KR100324911B1 - 피라졸로피리미디논 유도체와 이의 제조방법그리고 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PDE V 활성억제 효과가 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 이의 제조방법 그리고 이의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : X, n, R1, R2, R3및 R4은 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 PDE V 활성억제 효과가 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 이의 제조방법 그리고 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 :
X는 질소원자; 또는 메틴(CH)기를 나타내고;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
R1은 수소원자; 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환되거나 치환되지않은 C1∼C3알킬기; 또는 C3∼C6싸이클로알킬기를 나타내고;
R2는 수소원자; 수산기, C1∼C3알콕시기, C3∼C6싸이클로알킬기, 및 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C6알킬기; C3∼C6싸이클로알킬기; C2∼C6알케닐기; 또는 C2∼C6알키닐기를 나타내고;
R3는 C3∼C6싸이클로알킬기, 및 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C6알킬기; C2∼C6알케닐기; C2∼C6알키닐기; 또는 C3∼C6싸이클로알킬기를 나타내고;
R4는 수산기, 하나 또는 그 이상의 플루오로원자, 및 질소원자를 포함하는 헤테로싸이클릭 링(이때, 헤테로싸이클릭 링은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 피롤, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘 및 피라진 중에서 선택된 것으로 질소원자가 직접 C1∼C4알킬기에 결합되어 있지 않음) 중에서 선택된 치환체로 치환된거나 치환되지 않은 C1∼C4알킬기; 또는 (C1∼C5알킬)NR5R6를 나타내고;
R5및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; C1∼C4알킬기; C3∼C6싸이클로알킬기; 또는 질소원자와 함께 서로 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진,몰포린, 피롤, 및 이미다졸 중에서 선택된 헤테로지방족 링 또는 헤테로방향족 링을 형성할 수 있으며, 이러한 링(ring)은 C1∼C3알킬기, C1∼C3알콕시기, 수산기, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 관련한 선행 특허로는 유럽공개특허 제0463756호와 제0526004호 및 국제공개특허 제94/28902호가 있다. 관련 선행발명중, 유럽공개특허 제0463756호와 제0526004호에서는 싸이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 특이 포스포디에스테라제(cGMP specific PDE; PDE V) 억제제로서 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하고 있고, 이는 협심증, 고혈압 및 심부전 등과 같은 심혈관계 질환의 치료제로서 유용한 것으로 공지되어 있다. 그리고, 국제공개특허 제94/28902호에서는 상기 물질을 임포텐스 치료제로 사용하고 있다.
또한, 최근에 본 발명자들은 PDE V 억제제로서 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 유도체를 특허출원한 바 있다[대한민국특허출원 제98-60436호]. 이들 화합물중에서, 다음 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체의 경우in vitro시험에서는 매우 강력하고 선택적인 PDE V 억제활성을 보이지만, 랫트(rat)를 대상으로한 경구투여 시험에서 위장관에서의 흡수도가 낮은 결과를 얻었다.
상기 화학식 2에서 : X, n, R1, R2및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
이에, 본 발명자들은 위장관에서 쉽게 그리고 신속하게 흡수되고, 생체내(in vivo)에서 PDE V 억제활성을 가지는 상기 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체로 쉽게 전환될 수 있는 신규 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 유도체를 합성하게 되었다.
따라서, 본 발명에 따른 신규 화합물은 임포텐스(남성발기부전), 여성의 성기능부전증은 물론이고 협심증, 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증과 같은 각종 심혈관계질환을 포함한 다양한 영역에서 치료제로서 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 선택적인 PDE V 활성억제결과로 cGMP의 수준이 상승하고, 이로 인해 내피-유도된 이완 인자(EDRF), 니트로혈관확장제, 심방 나트륨배설촉진 인자(ANF), 뇌 나트륨배설촉진 펩티드(BNP), C-형 나트륨배설촉진 펩티드(CNP) 및 브라디키닌(bradykinin), 아세틸콜린, 5-HT1과 같은 내피의존 이완제의 효과가 강화될 뿐만 아니라, 혈관확장, 항혈관경련, 항혈소판, 항호중성, 나트륨배설촉진, 이뇨 활성이 강하게 나타나게 된다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료에 매우 유용하다.
본 발명은 PDE V 억제제로서 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 그리고 이들의 용매화물을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : X, n, R1, R2, R3및 R4은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서의 '알킬기', '알케닐기', '알키닐기' 및 '알콕시기'는 직쇄상 또는 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성체 또는 부분입체이성체가 존재할 수 있다. 알케닐기를 포함하고 있는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 경우에는 시스형 또는 트랜스형 이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 토토머 형태로도 존재가 가능한 바, 본 발명은 각 토토머 또는 이들의 혼합물 역시 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 산(acid) 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산 등의 유기 또는 무기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온이나 암모늄 이온과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 X는 질소원자, 또는 메틴(CH)기를 나타내고; n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R1은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C4알킬기를 나타내고; R3는 에틸기,n-프로필기 또는 알릴기를 나타내고; R4는 (C1∼C4알킬)NR5R6를 나타내고; R5및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1∼C4알킬기, 또는 질소원자와 함께 서로 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 몰포린을 형성하는 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 X는 질소원자, 또는 메틴(CH)기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2이고; R1은 메틸기를 나타내고; R2는n-프로필기를 나타내고; R3는 에틸기 또는n-프로필기를 나타내고; R4는 (C1∼C3알킬)NR5R6를 나타내고; R5및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 메틸기, 에틸기 또는 질소원자와 함께 서로 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 몰포린을 형성하는 것이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체를 예시하면 다음과 같다:
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-에틸메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-(2-피페리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-(2-(4-메틸피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(2-에톡시-5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,그리고 상기 화합물들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물(예를 들면 수화물) 등이다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염의 제조과정을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물과의 에스테르화 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
화학식 2
상기 화학식에서 : X, n, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 에스테르화 반응은 문헌에서 이미 밝힌 바 있는 통상의 방법에 의한다.
예컨대, R4가 단순히 C1∼C3알킬기인 경우 적절한 C1∼C3알카놀을 산 촉매(바람직하기로는 진한 황산) 존재하에서 5 ∼ 24 시간 동안 환류하므로써 에스테르화 반응을 수행한다. 또한, R4가 아미노기(NR5R6) 또는 헤테로싸이클릭 링으로 치환된 C1∼C3알킬기인 경우 1.2 ∼ 3.0 몰비 정도의 과량의 커플링제(예를 들면 1,3-디싸이클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC))와 촉매(예를 들면 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 4-피롤리디노피리딘)을 사용하여 무수 유기용매(예를 들면 CH2Cl2또는 DMF)에서 24 시간 정도 상온에서 교반하므로써 에스테르화 반응을 수행한다.
한편, 본 발명에서 출발물질로 사용하고 있는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 본 발명자들에 의해 공지된 화합물으로서 공지 방법[대한민국특허출원 제98-60436호]을 이용하여 쉽게 합성할 수 있다.
본 발명에서 또다른 출발물질로 사용하고 있는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 이미 알려진 공지의 합성 방법을 이용하여 손쉽게 얻을 수 있다. 예를 들면, 다음 화학식 3a로 표시되는 2-아미노에탄올 화합물이 시판되지 않을 때에는 다음 화학식 4로 표시되는 적절한 2차 아민 화합물과 2-클로로에탄올을 용매 사용하지 않고 환류시켜 쉽게 합성하여 사용할 수도 있다[Organic Synthesis 1943, Coll. Vol. II, pp 183].
상기 화학식에서 : R5와 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
이상의 제조방법으로부터 합성한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 적절한 방법, 예를 들면 경구, 구강내, 혀밑, 직장내, 질내, 비강내, 국소 또는 비경구(정맥내, 해면체내, 근육내, 피하 및 관내를 포함)의 방법으로 투여될 수 있다.
상술한 바 있는 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 경구, 구강내 또는 혀밑 투여하는 경우, 투여량은 평균 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로할 때 일반적으로 0.1 ∼ 400 ㎎/일이다. 따라서, 일반 성인환자의 경우 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 유효 화합물이 0.05 ∼ 200 ㎎ 함유되도록 정제 또는 캡슐로 제형화하여 하루에 한 번 또는 여러 회에 걸쳐서, 1회의 투여량 또는 여러번의 투여량으로 복용된다.
비경구 투여를 위한 제형에 있어서는, 유효 화합물은 0.01 ∼ 100 ㎎의 양으로 투여되는데, 실제적으로 의사는 각각의 환자에 대하여 환자의 나이, 몸무게 및환자의 특성에 따라 가장 적당한 투여량을 결정한다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있으며, 이러한 것은 본 발명의 범주에 속하는 것이다.
사람에게 적용함에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행(standard phamaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 또는 포낭(ovules) 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강내 또는 혀밑 투여될 수 있다.
