FR2760364A1

FR2760364A1 - Utilisation de composes antiarythmiques pour reduire la mortalite apres infarctus du myocarde

Info

Publication number: FR2760364A1
Application number: FR9702807A
Authority: FR
Inventors: Gerald Frangin; Marek Malik
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 1998-09-11
Also published as: AR012039A1; AU6840098A; WO1998040067A1

Abstract

L'invention a pour objet l'utilisation de dérivés de benzofuranne à activité antiarythmique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme principes actifs pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à réduire la mortalité globale chez des patients présentant, après infarctus du myocarde, une fonction ventriculaire gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.

Description

La présente invention concerne, d'une manière générale, I'utilisation de composés antiarythmiques, pour la réduction de la mortalité après infarctus du myocarde.

En particulier, I'invention a pour objet l'utilisation de dérivés du benzofuranne connus pour leur activité antiarythmique, en particulier l'amiodarone, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, pour la réduction de la mortalité aprés infarctus récent du myocarde.

La mortalité après infarctus du myocarde apparaît la plus élevée, de l'ordre de 15%, dans les 6 à 12 premiers mois après l'accident aigu tandis qu'elle diminue par la suite pour s'aligner sur la mortalité enregistrée dans la maladie coronarienne stable et chronique.

Dans ce contexte, une appréciation des chances de survie du patient apparaît hautement souhaitable.

A cette fin, différentes approches ont été proposées reposant notamment sur l'estimation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et sur des paramètres qui déterminent la variabilité de la fréquence cardiaque.

L'étendue de la masse myocardique détruite, pouvant se traduire par la fraction d'éjection, ainsi que les arythmies ventriculaires sont reconnues comme des facteurs de risque majeurs après infarctus du myocarde.

Par conséquent, une thérapie médicale destinée à prévenir le décès dans ces circonstances peut s'avérer particulièrement indiquée durant la première année après la survenue de cet accident cardiaque bien qu'il y ait discussion possible sur la durée même de cette thérapie prophylactique.

De nombreuses études réalisées chez des patients ayant présenté un infarctus du myocarde attestent toutefois que le dysfonctionnement ventriculaire gauche, les arythmies ventriculaires et l'importance de la maladie coronarienne concourent de manière indépendante au risque de mortalité globale et de mort subite, le dysfonctionnement ventriculaire gauche étant le facteur de risque essentiel (Multicenter Postinfarction Research Group -N. Engl. J. Med. 1983; 309: 331-336).

Ainsi, en dépit des progrès importants réalisés ces dernières années dans le traitement de l'infarctus myocardique, le pronostic reste assez réservé chez les malades qui présentent une altération majeure de la fonction ventriculaire se reflétant par un abaissement marqué de la fraction d'éjection à ce niveau.

En outre, la variabilité de la fréquence cardiaque qui peut être considérée comme la réponse intégrée du système cardio-vasculaire à diverses influences telles que niveau plasmatique de catécholamines, activité baroréflexe et activité sympathique et vagale directes, peut etre mise à profit elle aussi comme facteur prédictif de complications en relation avec des arythmies chez des patients survivant à la phase aiguë de i'infarctus du myocarde.

Une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque est d'ailleurs considérée non seulement comme un témoin de l'activité vagale cardiaque perturbée mais comme une détérioration autonome complète fortement associée au dommage du coeur. Cette diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque représente en outre, un puissant et indépendant facteur pronostique de mortalité après infarctus du myocarde (Circulation 1992; 85 : 2073- 2079 i Am. J. Cardiol. 1991; 68 : 434 - 439 /
Br. Heart J. 1991; 65 : 14-19). Par conséquent, les patients qui montrent une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque sont dotés d'un pronostic de survie réduit puisqu'ils présentent un risque accru de mortalité cardiaque et d'événements arythmiques (Am. J. Cardiol. 1987; 59 : 256 - 262).

