KR101002490B1 - 유데나필을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증 치료용약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-1-메틸-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 화합물을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 사이클릭 구아노신 모노포스파타제cGMP)를 분해하는 포스포디에스터라제 Ⅴ(PDE 5) 효소를 저해함으로써 만성 심부전증에 의해 유도된 좌심실의 확장을 억제하고 심실벽 두께 감소를 억제하며, 심장 조직 및 혈중의 심방성 나트륨 배설 증가 단백(ANP)의 증가 억제 및 심실 조직의 섬유화를 억제하여 궁극적으로는 만성 심부전증 치료제로 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명에 의한 치료제는 인체 내 혈중 최고 농도에 도달하는 시간이 짧고 반감기가 다른 포스포디에스터라제 Ⅴ 저해제에 비해 길기 때문에 복용횟수를 줄일 수 있으며, 부작용의 발생 빈도가 낮은 안전한 치료제로서 만성 심부전증에 유용하게 사용될 수 있다.
포스포디에스터라제 Ⅴ 저해제, 유데나필, 만성 심부전증

Description

유데나필을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions for the treatment of chronic heart failure comprising Udenafil}
도 1은 본 발명에 따른 유데나필의 혈청 내 심방성 나트륨 배설 증가 단백에 대한 감소효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 유데나필의 심실 조직에서 발현되는 심방성 나트륨 배설 증가 단백질 메신저 RNA 발현 감소에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 유데나필의 심실 조직에서 생성되는 콜라겐 감소에 대한 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-1-메틸-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 화합물(이하 이를 '유데나필'이라 한다)을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증(chronic heart failure, CHF) 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
심장은 2개의 심방과 2개의 심실, 4개의 판막으로 이루어져 있다. 심장이 박동할 때마다 정맥을 통해 온몸으로부터 돌아온 혈액은 우심방, 삼첨판막을 통해 우심실로 가며, 동시에 폐로부터 산소를 충분히 공급받은 혈액은 좌심방과 승모판을 통해 좌심실로 이동한다. 우심방에 모여진 혈액이 우심실 수축으로 폐로 이동하여 산소를 받게 되면 동시에 좌심실이 수축하여 온몸으로 혈액이 가게 된다. 심장에 있는 4개의 판막 중 2개는 심방과 심실 사이에서 혈액의 역류를 막아주고, 나머지 2개는 심실과 동맥 사이에서 역류를 막아준다. 즉, 심장은 계속 박동하면서 온 몸에 혈액을 공급해 주는 역할을 하며 혈액은 우리 몸을 돌면서 조직에 산소와 영양소를 공급하고 조직에서 다 쓰고 난 불필요한 물질을 운반한다. 또한, 심장이 뛰면서 박출하는 혈액의 양은 신체의 활동에 따라 달라진다. 휴식 시에는 비교적 적은 양의 혈액이 필요하게 되고, 운동할 때는 보다 많은 양의 혈액이 필요하게 된다. 이러한 요구에 따라 심장의 박동수가 느리고 빨라지며, 혈관이 팽창하거나 수축하게 된다.
심부전이란 여러 가지 원인에 의해 신체 조직이 필요로 하는 심박출량을 심장이 유지하지 못하게 되어 초래되는 병태생리학적 상태를 의미한다. 심장이 충분히 수축-이완하지 못할 때 혈액순환이 잘 안되며 심장의 각 방과 폐에는 정상보다 많은 양의 혈액이 모이게 된다. 심부전이 오면 심장은 이를 적응하기 위해 우선 심 장이 커져 좀 더 많은 양의 혈액을 조직이나 장기에 보내려고 한다. 이러한 상태가 오래되면 적응 작용은 한계에 도달하여 더욱 큰 문제를 낳게 된다. 특히, 심장의 펌프기능 장애가 서서히 진전된 경우를 만성 심부전이라 하는데, 이 상태에서는 맥박증가, 심장확대 및 비대, 체액저류 등의 대상작용이 일어난다. 이러한 대상작용이 파괴된 상태에서는 울혈 상태를 수반하는 것이 많기 때문에 만성 심부전은 울혈성 심부전(congestive heart failure)이라고도 한다.