이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥내, 해면체내, 근육내, 피하 및 관내를 통하여 주사될 수 있다. 또한, 비경구 투여를 위해서는 상기 화합물을 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 부형제가 함유되어 있는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 의약품의 용도로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
더 나아가 본 발명에서는 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관 질환, 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료제로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태(예를 들면, 경피 트란스루미날(transluminal) 관상 혈관 성형수술 후의 상태), 말초혈관 질환, 라이나우드 질환(Raynaud's disease)과 같은 혈관질환, 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 및 위장관운동저하 질환(예를 들면, 과민성 대장증상(IBS))의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 치료 및 예방 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유한 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 사람을 포함한 포유동물에게 투여하는 것이다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 시험예를 통하여 보다 구체적으로 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 다음의 실시예에 나타낸1H-NMR 스펙트라상의 화학적 이동도(δ)는 트리메틸실란 피크(CDCl3용매) 또는 δ2.50(DMSO-d 6용매)와 관련하여 ppm 단위로 표시하였다.
실시예 1
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
무수 CH2Cl2(10 mL)에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(250 mg, 0.47 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP; 29 mg, 0.24 mmol) 및 2-디메틸아미노에탄올(84 mg, 0.10 mL, 0.94 mmol)을 녹인 다음, 질소하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC; 180 mg, 0.94 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응용액을 질소하에 상온에서 밤새도록 교반한 후, 진공에서 증발 건조하여 노란 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카겔이 충전된 MPLC(용출액: 3% MeOH/CHCl3)를 이용하여 정제하였고, 그 결과 흰색 고체상의 표제 화합물(197 mg, 83%)을 얻었다. 그리고, EtOAc/헥산으로 재결정하였다.
녹는점 : 143∼144 ℃;
IR(neat) : 3309, 3106(NH), 1739, 1694(C=O), 1169(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.08∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.33(t,J=7.2Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.68∼1.80(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.11(s, 6H, N(CH3)2), 2.21(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.43(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.05(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.20(q,J=7.2Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.18(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z603(MH+).
실시예 2
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
무수 CH2Cl2(2 mL)에 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(52 mg, 0.09 mmol)을 녹인 다음, 질소하에 상온에서 1 M HCl/에테르 용액(0.13 mL, 0.13 mmol)을 첨가하고 약 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 에테르(50 mL)에 천천히 가한 다음, 여과하여 흰색 침전물을 모았다. 여과물을 H2O(10 mL)에 녹인 다음 여과막(0.45 ㎛)을 통하여 여과하였고, 여액을 동결건조시켜 흰색 고체상의 표제 화합물(49 mg, 90%)을 얻었다.
녹는점 : 138∼139.5 ℃;
IR(neat) : 3316(NH), 1739, 1701(C=O), 1161(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.08∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.38∼1.52(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.63∼1.82(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHax), 2.35(t,J=7.8Hz,2H, CH2CO2), 2.77(s, 6H, N(CH3)2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.30∼3.35(m, 2H, CH2CH 2N), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.20(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.32(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=9.0Hz, 1H, H-3'), 7.80∼7.86(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 10.44(br s, 1H, NH+), 12.20(br s, 1H, NH).
실시예 3
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-에틸메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-(에틸메틸아미노)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-(에틸메틸아미노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 86 %;
녹는점 : 141∼141.5 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3293, 3103(NH), 1736, 1688(C=O), 1162(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t,J=7.2Hz, 6H, CH2CH2CH 3및 NCH2CH 3), 1.18∼1.40(m,3H, CH 및 2 CHax), 1.57(q,J=7.2Hz, 2H, CHCH 2CH2), 1.65(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.75(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 CHeq), 1.80∼1.92(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.24(s, 3H, NCH3), 2.25∼2.34(m, 2H, 2 NCHax), 2.31(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.44(q,J=7.2Hz, 4H, NCH 2CH3), 2.58(t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.83(br d,J=12.0Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.13(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.28(s, 3H, NCH3), 4.38(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.15(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.84(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 8.82(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.84(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z617(MH+).
실시예 4
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-에틸메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-(에틸메틸아미노)에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-에틸메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 100 %;
녹는점 : 171∼171.5 ℃;
IR(neat) : 3296(NH), 1741, 1697(C=O), 1160(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.12∼1.23(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.20(t,J=7.5Hz, 3H, NCH2CH 3), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.43∼1.49(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.68∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.20(br t,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.35(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.74(s, 3H, NCH3), 2.78(t,J=7.2Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.02∼3.22(m, 2H, NCH 2CH3), 3.24∼3.44(m, 2H, CH2CH 2N), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.31∼4.34(m, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.83(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.17(br s, 1H, NH+), 12.20(br s, 1H, NH).
실시예 5
5-(5-(4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디에틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-디에틸아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 83 %;
녹는점 : 142∼143 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3302, 3104(NH), 1732, 1694(C=O), 1167(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.89(t,J=7.2Hz, 6H, N(CH2CH 3)2), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.67∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=10.5Hz, 2H, 2 NCHax), 2.26(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.43(q,J=7.2Hz, 4H, N(CH 2CH3)2), 2.55(t,J=6.3Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.01(t,J=6.3Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H,NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.18(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z631(MH+).
실시예 6
5-(5-(4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디에틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 89 %;
녹는점 : 162∼163 ℃;
IR(neat) : 3294, 3103(NH), 1736, 1697(C=O), 1168(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.20(t,J=7.2Hz, 6H, N(CH2CH 3)2), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.44∼1.52(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.68∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.22(br t,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.34(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.13(q,J=7.2Hz, 4H, N(CH 2CH3)2), 3.34(t,J=5.1Hz, 2H, CH2CH 2N), 3.63(br d,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.32(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.83(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.24(br s, 1H, NH+), 12.19(br s, 1H, NH).
실시예 7
5-(5-(4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디프로필아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-디프로필아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 80 %;
녹는점 : 133∼134 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3298, 3104(NH), 1739, 1696(C=O), 1169(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.78(t,J=7.5Hz, 6H, N(CH2CH2CH 3)2), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.26∼1.38(m, 4H, N(CH2CH 2CH3)2), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.63∼1.80(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHax), 2.25(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.31(t,J=7.2Hz, 4H, N(CH 2CH2CH3)2), 2.55(t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.00(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.17(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z659(MH+).
실시예 8
5-(5-(4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디프로필아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 98 %;
녹는점 : 166∼167 ℃;
IR(neat) : 3291, 3102(NH), 1748, 1694(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.89(t,J=7.5Hz, 6H, N(CH2CH2CH 3)2), 0.94(t,J=7.2Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.42∼1.53(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.59∼1.81(m, 8H, 2 CHeq, CH2CH 2CH3및 N(CH2CH 2CH3)2), 2.22(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.33(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.78(t, J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.98∼3.05(m, 4H, N(CH 2CH2CH3)2), 3.37(t,J=5.1Hz, 2H, CH2CH 2N), 3.63(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.33(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.22(br s, 1H, NH+), 12.19(br s, 1H, NH).
실시예 9
5-(5-(4-(2-(2-디이소프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디이소프로필아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-디이소프로필아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 62 %;
녹는점 : 155∼156 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3295(NH), 1737, 1714(C=O), 1167(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.91(d,J=6.6Hz, 12H, 2 CH(CH 3)2), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H,CH2CH2CH 3), 1.09∼1.22(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.39∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.63∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.15∼2.30(m, 4H, 2 NCHax및 CH2CO2), 2.53(t,J=6.6Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.91(septet,J=6.6Hz, 2H, 2 CH(CH3)2), 3.61(br d,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHeq), 3.88(t,J=6.6Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.16(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z659(MH+).
실시예 10
5-(5-(4-(2-(2-디이소프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디이소프로필아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-디이소프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 98 %;
녹는점 : 148 ℃(dec);
IR(neat) : 3316(NH), 1739, 1702(C=O), 1168(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.2Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.08∼1.22(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.26(d,J=6.6Hz, 6H, CH(CH 3)2), 1.30(d,J=6.6Hz, 6H, CH(CH 3)2), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.40∼1.53(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.65∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.23(br t,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.32(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.35(t,J=5.4Hz, 2H, CH2CH 2N), 3.56∼3.69(m, 4H, 2 CH(CH3)2및 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.23(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.28(t,J=5.4Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 9.58(br s, 1H, NH+), 12.18(br s, 1H, NH).
실시예 11
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-피롤리디노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-피롤리디노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 96 %;
녹는점 : 151∼152 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3309, 3106(NH), 1737, 1688(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.33(t,J=7.2Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.58∼1.62(m, 4H, 2 CH2), 1.68∼1.80(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.19(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.37∼2.43(m, 4H, 2 NCH2), 2.58(t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.06(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.20(q,J=7.2Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz,1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.18(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z629(MH+).
실시예 12
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-피롤리디노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 98 %;
녹는점 : 177.5∼179 ℃;
IR(neat) : 3297, 3104(NH), 1742, 1691(C=O), 1160(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.25(m, 3H, CH 및 2CHax), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.43∼1.52(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.68∼1.80(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 1.81∼2.05(m, 4H, 2 CH2), 2.22(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.36(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.94∼3.07(m, 2H, NCH2), 3.41(t,J=5.1Hz, 2H, CH2CH 2N), 3.46∼3.58(m, 2H, NCH2), 3.63(br d,J=10.5Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.30(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.83(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.51(br s, 1H, NH+), 12.20(br s, 1H, NH).