II semble, par conséquent, logique d'essayer de prévenir ces troubles du rythme par l'administration d'agents antiarythmiques. Malheureusement, toutes les tentatives pour diminuer la mortalité post infarctus avec les agents antiarythmiques de classe I (classification de Vaughan-Williams) les plus usités ont échoué notamment chez des patients porteurs d'arythmies ou avec fraction ventriculaire gauche abaissée (The
CAST Investigators - N. Engl. J. Med. 1989; 321: 406-412).

Au contraire, ces agents antiarythmiques devraient être contre-indiqués puisqu'au lieu de diminuer la mortalité après infarctus du myocarde ils accroissent en fait le nombre de morts subites, probablement en raison de leurs effets arythmogènes.

A la suite de ces observations, la grande majorité des cardiologues se sont montrés sceptiques et même opposés au concept de prévention de la mort subite après infarctus du myocarde par l'administration d'agents antiarythmiques.

L'amiodarone, un puissant correcteur des troubles du rythme, largement utilisé dans cette indication, est capable de supprimer de manière importante les contractions ventriculaires prématurées complexes et la tachycardie ventriculaire soutenue tout en ne présentant qu'un effet inotrope négatif peu marqué et en étant nettement moins arythmogène que les antiarythmiques de classe
Toutefois, 'amiodarone se différentie des autres agents antiarythmiques par un mécanisme d'action différent: sa faculté de prolonger la durée du potentiel d'action et d'allonger la période réfractaire de la cellule myocardique le situe dans la catégorie des antiarythmiques de classe III de Vaughan-Williams.

S'il est parfaitement reconnu que l'amiodarone est un agent bénéfique dans les arythmies potentiellement mortelles souvent réfractaires aux autres antiarythmiques, son efficacité a également été évaluée dans la prévention des décès survenant après infarctus du myocarde.

Les résultats de différents essais pratiqués dans ce contexte ont été rapportés dans la littérature.

Dans la grande majorité d'entre eux, on a étudié les effets de l'amiodarone chez des survivants d'infarctus du myocarde porteurs d'arythmies (J. Am. Coll. Cardiol.

1992; 20:1056-1062; J. Am. Coll. Cardiol. 1990; :1711-1718; N. Engl. J. Med.

1995; 333: 77-82).

Toutefois, on a rapporté dans SCRIP N" 2116 April 2nd 1996 p.18, les résultats préliminaires de l'essai clinique multicentrique dénommé EMIAT réalisé sur une période de 2 ans chez plusieurs centaines de patients dotés d'une fonction ventriculaire gauche réduite, comme facteur de risque, essentiel, mais sans arythmies nécessitant un traitement antiarythmique.

Cet essai a révélé notamment que la mortalité globale, c'est-à-dire la mortalité due à toute cause, ne semblait pas modifiée par l'amiodarone alors que la mortalité arythmique était réduite de 35%.

Or, on a maintenant trouvé de manière surprenante selon l'invention, que des patients dotés d'une fonction ventriculaire gauche réduite mais également d'une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque comme facteur de risque supplémentaire, toutefois sans arythmies relevant d'un traitement antiarythmique, peuvent bénéficier, dans une certaine mesure, d'un effet prophylactique vis-à-vis de la mortalité globale.

Par conséquent, on peut affirmer avoir mis en évidence pour la première fois, dans le cadre de la présente invention, la possibilité de réduire, après infarctus du myocarde, la mortalité quelle qu'en soit l'origine, au moyen d'un agent antiarythmique en l'occurrence l'amiodarone ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, chez des patients présentant une fonction ventriculaire gauche altérée et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque comme risques majeurs mais sans arythmies symptomatiques.

Ainsi, I'invention se rapporte à l'utilisation comme principe actif, d'un dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique, en particulier i'amiodarone ou la dronédarone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, de préférence le chlorhydrate, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à réduire la mortalité globale chez un patient présentant après infarctus du myocarde, une fonction ventriculaire gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.

Par "dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique", on désigne, dans le cadre de la présente invention, un composé benzofurannique choisi parmi ceux décrits dans les brevets US 3248401, US 5223510 et EP 338746 ainsi que dans les demandes de brevet WO 88/07996, WO 89/02892, WO 90/02743 et WO 94/29289.

