EP3445342A1 - Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains - Google Patents

Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains

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EP3445342A1
EP3445342A1 EP17722115.7A EP17722115A EP3445342A1 EP 3445342 A1 EP3445342 A1 EP 3445342A1 EP 17722115 A EP17722115 A EP 17722115A EP 3445342 A1 EP3445342 A1 EP 3445342A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
perindopril
bisoprolol
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
amlodipine
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP17722115.7A
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German (de)
English (en)
Inventor
Gilles Fonknechten
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Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of EP3445342A1 publication Critical patent/EP3445342A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates

Definitions

  • the present invention relates to a fixed pharmaceutical composition comprising a betablocker, an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor and a therapeutic agent, the use of said composition for the treatment and prevention
  • a fixed pharmaceutical composition comprising a betablocker, an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, and an angiotensin converting enzyme.
  • therapeutic agent in which:
  • beta-blocker is bisoprolol or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, their hydrates and crystalline forms,
  • the inhibitor of the conversion enzyme is perindopril or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, their hydrates and crystalline forms and,
  • the therapeutic agent is chosen from among another antihypertensive agent or a non-steroidal anti-inflammatory agent State of the art / context of the invention
  • Cardiovascular disease is the leading cause of death in both developed and developing countries, accounting for one-third of all deaths, and deaths from cardiovascular disease are expected to increase to 23.3 million. in 2030.
  • cardiovascular disease is the leading cause of premature mortality and disability-adjusted life expectancy for both men and women, causing nearly 4.1 million deaths annually, or 46 per cent nearly 1.8 million of these deaths (20% of all deaths) are due to coronary heart disease (CHD). Every one-sixth of men and one-seventh of women in Europe will die of myocardial infarction (MI).
  • CHD coronary heart disease
  • Hypertension and coronary artery disease are major steps in the cardiovascular continuum leading to the development of advanced heart disease. Hypertension is the leading cause of death in the world, causing about 7.5 million deaths (accounting for about 13% of deaths). Coronary artery disease is the most common consequence of hypertension and is the 1st cause of death in Europe. Heart failure is the terminal pathology, a consequence of many heart diseases. The mortality rate is still high with 50% survival at 5 years.
  • Chronic diseases such as cardiovascular disease usually require long-term multi-therapy, which increases the risk of non-adherence to treatment as well as related safety concerns. Patients are classified as non-adherents on the basis of the proportion of treatment days covered less than 0.80.
  • a meta-analysis of nine studies was performed comparing the administration of a fixed combination and individual components. The efficacy of combination therapy versus individual component therapy was examined. This meta-analysis evaluated the use of fixed combination therapies in different clinical settings, including hypertension, heart failure, myocardial infarction, hypercholesterolemia, diabetes, tuberculosis, and human immunodeficiency virus infection. The results of this meta-analysis showed a much better compliance of the fixed combinations with respect to the setting of the separate components. The compliance rate was improved by 26% in patients receiving fixed combinations.
  • betablockers and ACE inhibitors are used alone or in combination as initiation or maintenance treatment for arterial hypertension.
  • beta-blockers are indicated in the plan you (direct action on the heart, improving perfusion in ischemic area) and
  • beta-blockers that are co-prescribed with perindopril are acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol and nebivolol.
  • Bisoprolol is the beta-blocker that is most co-prescribed with perindopril followed by atenolol.
  • the perindopril assays are expressed as arginine salt (2.5 mg, 5 mg or 10 mg) or tert-butyl amine salt (2 mg, 4 mg or 8 mg) and the bisoprolol dosages are expressed as a base.
  • the dosage of perindopril arginine salt 5 mg followed by 10 mg is the one most frequently prescribed with bisoprolol 2.5 mg, 5 mg and 10 mg.
  • the present invention proposes to develop a novel fixed combination comprising a betablocker such as bisoprolol, an antihypertensive agent. selected from an IEC such as perindopril and at least one therapeutic agent selected from another antihypertensive or non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID).
  • a betablocker such as bisoprolol
  • an antihypertensive agent selected from an IEC such as perindopril
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the present invention relates to a fixed pharmaceutical composition
  • a betablocker comprising a betablocker, an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor and at least one therapeutic agent and the use of said composition for the treatment and prevention of cardiovascular diseases and more particularly arterial hypertension or stable coronary disease.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the present invention relates to a fixed pharmaceutical composition
  • a betablocker an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor and at least one therapeutic agent wherein:
  • beta-blocker is bisoprolol or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its fumarate salt, their hydrates and crystalline forms,
  • the inhibitor of the conversion enzyme is perindopril or one of its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base, and more particularly its tert-butylamine, tosylate or arginine salts, their hydrates and crystalline forms , and
  • the 3 ** TM therapeutic agent which is chosen from:
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • the calcium channel inhibitor preferentially used belongs to the class of dihydropyridines and is amlodipine or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, and more particularly its besodium or maleate salts, their hydrates and forms. crystal.
  • the diuretic preferably used is indapamide or one of its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base, their hydrates and crystalline forms.
  • the NSAID preferentially used is acetylsalicylic acid or aspirin or one of its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base, their hydrates and forms crystal.
  • the present invention relates to a fixed pharmaceutical composition
  • a fixed pharmaceutical composition comprising bisoprolol or its pharmaceutically acceptable salts, their hydrates and crystalline forms, perindopril or pharmaceutically acceptable salts thereof, their hydrates and crystalline tons, and a therapeutic agent and the use thereof. of said composition for the treatment or prevention of cardiovascular diseases.
  • the present invention also relates to a fixed pharmaceutical composition
  • a fixed pharmaceutical composition comprising bisoprolol, perindopril and as a therapeutic agent a calcium channel inhibitor which is amlodipine or its pharmaceutically acceptable salts, their hydrates and crystalline forms and the use of said composition for the treatment or prevention of cardiovascular diseases.
  • the present invention also relates to a fixed pharmaceutical composition
  • a fixed pharmaceutical composition comprising bisoprolol, perindopril and as a therapeutic agent a diuretic which is indapamide or its pharmaceutically acceptable salts, their hydrates and crystalline forms and the use of said composition for treatment or prevention of cardiovascular disease.
  • the present invention also relates to a fixed pharmaceutical composition
  • a fixed pharmaceutical composition comprising bisoprolol, perindopril and as a therapeutic agent a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) which is acetylsalicylic acid also known as aspirin or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • Cardiovascular disease is more specifically the treatment or prevention of arterial hypertension or stable coronary artery disease.
  • Bisoprolol is a betablocker.
  • Bisoprolol has previously been described in French Patent FR 2 367053 or US Pat. No. 4,258,062.