실시예 13
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-피페리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-피페리디노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-피페리디노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 96 %;
녹는점 : 154∼155 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3308, 3106(NH), 1736, 1688(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.34∼1.50(m, 8H, CHCH 2CH2및 3 CH2), 1.66∼1.80(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.20(br t,J=10.5Hz, 2H, 2 NCHax), 2.24∼2.36(m, 4H, 2 NCH2), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.44(br t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.06(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.20(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.19(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z643(MH+).
실시예 14
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-피페리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-피페리디노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-피페리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 98 %;
녹는점 : 189∼191 ℃;
IR(neat) : 3294(NH), 1744, 1690(C=O), 1162(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.12∼1.26(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.40∼1.52(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.62∼1.81(m, 10H, 2 CHeq, CH2CH 2CH3및 3 CH2), 2.22(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.35(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.85∼2.97(m, 2H, 2+HNCH ax), 3.32∼3.43(m, 4H, CH2CH 2N 및 2+HNCH eq), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.34(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.83(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.09(br s, 1H, NH+), 12.19(br s, 1H, NH).
실시예 15
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-몰포리노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 86 %;
녹는점 : 152∼153.5 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3212, 3107(NH), 1734, 1688(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.22(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.39∼1.49(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.64∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHax), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.35(t,J=4.5Hz, 4H, 2 NCH2), 2.48(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.50(t,J=4.5Hz, 4H, 2 OCH2), 3.62(br d,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.09(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz,2.4Hz, 1H, H-4'), 7.87(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.16(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z645(MH+).
실시예 16
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 96 %;
녹는점 : 128 ℃(dec);
IR(neat) : 3308, 3106(NH), 1742, 1689(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.24(m, 3H, CH 및 2CHax), 1.33(t,J=7.2Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.42∼1.52(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.66∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.15∼2.27(m, 2H, 2 NCHax), 2.35(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.03∼3.19(m, 2H, 2+HNCH ax), 3.37∼3.46(m, 4H, CH2CH 2N 및 2+HNCH eq), 3.63(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 3.73(br t,J=11.7Hz, 2H, 2 OCHax), 3.94(br d,J=11.7Hz, 2H, 2 OCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.20(q,J=7.2Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.31∼4.39(m, 2H, CO2CH 2CH2), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.79∼7.88(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 10.63(br s, 1H, NH+), 12.20(br s, 1H, NH).
실시예 17
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-(4-메틸피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-(4-메틸피페라지노)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-(4-메틸피페라지노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 42 %;
녹는점 : 160.5∼161 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3307, 3106(NH), 1736, 1687(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.07∼1.26(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.39∼1.49(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.63∼1.82(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.08(s, 3H, NCH3), 2.23∼2.30(m, 6H, 2 NCHax및 2 NCH2), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.31∼2.42(m, 4H, 2 NCH2), 2.47(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.07(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=9.0Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=9.0Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.18(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z658(MH+).
실시예 18
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-(4-메틸피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-(4-메틸피페라지노)에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-(4-메틸피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 78 %;
녹는점 : 195 ℃(dec);
IR(neat) : 3298, 3103(NH), 1737, 1698(C=O), 1163(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.09∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.40∼1.51(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.65∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHax), 2.34(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.79(s, 3H, NCH3), 3.10∼3.70(m, 10H, CH2CH 2N 및 4 NCH2), 3.62(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.18∼4.32(m, 2H, CO2CH 2CH2), 4.20(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz,1H, H-3'), 7.79∼7.89(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 12.21(br s, 1H, NH).
실시예 19
5-(5-(4-(2-(2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라지노)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라지노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 67 %;
녹는점 : 150∼151.5 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3290, 3102(NH), 1735, 1689(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.08∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.38(s, 9H, C(CH3)3), 1.39∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.63∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.20(br t,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.32(dd,J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 NCH2), 2.51(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.25(dd, J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 NCH2), 3.62(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.08(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.35(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.87(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.17(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z744(MH+).
실시예 20
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-(피페라지노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-피페라지노에틸)의 제조
트리플루오로아세트산(1 mL)에 5-(5-(4-(2-(2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(102 mg, 0.14 mmol)을 녹인 다음, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3으로 희석한 후, 5% NaHCO3수용액(20 mL)으로 일회 씻어주었다. 유기층은 Na2SO4으로 건조하고 여과하였으며, 여액은 진공에서 증발 건조하여 노란 오일을 얻었다. 얻어진 노란오일 잔사를 무수 CH2Cl2(3 mL)에 녹인 다음, 질소하에 상온에서 1 M HCl 에테르 용액(2.1 mL, 0.21 mmol)을 첨가하고 약 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 에테르(50 mL)에 천천히 가한 다음, 여과하여 흰색 침전물을 모았다. 여과물을 H2O(10 mL)에 녹인 다음 여과막(0.45 ㎛)을 통하여 여과하였고, 여액을 동결건조시켜 흰색 고체상의 표제 화합물(91 mg, 96%)을 얻었다.
녹는점 : 195.5 ℃(dec);
IR(neat) : 3296(NH), 1739, 1689(C=O), 1162(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.08∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.40∼1.51(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.65∼1.81(m, 4H, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.37(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.15∼3.80(m, 10H, CH2CH 2N 및 4 NCH2), 3.62(br d,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.20(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.34(br s, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.79∼7.89(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 9.57(br s, 2H, 2 NH+), 12.21(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z644(MH+).
실시예 21
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-(1-피롤릴)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-(1-피롤릴)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 1-(2-하이드록시에틸)피롤을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 66 %;
녹는점 : 163∼163.5 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3310, 3103(NH), 1737, 1687(C=O), 1163(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.02∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.38∼1.42(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.64(br d,J=10.2Hz, 2H, 2 CHeq), 1.67∼1.80(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.15(br d,J=10.5Hz, 2H, 2 NCHax), 2.25(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.59(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.08(t,J=5.1Hz, 2H, CH2CH 2N), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.19∼4.24(m, 4H, OCH 2CH3및 CO2CH 2CH2), 5.91(t,J=2.1Hz, 2H, 피롤 H-3 및 H-4), 6.70(t,J=2.1Hz, 2H, 피롤 H-2 및 H-5), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.21(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z625(MH+).
실시예 22
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(4-피리딜메톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= (4-피리딜)메틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 4-(하이드록시메틸)피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 84 %;
녹는점 : 166∼166.5 ℃ (dec) (EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3295, 3076(NH), 1744, 1711(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.02(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.10∼1.21(m, 1H, CH), 1.26∼1.40(m, 2H, 2 CHax), 1.61(q,J=7.5Hz, 2H, CHCH 2CH2), 1.63(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.71∼1.77(m, 2H, 2 CHeq), 1.80∼1.92(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.22(td,J=11.8Hz, 2.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.39(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.93(t,J=7.5Hz,2H, CH 2CH2CH3), 3.82(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.28(s, 3H, NCH3), 4.37(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 5.09(s, 2H, CO2CH 2Pyr), 7.16(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.20(d,J=4.5Hz, 1H, Pyr-H), 7.21(d,J=4.5Hz, 1H, Pyr-H), 7.84(dd,J=8.7Hz, 2.7Hz, 1H, H-4'), 8.52(d,J=4.5Hz, 1H, Pyr-H), 8.53(d,J=4.5Hz, 1H, Pyr-H), 8.71(d,J=2.7Hz, 1H, H-6'), 11.07(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z623(MH+).
실시예 23
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(4-피리딜메톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= (4-피리딜)메틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-(4-피리딜메톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 99 %;
녹는점 : 107.5∼108.5 ℃;
IR(neat) : 3316, 3075(NH), 1744, 1700(C=O), 1158(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.26∼1.43(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.62∼1.68(m 2H, CHCH 2CH2), 1.65(t,J=6.6Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.74∼1.78(m, 2H, 2 CHeq), 1.80∼1.92(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.33(br t,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.48(br t,J=7.2Hz, 2H, CH2CO2), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.86(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.28(s, 3H, NCH3), 4.38(q,J=6.6Hz, 2H, OCH 2CH3), 5.34(s, 2H, CO2CH 2Pyr), 7.16(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.84∼7.86(m, 3H, H-4' 및 2 Pyr-H), 8.79(br s, 3H, H-6' 및 2 Pyr-H), 10.83(br s, 1H, NH).