미국 심장 협회(the American Heart Association)에 따르면, 미국인구의 5백만 명 가량이 심부전을 경험했으며 매년 약 55만 명의 환자가 발생하는 것으로 알려졌다. 또한, 50세 이상의 1%, 75세 이상의 5% 가량이 심부전을 겪는다. 심부전으로 진단받은 환자의 10% 가량이 1년 이내에 사망하며, 50%는 5년 이내에 사망한다.
만성 심부전의 원인은 '원인질환'과 '심부전 악화요인' 등 두 가지로 생각하여야 한다. 원인질환이 심기능 저하의 근본원인이 되나, 원인질환이 있더라도 오랫동안 비교적 잘 지내던 환자가 심부전의 소견을 보이기 시작하는 데에는 악화요인이 큰 관계가 있다. 원인질환으로는 과도한 후부하 및 전부하, 심실내로의 혈류유입장애, 심근허혈에 의한 심기능 장애, 원발성 심근질환 등을 들 수 있으며, 악화요인으로는 감염성 심내막염, 급성 심근염, 조절되지 않은 고혈압, 급성 심근경색증, 폐색전증, 각종 감염증, 빈혈, 갑상선 기능 항진증, 임신, 육체적·정신적 과로, 과음, 과식 등이 있다.
심부전의 증상은 병의 정도에 따라 증상도 여러 가지가 나타나지만 가장 흔한 증상은 호흡곤란이다. 초기에는 운동할 때에만 호흡곤란이 있지만 진행되면 가만히 있을 때도 호흡곤란이 생긴다. 심장으로 돌아오는 혈액량에 차이로 인해 누우면 호흡곤란이 더 심해진다. 그밖에 기침, 천명, 심계항진, 구역, 정신 착란, 야뇨, 핍뇨, 전신부종, 복수, 상복부의 답답함·통증의 증세와 복부팽만감 등의 증상을 보이며, 쉽게 피로를 느끼고 전신 쇠약감을 호소한다.
심부전은 진찰, 병력, 좌심실 또는 판막의 이상여부 검사로 진단된다. 심장의 기능을 평가하고, 관상동맥 질환, 심근 경색 등을 알아보기 위하여 심전도, 심초음파 그리고 심장 도관술을 실시한다.
만성 심부전의 치료에는 악화요인의 제거, 원인질환의 치료, 저염식, 이뇨제를 통한 전부하 경감, 혈관확장제를 통한 후부하 경감 등이 있다. 또한 심근수축력을 강화시키는 디곡신(digoxin) 또는 교감신경 흥분성 아민류(Sympathomimetic amines) 등도 만성 심부전의 치료제로 사용되고 있다.
만성심부전의 1차 선택약물은 ACE(Angiotensin-converting enzyme) 저해제, 니트레이트(nitrates), 하이드라라진(hydralazine)같은 혈관확장제이다. 티아지딘(Thiazide) 계열 또는 루프(loop) 이뇨제는 체액의 저류를 감소시킬 수 있기 때문에 초기치료에 추가하게 된다. 디기탈리스 배당체 또한 심부전 치료제로 지시되 며 베타 차단제 중 카베디롤(carvedilol), 메토프로롤(metoprolol), 비소프로롤(bisoprolol)은 만성심부전에 효능이 있다고 보고되고 있다.
