EA025017B1 - Способ лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение - Google Patents

Способ лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение Download PDF

Info

Publication number
EA025017B1
EA025017B1 EA201071204A EA201071204A EA025017B1 EA 025017 B1 EA025017 B1 EA 025017B1 EA 201071204 A EA201071204 A EA 201071204A EA 201071204 A EA201071204 A EA 201071204A EA 025017 B1 EA025017 B1 EA 025017B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
patients
heart failure
atrial fibrillation
atrial
hospitalization
Prior art date
Application number
EA201071204A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071204A1 (ru
Inventor
Кристоф Годэн
Насера Амдани
Давиде Радзик
Мартин Ван Айкельс
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41278622&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025017(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR0802127A external-priority patent/FR2930148A1/fr
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA201071204A1 publication Critical patent/EA201071204A1/ru
Publication of EA025017B1 publication Critical patent/EA025017B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к способу лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение, включающий введение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 800 мг, принимаемой в один или несколько приемов с пищей утром и вечером, причем указанное лекарственное средство противопоказано для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, на которую указывает любой из следующих признаков: ухудшение симптомов сердечной недостаточности в покое или при минимальном физическом напряжении, существующие симптомы или история симптомов застойной сердечной недостаточности в покое, или симптомы сердечной недостаточности при минимальном физическом напряжении в пределах последнего месяца, класс IV NYHA, класс III NYHA в пределах последнего месяца, недавняя декомпенсация, о чем свидетельствует необходимость госпитализации или внутривенной терапии, недавняя декомпенсация, требующая госпитализации или внутривенной терапии для лечения сердечной недостаточности. Данный способ позволяет уменьшить частоту госпитализаций в сердечно-сосудистое отделение и уменьшить смертность у пациентов с ассоциированными факторами риска.

Description

(57) Данное изобретение относится к способу лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение, включающий введение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 800 мг, принимаемой в один или несколько приемов с пищей утром и вечером, причем указанное лекарственное средство противопоказано для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, на которую указывает любой из следующих признаков: ухудшение симптомов сердечной недостаточности в покое или при минимальном физическом напряжении, существующие симптомы или история симптомов застойной сердечной недостаточности в покое, или симптомы сердечной недостаточности при минимальном физическом напряжении в пределах последнего месяца, класс Ιν ΝΥΗΑ, класс ΙΙΙ ΝΥΗΑ в пределах последнего месяца, недавняя декомпенсация, о чем свидетельствует необходимость госпитализации или внутривенной терапии, недавняя декомпенсация, требующая госпитализации или внутривенной терапии для лечения сердечной недостаточности. Данный способ позволяет уменьшить частоту госпитализаций в сердечно-сосудистое отделение и уменьшить смертность у пациентов с ассоциированными факторами риска.
Данное изобретение относится к применению дронедарона или его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для применения в предотвращении госпитализации в кардиологическое отделение (отделение сердечно-сосудистых заболеваний) и/или в предотвращении смертности.
2-н-Бутил-3-[4-(3-ди-н-бутиламинопропокси)бензоил]-5-метилсульфонамидобензофуран, или дронедарон, и его фармацевтически приемлемые соли описаны в европейском патенте ЕР 0471609 В1.
Дронедарон блокирует калиевые, натриевые и кальциевые каналы, а также имеет антиадренергические свойства.
Дронедарон является ингибирующим аритмию средством, которое эффективно в поддержании синусового ритма у пациентов, обнаруживающих фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию) или трепетание предсердий.
Заявитель клинически доказал, что дронедарон значимо уменьшает частоту госпитализаций в отделение сердечно-сосудистых заболеваний (кардиологическое отделение) и/или смертность пациентов, имеющих историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, благодаря его способности модулировать уровень калия в крови безопасным и эффективным образом.
Действительно, применение производных бензофурана для уменьшения постинфарктной смертности у пациентов, имеющих уменьшенную функцию левого желудочка после инфаркта миокарда, без какого-либо нарушения ритма, требующего противоаритмического лечения, известно из патентных заявок ДО 98/40067 и ДО 97/34597.
Однако эти заявки не раскрывали и не предполагали применения дронедарона для уменьшения частоты госпитализаций в кардиологическое отделение и для уменьшения смертности в случае пациентов, имеющих историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, в частности, благодаря его способности модулировать уровень калия в крови.
Калий является основным внутриклеточным ионом и играет существенную роль в физиологии.
Конкретно, этот ион является основным осмотически активным внутриклеточным ионом и играет важную роль в регуляции внутриклеточного объема.
Постоянная и стабильная концентрация калия является существенной для функции ферментных систем, а также для хорошего роста и деления клеток.
Калий способствует установлению потенциала покоя клеточной мембраны и, следовательно, изменения в концентрации калия, в частности во внеклеточном пространстве, влияют на возбудимость клеток в нервной, мышечной и сердечной системе.
Известно, что уменьшение концентрации калия увеличивает сердечную повышенную возбудимость на уровне желудочков, что может приводить к серьезным, потенциально смертельным нарушениям ритма.
Вредная роль уменьшения концентрации калия была документирована в различных клинических ситуациях.
Например, у пациентов, страдающих от сердечной недостаточности, уменьшение концентрации калия может приводить к смертельным нарушениям ритма; диуретики, имеющие калий-сберегающее действие, продемонстрировали благоприятное действие в этой популяции.
Быстрое уменьшение концентраций калия, встречающееся после внезапной остановки интенсивного физического упражнения, могло бы также быть ответственным за некоторые случаи внезапной смерти.
Возможное влияние уменьшения концентраций калия упоминалось при внезапной смерти пациентов, принимающих антипсихотические (нейролептические) средства, а также при острых синдромах отмены алкоголя.
Привычки применения уменьшенного поглощения калия с едой могут приводить к внезапной смерти у предрасположенных индивидуумов, даже без какой либо органической сердечной патологии.
Риск смертельной сердечной повышенной возбудимости является особенно большим у пациентов, которые получают антиаритмическое лечение, которое продлевает продолжительность реполяризации клеток, такое как соталол (8о(а1ех®). Эти агенты могут фактически индуцировать трепетание-мерцание желудочков, которое является тяжелой и потенциально смертельной желудочковой тахикардией. Трепетание-мерцание усиливается уменьшением концентрации калия.
Наконец, было показано, что уменьшение концентрации калия индуцирует фибрилляции предсердий (Маиоасй М., 1. Мо1. Се11. Сагйю1., 1998, 30(6): А4[8]).
Другая клиническая ситуация, в которой риск потенциально смертельного сердечного ритма является высоким, представлена пациентами, принимающими диуретики (мочегонные средства), причем эти лекарственные средства, которые широко предписываются во многих показаниях, наиболее часто являющихся артериальной гипертензией, но также сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью, нефротическим синдромом, циррозом и глаукомой, подвергают пациента риску уменьшения концентрации калия, за исключением калий-сберегающих диуретиков.
Осложнением уменьшения концентрации калия после лечения диуретиками может быть внезапная смерть, в частности, у пациентов, которые обнаруживают ухудшение сократительной функции сердца
- 1 025017 или дисфункции левого желудочка, или у пациентов после инфаркта миокарда.
Таким образом, регуляция концентрации калия могла бы играть важную полезную роль, в частности, в популяции пациентов, которые требуют антиаритмического лечения (для мерцательной аритмии) и которые, возможно, имеют другие факторы риска.
До сих пор, ни одно антиаритмическое средство в терапии не обнаруживало действий в отношении регуляции уровня калия в крови.
Фибрилляция предсердий (ЛТ) поражает приблизительно 2,3 миллиона людей в Северной Америке и 4,5 миллионов людей в Европейском Союзе и становится растущей озабоченностью общественного здравоохранения вследствие старения этой популяции.
АТ является состоянием, в котором верхние полости сердца сокращаются некоординируемым и дезорганизованным образом, приводя к очень нерегулярному и быстрому ритму (т.е. к нерегулярным сердечным сокращениям). Когда кровь не полностью выкачивается из полостей сердца, она может накапливаться и свертываться. Если сгусток крови образуется в предсердии, покидает сердце и блокирует артерию в головном мозге, происходит инсульт. Таким образом, приблизительно 15 процентов инсультов происходят из АР. АТ является все более частой с увеличением возраста и часто вызывается возрастными изменениями в сердце, физическим или психологическим стрессом, агентами, которые стимулируют сердце, такими как кофеин, или является следствием сердечно-сосудистого заболевания. Ожидается, что указанное количество удвоится в течение следующих 20 лет. Без должного лечения АР может приводить к серьезным осложнениям, таким как инсульт и застойная сердечная недостаточность.