실시예 24
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-(2-피리딜)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-(2-피리딜)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 2-디메틸아미노에탄올 대신에 2-(2-하이드록시에틸)피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 75 %;
녹는점 : 139.5∼140 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3294, 3105(NH), 1733, 1691(C=O), 1162(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.11∼1.35(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.51(q,J=7.5Hz, 2H, CHCH 2CH2), 1.65(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.67∼1.78(m, 2H, 2 CHeq), 1.80∼1.92(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.25(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.27(br t,J=10.2Hz, 2H, 2 NCHax), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.08(t,J=6.9Hz, 2H, OCH2CH 2Pyr), 3.80(br d,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.28(s, 3H, NCH3), 4.38(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.43(t,J=6.9Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.11∼7.17(m, 3H, H-3' 및 2 Pyr-H), 7.59(td,J=7.8Hz, 1.8Hz, 1H, Pyr-H), 7.83(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 8.50(br d,J=4.8Hz, 1H, Pyr-H), 8.81(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.85(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z637(MH+).
실시예 25
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-(2-피리딜)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-(2-피리딜)에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-(2-피리딜)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 91 %;
녹는점 : 141∼142 ℃;
IR(neat) : 3298, 3051(NH), 1736, 1692(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.02(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.21∼1.24(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.47∼1.57(m 2H, CHCH 2CH2), 1.63(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.68∼1.73(m, 2H, 2 CHeq), 1.80∼1.92(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.27∼2.35(m, 4H, 2 NCHax및 CH2CO2), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.61(t,J=5.7Hz, 2H, OCH2CH 2Pyr), 3.79(br d,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.28(s, 3H, NCH3), 4.37(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.54(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.16(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.72∼7.84(m, 3H, H-4' 및 2 Pyr-H), 8.31∼8.38(m, 1H, Pyr-H), 8.68∼8.78(m, 2H, H-6' 및 Pyr-H), 10.93(br s, 1H, NH).
실시예 26
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 81 %;
녹는점 : 122∼123 ℃(Et2O/헥산);
IR(neat) : 3295(NH), 1734, 1702(C=O), 1166(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H,OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.66∼1.78(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.10(s, 6H, N(CH3)2), 2.14∼2.24(m, 2H, 2 NCHax), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.41(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.05(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.15(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z617(MH+).
실시예 27
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 89 %;
녹는점 : 115∼116.5 ℃;
IR(neat) : 3299(NH), 1743, 1702(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.41∼1.53(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.64∼1.81(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.34(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.77(s, 6H, N(CH3)2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.34∼3.41(m, 2H, CH2CH 2N), 3.62(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.10(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.30(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.85(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 9.94(br s, 1H, NH+), 12.16(br s, 1H, NH).
실시예 28
5-(5-(4-(2-(2-에틸메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-(에틸메틸아미노)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-(에틸메틸아미노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 85 %;
녹는점 : 91.5∼92 ℃(Et2O/헥산);
IR(neat) : 3298(NH), 1735, 1700(C=O), 1166(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t,J=7.2Hz, 6H, CH2CH2CH 3및 NCH2CH 3), 1.20(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.24∼1.42(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.57(q,J=7.2Hz, 2H, CHCH 2CH2), 1.72∼1.77(m, 2H, 2 CHeq), 1.80∼1.93(m, 2H, CH2CH 2CH3), 1.99∼2.09(m, 2H, OCH2CH 2CH3), 2.25(s, 3H, NCH3), 2.25∼2.31(m, 2H, 2 NCHax), 2.31(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.45(q,J=7.2Hz, 2H, NCH 2CH3), 2.59(t,J=6.0Hz,2H, CH2CH 2N), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.83(br d,J=12.0Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.13(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.27(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.28(s, 3H, NCH3), 7.16(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.84(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 8.83(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.87(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z631(MH+).
실시예 29
5-(5-(4-(2-(2-에틸메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-(에틸메틸아미노)에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-에틸메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 98 %;
녹는점 : 164∼166 ℃;
IR(neat) : 3306(NH), 1739, 1698(C=O), 1162(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.12∼1.24(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.20(t,J=7.5Hz, 3H, NCH2CH 3), 1.43∼1.49(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.67∼1.80(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.22(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.35(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.74(s, 3H, NCH3), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.04∼3.26(m, 2H, NCH 2CH3), 3.26∼3.42(m, 2H, CH2CH 2N), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.6Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.31∼4.34(m, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.18(br s, 1H, NH+), 12.17(br s, 1H, NH).
실시예 30
5-(5-(4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디에틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디에틸아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 81 %;
녹는점 : 98∼99 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3314, 3101(NH), 1737, 1694(C=O), 1168(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.89(t,J=7.2Hz, 6H, N(CH2CH 3)2), 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.40∼1.47(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.67∼1.80(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.20(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.26(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.43(q,J=7.2Hz, 4H, N(CH 2CH3)2), 2.55(t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.01(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.15(br s,1H, NH);
MS(FAB)m/z645(MH+).
실시예 31
5-(5-(4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디에틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 72 %;
녹는점 : 105∼106.5 ℃;
IR(neat) : 3306(NH), 1740, 1703(C=O), 1168(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H,OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.20(t,J=7.2Hz, 6H, N(CH2CH 3)2), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.68∼1.80(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.22(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.34(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.09∼3.17(m, 4H, N(CH 2CH3)2), 3.34(t,J=5.1Hz, 2H, CH2CH 2N), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.32(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.20(br s, 1H, NH+), 12.16(br s, 1H, NH).
실시예 32
5-(5-(4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디프로필아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디프로필아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 81 %;
녹는점 : 71∼72 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3315, 3101(NH), 1735, 1692(C=O), 1168(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.78(t,J=7.2Hz, 6H, N(CH2CH2CH 3)2), 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.26∼1.38(m, 4H, N(CH2CH 2CH3)2), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.64∼1.80(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.17∼2.25(m, 4H, 2 NCHax및 CH2CO2), 2.31(t,J=7.5Hz, 4H, N(CH 2CH2CH3)2), 2.55(t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.00(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.0Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.14(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z673(MH+).
실시예 33
5-(5-(4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디프로필아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 97 %;
녹는점 : 92∼93 ℃;
IR(neat) : 3305(NH), 1742, 1703(C=O), 1166(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.89(t,J=7.2Hz, 6H, N(CH2CH2CH 3)2), 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.61∼1.80(m, 10H, 2 CHeq, 2 CH2CH 2CH3, 및 N(CH2CH 2CH3)2), 2.22(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.33(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2),2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.00∼3.05(m, 4H, N(CH 2CH2CH3)2), 3.37(t,J=4.5Hz, 2H, CH2CH 2N), 3.63(br d,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.33(t,J=4.5Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.13(br s, 1H, NH+), 12.16(br s, 1H, NH).
실시예 34
5-(5-(4-(2-(2-디이소프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디이소프로필아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디이소프로필아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 71 %;
녹는점 : 113∼114.5 ℃(Et2O/헥산);
IR(neat) : 3306(NH), 1732, 1708(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.90(d,J=6.6Hz, 12H, 2 CH(CH 3)2), 0.94(t,J=7.2Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.09∼1.22(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.64∼1.81(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.15∼2.31(m, 4H, 2 NCHax및 CH2CO2), 2.53(t,J=6.9Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.91(septet,J=6.6Hz, 2H, 2 CH(CH3)2), 3.61(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 3.87(t,J=6.9Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 11.86(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z673(MH+).
실시예 35
5-(5-(4-(2-(2-디이소프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디이소프로필아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-디이소프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 96 %;
녹는점 : 101 ℃(dec);
IR(neat) : 3309(NH), 1739, 1700(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.2Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.2Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.09∼1.22(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.26(d,J=6.6Hz, 6H, CH(CH 3)2), 1.30(d,J=6.6Hz, 6H, CH(CH 3)2), 1.40∼1.53(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.66∼1.81(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.22(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.32(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.77(t,J=7.2Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.35(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N),3.56∼3.69(m, 4H, 2 CH(CH3)2및 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.28(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 9.59(br s, 1H, NH+), 12.17(br s, 1H, NH).
실시예 36
5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-피롤리디노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-피롤리디노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 97 %;
녹는점 : 96∼97 ℃(Et2O/헥산);
IR(neat) : 3315(NH), 1736, 1689(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.09∼1.16(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.57∼1.62(m, 4H, 2 CH2), 1.64∼1.80(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.19(br t,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.37∼2.43(m, 4H, 2 NCH2), 2.58(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.06(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.0Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.15(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z643(MH+).
실시예 37
5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-피롤리디노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 97 %;
녹는점 : 114∼115 ℃;
IR(neat) : 3298(NH), 1743, 1697(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.09∼1.15(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.40∼1.51(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.67∼1.80(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 1.82∼2.00(m, 4H, 2 CH2), 2.21(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.36(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.94∼3.07(m, 2H, NCH2), 3.40(br s, 2H, CH2CH 2N), 3.45∼3.56(m, 2H, NCH2), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.0Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.30(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.4Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.4Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.61(br s,1H, NH+), 12.18(br s, 1H, NH).
실시예 38
5-(5-(4-(2-(2-피페리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-피페리디노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-피페리디노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 97 %;
녹는점 : 139∼140 ℃ (dec) (Et2O/헥산);
IR(neat) : 3153, 3069(NH), 1734, 1689(C=O), 1161(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H,OCH2CH2CH 3), 1.09∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.25∼1.35(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.35∼1.45(m, 6H, 3 CH2), 1.67∼1.80(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.20(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.24∼2.36(m, 4H, 2 NCH2), 2.26(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.40∼2.48(m, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.06(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.0Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.16(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z657(MH+).