  • Bisoprolol fumarate is a white powder of formula (Ia):
  • Bisoprolol fumarate marketed as Cardensiel®, is indicated for the treatment of stable chronic heart failure with reduced left ventricular systolic function, in addition to angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and diuretics. possibly digitalis.
  • Cardensiel® is a film-coated tablet that can be broken or not obtained by conventional direct compression.
  • the different dosages available for Cardensiel® are 1.25 mg, 2.5 mg, 3.75 mg, 5 mg, 7.5 mg and 10 mg expressed as bisoprolol fumarate with an initial dosage of 1.25 mg once daily then gradually increase to 10 mg which is the maintenance dose. Whatever the dose, the dosage is always one dose per day.
  • Lodoz® (a) The combination of bisoprolol fumarate and hydrochlorothiazide which is marketed as Lodoz ® is indicated for mild to moderate hypertension.
  • Lodoz® is a monolayer film-coated tablet obtained by conventional direct compression.
  • the different dosages available for Lodoz® are:
  • Asabis® The combination of bisoprolol fumarate and acetylsalicylic acid which is marketed as Asabis® is indicated for the treatment of hypertension in patients previously stabilized with the individual components and the treatment of angina in previously stabilized patients with the individual components.
  • Asabis® is a capsule containing bisoprolol fumarate which is either in the form of simple bisoprolol / excipients mixture in the form of granules and acetylsalicylic acid in the form of a film-coated tablet.
  • the different dosages available from Asabis® are:
  • Patent application EP 2 359 815 describes the combination of bisoprolol fumarate and amlodipine besilate and its use for the treatment of hypertension and angina pectoris.
  • the pharmaceutical composition comprising bisoprolol and amlodipine is either a conventional direct compression monolayer tablet or a capsule in which the bisoprolol and amlodipine are in powder form.
  • an angiotensin I converting enzyme (ACE) inhibitor is an angiotensin I converting enzyme (ACE) inhibitor.
  • ACE angiotensin I converting enzyme
  • Perindopril has previously been described in patent EP 0049658.
  • the compounds of the invention may be in the form of addition salts with a base or an inorganic or organic acid. pharmaceutically acceptable.
  • EP 1 403 275, EP 1 420028, EP 1 420029, EP 1 422236, EP 1 603 558 and EP 1 7533 720 describe a method for obtaining perindopril salts, plus specifically tert-butylamine salt.
  • the L-arginine salt of perindopril of formula (IIa) has been described for the first time in European patent EP 1 354873:
  • Perindopril which is marketed under the name of Coversyl® is indicated for the treatment of arterial hypertension, stable coronary artery disease, in particular for the risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and / or revascularization. and, heart failure especially for the treatment of symptomatic heart failure.
  • Coversyl® is a film-coated monolayer tablet that can be scored or scored.
  • the different dosages available for Coversyl® are: 2.5 mg, 5 mg, and 10 mg expressed as perindopril arginine or 1.66975 mg / cp 2.5 mg; 3,395 mg / cp 5 mg; 6.790 mg / cp 10 mg expressed as perindopril. Dosage should be patient-specific However, the recommended starting dose is 5 mg daily in a morning dose.
  • Two fixed combinations containing perindopril are currently marketed: Coveram® and Bipreterax®:
  • Coveram® is a monolayer tablet.
  • the different dosages available of Coveram® are:
  • Bipreterax® The combination of perindopril arginine and indapamide which is marketed under the name Bipreterax® is indicated for the treatment of essential hypertension and is also indicated in patients for whom blood pressure is insufficiently controlled by perindopril alone.
  • Bipreterax® is a monolayer film-coated tablet. The different dosages available for Bipreterax® are:
  • Patent EP 1 800 678 describes the combination of ivabradine and perindopril and its use for the treatment of arterial hypertension.
  • Patent application EP 2404600 describes the use of this same combination for the treatment of heart failure.
  • Triplixam® The combination of perindopril arginine, inpadamide and amlodipine besilate which is marketed under the name of Triplixam® is indicated for the treatment of essential hypertension, in substitution, in patients already controlled with the combination of fixed dose perindopril / indapamide and amlodipine, taken simultaneously at the same dosages.
  • Triplixam® is a monolayer tablet. The different dosages available for Triplixam® are:
  • Cosyrel® The combination of perindopril arginine, and bisoprolol fumarate obtained under the name Cosyrel® is indicated for the treatment of hypertension, stable coronary artery disease, or chronic heart failure as a replacement in patients already controlled by perindopril and bisoprolol, taken simultaneously with the same nosologies.
  • Cosyrel® is a bilayer tablet.
  • the different dosages available of Cosyrel® are:
  • a pharmaceutical composition fixed to the advantage of allowing both a reduction in manufacturing costs, but above all a better compliance of the treatment on the part of patients and therefore better control of their pathology.
  • the fixed therapeutic combination of at least three active ingredients belonging to different therapeutic classes having complementary effects which are 1) bisoprolol, 2) perindopril as well as:
  • the fixed pharmaceutical composition according to the invention is to be taken once a day in the morning.
  • Bisoprolol is a betablocker with a high affinity for beta-1 receptors, without intrinsic sympathomimetic activity or membrane stabilizing effect.
  • Bisoprolol fumarate salt is marketed as Cardensiel® and is indicated for the treatment of stable chronic heart failure with reduced left systolic function, in addition to angiotensin converting enzyme inhibitors and diuretics and possibly digitalis.
  • Perindopril is an inhibitor of the enzyme that converts angiotensin I to angiotensin ⁇ (angiotensin converting enzyme ACE).
  • This conversion enzyme, or kinase is an exopeptidase that allows the conversion of angiotensin I to angiotensin ⁇ vasoconstrictor causing degradation of the vasodilator bradykinin to an inactive heptapeptide.
  • Perindopril in the form of arginine salt is marketed under the name of Coversyl® and is indicated for:
  • Amlodipine is an inhibitor of calcium ion flux belonging to the family of dihydropyridines (slow calcium channel blocker or calcium channel blocker) and inhibits the transmembrane entry of calcium ions into cardiac muscle and vascular smooth muscle.
  • Amlodipine as besilate salt is marketed under the name Amlor® and is indicated for:
  • Indapamide is a sulfonamide diuretic, pharmacologically related to thiazide diuretics. Indapamide hemihydrate is marketed under the name Fludex® and is indicated for the treatment of arterial hypertension.
  • Acetylsalicylic acid is an inhibitor of platelet activation: by blocking platelet cyclooxygenase by acetylation, it inhibits the synthesis of thromboxane A2, a physiological activating substance released by platelets, which plays a role in the complications of the lesions. atheromatous.