Известно, что сама фибрилляция предсердий может вызывать изменения в электрических параметрах сердца, известные как электрическое ремоделирование миокарда, и в структуре полостей сердца, известные как структурное ремоделирование, которые имеют тенденцию уменьшения шансов пациента в возврате к нормальному синусовому ритму. Этот патологический круг, посредством которого фибрилляция предсердий производит фибрилляцию предсердий был хорошо документирован с 1990-ых гг. (\νί)ТТе18 МС, КйсЫюГ С1, Иот1аиб К, А11е551е МА.. Λΐιϊαΐ йЬгШайоп Ьсдс15 а1па1 йЬгШайоп. А 81ибу ίη а\\лкс сЬтошсайу иШгитеШеб §оа15. С1тси1айоп. 1995 Ос1 1; 92(7):1954-68.). Он объясняет, почему, когда пациенты находились в состоянии фибрилляции предсердий в течение продолжительного времени, они развивают долговременную фибрилляцию предсердий с малым шансом или вообще с отсутствием шанса на восстановление из этой аритмии, которая становится хронической.
Таким образом, предметом данного изобретения является способ лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение, включающий введение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 800 мг, принимаемой в один или несколько приемов с пищей утром и вечером, причем указанное лекарственное средство противопоказано для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, на которую указывает любой из следующих признаков:
ухудшение симптомов сердечной недостаточности в покое или при минимальном физическом напряжении, существующие симптомы или история симптомов застойной сердечной недостаточности в покое, или симптомы сердечной недостаточности при минимальном физическом напряжении в пределах последнего месяца, класс IV ИУНА, класс III ИУНА в пределах последнего месяца, недавняя декомпенсация, о чем свидетельствует необходимость госпитализации или внутривенной терапии, недавняя декомпенсация, требующая госпитализации или внутривенной терапии для лечения сердечной недостаточности.
Согласно изобретению пациентами могут являться пациенты, у которых в настоящем или в анамнезе есть фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, лечение которых осуществлялось посредством регуляции уровня калия в крови.
Пациентами также могут быть пациенты, у которых в настоящем или в анамнезе есть пароксизмальные или постоянные фибрилляции предсердий или трепетания предсердий.
Указанные пациенты могут иметь синусовый ритм.
В одном из вариантов осуществления, госпитализация в кардиологическое отделение является госпитализацией из-за фибрилляции предсердий.
Пациенты, лечение которых проводится в соответствии с настоящим изобретением, могут быть пациентами со структурным заболеванием сердца.
Кроме того, пациенты могут иметь застойную сердечную недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии.
Указанная застойная сердечная недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии может определяться уменьшенной фракцией выброса левого желудочка ниже 0,35.
- 2 025017
В одном из вариантов осуществления пациенты не имеют тяжелой сердечной недостаточности или пациенты проявляют ассоциированные факторы риска.
В частности, пациенты могут проявлять по меньшей мере один из следующих факторов риска:
возраст, равный 70 годам или больший, чем 70 лет, диабет, в анамнезе церебральный инсульт или системная эмболия, диаметр левого предсердия, больший или равный 50 мм при измерении эхокардиографией, фракция выброса левого желудочка, меньшая чем 40% при измерении двухмерной эхографией.
В соответствии с изобретением указанные пациенты могут иметь по меньшей мере одну из следующих патологий: гипертензию, структурное заболевание сердца, тахикардию, коронарную болезнь сердца, неревматическое заболевание сердечного клапана, дилатационную кардиомиопатию ишемического происхождения, суправентрикулярную тахикардию, неишемическую дилатационную кардиомиопатию, гипертрофическую кардиомиопатию, ревматическое заболевание клапана, устойчивую желудочковую тахикардию, врожденную кардиопатию.
В понятиях клинического исследования предотвращение госпитализаций в кардиологическое отделение или смертности или госпитализаций в кардиологическое отделение или смертности от сердечно-сосудистого заболевания или госпитализаций в кардиологическое отделение или внезапной смерти включает в себя то, что называют составными (композиционными) критериями или объединенным конечным результатом.
Все проценты, приведенные выше, соответствуют средним величинам.
Диуретики (мочегонные средства) широко предписываются из-за их эффективности в лечении разнообразных состояний, таких как артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, нефротический синдром цирроз или глаукома.
Одним из основных осложнений лечения на основе диуретиков за исключением калийсберегающих диуретиков является увеличенная экскреция калия, которая приводит к гипокалиемии.
В настоящее время известно, что кипокалиемия увеличивает сердечную возбудимость приводя у некоторых пациентов к желудочковой экстрасистолии и внезапной смерти (Соорег с1 а1., ΟίΓουΙαΙίοη. 1999, 100, радез 1311-1315).
Преимущественно предметом данного изобретения является также применение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для применения в предотвращении госпитализаций в сердечно-сосудистое (кардиологическое) отделение и/или смертности у пациентов, имеющих историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий и получающих лечение на основе диуретиков, в частности лечение на основе не являющихся калийсберегающими диуретиков.
Предметом данного изобретения является также применение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для регуляции уровня калия в крови, в частности, для применения в предотвращении гипокалиемии, особенно у пациентов, имеющих истории болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, и/или пациентов, получающих лечение на основе диуретиков, в частности, лечение на основе не являющихся калий-сберегающими диуретиков.
Указанный диуретик вводят в терапевтически активных дозах, выбранных между 1 мг/день и 2 г/день.
Среди фармацевтически приемлемых солей дронедарона может быть упомянут гидрохлорид.
Термин, не являющийся калий-сберегающим диуретик, обозначает диуретик, который увеличивает экскрецию калия.
Термин госпитализация в сердечно-сосудистое (кардиологическое) отделение означает госпитализацию, которая обусловлена по меньшей мере одной из следующих патологий (НоЬп1озег е1 а1., 1оигпа1 о£ сагйюуазси1аг е1ес1горЬузю1оду, 1апиагу 2008, уо1. 19, Ыо. 1, радез 69-73):
имеющая отношение к атеросклерозу, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия (грудная жаба), стабильная стенокардия (грудная жаба) или атипичная торакальная (грудная) боль, синкопе, транзиторный ишемический приступ или церебральный инсульт (за исключением внутричерепного кровотечения (кровоизлияния), фибрилляция предсердий и другие нарушения суправентрикулярного ритма,
- 3 025017 несмертельная остановка сердца, желудочковая экстрасистолия, сердечно-сосудистая хирургия, за исключением трансплантации сердца, трансплантат сердца, имплантация кардиостимулятора (пейсмекера), имплантируемого дефибриллятора (Κ.Ό) или другого сердечного устройства, чрескожное коронарное, цереброваскулярное или периферическое вмешательство, вариации в артериальном давлении (гипотензия, гипертензия, за исключением синкопе), сердечно-сосудистая инфекция, массивное кровотечение/кровоизлияние (требующее два или более осадков эритроцитов, или любое внутричерепное кровоизлияние), легочная эмболия или тромбоз глубоких вен, ухудшение застойной сердечной недостаточности, включающее в себя острый отек легких или одышку (диспноэ) вследствие кардиологических причин.
Таким образом, предотвращение госпитализации в кардиологическое отделение следует понимать как предотвращение госпитализации в кардиологическое отделение по меньшей мере для одной из вышеупомянутых патологий.
Можно упомянуть предотвращение госпитализации в кардиологическое (сердечно-сосудистое) отделение по поводу фибрилляции предсердий или трепетания предсердий и/или других нарушений суправентрикулярного ритма.
Можно также упомянуть предотвращение госпитализации в кардиологическое (сердечнососудистое) отделение по поводу транзиторного ишемического приступа или церебрального инсульта.
Таким образом, предметом данного изобретения является также применение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для предотвращения госпитализации в кардиологическое (сердечно-сосудистое) отделение по поводу одной из вышеуказанных патологий, таких как фибрилляция предсердий и/или другие нарушения суправентрикулярного ритма и/или инсульта.
Термин смертность или смерть являются эквивалентными и включают в себя смертность вследствие любой причины, независимо от того, является она сердечно-сосудистой или не сердечнососудистой или смертью от неизвестной причины.
Термин сердечно-сосудистая смертность (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) включает в себя, в контексте этого изобретения, смертность вследствие любой из сердечно-сосудистых причин (любую смерть, за исключением смертей вследствие не сердечно-сосудистой причины), в частности аритмическую смерть, также называемую смертью от аритмии, и, более конкретно, внезапную смерть от сердечно-сосудистых причин, также называемую внезапной смертью или внезапной сердечной смертью.