실시예 39
5-(5-(4-(2-(2-피페리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-피페리디노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-피페리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 98 %;
녹는점 : 104∼105 ℃;
IR(neat) : 3295(NH), 1742, 1700(C=O), 1168(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.09∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.65∼1.80(m, 12H, 2 CHeq, 2 CH2CH 2CH3및 3 CH2), 2.21(br t,J=10.2Hz, 2H, 2 NCHax), 2.35(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.85∼2.96(m, 2H, 2+HNCH ax), 3.26∼3.42(m, 4H, CH2CH 2N 및 2+HNCH eq), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.34(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.1Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.1Hz, 1H, H-6'), 10.05(br s, 1H, NH+), 12.17(br s, 1H, NH).
실시예 40
5-(5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-몰포리노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 87 %;
녹는점 : 116∼117.5 ℃(t-BuOH);
IR(neat) : 3318, 3101(NH), 1733, 1688(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.41∼1.48(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.66∼1.80(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.35(dd,J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 NCH2), 2.48(t,J=5.7Hz,2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.49(dd,J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 OCH2), 3.62(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.09(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.0Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.1Hz, 1H, H-4'), 7.87(d,J=2.1Hz, 1H, H-6'), 12.12(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z659(MH+).
실시예 41
5-(5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 94 %;
녹는점 : 191 ℃(dec);
IR(neat) : 3303(NH), 1741, 1699(C=O), 1156(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.27(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.49∼1.53(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.64∼1.81(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHax), 2.35(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.03∼3.20(m, 2H, 2+HNCH ax), 3.37∼3.50(m, 4H, CH2CH 2N 및 2+HNCH eq), 3.63(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 3.73(br t,J=12.6Hz, 2H, 2 OCHax), 3.94(br d,J=12.3Hz, 2H, 2 OCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.35(br s, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.78-7.86(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 10.64(br s, 1H, NH+), 12.17(br s, 1H, NH).
실시예 42
5-(5-(4-(2-(2-(4-메틸피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-(4-메틸피페라지노)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-(4-메틸피페라지노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 37 %;
녹는점 : 104.5∼106 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3314, 3101(NH), 1735, 1689(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.23(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.39∼1.49(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.65∼1.82(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.07(s, 3H, NCH3), 2.15∼2.31(m, 6H, 2 NCHax및 2 NCH2), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.35(br s, 4H, 2 NCH2), 2.46(t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=11.4Hz,2H, 2 NCHeq), 4.07(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.16(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z672(MH+).
실시예 43
5-(5-(4-(2-(2-(4-메틸피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 디하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-(4-메틸피페라지노)에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-(4-메틸피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 73 %;
녹는점 : 203 ℃(dec);
IR(neat) : 3302(NH), 1734, 1700(C=O), 1160(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.06∼1.28(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.39∼1.55(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.61∼1.81(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=10.5Hz, 2H, 2 NCHax), 2.34(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.80(s, 3H, NCH3), 3.10∼3.70(m, 10H, CH2CH 2N 및 4 NCH2), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.28(br s, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.4Hz, 1H, H-3'), 7.79-7.89(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 12.18(br s, 1H, NH).
실시예 44
5-(5-(4-(2-(2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라지노)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라지노)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 30 %;
녹는점 : 129∼130 ℃(EtOAc/Et2O/헥산);
IR(neat) : 3314, 3101(NH), 1735, 1688(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.07∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.38(s, 9H, C(CH3)3), 1.40∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.64∼1.81(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.20(br t,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.32(dd,J=5.1Hz, 4.8Hz, 4H, 2 NCH2), 2.51(t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.25(dd,J=5.1Hz, 4.8Hz, 4H, 2 NCH2), 3.62(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.08(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3),4.16(s, 3H, NCH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.14(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z758(MH+).
실시예 45
5-(5-(4-(2-(2-(피페라지노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 디하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-피페라지노에틸)의 제조
상기 실시예 20의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 94 %;
녹는점 : 189 ℃(dec);
IR(neat) : 3304(NH), 1738, 1699(C=O), 1158(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.06∼1.29(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.39∼1.53(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.64∼1.81(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.21(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.35(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.00∼3.78(m, 10H, CH2CH 2N 및 4 NCH2), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.30(br s, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.79∼7.89(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 9.45(br s, 2H, 2 NH+), 12.18(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z658(MH+).
실시예 46
5-(5-(4-(2-(3-디메틸아미노프로폭시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 3-디메틸아미노프로필)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 3-디메틸아미노-1-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 91 %;
녹는점 : 129.5∼131 ℃(Et2O/헥산);
IR(neat) : 3302(NH), 1736, 1706(C=O), 1171(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.22(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.39∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.59∼1.81(m, 8H, 2 CHeq, CH2CH 2CH2N 및 2 CH2CH 2CH3), 2.07(s, 6H, N(CH3)2), 2.15∼2.31(m, 2H, 2 NCHax), 2.20(t,J=7.2Hz, 2H, CH2CO2), 2.27(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.62(br d,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHeq), 3.99(t,J=6.6Hz, 2H, CO2CH 2CH2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.85(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.15(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z631(MH+).
실시예 47
5-(5-(4-(2-(3-디메틸아미노프로폭시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 3-디메틸아미노프로필)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(3-디메틸아미노프로폭시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 97 %;
녹는점 : 148 ℃(dec);
IR(neat) : 3306(NH), 1733, 1701(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.25(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.41∼1.50(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.65∼1.81(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 1.88∼2.01(m, 2H, CH2CH 2CH2N), 2.21(br t,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.29(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.72(s, 6H, N(CH3)2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.04(t,J=7.8Hz, 2H, CH2CH2CH 2N), 3.63(br d,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.04(t,J=6.3Hz, 2H, CO2CH 2CH2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.85(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.07(br s, 1H, NH+), 12.16(br s, 1H, NH).
실시예 48
5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(2-(1-피롤릴)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-(1-피롤릴)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 1-(2-하이드록시에틸)피롤을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 79 %;
녹는점 : 99∼99.5 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3319, 3110(NH), 1734, 1688(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.02∼1.20(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.36∼1.45(m, 2H, CHCH 2CH2), 1.60∼1.80(m, 6H, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.16(br d,J=10.8Hz, 2H, 2 NCHax), 2.26(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.60(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.08(t,J=5.1Hz, 2H, CH2CH 2N), 4.11(t,J=6.0Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 5.91(t,J=2.1Hz, 2H, 피롤 H-3 및 H-4), 6.71(t,J=2.1Hz, 2H, 피롤 H-2 및 H-5), 7.38(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.17(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z639(MH+).
실시예 49
5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(4-피리딜메톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= (4-피리딜)메틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 4-(하이드록시메틸)피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 98 %;
녹는점 : 118∼118.5 ℃(EtOAc/Et2O/헥산);
IR(neat) : 3299, 3075(NH), 1740, 1704(C=O), 1162(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.02(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.17(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.10∼1.21(m, 1H, CH), 1.27∼1.40(m, 2H, 2 CHax), 1.61(q,J=7.2Hz, 2H, CHCH 2CH2), 1.66∼1.75(m, 2H, 2 CHeq), 1.75∼1.92(m, 2H, CH2CH 2CH3), 1.97∼2.09(m, 2H, OCH2CH 2CH3), 2.22(td,J=11.7Hz, 2.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.39(t, J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.82(br d,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.25(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.28(s, 3H, NCH3), 5.09(s, 2H, CO2CH 2Pyr), 7.17(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.20(d,J=4.5Hz, 1H, Pyr-H), 7.22(d,J=4.5Hz, 1H, Pyr-H), 7.84(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 8.52(d,J=4.5Hz, 1H, Pyr-H), 8.53(d,J=4.5Hz, 1H, Pyr-H), 8.72(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 11.11(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z637(MH+).
실시예 50
5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(4-피리딜메톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= (4-피리딜)메틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(4-피리딜메톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 99 %;
녹는점 : 142∼143 ℃;
IR(neat) : 3334, 3064(NH), 1738, 1706(C=O), 1162(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.19(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.26∼1.45(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.62∼1.68(m 2H, CHCH 2CH2), 1.74∼1.78(m, 2H, 2 CHeq), 1.80∼1.93(m, 2H, CH2CH 2CH3), 1.99∼2.10(m, 2H, OCH2CH 2CH3), 2.32(br t,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHax), 2.47(br t,J=7.2Hz, 2H, CH2CO2), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.86(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.27(t,J=6.6Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.28(s, 3H, NCH3), 5.33(s, 2H, CO2CH 2Pyr), 7.17(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.81-7.87(m, 3H, H-4' 및 2 Pyr-H), 8.77(br s, 2H, 2 Pyr-H), 8.81(d,J=2.4Hz, IH, H-6'), 10.88(br s, 1H, NH).