ACE 저해제는 혈관 평활근을 이완시키는 cGMP를 활성화시켜 동맥 혈관을 확장시킨다. ACE 저해제 중 에나라프릴(enalapril), 캡토프릴(captopril), 그리고 리지노프릴(lisinopril)은 만성 심부전 환자의 생존율을 증가시키고 퀴나프릴(quinapril)과 포지노프릴(fosinopril)은 좌심실부전을 가지고 있는 환자의 증상을 감소시킨다. 이처럼 ACE 저해제는 좌심실 부전으로 인한 심부전환자의 유병률과 사망률을 감소시켜 만성 심부전 치료제로 사용되고 있으므로 RAS(Renin-Angiotensin system)에 작용하는 로자탄(losartan)의 심부전 치료효과도 기대되며 지금까지의 임상연구결과는 만성 심부전 치료에 유효한 것으로 보고되었다. 그러나 저혈압환자에서는 사용이 제한되며 신장의 기능과 체내 칼륨의 농도에 영향을 미칠 수 있다. 또한 10%의 환자에서 만성 기침의 부작용을 보인다, 이 외에도 혈압 저하로 인한 현기증, 피부 발진, 입술, 얼굴 볼의 갑작스런 부종 등이 나타나기도 한다.
이러한 ACE 저해제의 부작용으로 인해 ACE 저해제를 사용할 수 없는 환자에게는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제가 사용된다. 이는 ACE 저해제와 유사한 작용을 통해 심부전의 증상을 개선시킨다. 현재 ACE 저해제와 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제의 병용에 대한 연구가 진행 중이다. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제는 하루 1회 복용으로 심각한 부작용을 일으키지는 않으나 드물게 신장 기능의 이상을 초래한다.
베타 차단제는 심부전의 증상을 악화시키는 것으로 알려져 왔지만 치료에 유익한 작용을 나타내는 것으로도 고려되고 있다. 베타 차단제는 심장을 이완시키고 수축력을 약화시키며 심장의 부가적 긴장을 감소시키도록 돕는다. 베타 차단제 중 카베디롤(carvedilol)과 메토프로롤(metoprolol)이 주로 사용되는데 이는 심부전의 진행을 저지시키고 입원기간을 단축시키며 사망률을 감소시키는 유익한 작용을 나타낸다. 베타 차단제는 저용량으로 시작하여 수개월에 걸쳐 점진적으로 증량시켜야 한다. 복용 초, 몇 주간은 신체에 산소 공급이 감소되어 증상이 더 악화되는 경우도 있다. 이 외의 부작용에는 저혈압, 호흡곤란, 구역 등이 있다.
이 외에도 포스포디에스터라제 Ⅲ 저해제, Class Ⅲ 항부정맥약(amiodarone), 삽입형제세동기(implantable cardioverter defibrillators, ICD), 칼슘채널 차단제(calcium channel blockers, CCB, amlodipine, felodipine) 등이 사용되고 있다. 이중 ICD는 아직 연구 중으로 고위험군에 대한 사용에만 승인되었으며, CCB는 환자가 CCB에 대한 다른 적응증이 있을 때에만 사용된다.
포스포디에스터라제 Ⅴ 저해제의 심장에 대한 효과는 현재까지는 실데나필 (sildenafil)이 압력부하(pressure overload)를 유도한 마우스에서 심실근육의 비대와 리모델링, 섬유화를 억제함이 증명되었다(Nature medicine 2005 11(2): 214-222). 이에 대한 기전은 심장 내에 내인성 신호전달 체계(intrinsic signaling system)와 연결된 사이클릭 구아노신 모노포스파타제 (cGMP)가 심장근육의 증식성 반응을 억제함으로써 약효를 나타내는 것으로 알려져 있다(Journal of Biological Chemistry 2003 278:47694-47699).
본 발명자들에 의해 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-1-메틸-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 화합물이 개발되었으며, 상기 화합물을 '유데나필'이라 명명하고, 포스포디에스터라제 Ⅴ 저해효과가 있음을 보고한 바 있다(대한민국 등록특허 제 0353014호).