Сердечно-сосудистая смертность может быть обусловлена, например, такими причинами, как расслоение/аневризма аорты, тампонада сердца, кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность, смерть во время сердечно-сосудистой чрезкожной инвазивной процедуры или сердечнососудистого хирургического вмешательства, кровотечение (за исключением тампонады сердца), инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия (в том числе осложнения инфаркта миокарда, за исключением аритмий), легочная или периферическая эмболия, инсульт, внезапная сердечная смерть (например, незамеченная смерть или документированная асистолия (остановка сердца)), желудочковая аритмия, субклассифицированная как трепетание-мерцание желудочков, желудочковая экстрасистола, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (неустойчивая и устойчивая желудочковая тахикардия) или другая желудочковая аритмия, неизвестная причина смерти.
Термин внезапная смерть относится обычно к смерти, происходящей в пределах часа или менее одного часа после появления новых симптомов, или неожиданной смерти без предупреждения.
Следует также указать, что выражение пациенты, имеющие историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, пациенты с историей болезни или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий или пациенты с недавней историей или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий или пациенты с пароксизмальными или устойчивыми фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий или пациенты с историей болезни или существующими парксизмальными фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий или паци- 4 025017 енты с недавней историей или существующими пароксизмальными фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий или устойчивыми фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий или пациенты с пароксизмальными или перемежающимися фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий и недавним приступом фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, которые находятся в синусовом ритме и которые будут подвергнуты электрической дефибрилляции предсердий, относится к пациенту, который, в прошлом, имел один или несколько приступов фибрилляции или трепетания предсердий, и/или который страдает от фибрилляции предсердий или трепетания предсердий во время применения дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, это выражение относится к пациентам с документацией наличия у них как фибрилляции или трепетания предсердий, так и синусового ритма в пределах последних 6 месяцев, предшествующих началу лечения. Пациенты могут находиться либо в синусовом ритме, либо в фибрилляции или трепетании предсердий во время начала введения дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли.
Следует указать, что термины устойчивая и перемежающаяся являются эквивалентными.
Пациенты в постоянной (долговременной) фибрилляции предсердий или в постоянном (долговременном) трепетании предсердий являются пациентами, которые имеют все включенные в план ЭКГ в этом ритме на протяжении периода введения дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин коронарная (ишемическая) болезнь или коронарная (ишемическая) болезнь сердца относится к:
1) болезни коронарной артерии: документированной истории острого инфаркта миокарда и/или значительного (>70%) стеноза коронарной артерии и/или истории процедуры реваскуляризации (чрескожной чреспросветной коронарной ангиопластики, имплантации стента в коронарную артерию, обходного шунтирования коронарной артерии и т. д.) и/или положительного теста физической нагрузки и/или положительного ядерного скана сердечной перфузии,
2) ишемической застойной (дилатационной) кардиомиопатии: клинически значимой дилатации левого желудочка, вторичной относительно болезни коронарной артерии.
Конечно, должно быть понятно, что предотвращение госпитализации в сердечно-сосудистое (кардиологическое) отделение и/или смертности приводит к уменьшению риска госпитализации в сердечнососудистое (кардиологическое) отделение и/или смертности или к уменьшению необходимости госпитализации в сердечно-сосудистое (кардиологическое) отделение и/или смертности.
Среди пациентов с недавней историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, можно упомянуть пациентов с недавней историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или с существующими недолговременными фибрилляцией или трепетанием предсердий.
Среди пациентов, особенно пациентов, имеющих историю фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, можно упомянуть также пациентов, проявляющих также по меньшей мере один из следующих факторов риска:
возраст предпочтительно равный 70 годам или даже выше 75 лет, гипертензию, диабет, историю церебрального инсульта или системной эмболии, т. е. перед цереброваскулярным приступом, диаметр левого предсердия, больший или равный 50 мм при измерении, например, эхокардиографией, фракцию выброса левого желудочка, меньшую чем 40, при измерении, например, двухмерной эхографией.
Эффективность дронедарона в уменьшении госпитализации в сердечно-сосудистое отделение или в уменьшении смертности теперь клинически доказана у пациентов с вышеуказанными ассоциированными факторами риска.
Вышеуказанные факторы риска могут быть определены как сердечно-сосудистые факторы риска, которые ассоциированы с фибрилляцией предсердий.
Среди пациентов, особенно пациентов, имеющих историю фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, можно упомянуть пациентов, также проявляющих по меньшей мере одну из следующих патологий:
гипертензию, лежащее в основе структурное заболевание сердца, тахикардию, коронарное заболевание, неревматическое заболевание сердечного клапана, дилатационную кардиомиопатию ишемического происхождения, удаление фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, например катетерное уделение или эндомиокардиальное удаление, суправентрикулярную тахикардию, другую, чем фибрилляция или трепетание предсердий, историю хирургии сердечного клапана, неишемическую дилатационную кардиомиопатию,
- 5 025017 гипертрофическую кардиомиопатию, ревматическое заболевание клапана, устойчивую желудочковую тахикардию, врожденную кардиопатию, удаление, например, катетерное удаление, в отношении тахикардии, другое, чем для фибрилляции или трепетания предсердий, фибрилляцию желудочков, и/или по меньшей мере одно кардиологическое устройство, выбранное из кардиостимулятора, имплантируемого дефибриллятора (1СЭ).
Выражение регуляция уровня калия в крови обозначает предотвращение этого заболевания или возможное увеличение указанного уровня.
Основными классами калий-сберегающих диуретиков являются тиазидные диуретики, петлевые диуретики, проксимальные диуретики (осмотические агенты, ингибиторы карбангидразы).
Для их терапевтического применения дронедарон и его фармацевтически приемлемые соли обычно вводят в фармацевтические композиции.
Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанная фармацевтическая композиция может вводиться один раз или два раза в день с пищей.
Доза дронедарона, вводимая в день перорально, может достигать 800 мг, принимаемых в один или несколько приемов, например один или два приема.
Более конкретно, эта доза вводимого дронедарона может приниматься с пищей.
Более конкретно, доза дронедарона, вводимая в день перорально, может достигать 800 мг, принимаемых в два приема с едой.
Доза дронедарона, вводимая в день перорально, может приниматься при норме два раза в день с едой, например с утренней и вечерней едой.
Более конкретно, эти два приема могут содержать одно и то же количество дронедарона.
Могут быть конкретные случаи, в которых подходящими являются более высокие или более низкие дозы; такие дозы не выпадают из контекста этого изобретения. В соответствии с обычной практикой доза, подходящая для каждого пациента, определяется лечащим врачом в соответствии со способом введения, массой, патологией, поверхностью тела, минутным сердечным выбросом и реакцией пациента.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с желаемыми фармацевтической формой и способом введения из обычных эксципиентов, которые известны квалифицированным в данной области специалистам.
В указанных фармацевтических композициях для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, внутритрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения дронедарон или его соль могут вводиться в форме унифицированной (стандартной) дозы, в виде смеси с общепринятыми фармацевтическими эксципиентами животным и людям в вышеуказанных случаях.
Подходящие унифицированные (стандартные) формы содержат формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или жесткие желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы подъязычного, буккального, интратрахеального, внутриглазного или интраназального введения, формы для введения ингаляцией, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения, ректальные формы введения и имплантаты. Для местнодействующего введения, дронедарон и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
В качестве примера унифицированная (стандартная) форма дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли, в форме таблетки, может соответствовать одному из следующих примеров:
- 6 025017
Ингредиенты мг %
Гидрохлорид дронедарона (соответствующий 400 мг основания) 426 65,5
Метилгидроксипропилцеллюлоза 21,1 3,25
Моногидрат лактозы 46, 55 7,2
Кукурузный крахмал 45,5 7
Поливинилпирролидон 65 10
Полоксамер 407 40 6, 15
Безводный коллоидный диоксид кремния 2,6 0,4
Стеарат магния 3,25 0,5
650 100
Ингредиенты мг %
Гидрохлорид дронедарона (соответствующий 400 мг основания) 426 65,5
Микрокристаллическая целлюлоза 65 10
Безводный коллоидный диоксид кремния 2,6 0,4
Безводная лактоза 42,65 6, 6
Поливинилпирролидон 13 2
Полоксамер 407 40 6, 15
Макрогол 6000 57,5 8,85
Стеарат магния 3,25 0,5
650 100
Ингредиенты мг
Гидрохлорид дронедарона (соответствующий 400 426
мг основания)
Микрокристаллическая целлюлоза 26
Кукурузный крахмал 45,5
Поливинилпирролидон 65
Полоксамер 407 40
Безводный коллоидный диоксид кремния 3,25
Стеарат магния 3,25
Моногидрат лактозы 41,65
650
Ингредиенты МГ
Гидрохлорид дронедарона (соответствующий 400 мг основания) 213
Микрокристаллическая целлюлоза 13
Кукурузный крахмал 22, 75
Поливинилпирролидон 32,5
Полоксамер 407 20
Безводный коллоидный диоксид кремния 1,3
Стеарат магния 1, 625
Моногидрат лактозы 20,825
650
Согласно другому из его аспектов это изобретение относится также к способу лечения вышеуказанных патологий, предусматривающему введение пациенту эффективной дозы дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли.