실시예 51
5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(2-(2-피리딜)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-(2-피리딜)에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-(2-하이드록시에틸)피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 96 %;
녹는점 : 100∼101 ℃(EtOAc/Et2O/헥산);
IR(neat) : 3321, 3102(NH), 1733, 1690(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.19(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.22∼1.35(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.51(q,J=7.2Hz, 2H, CHCH 2CH2), 1.67∼1.81(m, 2H, 2 CHeq), 1.80∼1.93(m, 2H, CH2CH 2CH3), 1.99∼2.11(m, 2H, OCH2CH 2CH3), 2.25(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 2.24∼2.31(m, 2H, 2 NCHax), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.08(t,J=6.9Hz, 2H, OCH2CH 2Pyr), 3.80(br d,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.27(t,J=6.5Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.28(s, 3H, NCH3), 4.43(t,J=6.9Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.11∼7.18(m, 3H, H-3' 및 2 Pyr-H), 7.59(td,J=7.8Hz,1.8Hz, 1H, Pyr-H), 7.84(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 8.49∼8.51(m, 1H, Pyr-H), 8.83(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.88(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z651(MH+).
실시예 52
5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(2-(2-피리딜)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-(2-피리딜)에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(2-(2-피리딜)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 99 %;
녹는점 : 141.5∼143 ℃;
IR(neat) : 3302, 3050(NH), 1736, 1699(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.02(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.19(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.19∼1.34(m, 3H, CH 및 2 CHax), 1.49∼1.54(m 2H, CHCH 2CH2), 1.69∼1.73(m, 2H, 2 CHeq), 1.82∼1.92(m, 2H, CH2CH 2CH3), 1.98∼2.09(m, 2H, OCH2CH 2CH3), 2.26∼2.33(m, 4H, 2 NCHax및 CH2CO2), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.59∼3.63(m, 2H, OCH2CH 2Pyr), 3.80(br d,J=10.2Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.26(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.28(s, 3H, NCH3), 4.52∼4.56(m, 2H, CO2CH 2CH2), 7.16(d,J=8.4Hz, 1H, H-3'), 7.71(d,J=7.8Hz, 1H, Pyr-H), 7.78-7.85(m, 2H, H-4' 및 Pyr-H), 8.30∼8.36(m, 1H, Pyr-H), 8.68∼8.73(m, 1H, Pyr-H), 8.79(d,J=2.1Hz, 1H, H-6'), 10.92(br s, 1H, NH).
실시예 53
5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 1, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 84 %;
녹는점 : 140∼141 ℃(Et2O/헥산);
IR(neat) : 3303, 3102(NH), 1739, 1696(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.15∼1.28(m, 2H, 2 CHax), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.55∼1.80(m, 5H, CH, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.13(s, 6H, N(CH3)2), 2.23(d,J=6.9Hz, 2H, CHCH 2CO2), 2.26(br t,J=12.3Hz, 2H, 2 NCHax), 2.43(t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.63(br d,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.06(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.20(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z589(MH+).
실시예 54
5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 1, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 99 %;
녹는점 : 177∼178 ℃;
IR(neat) : 3315(NH), 1745, 1707(C=O), 1173(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.16∼1.29(m, 2H, 2 CHax), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.61∼1.80(m, 5H, CH, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.27(br t,J=12.0Hz, 2H, 2 NCHax), 2.31(d,J=6.3Hz, 2H, CHCH 2CO2), 2.77(s, 6H, N(CH3)2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.34(dd,J=5.4Hz, 5.1Hz, 2H, CH2CH 2N), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q, J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.32(dd,J=5.4Hz, 5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.83(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.85(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.35(br s, 1H, NH+), 12.21(br s, 1H, NH).
실시예 55
5-(2-에톡시-5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 1, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-몰포리노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 79 %;
녹는점 : 122∼123 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3304, 3104(NH), 1734, 1690(C=O), 1166(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.18∼1.29(m, 2H, 2 CHax), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.56∼1.80(m, 5H, CH, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.23(d,J=6.6Hz, 2H, CHCH 2CO2), 2.28(br t,J=12.0Hz, 2H, 2 NCHax), 2.36(dd,J=4.8Hz, 4.2Hz, 4H, 2 NCH2), 2.48(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.51(dd,J=4.8Hz, 4.2Hz, 4H, 2 OCH2), 3.62(br d,J=12.0Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.10(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.36(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.83(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.19(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z631(MH+).
실시예 56
5-(2-에톡시-5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 1, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 83 %;
녹는점 : 102.5∼104 ℃;
IR(neat) : 3313, 3105(NH), 1744, 1689(C=O), 1161(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.17∼1.32(m, 2H, 2 CHax), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.62∼1.81(m, 5H, CH, 2 CHeq및 CH2CH 2CH3), 2.27(br t,J=11.4Hz, 2H, 2 NCHax), 2.32(d,J=6.6Hz, 2H, CHCH 2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.03∼3.19(m, 2H, 2+HNCH ax), 3.32∼3.43(m, 4H, CH2CH 2N 및 2+HNCH eq), 3.63(br d,J=11.7Hz, 2H, 2 NCHeq), 3.77(br t,J=12.3Hz, 2H, 2 OCHax), 3.93(br d,J=12.3Hz, 2H, 2 OCHeq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.38(dd,J=5.1Hz, 4.5Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.83(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 11.04(br s, 1H, NH+), 12.19(br s, 1H, NH).
실시예 57
5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 1, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 86 %;
녹는점 : 116∼117 ℃(Et2O/헥산);
IR(neat) : 3274(NH), 1738, 1704(C=O), 1169(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.18∼1.30(m, 2H, 2 CHax), 1.56∼1.78(m, 7H, CH, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.14(s, 6H, N(CH3)2), 2.20∼2.32(m, 4H, CHCH 2CO2및 2 NCHax), 2.43(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.61(br d,J=11.7Hz,2H, 2 NCHeq), 4.06(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.17(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z603(MH+).
실시예 58
5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 1, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 99 %;
녹는점 : 82.5∼84 ℃;
IR(neat) : 3307(NH), 1740, 1702(C=O), 1166(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.18∼1.33(m, 2H, 2 CHax), 1.60∼1.81(m, 7H, CH, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.27(br t,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.31(d,J=6.9Hz, 2H, CHCH 2CO2), 2.76(s, 6H, N(CH3)2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.33(t,J=5.1Hz, 2H, CH2CH 2N), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.32(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=9.0Hz, 1H, H-3'), 7.81∼7.86(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 10.26(br s, 1H, NH+), 12.19(br s, 1H, NH).
실시예 59
5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 1, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(하이드록시카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-몰포리노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 77 %;
녹는점 : 68∼69 ℃(CH2Cl2/헥산);
IR(neat) : 3304, 3078(NH), 1734, 1702(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.18∼1.32(m, 2H, 2 CHax), 1.58∼1.80(m, 7H, CH, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.20∼2.32(m, 4H, CHCH 2CO2및 2 NCHax), 2.36(dd,J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 NCH2), 2.48(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.51(dd,J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 OCH2), 3.62(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 4.10(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.37(d,J=9.0Hz, 1H, H-3'), 7.83(dd,J=9.0Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.86(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.16(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z645(MH+).
실시예 60
5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 1, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 83 %;
녹는점 : 107∼108 ℃;
IR(neat) : 3317(NH), 1739, 1700(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.17∼1.35(m, 2H, 2 CHax), 1.60∼1.82(m, 7H, CH, 2 CHeq및 2 CH2CH 2CH3), 2.27(br t,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHax), 2.32(d,J=6.6Hz, 2H, CHCH 2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.04∼3.19(m, 2H, 2+HNCH ax), 3.34∼3.46(m, 4H,CH2CH 2N 및 2+HNCH eq), 3.63(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 NCHeq), 3.78(br t,J=12.9Hz, 2H, 2 OCHax), 3.93(br d,J=11.7Hz, 2H, 2 OCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.38(dd,J=5.7Hz, 4.5Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.81-7.86(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 11.07(br s, 1H, NH+), 12.17(br s, 1H, NH).
실시예 61
5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 0, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 73 %;
녹는점 : 137∼138 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3311(NH), 1731, 1698(C=O), 1170(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.53∼1.66(m, 2H, 2 CHax), 1.68∼1.80(m, 4H, 2 CH2CH 2CH3), 1.85∼1.95(m, 2H, 2 CHeq), 2.11(s, 6H, N(CH3)2), 2.32∼2.54(m, 3H, CHCO2및 2 NCHax), 2.41(t,J=6.0Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.43∼3.53(m, 2H, 2 NCHeq), 4.07(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.0Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.83(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.87(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.18(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z589(MH+).
실시예 62
5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 0, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 98 %;
녹는점 : 198∼199.5 ℃;
IR(neat) : 3310(NH), 1738, 1702(C=O), 1164(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.57∼1.80(m, 6H, 2 CHax및 2 CH2CH 2CH3), 1.92∼2.03(m, 2H, 2 CHeq), 2.34∼2.48(m, 3H, CHCO2및 2 NCHax), 2.76(s, 6H, N(CH3)2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.30∼3.38(m, 2H, CH2CH 2N), 3.53∼3.62(m, 2H, 2 NCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.30∼4.38(m, 2H, CO2CH 2CH2), 7.37(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.84(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.87(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.33(br s, 1H, NH+), 12.19(br s, 1H, NH).