본 발명자들은 상기 유데나필이 만성 심부전증에 의해 발생되는 심실 내강의 확장을 억제하고 심실벽의 두께가 얇아지는 현상을 억제하는 작용이 있음을 새로이 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 유데나필이 만성 심부전증에 의해 병태생리학적으로 증가되는 혈중 심방성 나트륨 배설 증가 단백의 수준을 감소시키고 심실에서 발현되는 심방성 나트륨 배설 증가 단백질 메신저 RNA (ANP mRNA)의 발현도 억제하는 작용이 있음을 확인하였으며, 이와 더불어, 심실의 섬유화를 나타내는 지표인 심실 내 콜라겐의 양이 유데나필에 의해 감소됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 유데나필을 유효성분으로 함유하는 신규한 약학적 용도인 만성 심부전증에 대한 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
나아가, 본 발명의 목적은 만성 심부전증에 의한 심장의 형태학적 변화를 억제하고 심방성 나트륨 배설 증가 단백의 감소 유도 및 심실 섬유화를 억제함으로써, 심장의 기능을 개선하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
더 나아가, 본 발명의 목적은 타 PDE 5 저해제와 비교하여, 약동력학적인 면에서 뛰어나고, 안전성이 우수한 유데나필을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증에 대한 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-1-메틸-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 화합물(이하 '유데나필'이라 한다)을 유효성분으로 함유하는 신규한 약학적 용도인 만성 심부전증 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112007041909767-pat00001
유데나필은 포스포디에스터라제 Ⅴ 저해제의 일종으로, 포스포디에스터라제 Ⅴ 저해활성이 강력하면서도 선택성이 우수하고, 용해도가 개선되 흡수가 빠르며 생체이용율과 체내분포용적이 크고 동일기전의 약물인 실데나필에 비하여 체내 반감기가 3배 정도 긴 특징이 있다.
유데나필의 이화학적 성질을 살펴보면, 물에는 녹기 어려우나, 초산, 메탄올, 클로로포름에는 잘 녹고, 158~161℃의 융점, 각각 6.5 및 12.5 정도의 pKa1, pKa2 값을 가지며 수화물이나 용매화물이 아닌 백색 또는 미백색을 띠는 분말이다.
상기 유데나필은 크게 세 가지 단계의 합성과정을 거쳐 합성된다. 이를 개략적으로 살펴보면 다음과 같다.
먼저, 제1단계에서는 4-[2-프로필옥시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 제조한다. 이의 제조를 위해, 일정량의 4-[2-프로필옥시 벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 0℃로 냉각한 일정량의 클로로술폰산에 가하고 이 혼합물을 교반, 여과, 세척 및 건조 등의 과정을 거쳐서 4-[2-프로필옥시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 얻는다.
제2단계에서는 상기 제1단계에서 얻어지는 피라졸 화합물로부터 4-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 제조한다. 이의 제조를 위해, 0℃에서 제1단계의 일정량의 4-[2-프로필옥시-5-(클로로술포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 디 클로로메탄 용액에 일정량의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸 피롤리딘을 가하여 교반하고. 반응 종료 후 상기 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 이 유기층을 세척, 건조, 농축 및 여과 등의 과정을 거쳐서 4-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 얻는다.
마지막으로 제3단계에서는 상기 제2단계에서 얻은 화합물로부터 본 발명의 유데나필인 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도술포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1, 6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온을 제조한다. 이를 위해, 제2단계에서 합성된 일정량의 피라졸 화합물을 t-부탄올에 녹이고 이 용액에 일정량의 칼륨 t-부톡사이드를 가하여 일정시간 환류 교반한다. 반응완결 후 반응액을 냉각, 희석, 세척, 건조시킨 후, 감압 증류, 용매 제거 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 일정량의 순수한 본 발명의 유데나필을 얻을 수 있다.
본 발명은 만성 심부전 치료용 약학적 조성물에 관한 것이며, 구체적으로는 다음과 같이 설명될 수 있다.
1) 본 발명은 심부전에 의한 심장의 형태 변화를 억제하는 치료제를 제공한다.
2) 또한, 본 발명은 심부전 상태에서 증가되는 심방성 나트륨 배설 증가 단백의 발현을 억제하여 정상화 시키며 심실의 섬유화를 억제하는 치료제를 제공한다.