  • Acetylsalicylic acid 100 mg is marketed for example under the name Aspirine Protect® and is indicated for:
  • Atheromatous ischemic disease eg myocardial infarction, stable and unstable angina, cerebral, structural or transient stroke, of ischemic origin
  • the active ingredients may be incompatible with certain excipients which are nevertheless necessary for the formulation of one or other of these active ingredients.
  • This epoxibiso impurity is always present in the starting material.
  • the fixed combination Cosyrel® which contains perindopril and bisoprolol and has just obtained its MA is the only fixed combination of perindopril which is in the form of bilayer tablet. Indeed, whether it is the monolayer tablet obtained by direct compression or the monolayer tablet obtained by wet granulation, the formulations have not given rise to satisfactory results from the point of view of the dosage and / or the stability.
  • a tablet in the form of a bilayer has made it possible to propose a solution to the disadvantages mentioned above.
  • Compatibility analyzes carried out by the Applicant for the various active principles of the present invention have demonstrated Incompatibility when the 3 active ingredients, each in powder form, are mixed. Table A below represents the degradation of the active ingredients in the case of the combination of bisoprolol, perindopril and amlodipine.
  • the present invention solves this problem because the Applicant has developed a fixed pharmaceutical composition in capsule form comprising mini-granules of the various active ingredients or even mini-granules of the various active ingredients and gastro-resistant tablets of aspirin. Indeed, when the 3 active ingredients are in the form of granules there can be interaction between these 3 active ingredients simultaneously insofar as they can not be in contact simultaneously. In the case of the present invention, the contact between the active ingredients can only be 2 to 2, thus avoiding the simultaneous contact between all the active ingredients present in the capsule.
  • the present invention finds the solution to the problem by developing a fixed pharmaceutical composition comprising bisoprolol, perindopril and amlodipine, a composition in which the interactions between the various active ingredients and the interactions with the excipients are non-existent. Moreover, in this composition the The active ingredients are bioequivalent to the individual compounds that are the individual tablets marketed.
  • the present invention provides a fixed capsule pharmaceutical composition
  • a fixed capsule pharmaceutical composition comprising bisoprolol, perindopril and amlodipine and wherein:
  • the bisoprolol is in the form of mini-granules
  • Perindopril is in the form of mini-granules
  • - Amlodipine is in the form of mini-granules.
  • the present invention also comprises a fixed pharmaceutical composition
  • a fixed pharmaceutical composition comprising:
  • the aspirin is in the form of gastric tablets. resistant to achieve therapeutic equivalence compared to the gastro-resistant tablet of aspirin alone.
  • All fixed pharmaceutical compositions according to the invention comprise pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms.
  • the present invention also extends to fixed pharmaceutical compositions comprising bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts and either amlodipine and its pharmaceutically acceptable salts, or indapamide and its pharmaceutically acceptable salts. or either aspirin and its pharmaceutically acceptable salts, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms in which:
  • the doses of bisoprolol vary from 2.10 to 8.50 mg expressed as bisoprolol base or vary from 2.5 mg to 10 mg expressed as bisoprolol fumarate
  • the doses of perindopril vary from 1.65 mg to 9.512 mg expressed as perindopril base or vary from 2.5 mg to 14 mg expressed as perindopril arginine
  • amlodipine vary from 2.5 to 10 mg expressed as amlodipine base or vary from 3.47 mg to 13.89 mg expressed as amlodipine besylate,
  • mdapamide the doses of mdapamide vary from 0.625 mg to 2.5 mg expressed as indapamide base
  • doses of aspirin are 75 mg to 150 mg expressed as aspirin base.
  • perindopril arginine are 2.5 mg, 3.5 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg and 14 mg,
  • - of mdapamide are 0.625 mg, 1.25 mg, 1.5 mg and 2.5 mg and,
  • compositions comprising:
  • compositions comprising:
  • the above-mentioned fixed pharmaceutical compositions according to the invention all comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms.
  • said pharmaceutical compositions contain one or more excipients or carriers selected from diluents, lubricants, binders, disintegrants, surfactants, enteric coatings, absorbents, dyes, sweeteners, etc.
  • ⁇ for diluents lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin,
  • ⁇ for lubricants silica, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol,
  • binders magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth, cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone,
  • disintegrants agar, starch, alginic acid and its sodium salt, effervescent mixtures, carboxymethyl cellulose salts, carboxymethyl starch salts, polyvinylpyrrolidone derivatives.
  • the useful dosage varies according to the age of the patient, the nature of the affection and, pathologies and possibly associated treatments. It is always 1 tablet / day and can be adjusted depending mainly on the patient's condition in order to stabilize the cardiovascular parameters at good values.
  • Bisoprolol fumarate and hypromellose are mixed in purified water. The suspension previously obtained is then sprayed onto the microcrystalline cellulose to form the mini-granules of bisoprolol.
  • Perindopril arginine and hydroxypropylcellulose are mixed in purified water. The previously obtained suspension is then sprayed onto the sugar beads to form the mini-granules of perindopril.
  • Indapamide and hypromellose are mixed in purified water. The suspension previously obtained is then sprayed onto the microcrystalline cellulose to form indapamide mini-granules.
  • a first mixture is formed with acetylsalicylic acid, micro-crystalline cellulose and corn starch which is then sieved a first time and then mixed again.
  • the microcrystalline cellulose is mixed with the anhydrous colloidal silica and the sodium steaylfumarate which is then sieved.
  • the first mixture is then added, the mixture is mixed and the tablets are formed according to standard techniques well known to those skilled in the art.
  • the coating suspension is obtained by mixing talc, Ariavit Ponceau, triethylcitrate, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1: 1) and purified water.
  • the tablet is then coated with the coating suspension according to techniques well known to those skilled in the art.
  • the bisprolol mini-granules obtained according to Example 1, the immediate-release mini-granules of perindopril obtained according to Example 2 and the immediate-release mini-granules of amlodipine according to Example 3 are each lubricated according to the well-known techniques. known to those skilled in the art.
  • the capsules are then filled with the mini-capsules lubricated according to techniques well known to those skilled in the art.
  • Example 7 Capsules Comprising Bisoprolol, Perindopril and Indapamide
  • the capsule of immediate-release bisoprolol mini-granules according to Example 1 is filled with immediate release mini-granules of perindopril according to Example 2 and mini-granules. indapamide according to Example 4.