De l'ensemble de ces composés, on peut citer par exemple le 2-n-butyl-3-[4-(3-di n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5.méthylsulfonamido-benzofuranne ou dronédarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet US 5223510.

Cependant, on préfère généralement, comme dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique, I'amiodarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet US 3248401.

On entend d'ailleurs par "amiodarone", dans le contexte de la présente invention, le 2-n-butyl-3-(4-diéthylaminoéthoxy-benzoyl)benzofuranne sous forme basique ou sous forme de complexes d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.

L'utilisation des métabolites actifs des dérivés de benzofuranne à activité antiarythmique dont il est question précédemment, fait également partie de la présente invention. Comme exemples de tels métabolites, on peut citer le 2-n-butyl-3 (4-éthylaminoéthoxy-benzoyl)benzofuranne ou N-deséthylamiodarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que décrits dans le brevet FR 2550091 et le 2 n-butyl-3-[4-(3-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-méthylsulfonamido-benzOfuranne ou
N-desbutyldronédarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet US 5223510.

De même, l'appellation "mortalité globale" recouvre, dans le cadre de l'invention, la mortalité due à toute cause qu'elle soit cardiaque, non cardiaque ou inconnue.

On précisera également que l'expression "patient présentant une fonction ventriculaire gauche réduite après infarctus du myocarde, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique" a pour signification un patient, qui doté d'une fonction ventriculaire gauche diminuée après infarctus du myocarde, peut éventuellement présenter des troubles du rythme asymptomatiques c'est-à-dire sans signification pathologique mais pas de troubles du rythme relevant d'un traitement antiarythmique.

De plus, par "variabilité déprimée de la fréquence cardiaque", on entend essentiellement une régulation réflexe sympathovagale neurocardiaque altérée résultant d'une diminution relative de l'activité parasympathique par rapport à l'activité sympathique. Cette variabilité de la fréquence cardiaque peut être exprimée par un "index triangulaire" tel que défini selon la méthode décrite dans Eur. Heart J. 1989; 10 : 1060 - 1074 ou Br. Heart J. 1991; 65:14-19.

Dans le cadre de la présente invention, L'index triangulaire de variabilité de la fréquence cardiaque est généralement < 25 unités en particulier s 20 unités.

Enfin par "fonction ventriculaire gauche réduite", on entend essentiellement une fonction ventriculaire gauche déficiente se reflétant par une fraction d'éjection s 40%.

Comme il sera décrit plus en détail par la suite, on a notamment relevé, à la suite d'un essai clinique, que l'amiodarone de préférence sous forme de son chlorhydrate, administrée joumellement réduit la mortalité globale de manière tout à fait significative chez des patients avec fraction d'éjection réduite, en particulier supérieure à 30% et inférieure ou égale à 40%, et avec variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, dans la période post infarctus inaugural c'est-à-dire chez des patients n'ayant pas fait plusieurs infarctus (sans histoire d'infarctus).

Pour leur utilisation en thérapeutique, les dérivés de benzofuranne à activité antiarythmique selon l'invention sont généralement introduits dans des compositions pharmaceutiques.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous toute forme convenant à leur administration en thérapie humaine notamment pour administration par voie orale, sublinguale, nasale, inhalée, parentérale, topique, transdermique ou rectale.

Généralement, on utilise la voie orale ou parentérale mais, de préférence la voie orale. Pour ce qui concerne l'unité d'administration celle-ci peut prendre la forme, par exemple d'un comprimé sécable ou non, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale, d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale ou d'un dispositif appelé communément "patch" pour l'administration transdermique.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront avantageusement comprendre, par unité d'administration, de 50 à 600mg de principe actif notamment de 150 à 250mg pour l'administration orale, de 10 à 250mg de principe actif pour l'administration parentérale ou encore de 50 à 200mg de principe actif pour l'administration rectale.