Один способ этого изобретения включает в себя уменьшение риска смертности, госпитализаций в кардиологическое отделение (отделение сердечно-сосудистых заболеваний) или их комбинаций у пациента, причем этот способ предусматривает введение указанному пациенту эффективного количества дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей.
- 7 025017
В одном варианте осуществления этой смертностью является смертность от сердечно-сосудистого заболевания. В одном варианте осуществления этой смертностью является внезапная смерть.
Другим способом этого изобретения является способ регуляции уровня калия в крови пациента, имеющего историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующие фибрилляции предсердий или трепетание предсердий, причем указанный способ предусматривает введение указанному пациенту дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей.
В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению этот пациент имеет историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующие фибрилляцию предсердий, или трепетание предсердий. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению этот пациент имеет недавнюю историю пароксизмальных или устойчивых фибрилляций предсердий или трепетания предсердий, или существующие пароксизмальные или устойчивые фибрилляции предсердий или трепетания предсердий. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению этот пациент имеет историю непостоянных фибрилляций предсердий или трепетания предсердий, или существующие непостоянные фибрилляции предсердий или трепетания предсердий. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению введение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли предотвращает госпитализации в кардиологическое отделение. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет постоянные (хронические) фибрилляцию предсердий или трепетание предсердий. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет структурное (органическое) сердечное заболевание. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет застойную сердечную недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет застойную сердечную недостаточность, определенную как класс III ΝΥΗΑ, в стабильном гемодинамическом состоянии. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет застойную сердечную недостаточность, определенную по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35, в стабильном гемодинамическом состоянии. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент обнаруживает также один или несколько вышеупомянутых ассоциированных факторов риска.
Другим способом этого изобретения является способ предотвращения ишемической болезни сердца у пациента с историей болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, причем указанный способ предусматривает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления указанный пациент дополнительно получает лечение не являющимися калий-сберегающими диуретиками.
В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент обнаруживает один или несколько вышеуказанных ассоциированных факторов риска.
Данное изобретение иллюстрируется приведенными далее данными со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
фиг. 1 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или смерти от любой причины на протяжении периода 30 месяцев;
фиг. 2 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или сердечно-сосудистой смерти на протяжении периода 30 месяцев;
фиг. 3 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или внезапной смерти на протяжении периода 30 месяцев;
фиг. 4 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации на протяжении периода 30 месяцев;
фиг. 5 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью смерти от любой причины на протяжении периода 30 месяцев;
фиг. 6 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью сердечно-сосудистой смерти на протяжении периода 30 месяцев;
фиг. 7 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью внезапной смерти на протяжении периода 30 месяцев;
фиг. 8 представляет средние изменения в калии между первым и последним введениями на протяжении периода 30 месяцев;
фиг. 9 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или смерти на протяжении периода 30 месяцев;
фиг. 10 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или смерти от любой причины у пациентов с застойной сердечной недостаточностью класса III ΝΥΗΑ на протяжении периода 30 месяцев.
Эффективность относительно плацебо, дронедарона или его фармацевтически приемлемых солей в предотвращении госпитализаций в кардиологическое отделение или смертности демонстрировали, с ис- 8 025017 пользованием гидрохлорида дронедарона в проспективном, многонациональном, многоцентровом, двойном слепом клиническом исследовании со случайным распределением в двух группах лечения (группе, лечившейся гидрохлоридом дронедарона, и группе, лечившейся плацебо) пациентов, имеющих историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий.
I. Выбор пациентов
Пациенты должны были иметь историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий и/или могли быть в состоянии нормального синусового ритма или в состоянии фибрилляции предсердий или трепетании предсердий при включении в исследование.
Рекрутинг проводили с учетом следующих критериев включения в исследование:
Критерии включения:
1) Должен был присутствовать один из следующих факторов риска: возраст, равный 70 годам или больший чем 70 лет, гипертензия (прием антигипертензивных лекарственных средств по меньшей мере двух разных классов), диабет, история болезни церебрального инсульта (транзиторного ишемического приступа или завершившегося церебрального инсульта) или системной эмболии, диаметр левого предсердия, больший чем 50 мм или равный 50 мм, измеренный эхокардиографией, фракция выброса левого желудочка, меньшая чем 40%, измеренная двухмерной эхографией; или возраст, равный 70 годам или больший чем 70 лет, возможно, в сочетании по меньшей мере с одним фактором риска ниже:
гипертензия (прием антигипертензивных лекарственных средств по меньшей мере двух разных классов), диабет, история болезни церебрального инсульта (транзиторного ишемического приступа или завершившегося церебрального инсульта) или системной эмболии, диаметр левого предсердия, больший чем 50 мм или равный 50 мм, измеренный эхокардиографией, фракция выброса левого желудочка, меньшая чем 40%, измеренная двухмерной эхографией;
2) доступность электрокардиограммы, проводимой во время последних 6 месяцев, для документирования присутствия истории болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий;
3) доступность электрокардиограммы, проводимой во время последних 6 месяцев, для документирования присутствия или отсутствия нормального синусового ритма.
Критерии исключения из исследования Общие критерии
Отказ или невозможность дать информированное согласие на участие в этом исследовании.
Любые не сердечно-сосудистые болезнь или нарушение, которые могли бы предотвратить участие или сильно ограничивать выживание, включающие в себя рак с метастазами и трансплантацию органов, требующую иммунносупрессии.
Беременные женщины (тест на беременность должен быть отрицательным) или женщины с потенциалом беременности, но недостаточным контролем рождаемости: только женщины с высокоэффективным способом контрацепции (пероральной контрацепцией) или (ШИ) или бесплодные женщины могут быть рандомизированы для исследования.
Кормящие женщины.
Предыдущее (2 предшествующих месяца) участие или участие в настоящее время в другом исследовании с испытуемым лекарственным средством (находящемся в разработке) или с испытуемым устройством.
Предыдущее участие в таком исследовании.
Критерии, связанные с сердечно-сосудистым состоянием
Пациенты в постоянной (хронической) фибрилляции предсердий.
Пациенты в нестабильном гемодинамическом состоянии, таком как острый отек легких в пределах 12 ч перед началом исследования лекарственного средства; кардиогенный шок; лечение IV сосудосуживающими агентами в пределах последних 4 недель; неизлеченное, гемодинамически значимое первичное обструктивное клапанное заболевание; гемодинамически значимая обструктивная кардиомиопатия; операция на сердце или процедура реваскуляризации в пределах 4 недель перед рандомизацией.
Плановая большая операция не на сердце или на сердце, в том числе операция по поводу клапанной болезни сердца, шунтирование коронарных артерий (САВО), чрескожное коронарное вмешательство (РС1) или лист ожидания срочной трансплантации сердца.
Острый миокардит или констриктивный перикардит.
Брахикардия < 50 ударов в минуту и/или РК-интервал > 0,28 с на последней ЭКГ с 12 отводящими электродами.
Значительное синусно-предсердное заболевание (документированная пауза 3 с или более) или атриовентрикулярная блокада (Αν-блокада) сердца 2-ой или 3-ей степени, если не лечить пейсмекером.
- 9 025017
Критерии, связанные с сопутствующими лекарственными средствами
Необходимость сопутствующего введения лекарственных средств, которые запрещены в этом исследовании, в том числе необходимость антиаритмических лекарственных средств Класса I и III Уаидйаи УППатз, которые могли бы мешать применению лекарственного средства исследования во время запланированного периода исследования, т.е. пациенты должны прекращать прием других антиаритмических средств, таких как антиаритмические лекарственные средства Класса I и III Уаидйаи ХУППатм например, амиодарон, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, солатол.
Критерии, связанные с отклонениями лабораторных показателей от нормы
Калий плазмы < 3,5 ммоль/л (поскольку антиаритмические лекарственные средства могут быть аритмогенными у пациентов с гипокалиемией, это должно корректироваться перед рандомизацией.
Рассчитанный ОРК. при фоне < 10 мл/мин с использованием формулы Соскгой ОаиИ (ОРК [мл/мин]=(140 - возраст [лет] · масса [килограмм] · константа/креатинин [мкмоль/л], где константа равна 1 для мужчин и 0,85 для женщин).
Кроме того, было запрещено одновременное применение сока грейпфрута и всех сильных ингибиторов СУР3Л4. таких как кетоконазол.