3) 또한, 본 발명은 타 포스포디에스터라제 Ⅴ 저해제에 비해 약동력학적인 면에서 뛰어나고 안전한 만성 심 부전증 치료제를 제공한다.
본 발명에 따른 유데나필을 유효성분으로 함유하는 치료제는 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 유데나필은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 본 발명에서는 경구투여가 바람직하다. 또한, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 유데나필에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가 능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
더불어, 본 발명의 유데나필을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 복용하는 경우 성인을 기준으로 1일 50 ~ 200 ㎎을 1회 내지 수회에 나누어 복용하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 흰쥐 심부전증 모델에서 유데나필의 치료효과
본 발명의 화학식 1의 유데나필 투여에 의한 심부전증에 대한 치료효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
SD 계열의 220~240g의 웅성 흰쥐를 무작위로 7마리씩 3개의 군으로 분리하였다. 제1군은 정상대조군(Normal)이며, 제 군은 심부전 대조군(CHF)이고, 제3군은 심부전이 유도된 흰쥐에 유데나필 30mg/kg을 경구투여한 군(CHF+Udenafil)이다.
제 1군은 위 수술(sham-operation)을 실시하였고, 제2군과 제3군은 복강 내에 있는 복강 대동맥과 하대정맥에 누관을 형성시켜 하대정맥을 통해 우심방으로 유입되는 혈류량을 강제적으로 증가시켰다. 이러한 수술을 실시한 8주 후부터 8주 간 제1군과 제2군은 용매를 5ml/kg의 용량으로 경구투여하였고, 제3군은 유데나필 30mg/kg을 경구투여 하였다. 8주간의 경구투여 종료 후 펜토바비탈(50mg/kg, i.p.)로 마취한 후 M-mode 심초음파를 실시하여 좌심실 수축기(S, systole)및 이완기 (D, diastole)의 심실중격 두께(IWT, interventricular septum wall thickness), 후방부 좌심실벽의 두께(PWT, posterior wall thickness), 수축기 좌심실 내강의 크기(LVESD, left ventricle end-systolic dimension), 이완기 좌심실 내강의 크기(LVEDD, left ventricle end-diastolic dimension)를 측정하였고 상대적 심실 두께 (RWT, relative wall thickness)는 [IWT(D)+PWT(D)]/LVEDD의 수식으로 계산하여 표 1에 나타내었다.
또한, 심초음파 측정 후 복대동맥에서 채혈 후 혈청을 분리하여 혈청 내 존재하는 심방성 나트륨 배설 증가 단백질(ANP)의 농도를 측정하고 도 1에 나타내었으며, 좌심실 조직 중 100mg은 액체 질소에 보관 후 RT-PCR을 실시하여 심방성 나트륨 배설 증가 단백질 메신저 RNA (ANP mRNA) 발현 수준을 조사하여 도 2에 나타내었고, 나머지 조직은 10% 포르말린에 고정한 후 Masson's trichrome 염색법으로 콜라겐에 대한 염색을 실시하여 심실 섬유화에 대한 영향을 조사하여 도 3에 나타내었다. 제시된 수치는 모두 평균±표준편차로 나타낸 것이다.
그 결과 표 1에서 보는 바와 같이, 단축 M-mode 심초음파 상에서 만성심부전을 유도한 군은 이완기 좌심실 내강의 크기 및 수축기 좌심실 내강의 크기가 정상 군에 비해 유의적인 증가를 나타내었는데 이는 전형적인 심부전 상태인 심실의 확장을 의미한다. 또한 수축기의 심실 중격의 두께, 수축기 및 이완기의 후방부 좌심실 벽의 두께가 유의적으로 감소하였는데 이는 심실의 내강이 커지면서 심실벽이 얇아진 상태를 의미하며 임상적으로 의미있는 심장의 변화를 나타낸다. 계산상 수치인 상대적 심실 두께 역시 유의적인 감소를 나타내었는데 이는 위에서 언급한 변화와 일치한 결과이다.