실시예 63
5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = CH, n = 0, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(하이드록시카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-몰포리노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 91 %;
녹는점 : 129∼130.5 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3299(NH), 1735, 1699(C=O), 1165(SO2) cm-1;
1H NMR(CDCl3/TMS) : δ 1.03(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.19(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.80∼1.93(m, 4H, 2 CHax및 CH2CH 2CH3), 1.96∼2.11(m, 4H, 2 CHeq및 OCH2CH 2CH3), 2.28∼2.37(m, 1H, CHCO2), 2.44(dd,J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 NCH2), 2.57(t,J=5.7Hz, 2H, CH2CH 2N), 2.58∼2.66(m, 2H, 2 NCHax), 2.93(t,J=7.5Hz, 2H,CH 2CH2CH3), 3.62∼3.70(m, 2H, 2 NCHeq), 3.63(dd,J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 OCH2), 4.20(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.26(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.28(s, 3H, NCH3), 7.16(d,J=9.0Hz, 1H, H-3'), 7.85(dd,J=9.0Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 8.83(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.85(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z631(MH+).
실시예 64
5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 하이드로클로라이드(화학식 1; X = CH, n = 0, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 83 %;
녹는점 : 207∼208.5 ℃(dec);
IR(neat) : 3301(NH), 1733, 1697(C=O), 1163(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.57∼1.80(m, 6H, 2 CHax및 2 CH2CH 2CH3), 1.93∼1.99(m, 2H, 2 CHeq), 2.35∼2.46(m, 3H, CHCO2및 2 NCHax), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 3.05∼3.17(m, 2H, 2+HNCH ax), 3.33∼3.43(m, 4H, CH2CH 2N 및 2+HNCH eq), 3.58(br d,J=12.0Hz, 2H, 2 NCHeq), 3.76(br t,J=12.3Hz, 2H, 2 OCHax), 3.94(br d,J=11.1Hz, 2H, 2 OCHeq), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.39(br s, 2H, CO2CH 2CH2), 7.38(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.84(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.88(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 11.03(br s, 1H, NH+), 12.18(br s, 1H, NH).
실시예 65
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X= N, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 71 %;
녹는점 : 154.5∼155.5 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3302(NH), 1738, 1695(C=O), 1166(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.2Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.33(t,J=7.2Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.68∼1.80(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.09(s, 6H, N(CH3)2), 2.37∼2.42(m, 4H, CH2CO2및 CH2CH 2N), 2.40∼2.46(m, 4H, 2 NCH2), 2.55(t,J=6.9Hz, 2H, NCH 2CH2CO2), 2.78(t,J=7.2Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.86(br s, 4H, 2 SO2NCH2), 4.03(t,J=5.7Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=7.2Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.38(d,J=9.0Hz, 1H, H-3'), 7.79∼7.88(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 12.21(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z604(MH+).
실시예 66
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 디하이드로클로라이드(화학식 1; X = N, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 99 %;
녹는점 : 153 ℃(dec);
IR(neat) : 3317(NH), 1739, 1702(C=O), 1172(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.2Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.68∼1.81(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.76(s, 3H, NCH3), 2.78(s, 3H, NCH3),2.79(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.85(br t,J=12.3Hz, 2 SO2NCHax), 2.99(t,J=7.5Hz, 2H, CH2CO2), 3.10∼3.20(m, 2H, 2 SO2NCHeq), 3.33∼3.46(m, 4H, OCH2CH 2N 및 NCH 2CH2CO2), 3.50∼3.60(m, 2H, 2+HNCH ax), 3.81(br d,J=11.1Hz, 2+HNCH eq), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.23(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.39(t,J=5.1Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.42(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.89(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.93(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.68(br s, 1H, NH+), 11.39(br s, 1H, NH+), 12.28(br s, 1H, NH).
실시예 67
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = N, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-몰포리노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 75 %;
녹는점 : 160∼161 ℃(EtOAc/헥산);
IR(neat) : 3319, 3108(NH), 1728, 1696(C=O), 1157(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.33(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.68∼1.78(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.32(dd,J=4.8Hz, 4.2Hz, 4H, 2 NCH2), 2.40(t,J=6.6Hz, 2H, CH2CO2), 2.42∼2.48(m, 6H, OCH2CH 2N 및 2 NCH2), 2.55(t,J=6.6Hz, 2H, NCH 2CH2CO2), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.87(br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3.48(dd,J=4.8Hz, 4.2Hz, 4H, 2 OCH2), 4.07(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.21(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 7.38(d,J=8.4Hz, 1H, H-3'), 7.81∼7.86(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 12.16(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z646(MH+).
실시예 68
5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 디하이드로클로라이드(화학식 1; X = N, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 99 %;
녹는점 : 104∼105 ℃;
IR(neat) : 3322(NH), 1741, 1700(C=O), 1166(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 1.34(t,J=6.9Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.69∼1.81(m, 2H, CH2CH 2CH3), 2.79(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.83∼2.92(m, 2H, CH2CO2), 2.92∼3.04(m, 2H, CH2CH 2N), 3.04∼3.27(m, 4H, 2 NCH2), 3.30∼3.64(m, 8H, 4 NCH2), 3.73∼3.99(m, 6H, 2 OCH2및 NCH2), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.23(q,J=6.9Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.41∼4.48(m, 2H, CO2CH 2CH2), 7.42(d,J=9.0Hz, 1H, H-3'), 7.90(dd,J=9.0Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.94(d,J=2.4Hz, 1H,H-6'), 11.29(br s, 1H, NH+), 11.36(br s, 1H, NH+), 12.26(br s, 1H, NH).
실시예 69
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = N, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 77 %;
녹는점 : 105∼105.5 ℃(Et2O/헥산);
IR(neat) : 3311(NH), 1730, 1698(C=O), 1168(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.93(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.66∼1.79(m, 4H, 2 CH2CH 2CH3), 2.08(s, 6H, N(CH3)2), 2.37∼2.41(m,4H, CH2CO2및 CH2CH 2N), 2.43∼2.47(m, 4H, 2 NCH2), 2.55(t,J=6.6Hz, 2H, NCH 2CH2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.82∼2.90(m, 4H, 2 SO2NCH2), 4.03(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.38(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.84(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.19(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z618(MH+).
실시예 70
5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 디하이드로클로라이드(화학식 1; X = N, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-디메틸아미노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 99 %;
녹는점 : 168∼169.5 ℃;
IR(neat) : 3335(NH), 1737, 1703(C=O), 1157(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.2Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.67∼1.80(m, 4H, 2 CH2CH 2CH3), 2.78(s, 6H, N(CH3)2), 2.76∼2.88(m, 4H, CH 2CH2CH3및 2 SO2NCHax), 2.97(t,J=7.2Hz, 2H, CH2CO2), 3.13∼3.28(m, 2H, 2 SO2NCHeq), 3.36∼3.42(m, 4H, OCH2CH 2N 및 NCH 2CH2CO2), 3.50∼3.61(m, 2H, 2+HNCH ax), 3.81(br d,J=12.3Hz, 2+HNCH eq), 4.13(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.39(dd,J=5.1Hz, 4.8Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 7.42(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.89(dd,J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.93(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 10.56(br s, 1H, NH+), 11.26(br s, 1H, NH+), 12.25(br s, 1H, NH).
실시예 71
5-(5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화학식 1; X = N, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 1의 제조방법에 의하되, 다만 5-(2-에톡시-5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-디메틸아미노에탄올 대신에 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 2-몰포리노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 58 %;
녹는점 : 115∼115.5 ℃(EtOAc/Et2O/헥산);
IR(neat) : 3312(NH), 1729, 1697(C=O), 1171(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.66∼1.80(m, 4H, 2 CH2CH 2CH3), 2.32(dd,J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 NCH2), 2.38∼2.58(m, 8H, CH2CO2, OCH2CH 2N 및 2 NCH2), 2.56(t,J=6.9Hz, 2H, NCH 2CH2CO2), 2.77(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3), 2.87(br s, 4H, 2 SO2NCH2), 3.48(dd,J=4.8Hz, 4.5Hz, 4H, 2 OCH2), 4.07(t,J=6.0Hz, 2H, CO2CH 2CH2), 4.11(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 7.38(d,J=8.4Hz, 1H, H-3'), 7.82(dd,J=8.4Hz, 2.4Hz, 1H, H-4'), 7.85(d,J=2.4Hz, 1H, H-6'), 12.13(br s, 1H, NH);
MS(FAB)m/z660(MH+).