II. Продолжительность и лечение
Лечение начинали с использованием таблеток, содержащих либо плацебо, либо количество гидрохлорида дронедарона, соответствующее 400 мг дронедарона, при норме два раза в день с утренней и вечерней едой и, более конкретно, при норме одна таблетка утром во время завтрака или вскоре после завтрака и одна таблетка вечером во время обеда или вскоре после обеда.
Ожидаемая продолжительность этого лечения была вариабельной в соответствии со временем, при котором каждый пациент включался в это исследование, и могло находиться в диапазоне от (минимально) 12 месяцев для последнего включенного пациента до (максимально) всей продолжительности этого исследования (12 месяцев + продолжительность включения), т.е. приблизительно 30 месяцев для первых включенных пациентов.
III. Результаты
Результаты, полученные в этом исследовании, анализировали способом Каплана Мейера для этих фигур и относительный риск (КК) оценивали с использованием модели Кокса регрессии пропорционального эффекта.
Относительный риск (КК) является отношением степеней встречаемости госпитализации или смерти среди пациентов, принимающих дронедарон, относительно пациентов, принимающих плацебо.
Процентное уменьшение х конкретного события (госпитализации, смерти, сердечно-сосудистой смерти и т.д.) рассчитывают следующим образом:
х=1 - относительный риск.
Ш.1. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение и к смертности (главный критерий оценивания)
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
917 событий регистрировали в группе плацебо против 734 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,758 с р=2х10-8, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертей составляло 24,2% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона, причем этот результат был высоко значимым.
Фиг. 1, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.
Ш.2. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение и к сердечнососудистой смертности
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
892 события регистрировали в группе плацебо, против 701 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,745 с р=45х10-10, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертей составляло 25,5% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона, причем этот результат был высоко значимым.
Фиг. 2, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.
Ш.3. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение и к внезапной смерти
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей ле- 10 025017 чение гидрохлоридом дронедарона.
873 события регистрировали в группе плацебо, против 684 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,743 с р=48х10-10, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертей составляло 25,5% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона, причем этот результат был высоко значимым.
Фиг. 3, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.
ΙΙΙ.4. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
859 событий регистрировали в группе плацебо, против 675 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,745 с р=9х10-10, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертей составляло 25,5% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона, причем этот результат был высоко значимым.
Фиг. 4, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.
ΙΙΙ.5. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение по поводу фибрилляции предсердий и суправентрикулярной аритмии
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
457 событий регистрировали в группе плацебо против 296 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,616, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение по поводу фибрилляции предсердий составляло 38,4%.
ΙΙΙ.6. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение по поводу транзиторного ишемического события или инсульта
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
событие регистрировали в группе плацебо, против 43 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,66 с р=0,027, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение по поводу транзиторного ишемического события или инсульта составляло 34% в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
ΙΙΙ.7. Результаты, относящиеся к смертности от любой причины
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
139 событий регистрировали в группе плацебо против 116 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,844 с р=0,1758, т.е. уменьшение смертей составляло 15,6% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона.
Фиг. 5, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.
ΙΙΙ.8. Результаты, относящиеся к смертности от сердечно-сосудистого заболевания
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
смертей от сердечно-сосудистого заболевания регистрировали в группе плацебо, против 65 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,698 с р=0,0252, т.е. уменьшение смертности от сердечно-сосудистого заболевания составляло 30,2% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона.
Фиг. 6, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.
ΙΙΙ.9. Результаты, относящиеся к смертности от аритмии
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
смертей от аритмии сердца регистрировали в группе плацебо, против 26 в группе, получавшей
- 11 025017 гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,55 с р=0,001, т.е. уменьшение смертей от аритмии составляло 0,45% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона.
ΙΙΙ.10. Результаты, относящиеся к внезапной смерти
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
внезапных смертей регистрировали в группе плацебо, против 14 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,405 с р=0,0031, т.е. уменьшение смертности от сердечно-сосудистого заболевания составляло 59,5% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона.
Фиг. 7, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.
ΙΙΙ.11. Регуляция уровня калия крови
Модулирующий концентрацию калия эффект ясно документирован в этом изобретении на основании результатов анализов регулярных проб крови, берущихся на протяжении этого исследования в контексте мониторинга жизненных параметров.
Варьирования калия (в ммоль/л) между первым и последним введением лекарственного средства этого исследования включены в фиг. 8, в которой В обозначает уровень фона, Ό обозначает день и М обозначает месяц.
Дисперсионный анализ изменения уровня калия в крови, учитывающий исходную величину во время этого исследования после 24-го месяца, показывает значимое различие в пользу дронедарона в сравнении с плацебо (р<0,0001).
Таким образом, дронедарон позволяет регулировать уровень калия в крови.
ΙΙΙ.12. Результаты, относящиеся к пациентам в этом исследовании, получавшим, кроме того, лечение на основе диуретика
Клинические результаты этого исследования подтверждают гипотезу, что модуляция калия уменьшает риск внезапной смерти, в частности у пациентов, подвергаемых риску уменьшения калия, обостренному введением лечения диуретиками: уменьшение риска внезапной смерти дронедароном, т.е. предотвращение внезапной смерти в сравнении с плацебо,было равно 70,4% у пациентов, получавших диуретики, и 34% у пациентов, не получавших диуретики.
Кроме того, уменьшение этого риска было более высоким в группах пациентов, обязанных лечиться диуретиками, таких как гипертензивные пациенты, где уменьшение этого риска было равно 62% против уменьшения 45,5%, наблюдаемого у пациентов, которые не были гипертензивными.
ΙΙΙ.13. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение и к смертности у пациентов, которые развивали постоянные фибрилляцию предсердий/трепетание предсердий
Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
294 пациента, которые развивали постоянные фибрилляцию предсердий/трепетание предсердий, обрабатывали плацебо против 178 пациентов в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона (р<0,001).
события регистрировали в группе плацебо против 29 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск равен 0,67 с р=0,06, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертности пациентов с постоянными фибрилляцией предсердий/трепетанием предсердий составляло 33% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона.
Фиг. 9, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.
ΙΙΙ.14. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение или смерти пациентов со структурным заболеванием сердца
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
629 событий регистрировали в группе плацебо против 486 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,76, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение или смерти составляло 24%.
III. 15. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение пациентов со структурным заболеванием сердца
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
583 события регистрировали в группе плацебо против 452 в группе, получавшей гидрохлорид дро- 12 025017 недарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,76, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение или смерти составляло 24%.
Ш.16. Результаты, относящиеся к предотвращению смерти пациентов со структурным заболеванием сердца
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
106 событий регистрировали в группе плацебо против 77 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,76, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение или смерти составляло 24%.
ΙΙΙ.17. Результаты, относящиеся к предотвращению сердечно-сосудистой смерти пациентов со структурным заболеванием сердца
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
событий регистрировали в группе плацебо против 48 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,67, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 33%.
ΙΙΙ.18. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение и смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, определяемой как класс III ΝΥΗΑ, в стабильном гемодинамическом состоянии
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
При рандомизации 109 пациентов с застойной сердечной недостаточностью класса III ΝΥΗΑ в гемодинамическом состоянии были частью группы плацебо, и 91 пациент с застойной сердечной недостаточностью класса III ΝΥΗΑ были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
событие регистрировали в группе плацебо против 40 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,56, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 44%.
Фиг. 10 показывает, что это действие дронедарона происходит рано и увеличивается на протяжении времени.
III. 19. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение и смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, определяемой как имеющая уменьшенную фракцию выброса левого желудочка ниже 0,35, в стабильном гемодинамическом состоянии
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
При рандомизации 87 пациентов с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35, были частью группы плацебо, и 92 пациента с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35, были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
событий регистрировали в группе плацебо против 39 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,68, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 32%.
Ш.20. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение и смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, определяемой как класс III ΝΥΗΑ
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
При рандомизации 109 пациентов с застойной сердечной недостаточностью класса III ΝΥΗΑ в гемодинамическом состоянии были частью группы плацебо, и 91 пациент с застойной сердечной недостаточностью класса III ΝΥΗΑ были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
событие регистрировали в группе плацебо против 12 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,66, т.е. уменьшение смертей составляло 34%.
Ш.21. Результаты, относящиеся к предотвращению смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой как имеющая уменьшенную фракцию выброса левого желудочка ниже 0,35
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
- 13 025017
При рандомизации 87 пациентов с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35, были частью группы плацебо, и 92 пациента с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35, были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
событий регистрировали в группе плацебо против 10 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,55, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 45%.
ΙΙΙ.22. Результаты, относящиеся к предотвращению смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, определяемой как класс III ΝΥΗΑ и по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35
III. 23. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение, ассоциированных с застойной сердечной недостаточностью, т.е. для пациентов, которые развили застойную сердечную недостаточность
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
132 события регистрировали в группе плацебо против 112 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,855, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение, ассоциированных с застойной сердечной недостаточностью, составляло 14,5%.