On peut constituer notamment des compositions pharmaceutiques contenant l'amiodarone, la dronédarone ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à raison de 50 à 500mg pour l'administration orale plus particulièrement des compositions orales renfermant de 150 à 250mg d'amiodarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou encore de 50 à 150mg de dronédarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Selon la voie d'administration choisie, les compositions pharmaceutiques en question seront préparées, de manière conventionnelle en associant le principe actif tel que l'amiodarone ou la dronédarone ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, avec un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié, celui-ci pouvant être constitué, par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, polysorbate, mannitol, dihydrogénophosphate sodique, eau distillée, alcool benzylique ou agents édulcorants.

Pour la préparation d'une composition pharmaceutique orale, on peut par exemple mélanger le principe actif avec les excipients ou véhicules pharmaceutiques sélectionnés puis procéder à une granulation à l'état sec ou humide.

Selon la nature de l'excipient utilisé, on peut si nécessaire, obtenir par simple mélange une poudre susceptible d'être convertie directement en comprimés. On peut introduire cette poudre ou ce granulé directement dans des capsules ou gélules ou, de préférence, les transformer par compression en noyaux de comprimés.

A titre d'exemple, on peut préparer des compositions pharmaceutiques dosées à 200mg de chlorhydrate d'amiodarone pour une administration par voie orale par exemple sous la forme de comprimés, sécables ou non, par granulation et compression des ingrédients suivants:
Exemple 1
Chlorhydrate d'amiodarone 200mg
Lactose 96mg
Amidon de maïs 60mg
Polyvinylpyrrolidone 12mg
Silice colloïdale anhydre 2,4mg
Stéarate de magnésium 4,6mg
375mg
Exemple 2
Chlorhydrate d'amiodarone 200mg
Lactose 71 mg
Amidon de maïs 66mg
Polyvinylpyrrolidone 6mg
Silice colloïdale anhydre 2,4mg
Stéarate de magnésium 4,6mg 350mg
De même, on peut constituer une composition pharmaceutique contenant I O6mg de chlorhydrate de dronédarone pour une administration orale notamment sous forme d'une gélule:
Exemple 3
Chlorhydrate de dronédarone 106mg
(soit 100mg de dronédarone base)
Amidon de maïs 138,5mg
Talc 50mg
Silice colloïdale anhydre 1,25mg
Stéarate de magnésium 2,5mg
Lactose 201,75mg
500mg
Pour une administration parentérale, on peut préparer également des compositions pharmaceutiques dosées à 150mg de chlorhydrate d'amiodarone ou 10,6mg de chlorhydrate de dronédarone, par exemple sous la forme d'une solution injectable de formulation:
Exemple 4
Chlorhydrate d'amiodarone 150mg
Polysorbate 80 300mg
Alcool benzylique 60mg
Eau pour préparation injectable Q.S.* 3ml
Exemple 5
Chlorhydrate de dronédarone 10,6mg
(soit 1 Omg de dronédarone base)
Mannitol 200mg
Dihydrogénophosphate sodique anhydre 120mg
Eau pour préparation injectable Q.S.* 10ml * Q.S. quantité suffisante pour
Lors de la recherche d'un effet prophylactique sur la mortalité post infarctus, en accord avec l'invention, le principe actif, plus spécialement .'amiodarone ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré à des doses joumalières variant de 100 à 800mg par voie orale, de préférence de 200 à 400mg.

Dans le cas particulier de l'administration de l'amiodarone par voie orale, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, des doses joumalières supérieures à 400mg par exemple des doses de 400 à 800mg notamment des doses de 600 à 800mg, sont réservées aux traitements de courte durée par exemple aux traitements d'attaque nécessitant une dose de charge importante en principe actif alors que les doses journalières inférieures ou égales à 400mg, par exemple des doses de 200 à 300mg de préférence des doses de 200mg représentent davantage des doses d'entretien.

En particulier, on peut utiliser le schéma thérapeutique suivant qui comporte l'administration du chlorhydrate d'amiodarone comme principe actif d'abord en dose de charge ensuite en dose d'entretien à savoir:
Traitement d'attaque : 800mg I jour ou 4 comprimés dosés chacun à 200mg de
chlorhydrate d'amiodarone pendant 2 semaines, le traitement débutant
précocement après la phase aiguë de l'infarctus du myocarde par exemple dès le
5ème jour.

