎎/tablet |
활성성분을 체로 친 후 락토스, 녹말과 섞었다. 폴리솔베이트 80을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음 분말을 미립화하였다. 건조후에, 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트와 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
실시예 27. 분말과 캡슐제의 생산
| 활성성분 | 5.0 ㎎/capsule |
| 락토스 | 14.8 ㎎/capsule |
| 폴리비닐 피롤리돈 | 10.0 ㎎/capsule |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.2 ㎎/capsule |
| 총 무게 | 30 ㎎/capsule |
활성성분을 체로 친 다음 부형제와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 28 : 생물화적 활성 시험
Hidaka 등에 의해 제안된 방법[Biochim. Biophys. Acta.,429: 485∼497, 1976]을 근간으로 하고 약간의 변형된 방법으로 토끼 혈소판 PDE V를 준비하였다.
헤파린으로 처리한 혈액 시료를 원심분리(360 g)하여 PRP(platelet-rich plasma)를 준비하였고, PRP를 원심분리(1,200 g)하여 혈소판을 분리하였다. 혈소판은 균질화용 완충액(50 mM 트리스-HCl 완충액 함유하는 1 mM MgCl2, pH 7.4)과 혼합한 후 초음파 분해(30 sec/1 mL)하여 혈소판 균질액을 제조하였다. 혈소판 균질액은 4 ℃에서 40,000×g 으로 2시간동안 원심분리하였다. DEAE-셀룰로오스 컬럼(20 mL bed volume, Sigma)은 평형완충액(50 mM 트리스-아세테이트 함유하는 3.75 mM 2-머캅토에탄올, pH 6.0)으로 미리 흘려주어 예비 평형화하는 과정을수행한 후에, 상층액을 충전하고 평형완충액 60 mL를 다시 흘려주었다. 연속 기울기 농도가 0 내지 600 mM 되도록 아세트산나트륨/평형완충액(총부피 60 mL)을 제조하여 PDE 동질효소를 용해시켰다. 1.0 mL씩 분획 수집하였다. 60 mL/h의 흐름속도로 이온교환 크로마토그래피에 통과시켰다. cAMP 및 cGMP에 대한 PDE 활성을 아래 방법으로 측정하였으며, 측정하고자 하는 분획물은 활성 테스트하기 전까지는 -80 ℃에서 보관 저장하였다.
싸이클릭 뉴클레오티드 PDE V 활성은 PDE SPA 분석 키트(Amersham Pharmacia biotech, UK)를 사용하여 측정하였다. PDE V(10 μL), [3H]-cGMP(5 μCi/mL), 소혈청 알부민(0.5 mg/mL) 및 MgCl2(5 mM)가 함유되어 있는 트리스-HCl 완충액(15 mM, pH 7.5)에 각 시험 물질(총부피 100 μL)을 투입하였다. PDE V가 첨가됨으로써 반응은 시작되었다. 각 시료는 30 ℃ 항온조에서 30 분동안 보관한 후 SPA 비드(50 μL)를 투입하여 반응을 종료시켰다. 시험관을 20 분동안 정치시킨 후, 섬광계수기(Tri-carb 1500, Packard, USA)를 사용하여 측정하였다. PDE V 활성 억제 정도를 알아보기 위하여, 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 후 증류수로 희석시켜 최종 DMSO 농도가 최소한 0.2%(v/v)가 되도록 하였다. 모든 억제 시험은 cGMP 가수분해율이 15%를 초과하지 않는 조건하에서 수행하였다. GMP의 생성량은 시간 및 효소량에 의존하여 선형적으로 비례하여 증가하였다.
다음 표 1은 본 발명에 따른 화합물의 cGMP PDE 5 억제에 대한in vitro시험 결과이다.
| 시험물질 | IC50(nM) |
| 실시예 7 | 2.84 |
| 실시예 10 | 5.73 |
| 실시예 12 | 8.87 |
| 실시예 14 | 8.80 |
| 실시예 16 | 14.4 |
| 실시예 17 | 7.65 |
| 실시예 19 | 1.48 |
| 실시예 24 | 8.68 |
실시예 29:
안정성 시험
본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행한 결과, 경구 투여량 10 ㎎/㎏ 까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없으며, 경구 투여량 100 ㎎/㎏ 까지는 사망이 전혀 없었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 화합물은 선택적인 PDE V 활성억제활성이 우수하여 cGMP의 수준을 상승시키고, 이로 인하여 내피-유도된 이완 인자(EDRF), 니트로혈관확장, 심방 나트륨배설촉진 인자(ANF), 뇌 나트륨배설촉진 펩티드(BNP), C-형 나트륨배설촉진 펩티드(CNP), 및 브라디키닌(bradykinin), 아세틸콜린, 5-HT1과 같은 내피의존 이완제의 효과가 강화될 뿐만 아니라, 혈관확장, 항혈관경련, 항혈소판, 항호중성, 나트륨배설촉진, 이뇨 활성이 강하게 나타나게 된다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료에 매우 유용하다.