Ш.24. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение, ассоциированных с застойной сердечной недостаточностью класса IV, т.е. для пациентов, которые развили застойную сердечную недостаточность
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
события регистрировали в группе плацебо против 42 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,78, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение, ассоциированных с застойной сердечной недостаточностью класса IV, составляло 22%.
Ш.25. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение или смерти у пациентов с ишемической (коронарной) болезнью сердца
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
При рандомизации 737 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы плацебо, и
- 14 025017
668 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
350 событий регистрировали в группе плацебо против 252 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,733, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение или смертей составляло 27% у пациентов с ишемической болезнью сердца (Р=0,0002).
ΙΙΙ.26. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение у пациентов с ишемической (коронарной) болезнью сердца
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
При рандомизации 737 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы плацебо, и 668 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
321 событие регистрировали в группе плацебо против 233 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,740, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение составляло 27% для пациентов с ишемической болезнью сердца (Р=0,0005).
ΙΙΙ.27. Результаты, относящиеся к предотвращению смерти для пациентов с ишемической (коронарной) болезнью сердца
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
При рандомизации 737 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы плацебо, и 668 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
событий регистрировали в группе плацебо против 39 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,643, т.е. уменьшение смертей составляло 36% у пациентов с ишемической болезнью сердца (Р=0,0273).
ΙΙΙ.28. Результаты, относящиеся к предотвращению сердечно-сосудистой смерти для пациентов с ишемической (коронарной) болезнью сердца
Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
При рандомизации 737 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы плацебо, и 668 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.
событий регистрировали в группе плацебо против 26 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.
Рассчитанный относительный риск был равен 0,602, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 40% (Р=0,0355).
ΙΙΙ.29. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение и смерти у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска
ы НВ. (95% С1)
1925 0,75 (0,65, 0,87)
3995 0,77 (0,69, 0,85)
945 0,75 (0,61, 0,91)
Возраст 1 75 Гипертензия Диабет
Первичный сердечно-сосудистый приступ или системная эмболия Диаметр левого предсердия >= 50 мм
616 0,80 (0,62, 1,02)
955 0,77 (0,63, 0,94)
0,72 (0,51, 1,00)
Ы/ЕР<0,40 338
Таким образом, эти результаты показывают уменьшение, соответственно, 25, 23, 25, 20, 23, 28% госпитализций и смерти в случае пациентов по меньшей мере с одним из вышеуказанных сердечнососудистых факторов риска.
- 15 025017
ΙΙΙ.30. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение
Плацебо (N=2327) Дронедарон (N=2301) НК (95% С1)
Любая госпитализация в кардиологическое отделение 859 (36,9%) 675 (29,3%) 0,745 [0,673-0,824]
Связанная с атеросклерозом (если не указано по-другому) 8 (0,3%) 11 (0,5%) 1,282 [0,516-3,187]
Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия 61 (2,6%) 48 (2,1%) 0,742 [0,508-1,083]
Стабильная стенокардия (грудная жаба) или атипичная боль в груди 41 (1,8%) 45 (2,0%) 1,042 [0,682-1,591]
Синкопе 24 (1,0%) 21 (0,9%) 0,836 [0,465-1,501]
ΤΙΑ или инсульт (кроме внутричерепного кровоизлияния) 35 (1,5%) 28 (1,2%) 0,751 [0,457-1,235]
Фибрилляция предсердий или другие нарушения суправентрикулярного ритма 457 (19,6%) 296 (12,9%) 0,616 [0,532-0,713]
Несмертельная остановка сердца 2 (<0,1 %) 3 (0,1%) 1,442 [0,241-8,632]
Сердечно-сосудистая хирургия, за исключением трансплантации сердца 23 (1,0%) 21 (0,9%) 0,852 [0,472-1,540]
Имплантация пейсмекера 1СВ или другого устройства для сердца 29 (1,2%) 32 0,4%) 1,041 [0,630-1,721]
Чрескожная коронарная, сердечно-сосудистая или периферическая процедура 31 (1,3%) 27 0,2%) 0,817 [0,488-1,369]
Связанная с кровяным давлением (гипотензией, гипертензией; за исключением синкопе) 21 (0,9%) 21 (0,9%) 0,949 [0,518-1,738]
Сердечно-сосудистая инфекция 0 (0%) 4 (0,2%) ΝΑ
Большое кровотечение (требующее двух или более единиц крови или любое внутричерепное кровотечение) 24 (1,0%) 21 (0,9%) 0,816 [0,454-1,466]
Легочная эмболия или Тромбоз глубоких вен 3 (0,1%) 10 (0,4%) 3,159 [0,869-11,478]
Ухудшение сердечной недостаточности, включающее в себя отек легких или одышку сердечного происхождения 92 (4,0%) 78 (3,4%) 0,805 [0,595-1,089]
Желудочковые экстрасистолы 1 (<0,1%) 1 (<0,1%) 0,973 [0,061-15,560]
Желудочковая тахикардия (длительная или не длительная) 6 (0,3%) 6 (0,3%) 0,952 [0,307-2,951]
Фибрилляция желудочков 1 (.<0,1%) 1 (<0,1%) 0,943 [0,059-15,083]
Другие желудочковые аритмии 0 (0%) 1 (<0,1%) ΝΑ
- 16 025017
ΙΙΙ.31. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение, не обусловленных суправентрикулярной аритмией, такой как фибрилляция предсердий или трепетание предсердий
Плацебо (N=2327) Дронедарон (N=2301) НК (95% С1)
Любая госпитализация в кардиологическое отделение 511 (22,0%) 438 (19,0%) 0,855 [0,753-0,972]
Связанная с атеросклерозом (если не указано по-другому) 10 (0,4%) 11 (0,5%) 1,094 [0,464-2,575]
Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия 71 (3,1%) 52 (2,3%) 0,730 [0,511-1,045]
Стабильная стенокардия (грудная жаба) или атипичная боль в груди 53 (2,3%) 51 (2,2%) 0,962 [0,665-1,412]
Синкопе 28 (1,2%) 23 (1,0%) 0,822 [0,474-1,427]
ΤΙΑ или инсульт (кроме внутричерепного кровоизлияния) 43 (1,8%) 32 (1,4%) 0,742 [0,469-1,172]
Несмертельная остановка сердца 2 (<0,1%) 3 (0,1%) 1,504 [0,251-9,000]
Сердечно-сосудистая хирургия, за исключением трансплантации сердца 28 (1,2%) 24 (1,0%) 0,853 [0,495-1,472]
Имплантация пейсмекера 1СИ или другого устройства для сердца 56 (2,4%) 46 (2,0%) 0,819 [0,555-1,210]
Чрескожная коронарная, сердечно-сосудистая или периферическая процедура 40 (1,7%) 31 (1,3%) 0,773 [0,484-1,235]
Связанная с кровяным давлением (гипотензией, гипертензией; за исключением синкопе) 26 (1,1%) 25 (1,1%) 0,960 [0,554-1,662]
Сердечно-сосудистая инфекция 0 (0%) 4 (0,2%) ΝΑ
Большое кровотечение (требующее двух или более единиц крови или любое внутричерепное кровотечение) 28 (1,2%) 27 (1-2%) 0,960 [0,566-1,628]
Легочная эмболия или тромбоз глубоких вен 4 (0,2%) 11 (0,5%) 2,713 [0,864-8,521]
Ухудшение сердечной недостаточности, включающее в себя отек легких или одышку сердечного происхождения 113 (4,9%) 89 (3,9%) 0,787 [0,596-1,039]
Желудочковые экстрасистолы 1 (<0,1%) 1 (<0,1%) 1,005 [0,063-16,062]
Желудочковая тахикардия (длительная или не длительная) 7 (0,3%) 6 (0,3%) 0,857 [0,288-2,550]
Фибрилляция желудочков 1 (<0,1%) 1 (<0,1%) 0,997 [0,062-15,940]
Другие желудочковые аритмии 0 (0%) 1 (<0,1%) ΝΑ
Например, дронедарон ассоциировался с 14,5% уменьшением риска госпитализации в кардиологическое отделение не вследствие суправентрикулярной аритмии (НК [95% С1] 0,855 [0,753-0,972]). Как указано ниже, более низкое число не -ЛР/ЛРЬ-госпитализаций при приеме дронедарона было обусловлено в основном меньшим числом госпитализаций по поводу ухудшения сердечной недостаточности, ΜΙ или нестабильной стенокардии или инсульта или ΤΙΑ (транзиторного ишемического приступа).