Traitement d'entretien : 400mg / jour ou 2 comprimés dosés chacun à 200mg de
chlorhydrate d'amiodarone pendant 3 à 4 mois puis 200mg de chlorhydrate
d'amiodarone pendant au moins 12 mois.

Selon un autre aspect de l'invention, l'administration du dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables peut etre réalisée en association étroite c'est-à-dire simultanée ou séquentielle avec l'administration d'au moins un agent cardioactif supplémentaire de manière à renforcer l'effet prophylactique recherché et/ou traiter la maladie cardiaque sousjacente.

Par conséquent, un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation d'un dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique, préférentiellement l'amiodarone ou la dronédarone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé pour la préparation de compositions pharmaceutiques à administrer en association simultanée ou séquentielle, à au moins un agent cardioactif supplémentaire, pour la réduction de la mortalité globale chez des patients présentant après infarctus du myocarde une fonction ventriculaire gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.

Selon cette variante, on peut associer le principe actif, par exemple l'amiodarone, la dronédarone ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent cardioactif supplémentaire choisi parmi un diurétique, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, un inhibiteur de l'angiotensine Il, un inhibiteur calcique, un agent cardiotonique, un agent p-bloquant, un dérivé nitré ou un inhibiteur de la vitamine K.

A titre d'exemples non limitatifs, on citera par la suite des agents cardioactifs qui peuvent être associés au principe actif en question, ces agents étant nommés par leur Dénomination Commune Internationale (DCI).

Ainsi, on peut sélectionner:
le diurétique parmi le furosémide, l'hydrochlorothiazide, la métolazone, l'amiloride
et la spironolactone, ces composés étant administrés à des doses
thérapeutiquement actives choisies entre 1 et 200mg / jour.

'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine parmi le captopril,
I'énalapril, le fosinopril, le quinapril, le ramipril, le lisinopril, le cilazapril et le
périndopril, ces composés étant administrés à des doses thérapeutiquement
actives choisies entre 2 et 150mg /jour.

'inhibiteur de l'angiotensine Il parmi l'irbésartan, le losartan, le candesartan, le
valsartan, le zolasartan, le teiminsartan, I'éprosartan, ces composés étant
administrés à des doses thérapeutiquement actives choisies entre 1 et 200mg /
jour. L'irbésartan représente toutefois un inhibiteur de l'angiotensine Il préféré.

I'inhibiteur calcique parmi la nifédipine, la nicardipine, la lacidipine, la félodipine,
I'amlodipine, le diltiazem et le vérapamil, ces composés étant administrés à des
doses thérapeutiquement actives choisies entre 1 et 500 mg !jouir.

L'agent cardiotonique parmi l'acétyldigitoxine, la digitoxine et la digoxine, ces
composés étant administrés à des doses thérapeutiquement actives choisies entre
0,1 et2mgijour.

L'agent p-bloquant parmi le timolol, l'aténolol, le pindolol, le bisoprolol, l'acébutolol,
le propranolol, le métoprolol, le nadolol, le tertatolol, I'alprénolol, le betaxolol, le
céliprolol et l'oxprénolol, ces composés étant administrés à des doses
thérapeutiquement actives choisies entre 10 et 500 mg /jour.

le dérivé nitré parmi le nicorandil, le mononitrate d'isosorbide, le dinitrate
d'isosorbide et la trinitrine, ces composés étant administrés à des doses
thérapeutiquement actives choisies entre 2 et 200mg !jouir.

I'antagoniste de la vitamine K parmi la warfarine, I'acénocoumarole et la
phenprocoumone, ces composés étant administrés à des doses
thérapeutiquement actives choisies entre 1 et 50mg / jour.

Les associations avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou avec un inhibiteur de l'angiotensine Il représentent toutefois des associations préférées.