  • Example 8 Capsules Comprising Bisoprolol, Perindopril and Aspirin
  • Example 6 the capsule of immediate-release bisoprolol mini-granules according to Example 1 was filled with immediate release mini-granules of perindopril according to Example 2 and gastric tablets. aspirin resistant according to Example 5.

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Abstract

Compositions pharmaceutiques fixe comprenant un bétabloquant, le bisoprolol, un agent antihypertenseur, le périndopril, et, un 3éme agent thérapeutique et, utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l'hypertension artérielle et la maladie coronaire stable.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT UN BETABLOQUANT, UN INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION ET
UN ANTIHYPERTENSEUR OU UN AINS
Domaine technique La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (HEC) et un 3*™" agent thérapeutique, l'utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement Γ hypertension artérielle et/ou la maladie coronaire stable. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et un 3 agent thérapeutique dans laquelle :
- le bétabloquant est le bisoprolol ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines,
- l'inhibiteur de l'enzyme de conversion est le périndopril ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines et,
- le 3*"* agent thérapeutique est choisi parmi un autre antihypertenseur ou un antiinflammatoire non-stéroïdien. Etat de la technique/contexte de l'invention
Les maladies cardiovasculaires sont la 1*" cause de mortalité aussi bien dans les pays développés que les pays en voie de développement, ils sont responsables d'un tiers des décès. Les décès liés aux maladies cardiovasculaires devraient augmenter jusqu'à 23,3 millions en 2030. En Europe, les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité prématurée et de l'espérance de vie corrigée de l'incapacité chez les hommes et les femmes, causant près de 4,1 millions de décès par an, soit 46% de tous les décès. Près de 1,8 millions de ces décès (20% de tous les décès) sont dus à une maladie coronarienne (CHD). Chaque un sixième des hommes et un septième des femmes en Europe vont mourir d'un infarctus du myocarde (IM).
L'hypertension et la maladie coronaire sont des étapes majeures du continuum cardiovasculaire aboutissant au développement de maladies cardiaques de stade avancé. L'hypertension est la 1 cause de mortalité dans le monde causant environ 7,5 millions de décès (ce qui représente environ 13% des décès). La maladie coronaire est la conséquence la plus fréquente de l'hypertension et est la 1ère cause de mortalité en Europe. L'insuffisance cardiaque est la pathologie terminale, conséquence de nombreuses maladies cardiaques. Le taux de mortalité reste actuellement encore élevé avec 50% de survie à 5 ans.
Par conséquent, une optimisation de la prise en charge et de la stratégie de traitement des patients est nécessaire.
Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires nécessitent généralement une multi-thérapie à long terme, ce qui augmente le risque de non-observance du traitement ainsi que les préoccupations de sécurité liées. Les patients sont classés comme non-adhérents sur la base de la proportion de jours de traitement couverts de moins de 0,80.
Les associations fixes permettent une simplification du traitement en réduisant le nombre de comprimés quotidien et ont, par conséquent, le potentiel d'améliorer l'adhérence des patients au traitement
Une méta-analyse de neuf études a été réalisée comparant l'administration d'une combinaison fixe et des composants individuels. L'efficacité de l'observance d'une thérapie combinée par rapport à une thérapie de prise des composants individuels a été examinée. Cette méta-analyse a évalué l'utilisation des thérapies combinées fixes dans différents contextes cliniques, incluant l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, lliypercholestérolémie, le diabète, la tuberculose et l'infection par le virus de rimmunodéficience humaine. Les résultats de cette méta-analyse ont montré une bien meilleure observance des combinaisons fixes par rapport à la prise des composants séparés. Le taux d'observance a été amélioré de 26% chez les patients recevant des combinaisons fixes.
L'utilisation de poly-pilule pour le traitement de maladies cardiovasculaires secondaires a reçu une attention croissante ainsi que le soutien de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et de la Fédération Mondiale du Cœur (WHF).
La Société Européenne de Cardiologie (ESC = Européen Society of Cardiology) dans ses directives notamment celles de 2012 et 2013 recommande spécifiquement l'association de bétabloquants et d'IEC pour le traitement et/ou la prévention de l'hypertension artérielle chez les patients insuffisants cardiaques en post-infarctus ou souffrant de fibrillation auriculaire. Plus généralement, les bétabloquants et les IEC peuvent également être utilisés seuls ou en association en traitement d'initiation ou de maintenance de l'hypertension artérielle.
Pour le traitement de la maladie coronaire stable, 2 objectifs ont été exprimés à savoir :
a) Amélioration des symptômes et contrôle du rythme cardiaque : les bétabloquants sont indiqués en lte intention (action directe sur le cœur, amélioration de la perfusion dans zone ischemiée) et
b) Prévention de l'apparition d'événements cardiovasculaires, en particuliers en cas de pathologie concomitante telle que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque ou le diabète.
Le bisoprolol et le périndopril sont tous deux des principes actifs de médicaments approuvés et commercialisés depuis plusieurs années dans le monde. Leurs profils d'efficacité et de tolérance sont par conséquents bien établis. Les médicaments contenant ces deux principes actifs sont très utilisés dans la pratique médicale et très souvent co-prescrits. En effet, les médicaments en question ont des indications communes, à savoir l'hypertension et la maladie coronaire.
De plus, leurs mécanismes d'action sont complémentaires et leurs effets bénéfiques sur la morbi-mortalité dans les maladies cardiovasculaires ont été démontrés dans des essais cliniques à grande échelle (l'étude CIBIS pour le bisoprolol et l'étude EUROPA pour le périndopril).
Parmi les bétabloquants qui sont co-prescrits avec le périndopril on trouve l'acébutolol, l'aténolol, le bisoprolol, le métoprolol et le nébivolol. Le bisoprolol est le bétabloquant qui est le plus co-prescrit avec le périndopril suivi par l'aténolol.
Les dosages de périndopril et de bisoprolol les plus co-prescrits dans les deux indications cibles de l'association, à savoir hypertension et maladie coronaire stable, sont indiqués dans le tableau ci-après :
Les dosages de périndopril sont exprimés en sel d'arginine (2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) ou en sel de tert-butyl aminé (2mg, 4 mg ou 8 mg) et les dosages de bisoprolol sont exprimés en base.
Le dosage de périndopril sel d'arginine 5 mg suivi du 10 mg est celui qui est le plus co- prescrit avec le bisoprolol 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.
Il y a donc un réel besoin d'une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant et un EEC pour son utilisation dans le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement le traitement de l'hypertension artérielle et de la maladie coronaire stable.
C'est dans ce contexte que la présente invention se propose de développer une nouvelle combinaison fixe comprenant un bétabloquant tel que le bisoprolol, un antihypertenseur choisi parmi un IEC tel que le périndopril et au moins un 3*** agent thérapeutique choisi parmi un autre antihypertenseur ou un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS).