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение, включающий введение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 800 мг, принимаемой в один или несколько приемов с пищей утром и вечером, причем указанное лекарственное средство противопоказано для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, на которую указывает любой из следующих признаков:
    ухудшение симптомов сердечной недостаточности в покое или при минимальном физическом напряжении, существующие симптомы или история симптомов застойной сердечной недостаточности в покое, или симптомы сердечной недостаточности при минимальном физическом напряжении в пределах последнего месяца, госпитализация по поводу сердечной недостаточности в пределах последнего месяца, класс IV ΝΥΗΑ, класс III NΥΗΑ в пределах последнего месяца, недавняя декомпенсация, требующая госпитализации или внутривенной терапии для лечения сердечной недостаточности.
  2. 2. Способ по п.1, где пациентами являются пациенты, у которых в настоящем или в анамнезе есть фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, лечение которых осуществлялось посредством регуляции уровня калия в крови.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где пациентами являются пациенты, у которых в настоящем или в анамнезе есть пароксизмальные или постоянные фибрилляции предсердий или трепетания предсердий.
  4. 4. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, характеризующийся тем, что пациенты имеют синусовый ритм.
  5. 5. Способ по любому из пп.1, 2, 3 и 4, характеризующийся тем, что госпитализация в кардиологическое отделение является госпитализацией из-за фибрилляции предсердий.
  6. 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что пациенты имеют структурное заболевание сердца.
  7. 7. Способ по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что пациенты имеют застойную сердечную недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии.
  8. 8. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанная застойная сердечная недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии определяется уменьшенной фракцией выброса левого желудочка ниже 0,35.
  9. 9. Способ по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что пациенты не имеют тяжелой сердечной недостаточности.
  10. 10. Способ по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что эти пациенты проявляют ассоциированные факторы риска.
  11. 11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где пациенты также проявляют по меньшей мере один из следующих факторов риска:
    возраст, равный 70 годам или больший чем 70 лет, диабет, в анамнезе церебральный инсульт или системная эмболия, диаметр левого предсердия, больший или равный 50 мм при измерении эхокардиографией, фракция выброса левого желудочка, меньшая чем 40% при измерении двухмерной эхографией.
  12. 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где пациенты также имеют по меньшей мере одну из следующих патологий:
    гипертензию, структурное заболевание сердца, тахикардию, коронарную болезнь сердца, неревматическое заболевание сердечного клапана, дилатационную кардиомиопатию ишемического происхождения, суправентрикулярную тахикардию, неишемическую дилатационную кардиомиопатию, гипертрофическую кардиомиопатию, ревматическое заболевание клапана, устойчивую желудочковую тахикардию, врожденную кардиопатию.
EA201071204A 2008-04-17 2009-04-16 Способ лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение EA025017B1 (ru)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0802127A FR2930148A1 (fr) 2008-04-17 2008-04-17 Utilisation de la dronedarone pour la preparation d'un medicament destine a la prevention de l'hospitalisation cardiovasculaire ou de la mortalite
US4599508P 2008-04-18 2008-04-18
US6025708P 2008-06-10 2008-06-10
FR0803208 2008-06-10
US15161109P 2009-02-11 2009-02-11
US15162209P 2009-02-11 2009-02-11
EP09290098 2009-02-11
EP09290095 2009-02-11
US15995609P 2009-03-13 2009-03-13
PCT/IB2009/005587 WO2009144550A2 (en) 2008-04-17 2009-04-16 Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071204A1 EA201071204A1 (ru) 2011-06-30
EA025017B1 true EA025017B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=41278622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071204A EA025017B1 (ru) 2008-04-17 2009-04-16 Способ лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение

Country Status (21)

Country Link
US (8) US8410167B2 (ru)
EP (3) EP3195862A1 (ru)
JP (1) JP2011518785A (ru)
KR (1) KR20100135909A (ru)
CN (1) CN102065855A (ru)
AR (1) AR072950A1 (ru)
AU (1) AU2009252897B2 (ru)
CA (1) CA2721489A1 (ru)
DO (1) DOP2010000299A (ru)
EA (1) EA025017B1 (ru)
IL (1) IL208752A0 (ru)
MA (1) MA32354B1 (ru)
MX (1) MX2010011414A (ru)
MY (1) MY153608A (ru)
NI (1) NI201000172A (ru)
NZ (1) NZ588623A (ru)
PE (1) PE20091809A1 (ru)
SV (1) SV2010003700A (ru)
TW (1) TWI519298B (ru)
WO (1) WO2009144550A2 (ru)
ZA (1) ZA201007248B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2930149B1 (fr) * 2008-04-17 2011-02-18 Sanofi Aventis Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique
KR20100135909A (ko) 2008-04-17 2010-12-27 사노피-아벤티스 심혈관성 입원 또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론의 용도
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
FR2959132A1 (fr) * 2010-04-22 2011-10-28 Sanofi Aventis Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques
WO2011135581A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dronedarone
EP2386300A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-16 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter
EP2387997A1 (en) * 2010-05-18 2011-11-23 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients who developed permanent atrial fibrillation throughout the period the dronedarone is administered
WO2011141888A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-17 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovacular hospitalizations or death or cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation
EP2387996A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-23 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation
WO2012001673A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-05 Mapi Pharma Holdings (Cyprus) Limited Amorphous form of dronedarone
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
EP2431033A1 (en) 2010-08-10 2012-03-21 Sanofi Dronedarone for preventing cardiovascular hospitalization or mortality in patients with lone atrial fibrillation
WO2012020377A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for rhythm- and rate-controlling in patients with atrial fibrillation
US20130116586A1 (en) 2011-07-07 2013-05-09 Sanofi Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a drug for the prevention of atrial fibrillation
WO2013024411A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Lupin Limited Co-milled formulation of dronedarone
EP3823507A4 (en) 2018-07-20 2022-06-08 SharkNinja Operating LLC DEPOSIT REMOVAL DOCKING STATION FOR A ROBOT CLEANING
CN114007621A (zh) 2019-03-05 2022-02-01 因赛特公司 用于治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍的jak1途径抑制剂
WO2024073499A2 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Bluerock Therapeutics Lp Compositions and methods for treating graft-related arrhythmia

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0796617A1 (fr) * 1996-03-18 1997-09-24 Sanofi Utilisation de composés antiarythmiques dansla réduction de la mortalité post infarctus
FR2930148A1 (fr) * 2008-04-17 2009-10-23 Sanofi Aventis Sa Utilisation de la dronedarone pour la preparation d'un medicament destine a la prevention de l'hospitalisation cardiovasculaire ou de la mortalite
WO2009133310A2 (fr) * 2008-04-17 2009-11-05 Sanofi-Aventis Association de la dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4868179A (en) * 1987-04-22 1989-09-19 Cohn Jay N Method of reducing mortality associated with congestive heart failure using hydralazine and isosorbide dinitrate
US4831054A (en) 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
US4988513A (en) 1990-01-09 1991-01-29 Monsanto Company Method of treating hypokalemia
US4986513A (en) * 1990-05-07 1991-01-22 Harbor Towne Fence, Inc. Fence connector assembly
FR2665444B1 (fr) 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
FR2735365B1 (fr) 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
FR2760364A1 (fr) 1997-03-10 1998-09-11 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques pour reduire la mortalite apres infarctus du myocarde
US6083991A (en) * 1997-06-04 2000-07-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
FR2764800B1 (fr) * 1997-06-23 1999-09-10 Sanofi Sa Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne
AU4426499A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Theravance, Inc. Novel potassium channel drugs and their uses
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
CZ20011590A3 (cs) 1998-11-06 2003-01-15 G. D. Searle & Co. Léčivo pro léčení kardiovaskulárních poruch a kompozice s obsahem inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin, antagonisty aldosteronu, kličkového diuretika a digoxinu
US20030113330A1 (en) * 1999-11-08 2003-06-19 Uhal Bruce D. Methods for treating pulmonary fibrosis
US6411840B1 (en) * 1999-11-16 2002-06-25 Cardiac Intelligence Corporation Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring the outcomes of atrial fibrillation
FR2803846B1 (fr) * 2000-01-17 2002-04-05 Clariant France Sa 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation
GB0020691D0 (en) 2000-08-22 2000-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical combination
FR2817865B1 (fr) * 2000-12-11 2005-02-18 Sanofi Synthelabo Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
FR2817750B1 (fr) * 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale
FR2817864B1 (fr) 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
AU2002231175A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-08 Focal, Inc. Controlled release of anti-arrhythmic agents from a biodegradable polyethylene oxide hydrogel for local application to the heart
IL146389A0 (en) 2001-11-08 2002-07-25 Isp Finetech Ltd Process for the preparation of dronedarone
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US20030229007A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Roberto Levi Form of human renin and its use as a target in treatments for cardiac ischemia and arrhythmia
DE10237819A1 (de) * 2002-08-19 2004-03-04 Bayer Ag 5-Nitrobenzofurane
US20050004194A1 (en) * 2003-05-15 2005-01-06 Graves Kurt Chum Use of organic compounds
US20060093673A1 (en) * 2003-06-27 2006-05-04 Coury Arthur J Controlled release of anti-arrhythmic agents
CA2532450C (en) * 2003-07-16 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chlorthalidone combinations
WO2005018635A2 (en) 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
WO2005048979A2 (en) 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
FR2864536B1 (fr) 2003-12-24 2006-03-17 Clariant France Sa Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US20080234337A1 (en) 2004-08-10 2008-09-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or Remedy for Hyperkalemia Containing Ep4 Agonist
FR2875409B1 (fr) 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
WO2007009462A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Region Hovedstaden V/Glostrup Hospital Treatment of migraine and headaches
DE102005046539A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Anker, Stefan, Prof. Dr. Methode zur Behandlung von Krebs- oder Kachexiepatienten mit einem Herzschrittmacher
US20070248564A1 (en) * 2006-04-25 2007-10-25 Roxane Laboratories, Inc. Formulation of sodium polystyrene sulfonate suspension for the treatment of hyperkalemia
GB0611210D0 (en) 2006-06-07 2006-07-19 Cambrex Karlskoga Ab Process
CN100560067C (zh) 2006-09-29 2009-11-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法
CN101153012B (zh) 2006-09-29 2010-06-23 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法
ITPD20060380A1 (it) 2006-10-12 2008-04-13 Univ Padova Uso di amiodarone e suoi analoghi come agenti antivirali
FR2914644B1 (fr) 2007-04-06 2009-06-05 Finorga Soc Par Actions Simpli Procede de preparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofurane
FR2915482B1 (fr) 2007-04-27 2009-11-27 Finorga Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane.