Cependant, I'amiodarone ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ne représente pas le dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique de choix pour la constitution par exemple d'une association simultanée représentée par une unité d'administration unique étant donné sa durée de vie particulièrement prolongée par rapport aux autres agents cardioactifs qui lui seraient associés.

L'efficacité prophylactique des dérivés de benzofuranne à activité antiarythmique et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables vis-à-vis de la mortalité post infarctus a été mise en évidence par l'intermédiaire du chlorhydrate d'amiodarone à la suite d'une étude clinique prospective, multicentrique et en double aveugle (avec une approche en triple aveugle) avec randomisation (répartition au hasard) des patients.

Cette étude, qui s'est étalée sur une période de plusieurs années, a été pratiquée chez des patients à haut risque présentant comme critère d'inclusion obligatoire une fonction ventriculaire gauche déficiente après infarctus du myocarde récent et une variabilité réduite de la fréquence cardiaque.

ETUDE CLINIQUE 1. Sélection des patients
La randomisation des patients a été effectuée entre les 5ème et 21ème jours après
infarctus du myocarde. Durant cette période, on a vérifié les critères d'inclusion et
d'exclusion suivants pour chaque patient des deux sexes susceptible d'être enrôlés
dans l'essai à savoir: CritBresd'inclusion
1) présence d'un infarctus du myocarde
2) fraction d'éjection inférieure ou égale à 40% par ventriculographie radionuclide
standardisée 3) variabilité réduite de la fréquence cardiaque déterminée selon la méthode dite
de "l'index triangulaire de variabilité de la fréquence cardiaque" (VFC) (Eur.

Heart J. 1989; 10: 1060 - 1074).

Cette méthode est basée sur l'histogramme de la répartition des intervalles RR
entre QRS normaux déterminés à partir d'enregistrements Holter sur 24 heures,
la valeur de l'index triangulaire de VFC étant calculée en divisant la surface de
l'histogramme par sa hauteur.

4) âge supérieur à 18 ans et inférieur à 75 ans
Critères d'exclusion 1) contre-indications à l'amiodarone 2) statut particulier du patient notamment femmes en âge de procréation, maladie
non cardiaque ou préexistante susceptible d'abréger de manière significative
une survie de 2 ans ou toute condition requérant un traitement avec des
antidépresseurs tricycliques, la phénytoïne, la lidoflazine, la prenylamine ou la
vincamine 3) nécessité d'une thérapie antiarythmique autre que des p-bloquants ou la digitale
au moment de l'incorporation dans l'essai 4) angor sévère ne répondant pas à un traitement conventionnel 5) insuffisance cardiaque grave ne répondant pas à un traitement conventionnel 6) nécessité d'une chirurgie cardiaque
Chacun des patients sélectionnés selon ces critères ont été inclus dans l'étude et randomisés entre 5 et 21 jours après l'infarctus du myocarde pour recevoir soit le chlorhydrate d'amiodarone soit le placebo.

II. Durée et traitement
L'essai a duré pendant 4 années, la période de recrutement s'étalant sur 3 ans de
sorte que les patients recrutés durant les 2 premières années ont été traités
pendant 2 ans et ceux recrutés dans la dernière année ont été traités jusqu'à la fin
de l'essai. Le traitement minimum a été, par conséquent, de 1 an.

Ce traitement a été instauré en double aveugle à partir de comprimés contenant
soit le placebo soit 200mg de chlorhydrate d'amiodarone, selon le schéma
thérapeutique suivant:
a) Dose de charge:
800mg soit 4 comprimés / jour en deux prises pendant 2 semaines.

b) Dose d'entretien:
*400mg soit 2 comprimés / jour en deux prises à partir de la 3ème semaine
pendant 3 mois et 2 semaines.

* 200mg soit 1 comprimé / jour durant 20 mois.

Une co-médication a également été instaurée à savoir :des inhibiteurs de l'enzyme
de conversion de l'angiotensine chez 77% des patients, des ss-bloquants chez
44%, des antagonistes de la vitamine K chez 29%, de la digoxine chez 23%, des
antagonistes du calcium chez 14%.