Résumé de l'invention
La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et au moins un 3*°* agent thérapeutique et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l 'hypertension artérielle ou la maladie coronaire stable.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bétabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et au moins un 3^" agent thérapeutique dans laquelle :
- le bétabloquant est le bisoprolol ou un de ses sels d'addition à un acide phannaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son sel de fumarate, leurs hydrates et formes cristallines,
- rinhibiteur de l'enzyme de conversion est le périndopril ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de tert-butylamine, tosylate ou d'arginine, leurs hydrates et formes cristallines, et
- le 3**™ agent thérapeutique qui est choisi parmi :
o un autre antihypertenseur qui est un inhibiteur calcique ou un diurétique ou, o un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS).
L'inhibiteur calcique préférentiellement utilisé appartient à la classe des dihydropyridines et est l'amlodipine ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de bésilate ou de maléate, leurs hydrates et formes cristallines. Le diurétique préférentiellement utilisé est l'indapamide ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines.
L'AINS préférentiellement utilisé est l'acide acétylsalicylique ou aspirine ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines.
Description détaillée de l'invention
La présente invention concerne une composition phannaceutique fixe comprenant le bisoprolol ou ses sels phannaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines, le périndopril ou ses sels phannaceutiquement acceptables, leurs hydrates et tonnes cristallines et, un 3*°* agent thérapeutique et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant le bisoprolol, le périndopril et comme 3*™ agent thérapeutique un inhibiteur du canal calcique qui est l'amlodipine ou ses sels phannaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires .
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant le bisoprolol, le périndopril et comme 3*™ agent thérapeutique un diurétique qui est l'indapamide ou ses sels phannaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant le bisoprolol, le périndopril et comme 3**°" agent thérapeutique un anti-inflammatoire non- stéroïdien (AINS) qui est l'acide acétylsalicylique encore appelé aspirine ou ses sels phannaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies.
Par maladies cardiovasculaires on entend plus précisément le traitement ou la prévention de rhypertension artérielle ou de la maladie coronaire stable. Le bisoprolol ou (R,S)l-[4-[[2-(l-méthyléthoxy)éthoxy]méthyl]phénoxy]-3-[l- méthyléthyl)amino]-2-propanol, de formule (I) :
est un bétabloquant. Le bisoprolol a été précédemment décrit dans le brevet français FR 2 367053 ou US 4258062. Le bisoprolol fumarate est une poudre blanche de formule (la) :
Le bisoprolol fumarate qui est commercialisé sous le nom de Cardensiel® est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire systolique gauche, en complément des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques et, éventuellement, des digitaliques. Le Cardensiel® est un comprimé pelliculé sécable ou non obtenu par compression directe conventionnelle. Les différents dosages disponibles du Cardensiel® sont 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg exprimés en bisoprolol fumarate avec une posologie initiale de 1,25 mg une fois par jour puis on augmente progressivement jusqu'à lOmg qui est la dose de maintenance. Quelle que soit la dose, la posologie est toujours de une prise par jour.
Deux associations fixes contenant du bisoprolol sont actuellement commercialisées : Lodoz® et Asabis® :
(a) L'association du bisoprolol fumarate et de l 'hydrochlorothiazide qui est commercialisée sous le nom de Lodoz® est indiquée pour l'hypertension artérielle légère à modérée. Le Lodoz® est un comprimé pelliculé en monocouche obtenu par compression directe conventionnelle. Les différents dosages disponibles du Lodoz® sont :
(b) L'association du bisoprolol fumarate et de l'acide acétylsalicylique qui est commercialisé sous le nom de Asabis® est indiquée pour le traitement de l'hypertension chez les patients préalablement stabilisés avec les composants individuels et, le traitement de l'angine de poitrine chez les patients préalablement stabilisés avec les composants individuels. Asabis® est une gélule contenant du bisoprolol fumarate qui est soit sous forme de simple mélange bisoprolol/excipients soit sous forme de granules et de l'acide acétylsalicylique sous forme de comprimé pelliculé. Les différents dosages disponibles de Asabis® sont :
La demande de brevet EP 2 359 815 décrit l'association de bisoprolol fumarate et d'amlodipine besilate ainsi que son utilisation pour le traitement de l'hypertension et de l'angine de poitrine. La composition pharmaceutique comprenant le bisoprolol et l'amlodipine est soit un comprimé monocouche obtenu par compression directe conventionnelle soit, une gélule dans laquelle le bisoprolol et l'amlodipine sont sous forme de poudre.
Le périndopril ou acide (2S)-2-[(lS)-carbémoxybutylamino]-l-oxopropyl (23,3aS,7aS)perhydroindole carboxylique, de formule (II) :
est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (IEC). Le périndopril a été précédemment décrit dans le brevet EP 0049658. Dans ce brevet européen, de manière classique, il est mentionné que les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de sels d'addition avec une base ou un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Les brevets EP 0308 341, EP 1 256 590, EP 1 268424, EP 1 279 665, EP 1 321 471, EP 1 333 026, EP 1 362 864, EP 1 367061, EP 1 367062, EP 1 367063, EP 1 371 659, EP 1 380 590, EP 1 380 591.EP 1 403 275, EP 1 420028, EP 1 420029, EP 1 422236, EP 1 603 558 et EP 1 7533 720 décrivent une méthode d'obtention de sels de périndopril, plus spécifiquement le sel de tert-butylamine. Le sel de L-arginine du périndopril de formule (lia) a été décrit pour la première fois dans le brevet européen EP 1 354873 :
Les formes cristallines alpha et bêta du sel de ^arginine du périndopril ont été décrites dans les brevets européens EP 1 989 182 et EP 2 016051 respectivement, la forme cristalline delta a été décrite dans le brevet européen EP 2612 850 et la forme cristalline gamma a été décrite dans la demande internationale WO 2009/157018.