Claims (11)
- 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 이의 용매화물 :상기 화학식 1에서,R1은 수소원자; 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환 또는 비치환된 C1∼C3알킬기를 나타내고;R2는 수소원자; 할로겐원자; 하이드록시기, 및 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 C1∼C6알킬기를 나타내고;R3은 수소원자; 하이드록시기, C1∼C3알콕시기, 및 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 C1∼C6알킬기; C3∼C6싸이클로알킬기; C2∼C6알케닐기; 또는 C2∼C6알키닐기를 나타내고;R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환 또는비치환된 C1∼C6알킬기; C2∼C6알케닐기; C2∼C6알키닐기; 또는 C3∼C6싸이클로알킬기를 나타내고;W는 N 또는 CH를 나타내고;n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;R5는 COR6, COOR6, 또는 COCH(R7)NH2를 나타내고;R6는 할로겐원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, OH, NH2, NO2, CN, COOH, C1∼C4아미노알킬기, C1∼C4알킬아미노기, C1∼C4아실기, C1∼C4아실아미노기, C1∼C4알킬티오기, C1∼C4퍼플루오로알킬기, C1∼C4퍼플루오로알콕시기, 및 C1∼C4알콕시카르보닐기 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기 또는 방향족 헤테로싸이클기; 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, C1∼C4알콕시, OH, NH2, NO2, CN, COOH, C1∼C4아미노알킬기, C1∼C4알킬아미노기, C1∼C4아실기, C1∼C4아실아미노기, C1∼C4알킬티오기, C1∼C4퍼플루오로알킬기, C1∼C4퍼플루오로알콕시기, C1∼C4알콕시카르보닐기, 페닐기 및 방향족 헤테로싸이클기 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환 또는 비치환된 C1∼C16알킬기, C2∼C16알케닐기 또는 C2∼C16알키닐기를 나타내고, 이때 페닐기 및 방향족 헤테로싸이클기는 할로겐원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, OH, NH2, NO2, CN, COOH, C1∼C4아미노알킬기, C1∼C4알킬아미노기, C1∼C4아실기, C1∼C4아실아미노기, C1∼C4알킬티오기, C1∼C4퍼플루오로알킬기, C1∼C4퍼플루오로알콕시기 및 C1∼C4알콕시카르보닐기 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있고;R7은 천연 아미노산 잔기를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은R1은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기; R2는 수소원자, 메틸기 또는 할로겐원자; R3은 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환 또는 비치환된 C1∼C4알킬기; R4는 에틸기,n-프로필기 또는 알릴기; W는 N; n은 1 내지 6의 정수; R5는 COR6또는 COOR6; R6은 C1∼C4알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은R1은 메틸기 또는 에틸기; R2는 수소원자; R3은 에틸기, 2-플루오로에틸기,n-프로필기 또는 3-플루오로프로필기; R4는 에틸기 또는n-프로필기; W는 N; n은 2내지 4의 정수; R5는 COR6또는 COOR6; R6은 C1∼C4알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-2-{5-[4-(2-프로피오닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;2-{5-[4-(2-부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-2-{5-[4-(2-이소부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-2-{5-[4-(2-메톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;2-{5-[4-(2-에톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-2-{5-[4-(2-n-프로폭시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-2-{5-[4-(2-이소프로폭시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;2-{5-[4-(2-n-부톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-n-프로필-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;2-{5-[4-(2-아세톡시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-프로피오닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;2-{5-[4-(2-부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-이소부티릴옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-메톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;2-{5-[4-(2-에톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-n-프로폭시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-2-{5-[4-(2-이소프로폭시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;2-{5-[4-(2-n-부톡시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-5-에틸-7-(3-플루오로프로필)-3,5-디하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;또는 상기 화합물들의 생리학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(수화물)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 상기 청구항 1 내지 4에 예시된 화학식 1로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체가 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태, 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환의 치료를 목적으로 하는 것임을 특징으로 하는 상기 청구항 1 내지 5에서 예시한 바와 같은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 또는 이의 용매화물, 또는 약제조성물.
- 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태, 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환의 치료를 목적으로 하는 의약물 제조에 사용되는 것임을 특징으로 하는 상기 청구항 1 내지 5에서 예시한 바와 같은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 또는 이의 용매화물, 또는 약제조성물의 용도.
- 상기 청구항 1 내지 5에서 예시한 바와 같은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 또는 이의 용매화물, 또는 약제조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에 투여하여 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태, 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
- 다음 화학식 8로 표시되는 화합물 :상기에서, R1, R2, R3, R4, W 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
- 다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 결합 반응시켜 합성하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법 :상기에서, R1, R2, R3, R4, W, n 및 R5는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
- 다음 화학식 4로 표시되는 화합물과, 다음 화학식 5, 6 또는 7로 표시되는 화합물과 에스테르화 반응시켜 합성하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법 :상기에서, R1, R2, R3, R4, W, n 및 R6은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, Y는 하이드록시기 또는 할로겐원자를 나타내고, Z는 할로겐원자 또는 하나 또는 그 이상의 니트로기가 치환된 페녹시기를 나타낸다.
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