Des enregistrements Holter pratiqués au cours de l'essai ont révélé qu'environ
40% des patients présentaient plus de 10 extrasystoles ventriculaires par heure
ou de 3 extrasystoles bi ou tri-géminées 111. Résultats
Les résultats obtenus lors de cet essai ont été analysés par la méthode de Kaplan
Meyer et sont rapportés ci-après en référence aux dessins ci-annexés sur lesquels
a) les abréviations utilisées possèdent les significations suivantes:
" PL " signifie " placebo "
" Am " signifie " chlorhydrate d'amiodarone " b) la Figure 1 représente le taux de patients survivant durant 24 mois à la mortalité
globale
Chez les 365 patients inclus dans l'essai (278 hommes de 61,7 + 8,5 ans d'âge
moyen), 184 d'entre eux faisant partie du groupe placebo, un index triangulaire
de VFC < 20 unités fut mis en évidence.

A la suite des 2 années de l'essai, on a enregistré 27,7% de décès dans le
groupe placebo et 16,6% de décès dans le groupe traité au chlorhydrate
d'amiodarone.

La Figure 1, qui reproduit les résultats obtenus, montrent d'ailleurs une nette
séparation des deux courbes cumulatives de survie.

c) la Figure 2 représente le taux de patients survivant durant 24 mois à la mortalité
globale après infarctus du myocarde inaugural.

Chez les 235 patients avec infarctus du myocarde inaugural inclus dans l'étude,
à savoir 116 patients sous placebo et 119 patients sous chlorhydrate
d'amiodarone, on a mis en évidence, lors de l'inclusion, un index triangulaire de
VFC S 19 unités.

A la suite des 2 anné

Claims

REVENDICATIONS

1 Utilisation de dérivés de benzofuranne à activité antiarythmique ou d'un de leurs

sels pharmaceutiquement acceptables comme principes actifs pour la préparation

de compositions pharmaceutiques destinées à réduire la mortalité globale chez des

patients présentant, après infarctus du myocarde, une fonction ventriculaire

gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, sans

troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.

acceptables.

benzofuranne est l'amiodarone ou un de ses sels pharmaceutiquement

2. Utilisation selon la Revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé de

acceptables.

benzofuranne est la dronédarone ou un de ses sels pharmaceutiquement

3. Utilisation selon la Revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé de

acceptables.

benzofuranne est la deséthylamiodarone ou un de ses sels pharmaceutiquement

4. Utilisation selon la Revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé de

benzofuranne est la N-desbutyldronédarone.

5. Utilisation selon la Revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé de

pharmaceutiquement acceptable est le chlorhydrate.

6. Utilisation selon une des Revendications 1 à 5 caractérisée en ce que le sel

sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.

ventriculaire gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque,

patients présentant, après infarctus du myocarde inaugural, une fonction

7. Utilisation du chlorhydrate d'amiodarone comme principe actif pour la préparation

une fraction d'éjection < 40%.

des patients présentant une fonction ventriculaire gauche réduite se reflétant par

compositions pharmaceutiques sont destinées à réduire la mortalité globale chez

8. Utilisation selon une des Revendications 1 à 7 caractérisée en ce que les

supérieure à 30% et égale ou inférieure à 40%.

9. Utilisation selon la Revendication 8 caractérisée en ce que la fraction d'éjection est

nasale, inhalée, parentérale, topique, transdermique ou rectale.

des compositions pharmaceutiques pour administration par voie orale sublinguale,

10.Utilisation selon une des Revendications 1 à 9 caractérisée en ce que l'on prépare

compositions pharmaceutiques pour administration par voie orale.

11.Utilisation selon la Revendication 10 caractérisée en ce que l'on prépare des

compositions pharmaceutiques pour administration par voie parentérale.