Le périndopril qui est commercialisé sous le nom de Coversyl® est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable notamment pour le risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou revascularisation et, de l'insuffisance cardiaque notamment pour le traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique. Le Coversyl® est un comprimé monocouche pelliculé sécable ou non sécable. Les différents dosages disponibles du Coversyl® sont : 2,5 mg, 5 mg, et 10 mg exprimés en périndopril arginine ou encore 1,6975 mg/cp 2,5 mg; 3,395 mg/cp 5 mg ; 6,790 mg/cp 10 mg exprimé en périndopril. La posologie doit être adaptée au patient Cependant, la dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prise matinale. Deux associations fixes contenant du périndopril sont actuellement commercialisées : Coveram® et Bipreterax® :
(a) L'association du périndopril arginine et de l'amlodipine besilate qui est commercialisée sous le nom de Coveram® est indiquée pour le traitement de l 'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec le périndopril et l'amlodipine pris simultanément à la même posologie. Le
Coveram® est un comprimé monocouche. Les différents dosages disponibles du Coveram® sont :
(b) L'association du périndopril arginine et de l'indapamide qui est commercialisée sous le nom de Bipreterax® est indiquée pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et est aussi indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par le périndopril seul. Le Bipreterax® est un comprimé pelliculé monocouche. Les différents dosages disponibles du Bipreterax® sont :
Le brevet EP 1 800678 décrit l'association de l'ivabradine et du périndopril ainsi que son utilisation pour le traitement de l'hypertension artérielle. La demande de brevet EP 2404600 décrit l'utilisation de cette même association pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Deux autres associations fixes avec le périndopril qui ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe sont le Triplixam® et le Cosyrel®.
L'association du périndopril arginine, d'inpadamide et de l'amlodipine besilate qui est commercialisé sous le nom de Triplixam® est indiquée pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlée avec l'association à dose fixe périndopril/indapamide et l'amlodipine, pris simultanément aux mêmes posologies. Le Triplixam® est un comprimé monocouche. Les différents dosages disponibles du Triplixam® sont :
L'association du périndopril arginine, et du bisoprolol fumarate qui a obtenu ΓΑΜΜ sous le nom de Cosyrel® est indiquée pour le traitement de l'hypertension, des maladies coronaires stables, ou l'insuffisance cardiaque chronique en substitution chez les patients déjà contrôlée par périndopril et bisoprolol, pris simultanément aux mêmes nosologies. Le Cosyrel® est un comprimé bicouche. Les différents dosages disponibles du Cosyrel® sont :
A ce jour et à notre connaissance il n'existe aucune composition pharmaceutique fixe associant à la fois un bétabloquant, un IEC et :
- un inhibiteur calcique, ou
- un diurétique, ou
- un AINS.
C'est donc un réel besoin pour les patients souffrants de maladies cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle ou la maladie coronaire stable de bénéficier d'une telle composition pharmaceutique fixe.
Une composition pharmaceutique fixe à l'avantage de permettre à la fois une réduction des coûts de fabrication, mais surtout une meilleure observance du traitement de la part des patients et par conséquent un meilleur contrôle de leur pathologie.
Dans la présente invention, la combinaison thérapeutique fixe d'au moins trois principes actifs appartenant à différents classes thérapeutiques ayant des effets complémentaires qui sont 1) le bisoprolol, 2) le périndopril ainsi que :
a) ramlodipine, ou
b) l'indapamide ou
c) l'acide acétylsalicylique
a donc l'avantage de cibler plusieurs facteurs de risque responsables des maladies cardiovasculaires, en une seule prise.
L'utilisation de ces combinaisons thérapeutiques fixes :
- bisoprolol + périndopril + amlodipine,
- bisoprolol + périndopril + indapamide et - bisoprolol + périndopril + acide acétylsalicylique,
est le traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle ou la maladie coronaire stable en tant que thérapie de substitution chez les patients adultes contrôlés concurremment en monothérapie avec le bisoprolol, le périndopril et/ou les principes actifs a) à c) aux mânes doses que celles présentes dans la composition pharmaceutique fixe.
La composition pharmaceutique fixe selon l'invention est à prendre une fois par jour le matin.
On peut donc simplifier la prise d'un traitement chez les patients recevant des médicaments séparément et ainsi améliorer l'observance en limitant le nombre de comprimés.
Tous les principes actifs précédemment cités sont des médicaments ayant obtenus une autorisation de mise sur le marché et qui sont commercialisés dans le monde entier depuis de nombreuses années. Tous ces composants sont des substances actives bien connues avec une efficacité et une tolérance bien établie.
Le bisoprolol est un bêtabloquant ayant une forte affinité pour les récepteurs bêta-1, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Le bisoprolol sous forme de sel de fumarate est commercialisé sous le nom de Cardensiel® et est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction systolique gauche, en complément des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des diurétiques et, éventuellement, des digitaliques.
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine Π (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine Π vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. Le périndopril sous forme de sel d'arginine est commercialisée sous le nom de Coversyl® et est indiqué pour :
- le traitement de l'hypertension artérielle,
- la réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou rêvas cul arisation et
- le traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique. L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. L'amlodipine sous forme de sel de bésilate est commercialisée sous le nom de Amlor® et est indiquée pour :
- l'hypertension,
- l'angor chronique stable, et
- l'angor vasosp astique.
L'indapamide est un diurétique sulfamide, apparenté sur le plan pharmacologique aux diurétiques thiazidiques. L'indapamide hémihydrate est commercialisé sous le nom de Fludex® et est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle.
L'acide acétylsalicylique est un inhibiteur de l'activation plaquettaire : en bloquant par acétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire, elle inhibe la synthèse du thromboxane A2, substance acti vatrice physiologique libérée par les plaquettes, et qui jouerait un rôle dans les complications des lésions athéromateuses. L'acide acétylsalicylique 100 mg est commercialisée par exemple sous le nom de Aspirine Protect® et est indiqué pour :
- la prévention des complications secondaires cardiovas cul aires et cérébrovascul aires chez les patients présentant une maladie athéromateuse ischémique (par exemple : infarctus du myocarde, angor stable et instable, accident vasculaire cérébral, constitué ou transitoire, d'origine ischémique),
- la prévention des événements thromboemboliques après chirurgie ou intervention vasculaire, et
- la réduction de l'occlusion des greffons après pontage aortocoronaire.
Un des risques majeurs des combinaisons pharmaceutiques fixes résulte d'une possible interaction entre les différents principes actifs présents dans cette combinaison. De plus, les principes actifs peuvent s'avérer incompatibles avec certains excipients qui sont néanmoins nécessaires à la formulation de l'un ou l'autre de ces principes actifs.
Cependant, un des risques majeurs des combinaisons pharmaceutiques fixes résulte d'une possible interaction entre les différents principes actifs présents dans cette combinaison. En dehors des excipients, lorsque les principes actifs sont formulés seuls, bisoprolol seul, périndopril seul, ou encore le 3*"" agent thérapeutique seul, ils peuvent contenir des impuretés et/ou des produits de dégradation dans les produits de départ mais aussi des impuretés potentielles dans le produit final. Par exemple, une des impuretés organiques qui résulte de la
Cette impureté epoxibiso est toujours présente dans le produit de départ.