실시예 72
5-(5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 디하이드로클로라이드(화학식 1; X = N, n = 2, R1= CH3, R2= CH2CH2CH3, R3= CH2CH2CH3, R4= 2-몰포리노에틸)의 제조
상기 실시예 2의 제조방법에 의하되, 다만 5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 대신에 5-(5-(4-(2-(2-몰포리노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율 90 %;
녹는점 : 196 ℃(dec);
IR(neat) : 3324(NH), 1739, 1701(C=O), 1168(SO2) cm-1;
1H NMR(DMSO-d 6) : δ 0.94(t,J=7.5Hz, 3H, CH2CH2CH 3), 0.95(t,J=7.5Hz, 3H, OCH2CH2CH 3), 1.68∼1.80(m, 4H, 2 CH2CH 2CH3), 2.78(t,J=7.5Hz, 2H, CH 2CH2CH3),2.79∼2.87(m, 2H, CH2CO2), 2.82∼3.00(m, 2H, CH2CH 2N), 3.05∼3.26(m, 4H, 2 NCH2), 3.30∼3.62(m, 8H, 4 NCH2), 3.73∼4.00(m, 6H, 2 OCH2및 NCH2), 4.13(t,J=6.3Hz, 2H, OCH 2CH2CH3), 4.16(s, 3H, NCH3), 4.41∼4.45(m, 2H, CO2CH 2CH2), 7.42(d,J=8.7Hz, 1H, H-3'), 7.87∼7.93(m, 2H, H-4' 및 H-6'), 11.19(br s, 1H, NH+), 11.28(br s, 1H, NH+), 12.25(br s, 1H, NH).
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제의 생산(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎
락토스 14.1 ㎎
Crospovidone USNF 0.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎
총무게 20 ㎎/정제
활성성분을 체로 친 후 부형제와 함께 섞었다. 이 혼합물을 가압하여 정제로 만들었다.
다른 방법으로, 활성성분과 락토스를 물에 녹여 동결건조시켰다. 건조혼합물을 부형제와 함께 섞은 후 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제의 생산(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎
폴리솔베이트 80 0.3 ㎎
락토스 16.0 ㎎
녹말 4.0 ㎎
콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎
총무게30 ㎎/정제
활성성분을 체로 친 후 락토스, 녹말과 섞었다. 폴리솔베이트 80을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음 분말을 미립화하였다. 건조 후에, 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트와 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐 약제의 생산
활성성분 5.0 ㎎
락토스 14.8 ㎎
폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎
총무게30 ㎎/캡슐
활성성분을 체로 친 다음 부형제와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
시험예 1 :경구투여 후 혈중 농도
시험관내(in vitro) 실험에서의 PDE V 활성억제 효과가 우수한 것중의 하나로 인정되는 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온[대한민국특허출원 제98-60436호에 제시된 실시예 6의 화합물]의 전의약(prodrug)으로서, 본 발명에 포함되는 몇몇 시험물질을 스프라그-다우리 랫트(250∼290 g)에 30 μmol/kg의 용량으로 경구투여하였고, 경구투여한 후 0.25, 0.5, 1, 1.5 및 2시간 각각에서 헤파린으로 처리한 피펫으로 혈액시료를 채취하였다. 채취한 혈액은 곧바로 14,000 rpm에서 2분간 원심분리하여 혈장을 취득하였고, 이중 80 μL를 메탄올 240 μL와 섞어 10초동안 교반(vortexing)한 후 14,000 rpm에서 1분간 원심분리하였다. 상층액은 분석전까지 4℃에 보관하였으며, C-18 guard 컬럼과 연결된 역상 C-18 Capcell-Pak 컬럼에 이동상을 1.5 mL/분의 속도로 다음과 같이 3단계로 흘려주면서 파장 294 nm에서 UV 흡광도를 측정하여 혈장중의 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 농도를 정량하였다.
단계 1 : 이동상 A(40% 아세토니트릴/20 mM KH2PO4)로 7분 동안 일정하게 용출. 단계 2 : 이동상 A로부터 이동상 B(70% 아세토니트릴/20 mM KH2PO4)로 변화시켜가며 1분 동안 용출. 단계 3 : 이동상 B로 5분 동안 일정하게 용출.
상기 표 1의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 실시예 27, 실시예 33, 실시예 37, 실시예 39 및 실시예 43의 화합물은 랫트에 투여된 후 15분에 모 화합물(parent compound)인 5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐) -2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 최고 혈중농도가 관찰되었으며, 그 값은 모 화합물(parent compound)인5-(5-(4-(2-하이드록시카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 경구투여시에 비하여 3.4배(실시예 39) 내지 11배(실시예 27) 높았다.
시험예 2
: 경구독성 시험
본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행하였다. 그 결과 경구 투여량 10 mg/kg 까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없으며, 경구 투여량 100 mg/kg 까지는 사망이 전혀 없었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 경구투여시 위장관에서 쉽게 그리고 신속하게 흡수되어 생체내에서 매우 강력하고 선택적인 PDE V 억제활성을 갖는 상기 화학식 2로 표시되는 카르복실산 유도체로 쉽게 전환되므로 PDE V의 억제가 요구되는 질환의 치료에 유효하다.
Claims (11)
- 삭제
- 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.화학식 1상기 화학식 1에서 :X는 질소원자; 또는 메틴(CH)기를 나타내고;n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;R1은 수소원자; 하나 또는 그 이상의 플루오로원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C3알킬기; 또는 C3∼C6싸이클로알킬기를 나타내고;R2는 수소원자; 수산기, C1∼C3알콕시기, C3∼C6싸이클로알킬기, 및 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C6알킬기; C3∼C6싸이클로알킬기; C2∼C6알케닐기; 또는 C2∼C6알키닐기를 나타내고;R3는 C3∼C6싸이클로알킬기, 및 하나 또는 그 이상의 플루오로원자 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1∼C6알킬기; C2∼C6알케닐기; C2∼C6알키닐기; 또는 C3∼C6싸이클로알킬기를 나타내고;R4는 수산기, 하나 또는 그 이상의 플루오로원자, 및 질소원자를 포함하는 헤테로싸이클릭 링(이때, 헤테로싸이클릭 링은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 피롤, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘 및 피라진 중에서 선택된 것으로 질소원자가 직접 C1∼C4알킬기에 결합되어 있지 않음) 중에서 선택된 치환체로 치환된거나 치환되지 않은 C1∼C4알킬기; 또는 (C1∼C5알킬)NR5R6를 나타내고;R5및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자; C1∼C4알킬기; C3∼C6싸이클로알킬기; 또는 질소원자와 함께 서로 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 피롤, 및 이미다졸 중에서 선택된 헤테로지방족 링 또는 헤테로방향족 링을 형성할 수 있으며, 이러한 링(ring)은 C1∼C3알킬기, C1∼C3알콕시기, 수산기, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있다.
- 제 2 항에 있어서,X가 질소원자, 또는 메틴(CH)기를 나타내고; n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R1은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고; R2는 C1∼C4알킬기를 나타내고; R3는 에틸기,n-프로필기 또는 알릴기를 나타내고; R4는 (C1∼C4알킬)NR5R6를 나타내고; R5및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1∼C4알킬기, 또는 질소원자와 함께 서로 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 몰포린을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3 항에 있어서,X가 질소원자, 또는 메틴(CH)기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2이고; R1은 메틸기를 나타내고; R2는n-프로필기를 나타내고; R3는 에틸기 또는n-프로필기를 나타내고; R4는 (C1∼C3알킬)NR5R6를 나타내고; R5및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 메틸기, 에틸기 또는 질소원자와 함께 서로 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 몰포린을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서,5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-에틸메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-n-프로폭시-5-(4-(2-(2-피롤리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-(2-피페리디노에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-(2-(4-메틸피페라지노)에톡시)카르보닐에틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(2-에톡시-5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐메틸)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-몰포리노에톡시)카르보닐)피페리디닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,5-(5-(4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)카르보닐에틸)피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 삭제
- 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체가 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 PDE V 억제에 유효한 약제조성물.화학식 1상기 화학식 1에서 : X, n, R1, R2, R3및 R4은 각각 청구항 2에서 정의한 바와 같다.
- 삭제
- 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체가 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 PDE V의 선택적인 억제가 치료법이될 수 있는 질환의 예방 및 치료제.화학식 1상기 화학식 1에서 : X, n, R1, R2, R3및 R4은 각각 청구항 2에서 정의한 바와 같다.
- 제 9 항에 있어서, 상기 PDE V의 선택적인 억제가 치료법이될 수 있는 질환이 임포텐스, 여성의 성기능부전증, 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 고혈압증, 폐고혈압증, 울혈성 심부전증, 신부전증, 죽상동맥경화증, 혈관 수축 상태, 말초혈관 질환, 라이나우드질환(Raynaud's disease), 염증성 질환, 뇌졸증, 기관지염, 만성천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장 또는 위장관운동저하 질환인 것을 특징으로 하는 질환의 예방 및 치료제.
- 다음 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 에스테르화 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법.화학식 2화학식 3화학식 1상기 화학식들에서 : X, n, R1, R2, R3및 R4은 각각 청구항 2에서 정의한 바와 같다.
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