12.Utilisation selon la Revendication 10 caractérisée en ce que l'on prépare des

administration par voie orale.

compositions pharmaceutiques contenant de 50 à 600mg de principe actif pour

13.Utilisation selon la Revendication 10 ou 11 caractérisée en ce que l'on prépare des

administration par voie parentérale.

compositions pharmaceutiques contenant de 10 à 250mg de principe actif pour

14.Utilisation selon la Revendication 10 ou 12 caractérisée en ce que l'on prépare des

pharmaceutiquement acceptables.

journalières de 100 à 800mg d'amiodarone ou d'un de ses sels

compositions pharmaceutiques pour l'administration, par voie orale, de doses

15. Utilisation selon la Revendication Il ou 13 caractérisée en ce que l'on prépare des

16 Utilisation selon la Revendication 15 caractérisée en ce que l'on prépare des

compositions pharmaceutiques pour l'administration, par voie orale, de doses

journalières de charge de 400 à 800mg d'amiodarone ou d'un de ses sels

pharmaceutiquement acceptables.

journalières d'entretien de 200 à 300mg d'amiodarone ou d'un de ses sels

compositions pharmaceutiques pour l'administration, par voie orale, de doses

17. Utilisation selon la Revendication 15 caractérisée en ce que l'on prépare des

acceptables.

d'entretien est de 200mg d'amiodarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement

18. Utilisation selon la Revendication 17 caractérisée en ce que la dose journalière

séquentielle à au moins un agent cardioactif supplémentaire.

compositions pharmaceutiques sont administrées en association simultanée ou

19.Utilisation selon une des Revendications 1 à 18 caractérisée en ce que les

inhibiteur de la vitamine K.

calcique, un agent cardiotonique, un agent ss-bloquant, un dérivé nitré et un

conversion de l'angiotensine, un inhibiteur de l'angiotensine Il, un inhibiteur

supplémentaire est choisi parmi un diurétique, un inhibiteur de l'enzyme de

20.Utilisation selon la Revendication 19 caractérisée en ce que l'agent cardioactif

phenprocoumone.

I'antagoniste de la vitamine K est choisi parmi la warfarine, l'acénocoumarole et la

d'isosorbide et la trinitrine

le dérivé nitré est choisi panni le nicorandil, le mononitrate d'isosorbide, le dinitrate

betaxolol, le céliprolol et l'oxprénolol

I'acébutolol, le propranolol, le métoprolol, le nadolol, le tertatolol, I'alprénolol, le

L'agent p-bloquant est choisi parmi le timolol, I'aténolol, le pindolol, le bisoprolol,

L'agent cardiotonique est choisi parmi l'acétyidigitoxine, la digitoxine et la digoxine

félodipine, l'amlodipine, le diltiazem et le vérapamil

I'inhibiteur calcique est choisi parmi la nifédipine, la nicardipine, la lacidipine, la

candesartan, le valsartan, le zolasartan, le telminsartan et l'éprosartan

I'inhibiteur de l'angiotensine Il est choisi parmi l'irbésartan, le losartan, le

le périndopril

captopril, l'énalapril, le fosinopril, le quinapril, le ramipril, le lisinopril, le cilazapril et

I'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est choisi parmi le

l'arniloride et la spironolactone

le diurétique est choisi parmi le furosémide, l'hydrochlorothiazide, la métolazone,

21.Utilisation selon la Revendication 20 caractérisée en ce que

inhibiteur de l'angiotensine Il.

séquentielle à un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou à un

compositions pharmaceutiques sont administrées en association simultanée ou

22.Utilisation selon une des Revendications 19 à 21 caractérisée en ce que les

l'irbésartan.

pharmaceutiques sont administrées en association simultanée ou séquentielle à

23. Utilisation selon la Revendication 22 caractérisée en ce que les compositions

pharmaceutiquement acceptables.

compositions pharmaceutiques contiennent l'amiodarone ou un de ses sels

24.Utilisation selon une des Revendications 19 à 23 caractérisée en ce que les

pharmaceutiquement acceptables.

compositions pharmaceutiques contiennent la dronédarone ou un de ses sels

25.Utilisation selon une des Revendications 19 à 23 caractérisée en ce que les

pharmaceutiquement acceptable est le chlorhydrate.

26. Utilisation selon la Revendication 24 ou 25 caractérisée en ce que le sel