Lorsque trois principes actifs sont présents dans une composition pharmaceutique fixe, en plus des contraintes liées aux principes actifs seuls, il peut y avoir des problèmes de sous- dosages dans la composition finale mais aussi des problèmes de stabilité de ces principes actifs ainsi que l'apparition de nouvelles impuretés en plus des impuretés déjà connues des principes actifs pris isolément
Toutes les associations fixes de périndopril actuellement sur le marché et Triplixam® qui vient d'obtenir son AMM sont des comprimés monocouches. Aucun problème de sous-dosage des principes actifs ou encore de stabilité ou de formation de nouvelles impuretés des compositions pharmaceutiques fixes n'a été reporté.
L'association fixe Cosyrel® qui contient du périndopril et du bisoprolol et qui vient d'obtenir son AMM est la seule association fixe de périndopril qui se présente sous forme de comprimé bicouche. En effet, que ce soit le comprimé monocouche obtenu par compression directe ou que ce soit le comprimé monocouche obtenu par granulation humide, les formulations n'ont pas donné lieu à des résultats satisfaisants d'un point de vue du dosage et/ou de la stabilité. Un comprimé sous forme de bicouche a permis de proposer une solution aux inconvénients précédemment mentionnés. Des analyses de compatibilité effectuées par la Demanderesse pour les différents principes actifs de la présente invention ont pu mettre en évidence Incompatibilité lorsque les 3 principes actifs, chacun sous forme de poudre, sont mélangés. Le Tableau A ci-après représente la dégradation des principes actifs dans le cas de l'association de bisoprolol, périndopril et amlodipine.
D'après les résultats du tableau A, dans la composition pharmaceutique fixe selon l'invention qui comprend le bisoprolol, le périndopril et Γ amlodipine, il est nécessaire de séparer d'une part le bisoprolol du périndopril et d'autre part, le bisoprolol de Γ amlodipine et le périndopril de l' amlodipine.
Pour obtenir une composition pharmaceutique fixe stable comprenant au moins trois principes actifs, il s'avère donc nécessaire de séparer physiquement ces principes actifs. La présente invention résout ce problème car la Demanderesse a mis au point une composition pharmaceutique fixe sous forme de gélule comprenant des mini-granules des différents principes actifs ou encore des mini-granules des différents principes actifs et des comprimés gastro-résistants d'aspirine. En effet, lorsque les 3 principes actifs sont sous formes de granules il ne peut y avoir interaction entre ces 3 principes actifs simultanément dans la mesure où ils ne peuvent pas être en contact simultanément. Dans le cas de la présente invention, le contact entre les principes actifs ne peut se faire que 2 à 2 évitant ainsi le contact simultané entre tous les principes actifs présents dans la gélule.
La présente invention trouve la solution au problème en mettant au point une composition pharmaceutique fixe comprenant du bisoprolol, du périndopril et de Γ amlodipine, composition dans laquelle les interactions entre les différents principes actifs et les interactions avec les excipients sont inexistantes. De plus, dans cette composition les principes actifs sont bioéquivalents aux composés individuels que sont les comprimés individuels commercialisés.
Plus particulièrement, la présente invention propose une composition pharmaceutique fixe sous forme de gélule comprenant du bisoprolol, du périndopril et de Famlodipine et dans laquelle :
- le bisoprolol est sous forme de mini-granules,
- le périndopril est sous forme de mini-granules et
- l'amlodipine est sous forme de mini-granules.
De la même manière et pour les mêmes raisons que citées précédemment, la présente invention comprend aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant des :
A) mini-granules de bisoprolol, des mini-granules de périndopril et des mini-granules d'amlodipine,
B) niini-granules de bisoprolol, des mini-granules de périndopril et des comprimés gastro-résistants d'aspirine Dans la composition pharmaceutique fixe comprenant du bisoprolol, du périndopril et de l'aspirine, l'aspirine est sous forme de comprimés gastro-résistantes permettant d'obtenir une équivalence thérapeutique par rapport au comprimé gastro-résistants d'aspirine seul.
Toutes les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention comprennent des sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines.
La présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables et soit de l'amlodipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou soit de l'indapamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou soit de l'aspirine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans lesquelles :
- les doses de bisoprolol varient de 2,10 à 8,50 mg exprimées en bisoprolol base ou varient de 2,5 mg à 10 mg exprimées en bisoprolol fumarate, - les doses de périndopril varient de 1,65 mg à 9,512 mg exprimées en périndopril base ou varient de 2,5 mg à 14 mg exprimées en périndopril arginine,
- les doses d'amlodipine varient de 2,5 à 10 mg exprimées en amlodipine base ou varient de 3,47 mg à 13,89 mg exprimées en amlodipine bésilate,
- les doses d'mdapamide varient de 0,625 mg à 2,5 mg exprimée en indapamide base,
- les doses d'aspirine sont de 75 mg à 150 mg exprimées en aspirine base.
De manière préférentielle, dans les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention, les doses :
- de bisoprolol fumarate sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg,
- de périndopril arginine sont de 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 7 mg, lO mg et 14 mg,
- d'amlodipine bésilate sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg,
- d'mdapamide sont de 0,625 mg, 1,25 mg, 1,5 mg et 2,5 mg et,
- d'aspirine sont de 75 mg, 100 mg et 150 m g,
Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention les plus particulièrement préférées sont les compositions pharmaceutiques comprenant :
a) 5 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine,
b) 10 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine,
et chacune en plus comprennent,
i) soit 5 mg ou 10 mg d'amlodipine bésilate
ii) soit 1,25 mg ou 2,5 mg d'mdapamide,
iii) soit 100 mg d'aspirine.
Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention encore plus préférentiellement préférées sont les compositions pharmaceutiques comprenant :
i) 5 mg de bisoprolol fumarate, 5 mg de périndopril arginine et,
a. soit 5 mg d'amlodipine bésilate,
b. soit 1,25 mg d'indapamide,
c. soit 100 mg d'aspirine
ii) 5 mg de bisoprolol fumarate, 10 mg de périndopril arginine et,
a. soit 5 mg d'amlodipine bésilate,
b. soit 2,5 mg d'indapamide,
c. soit 100 mg d'aspirine iii) 5 mg de bisoprolol fumarate, 10 mg de périndopril arginine et 10 mg d'amlodipine bésilate
iv) 10 mg de bisoprolol fumarate, 10 mg de périndopril arginine et,
a. soit 10 mg d'amlodipine bésilate,
b. soit 2,5 mg d'indapamide
c. soit 100 mg d'aspirine
v) 10 mg de bisoprolol fumarate, 5 mg de périndopril arginine et,
a. soit 1, 25 mg d'indapamide,
b. soit 100 mg d'aspirine. Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention précédemment mentionnées comprennent toutes un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et leurs formes cristallines.
Outre le bisoprolol, le périndopril, l'amlodipine, Tindapamide et l'aspirine, lesdites compositions pharmaceutiques contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des tensioactifs, des revêtements entériques, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc...
A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer :
♦ pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine,
♦ pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol,
♦ pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la cellulose, la méthylcellulose, rhydroxypropylcellulose, rhydroxypropylmethylcellulose, et la polyvinylpyrrolidone,
♦ pour les désintégrants : l'agar, l'amidon, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents, les sels de carboxyméthyl cellulose, les sels de carboxyméthylamidon, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone.
La posologie utile varie selon l'âge du patient, la nature de l'affection et, les pathologies et traitements éventuellement associés. Elle est toujours de 1 comprimé/jour et peut être ajustée en fonction surtout de l'état du patient afin de stabiliser les paramètres cardiovasculaires aux bonnes valeurs.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Exemples
Dans les exemples qui suivent, la préparation des mini-granules selon l'invention se fait selon des techniques bien connues de l'homme du métier
Exemple 1 : préparation des mini-granules de bisoprolol
On mélange le bisoprolol fumarate et l'hypromellose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur la cellulose microcristalline pour former les mini-granules de bisoprolol.
Exemple 2 : préparation des mini-granules de périndopril
On mélange le périndopril arginine et rhydroxypropylcellulose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur les billes de sucres pour former les mini-granules de périndopril.
Exemple 3 : préparation des mini-granules d'amlodipine On mélange l'amlodipine bésilate et l'hypromellose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur la cellulose micro cristalline pour former les mini-granules d'amlodipine.
Exemple 4 : préparation des mini-granules d'indapamide
On mélange l'indapamide et l'hypromellose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur la cellulose microcristalline pour former les mini-granules d'indapamide.
Exemple 5 : préparation des comprimés gastro-résistants d'aspirine
On forme un premier mélange avec l'acide acétylsalicylique, la cellulose micro cristalline et l'amidon de maïs qui est ensuite tamisé une première fois puis mélangé à nouveau. Dans un second temps, on mélange la cellulose microcristalline avec la silice colloïdale anhydre et le sodium stéaiylfumarate qui est ensuite tamisé. On rajoute ensuite le premier mélange, on mélange le tout et on forme les comprimés selon les techniques classiques bien connus de l'homme du métier.
La suspension d'enrobage est obtenue en mélangeant le talc, l'Ariavit Ponceau, le triéthylcitrate, le copolymère acide méthacrylique-acrylate d'éthyie (1:1) et de l'eau purifiée. Le comprimé est ensuite enrobé avec la suspension d'enrobage selon les techniques bien connues de l'homme du métier.
Les gélules suivantes ont été préparées selon l'invention Exemple 6 : gélules comprenant du bisoprolol, du périndopril et de l'amlodlpine
Les mini-granules bisoprolol obtenues selon l'exemple 1, les mini-granules de périndopril à libération immédiate obtenues selon l'exemple 2 et les mini-granules à libération immédiate d'amlodipine selon l'exemple 3 sont chacune lubrifiés selon les techniques bien connues de l'homme du métier. Les gélules sont ensuite remplies par les mini-gélules lubrifiées selon les techniques bien connues de l'homme du métier.
Exemple 7 : gélules comprenant du bisoprolol, du périndopril et de l'indapamide
Selon le même procédé que celui de l'exemple 6, on remplit la gélule de mini-granules de bisoprolol à libération immédiate selon l'exemple 1, de mini-granules de périndopril à libération immédiate selon l'exemple 2 et des mini-granules d'indapamide selon l'exemple 4.
Exemple 8 : gélules comprenant bisoprolol, périndopril et aspirine
Selon le même procédé que celui de l'exemple 6, on remplit la gélule de mini-granules de bisoprolol à libération immédiate selon l'exemple 1, de mini-granules de périndopril à libération immédiate selon l'exemple 2 et des comprimés gastro-résistant d'aspirine selon l'exemple 5.
Tableau 8 - Compositions des gélules comprenant bisoprolol, périndopril et aspirine

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique fixe comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables et soit :
- de l'amlodipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou
- de l'indapamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou
- de l'acide acétylsalicylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables,
en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines.
2. Composition pharmaceutique fixe selon la revendication 1 dans laquelle la composition pharmaceutique est une gélule.
3. Composition pharmaceutique fixe selon Tune des revendications 1 ou 2 dans laquelle :
- le bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou,
- le périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou,
- l'amlodipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou,
- l'indapamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou,
sont chacun sous forme de mini granules.
4. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle l'aspirine et ses sels pharmaceutiquement acceptables est sous forme de comprimé gastrorésistant
5. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle le bisoprolol est sous forme de bisoprolol fumarate.
6. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle le périndopril est sous forme de périndopril te/ï-butylamine ou périndopril arginine et plus préférentiellement sous forme de périndopril arginine.
7. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle l'amlodipine est sous forme d'amlodipine besylate.
8. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 7 dans laquelle :
- les doses de bisoprolol varient de 2,10 mg à 8,50 mg exprimées en bisoprolol base ou entre 2,5 à 10 mg exprimées en bisoprolol fumarate,
- les doses de périndopril varient de 1,65 mg à 9,512 mg exprimées en périndopril base ou entre 2,5 mg à 14 mg exprimées en périndopril arginine,
- les doses d'amlodipine varient de 2,5 à 10 mg exprimées en amlodipine base ou entre 3,47 mg à 13,89 mg exprimées en amlodipine bésilate,
- les doses d'indapamide varient de 0,625 mg à 2,5 mg exprimées en indapamide base,
- les doses d'aspirine sont de 75 mg à 150 mg exprimées en aspirine base.
9. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 8 dans laquelle les doses :
- de bisoprolol fumarate sont de 5 mg et 10 mg,
- de périndopril arginine sont de 5 mg et 10 mg,
- d'amlodipine sont de 5 mg et 10 mg,
- d'indapamide bésilate sont de 1 ,25 mg et 2,5 mg et,
- d'aspirine est de 100 mg.
10. Compositions pharmaceutiques fixes selon l'une des revendications 1 à 9 pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de maladies cardio vasculaires .
11. Compositions pharmaceutiques fixes selon la revendication 10 caractérisées en ce que les maladies cardiovas cul aires sont choisies parmi l'hypertension artérielle et la maladie coronaire stable.
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