8주간의 유데나필 투여군에서는 만성 심부전을 유도한 대조군에 비해 이완기 및 수축기 좌심실 내강의 크기가 유의적으로 감소되었는데 이는 만성 심부전시 나타나는 심실 확장이 유데나필 투여에 의해 억제되었음을 의미한다. 수축기 및 이완기의 심실 중격 두께와 후방부 좌심실 벽의 두께도 만성 심부전 대조군에 비해 유의적으로 증가하였고, 상대적 심실두께 역시 심부전 대조군에 비해 유의적인 증가를 나타내었다. 이러한 결과는 유데나필이 심실의 확장과 심실벽 두께의 감소를 억제하는 효과가 있음을 보여주는 결과이다.
도 1은 혈청에 존재하는 심방성 나트륨 배설 증가 단백(ANP)를 측정한 것으로서, 정상군(0.029±0.003ng/ml)에 비해 만성 심부전 유도군에서 유의적인 증가 (0.040±0.004ng/ml)를 나타내었으며 이러한 변화는 유데나필 투여군에서 유의적인 감소를 나타내었다(0.033±0.003ng/ml).
또한 도 2에 알 수 있는 바와 같이, 좌심실 조직에서 발현되는 심방성 나트 륨 배설 증가 단백질 메신저 RNA(ANP mRNA) 발현은 정상군(0.607±0.169)에 비해 만성 심부전 유도군에서 유의적인 증가(0.963±0.114)를 나타내었으며, 유데나필 투여군에서 심부전 대조군에 비해 유의적인 감소(0.739±0.120)를 나타내었다. 이는 병태생리학적인 변화에 의해 증가된 심방성 나트륨 배설 증가 단백질이 유데나필 투여에 의해 감소되어 정상화됨을 의미한다.
도 3은 심실 조직 섬유화의 지표인 콜라겐의 양을 측정한 것으로써, 정상군(0.384±0.103)에 비해 만성 심부전 유도군(0.928±0.228)에서 유의적인 증가를 나타내었으며 유데나필 투여에 의해 유의적인 감소(0.604±0.214)를 나타내었다. 이는 정상적인 심실의 수축과 이완 기능에 장애를 초래하는 심실의 섬유화가 유데나필에 의해 감소되어 기능이 개선되었음을 의미한다.
Figure 112007041909767-pat00002
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 > 경구투여를 위한 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
유데나필 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
유데나필 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
유데나필 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
본 발명은 유데나필을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제조함으로써, 만성 심부전증에 의해 발생되는 심장의 형태학적인 변화를 억제할 수 있으며, 만성 심부전시에 병태생리학적으로 증가되는 혈중 심방성 나트륨 배설 증가 단백(ANP) 및 심장에서 발현되는 심방성 나트륨 배설 증가 단백질 메신저 RNA(ANP mRNA)의 발현을 억제하는 효과를 나타내는 심부전증 치료제로 유용하게 이용될 수 있으며, 심장의 섬유화를 억제하여 심장의 수축, 이완 기능을 개선하는 치료 효과를 갖는다.
또한 본 발명은 인체내 반감기가 길기 때문에 복용횟수을 줄일 수 있으며, 최고 혈중 농도에 도달하는 시간이 짧고, 부작용의 발생빈도가 낮으며, 약물 상호 작용의 부작용 가능성 역시 낮고, 안전역이 넓은 만성 심부전증 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 유데나필을 유효성분으로 하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 만성 심부전증 치료용 약학조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112010076454270-pat00003
  2. 제 1 항에 있어서, 만성 심부전증에 의해 발생되는 심장의 형태학적인 변화를 억제할 수 있는 만성 심부전증 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 만성 심부전증에 의해 나타나는 심실내강 확장과 심실벽 두께변화를 억제할 수 있는 만성 심부전증 치료용 약학적 조성물.
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