WO2008141189A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Ghrelin modulating compounds and combinations thereof
US20090076137A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dronedarone
GB0719180D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
KR20100135909A (ko) * 2008-04-17 2010-12-27 사노피-아벤티스 심혈관성 입원 또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론의 용도
FR2930150B1 (fr) * 2008-06-24 2011-01-14 Sanofi Aventis Utilisation de la dronedarone pour la preparation d'un medicament destine a reguler le taux de potassium dans le sang
EP2116239A1 (en) 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
EP2133074A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-16 Sanofi-Aventis Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of permanent atrial fibrillation
EP2133075A1 (en) 2008-06-10 2009-12-16 Sanofi-Aventis Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of cardioversion
EP2153830A1 (en) 2008-08-07 2010-02-17 Sanofi-Aventis Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of stroke or transient ischemic attack
FR2959132A1 (fr) * 2010-04-22 2011-10-28 Sanofi Aventis Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques
EP2364703A1 (en) 2010-03-12 2011-09-14 Sanofi Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for administration shortly after amiodarone discontinuation
EP2386300A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter
US20120005128A1 (en) * 2010-06-29 2012-01-05 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone / calcium channel blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrilation
US8602215B2 (en) * 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
JP2013544870A (ja) 2010-12-10 2013-12-19 サノフイ 肝障害のリスク管理に使用する薬剤の調製のためのドロネダロンの使用
EP2469281A1 (en) 2010-12-24 2012-06-27 Sanofi Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0796617A1 (fr) * 1996-03-18 1997-09-24 Sanofi Utilisation de composés antiarythmiques dansla réduction de la mortalité post infarctus
FR2930148A1 (fr) * 2008-04-17 2009-10-23 Sanofi Aventis Sa Utilisation de la dronedarone pour la preparation d'un medicament destine a la prevention de l'hospitalisation cardiovasculaire ou de la mortalite
WO2009133310A2 (fr) * 2008-04-17 2009-11-05 Sanofi-Aventis Association de la dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLETTA A P, ET AL.: "Clinical trials update from Heart Rhythm 2008 and Heart Failure 2008: ATHENA, URGENT, INH study, HEART and CK-1827452", EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 10, 3 August 2008 (2008-08-03), NL, pages 917 - 920, XP007906369, ISSN: 1388-9842, DOI: 10.1016/j.ejheart.2008.07.006 *
CRIJNS H.J.G.M.; CONNOLLY S.J.; GAUDIN C.; VAN EICKELS M.; ET AL.: "Effects of dronedarone on clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and coronary heart disease: Insights from the ATHENA study", EUROPEAN HEART JOURNAL, OXFORD UNIVERSITY PRESS, GB, vol. 30, no. SUPPL., 2779, 1 January 2009 (2009-01-01), GB, pages 450 - 450, XP002555809, ISSN: 0195-668X *
DALE KRISTA M; WHITE C MICHAEL: "Dronedarone: An Amiodarone Analog for the Treatment of Atrial Fibrillation and Atrial Flutter", ANNALS OF PHARMACOTHERAPY, HARVEY WHITNEY BOOKS COMPANY, US, vol. 41, no. 4, 1 April 2007 (2007-04-01), US, pages 599 - 605, XP008096439, ISSN: 1060-0280, DOI: 10.1345/aph.1H524 *
HOHNLOSER STEFAN H; SINGH BRAMAH N: "Dronedarone significantly decreases the combined endpoint of hospitalization and death in patients with atrial fibrillationv", CIRCULATION, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, US, vol. 112, no. 17, Suppl. S, 1 October 2005 (2005-10-01) - 16 November 2006 (2006-11-16), US, pages U383 - U384, XP008096460, ISSN: 0009-7322 *
MORROW, J.P. CANNON, C.P. REIFFEL, J.A.: "New antiarrhythmic drugs for establishing sinus rhythm in atrial fibrillation: What are our therapies likely to be by 2010 and beyond?", AMERICAN HEART JOURNAL, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 154, no. 5, 26 October 2007 (2007-10-26), AMSTERDAM, NL, pages 824 - 829, XP022347714, ISSN: 0002-8703, DOI: 10.1016/j.ahj.2007.06.041 *
STEFAN H. HOHNLOSER, ET AL.: "Rationale and Design of ATHENA: A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg Bid for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause in PatiENts with Atrial Fibrillation/Atrial Flutter", JOURNAL OF CARDIOVASCULAR ELECTROPHYSIOLOGY., FUTURA PUBLISHING CO., ARMONK, NY., US, vol. 19, no. 1, 1 January 2008 (2008-01-01), US, pages 69 - 73, XP007905687, ISSN: 1045-3873, DOI: 10.1111/j.1540-8167.2007.01016.x *

Also Published As

Publication number Publication date
SV2010003700A (es) 2011-03-04
AR072950A1 (es) 2010-10-06
WO2009144550A2 (en) 2009-12-03
KR20100135909A (ko) 2010-12-27
NI201000172A (es) 2012-03-15
EP2684564A1 (en) 2014-01-15
JP2011518785A (ja) 2011-06-30
US20190046496A1 (en) 2019-02-14
CA2721489A1 (en) 2009-12-03
NZ588623A (en) 2012-11-30
EP2280701A2 (en) 2011-02-09
AU2009252897B2 (en) 2015-03-19
US20110213027A1 (en) 2011-09-01
US20210267931A1 (en) 2021-09-02
MX2010011414A (es) 2011-03-15
IL208752A0 (en) 2010-12-30
MA32354B1 (fr) 2011-06-01
US9107900B2 (en) 2015-08-18
US20110224293A1 (en) 2011-09-15
US20150328181A1 (en) 2015-11-19
WO2009144550A3 (en) 2010-02-25
MY153608A (en) 2015-02-27
AU2009252897A1 (en) 2009-12-03
US20130217763A1 (en) 2013-08-22
DOP2010000299A (es) 2010-11-15
TWI519298B (zh) 2016-02-01
PE20091809A1 (es) 2009-12-03
CN102065855A (zh) 2011-05-18
EP3195862A1 (en) 2017-07-26
EA201071204A1 (ru) 2011-06-30
ZA201007248B (en) 2012-07-25
US8410167B2 (en) 2013-04-02
TW200948354A (en) 2009-12-01
US20100048694A1 (en) 2010-02-25
US20170273936A1 (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210267931A1 (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality
US20110166220A1 (en) Dronedarone for the prevention of permanent atrial fibrillation
US20110124724A1 (en) Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for regulating the potasium level in the blood
US20110136899A1 (en) Combination of dronedarone with at least one diuretic, and therapeutic use thereof
EP2386300A1 (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter
WO2012020377A1 (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for rhythm- and rate-controlling in patients with atrial fibrillation
TW201529068A (zh) 決奈達隆（ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ）於製備用於預防心血管疾病住院或死亡之藥劑之用途
EP2387997A1 (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients who developed permanent atrial fibrillation throughout the period the dronedarone is administered

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM