OA18263A - A pharmaceutical composition comprising a beta blocker and an ACE inhibitor. - Google Patents
A pharmaceutical composition comprising a beta blocker and an ACE inhibitor. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bêtabloquant et un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et, l’utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l’hypertension artérielle, la maladie coronaire stable ou l'insuffisance cardiaque chronique.The present invention relates to a fixed pharmaceutical composition comprising a beta blocker and an inhibitor of angiotensin converting enzyme (ACE) and the use of said composition for the treatment and prevention of cardiovascular diseases and more particularly hypertension. blood pressure, stable coronary artery disease, or chronic heart failure.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bêtabloquant et un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) dans laquelle :More particularly, the present invention relates to a fixed pharmaceutical composition comprising a beta blocker and an inhibitor of angiotensin converting enzyme (ACE) in which:
- le bêtabloquant est le bisoprolol ou un de ses sels d’addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines et, l’inhibiteur de l’enzyme de conversion est le périndopril ou un de ses sels d’addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines.- the beta-blocker is bisoprolol or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, their hydrates and crystalline forms and, the inhibitor of the converting enzyme is perindopril or one of its addition salts with an acid or on a pharmaceutically acceptable base, their hydrates and crystalline forms.
Etat de la technique/contexte de l’inventionState of the art / context of the invention
Les maladies cardiovasculaires sont la 1ère cause de mortalité aussi bien dans les pays développés qu’en développement, ils sont responsables d’un tiers des décès.Cardiovascular disease is the leading cause of death in both developed and developing countries, and is responsible for a third of deaths.
L’hypertension, la maladie coronaire et l’insuffisance cardiaque chronique sont des étapes majeures du continuum cardiovasculaire aboutissant au développement de maladies cardiaques de stade avancé. L’hypertension est la lère cause de mortalité dans le monde causant environ 7,5 millions de décès (ce qui représente environ 13% des décès). La maladie coronaire est la conséquence la plus fréquente de l’hypertension et est la làre cause de mortalité en Europe. L’insuffisance cardiaque est la pathologie terminale, conséquence de nombreuses maladies cardiaques. Le taux de mortalité reste actuellement encore élevé avec 50% de survie à 5 ans.Hypertension, coronary artery disease and chronic heart failure are major steps in the cardiovascular continuum leading to the development of advanced heart disease. Hypertension is the era the cause of death worldwide causing approximately 7.5 million deaths (representing approximately 13% of deaths). Coronary artery disease is the most common consequence of hypertension and is the first cause of death in Europe. Heart failure is the terminal pathology, the consequence of many heart diseases. The mortality rate is currently still high with 50% survival at 5 years.
Par conséquent, une optimisation de la prise en charge et de la stratégie de traitement des patients est nécessaire.Therefore, optimization of patient management and treatment strategy is necessary.
DUPLICATADUPLICATE
-2Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires requièrent souvent des polythérapies à long-terme. Ceci favorise la non-adhérence des patients à leur traitement, entraînant ainsi un mauvais contrôle de leurs pathologies.-2Chronic diseases such as cardiovascular disease often require long-term combination therapy. This promotes the non-adherence of patients to their treatment, thus leading to poor control of their pathologies.
Les associations fixes permettent une simplification du traitement en réduisant le nombre de comprimés quotidien et ont, par conséquent, le potentiel d’améliorer l’adhérence des patients au traitement.Fixed combinations allow simplification of treatment by reducing the number of tablets per day and therefore have the potential to improve patient adherence to treatment.
La Société Européenne de Cardiologie (ESC = European Society of Cardioîogy) dans ses directives notamment celles de 2012 et 2013 recommande spécifiquement l’association de bêtabloquants et d’IEC pour le traitement et/ou la prévention de l’hypertension artérielle chez les patients insuffisants cardiaques en post-infarctus ou souffrant de fibrillation auriculaire. Plus généralement, les bêtabloquants et les IEC peuvent également être utilisés seuls ou en association en traitement d’initiation ou de maintenance de l’hypertension artérielle.The European Society of Cardiology (ESC = European Society of Cardiology) in its directives, in particular those of 2012 and 2013, specifically recommends the combination of beta-blockers and IEC for the treatment and / or prevention of arterial hypertension in patients with insufficient blood pressure. cardiacs in post-infarction or suffering from atrial fibrillation. More generally, beta-blockers and ACE inhibitors can also be used alone or in combination for the initiation or maintenance of arterial hypertension.
Pour le traitement de la maladie coronaire stable, 2 objectifs ont été exprimés à savoir :For the treatment of stable coronary artery disease, 2 objectives were expressed namely:
a) Amélioration des symptômes et contrôle du rythme cardiaque : les bêtabloquants sont indiqués en làre intention (action directe sur le cœur, amélioration de la perfusion dans zone ischemiée) eta) Improvement of symptoms and control of the heart rate: beta-blockers are indicated as the first intention (direct action on the heart, improvement of the perfusion in the ischemic area) and
b) Prévention de l’apparition d'évènements cardiovasculaires, en particuliers en cas de pathologie concomitante telle que l’hypertension, l’insuffisance cardiaque ou le diabète.b) Prevention of the onset of cardiovascular events, in particular in the event of concomitant pathology such as hypertension, heart failure or diabetes.
Pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique (fraction d’éjection réduite) : les bêtabloquants et les IEC sont complémentaires et sont recommandés chez tous les patients souffrant d’insuffisance cardiaque systolique. De plus, ils sont tous deux reconnus comme étant cardioprotecteurs chez les patients insuffisants cardiaques et en post-infarctus.For the treatment of chronic heart failure (reduced ejection fraction): β-blockers and ACE inhibitors are complementary and are recommended in all patients with systolic heart failure. In addition, they are both recognized as being cardioprotective in patients with heart failure and post-infarction.
Le bisoprolol et le périndopril sont tous deux de principes actifs de médicaments approuvés et commercialisés depuis plusieurs années dans le monde. Leurs profils d'efficacité et de tolérance sont par conséquents bien établis. Les médicaments contenant ces deux principes actifs sont très utilisés dans la pratique médicale et très souvent co-prescrits. En effet, les médicaments en question ont des indications communes, à savoir l’hypertension, la maladie coronaire et l’insuffisance cardiaque.Bisoprolol and perindopril are both active ingredients in drugs approved and marketed for several years around the world. Their efficacy and tolerance profiles are therefore well established. Medicines containing these two active ingredients are widely used in medical practice and very often co-prescribed. Indeed, the drugs in question have common indications, namely hypertension, coronary artery disease and heart failure.
De plus, leurs mécanismes d’action sont complémentaires et leurs effets bénéfiques sur la morbimortalité dans les maladies cardiovasculaires ont été démontrés dans des essais cliniques à grande échelle (l’étude CIBIS pour le bisoprolol et l’étude EUROPA pour le périndopril).In addition, their mechanisms of action are complementary and their beneficial effects on morbidity and mortality in cardiovascular disease have been demonstrated in large-scale clinical trials (the CIBIS study for bisoprolol and the EUROPA study for perindopril).
DUPLICATADUPLICATE
-3Parmi les bêtabloquants qui sont co-prescrits avec le périndopril on trouve l’acebutolol, l’aténolol, le bisoprolol, le métoprolol et te nébivolol. Le bisoprolol est le bêtabloquant qui est le plus co-prescrit avec le périndopril suivi par l’aténolol.-3Beta-blockers that are co-prescribed with perindopril include acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol and nebivolol. Bisoprolol is the beta blocker most co-prescribed with perindopril followed by atenolol.
Les dosages de périndopril et de bisoprolol les plus co-prescrits dans les trois indications cibles 5 de l’association, à savoir hypertension, maladie coronaire stable et insuffisance cardiaque chronique, sont indiqués dans le tableau ci-après :The strengths of perindopril and bisoprolol most co-prescribed in the three target indications 5 of the combination, namely hypertension, stable coronary disease and chronic heart failure, are shown in the table below:
Tableau 1 : nombre de co-prescriptions de périndopril et de bisoprololTable 1: number of co-prescriptions of perindopril and bisoprolol
- IMS Health 2011-2013 ; 5 pays* _______________________________Prescriptions % total- IMS Health 2011-2013; 5 countries * _______________________________Prescriptions% total
Total Périndopril + Bisoprolol 1 894 791Total Perindopril + Bisoprolol 1,894,791
Total BisoprololTotal Bisoprolol
I0I0
Périndopril & 8 mgPerindopril & 8 mg
Périndopril 5 & 4 mgPerindopril 5 & 4 mg
PérindoprilPerindopril
2,5 & 2 mg mg2.5 & 2 mg mg
7,5 mg7.5 mg
5mg5mg
3,75 mg3.75 mg
2,5 mg2.5 mg
1,25 mg1.25 mg
Total Bisoprolol mgTotal Bisoprolol mg
7,5 mg mg7.5 mg mg
3,75 mg3.75 mg
2,5 mg2.5 mg
1,25 mg1.25 mg
Total Bisoprolol mgTotal Bisoprolol mg
7,5 mg mg7.5 mg mg
3,75 mg3.75 mg
2,5 mg2.5 mg
1,25 mg1.25 mg
161 675161 675
550550
167 391167,391
616616
349349
623623
234 362 13 819234 362 13 819
502 932502 932
406406
221 926221 926
145 617145,617
830830
233233
976976
126126
637637
723723
8,5%8.5%
1,1%1.1%
8,8%8.8%
0,7%0.7%
3,3%3.3%
2,4%2.4%
12,4%12.4%
0,7% 26,5%0.7% 26.5%
0,7%0.7%
11,7%11.7%
7,7%7.7%
3,5%3.5%
0,4%0.4%
2,4%2.4%
1,0%1.0%
3,7%3.7%
4,4% *IMS - Dec20i I- Dec 2013 3pays, France, Hongrie, Belgique, Italie, Roumanie Diag-110,1 11. 120 9.123 Λ 1304.4% * IMS - Dec20i I- Dec 2013 3countries, France, Hungary, Belgium, Italy, Romania Diag-110.1 11. 120 9.123 Λ 130
Les dosages de périndopril sont exprimés en sel d’arginine (2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) ou en sel de /ert-butylamine (2mg, 4 mg ou 8 mg) et les dosages de bisoprolol sont exprimés en base.Perindopril strengths are expressed as arginine salt (2.5 mg, 5 mg or 10 mg) or ert-butylamine salt (2 mg, 4 mg or 8 mg) and bisoprolol strengths are expressed as base.
Le dosage de périndopril sel d’arginine 5 mg suivi du 10 mg est celui qui est le plus co-prescritThe dosage of perindopril arginine salt 5 mg followed by 10 mg is the one that is most co-prescribed
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-4avec le bisoprolol 2,5 mg, 5 mg et lOmg.-4with bisoprolol 2.5 mg, 5 mg and 10 mg.
Π y a donc un réel besoin d’une composition pharmaceutique fixe comprenant un bêtabloquant et un IEC pour son utilisation dans le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement le traitement de l’hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable et de l’insuffisance cardiaque chronique.Π there is therefore a real need for a fixed pharmaceutical composition comprising a beta blocker and an ACE inhibitor for its use in the treatment and prevention of cardiovascular diseases and more particularly the treatment of arterial hypertension, stable coronary artery disease and chronic heart failure.
Résumé de l’inventionSummary of the invention
La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un bêtabloquant et un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et, l’utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l’hypertension artérielle, la maladie coronaire stable ou l’insuffisance cardiaque chronique.The present invention relates to a fixed pharmaceutical composition comprising a beta blocker and an inhibitor of angiotensin converting enzyme (ACE) and the use of said composition for the treatment and prevention of cardiovascular diseases and more particularly hypertension. blood pressure, stable coronary artery disease, or chronic heart failure.
Le bêtabloquant préférentiellement utilisé est le bisoprolol ou un de ses sels d’addition à un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son sel de fumarate, leurs hydrates et formes cristallines.The beta-blocker preferably used is bisoprolol or one of its addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base, and more particularly its fumarate salt, their hydrates and crystalline forms.
L’agent inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine préférentiellement utilisé est le périndopril ou un de ses sels d’addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de /erf-butylamine, tosylate ou d’arginine, leurs hydrates et formes cristallines.The agent which inhibits the angiotensin converting enzyme which is preferentially used is perindopril or one of its addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base, and more particularly its / erf-butylamine, tosylate or arginine, their hydrates and crystalline forms.
Description détaillée de l’inventionDetailed description of the invention
La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant le bisoprolol ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et le périndopril ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l’utilisation de ladite composition pour le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement le traitement ou la prévention de l’hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable ou de l’insuffisance cardiaque chronique.The present invention relates to a fixed pharmaceutical composition comprising bisoprolol or its pharmaceutically acceptable salts, their hydrates and crystalline forms and perindopril or its pharmaceutically acceptable salts, their hydrates and crystalline forms and, the use of said composition for the treatment or prevention cardiovascular diseases and more particularly the treatment or prevention of arterial hypertension, stable coronary disease or chronic heart failure.
DUPLICATADUPLICATE
-5Le bisoprolol ou (R,S)l-[4-[[2-(l-méthyléthoxy)éthoxy]méthyl]phénoxy]-3-[lméthyléthyl)amino]-2-propanol, de formule (I) :-5Bisoprolol or (R, S) l- [4 - [[2- (1-methylethoxy) ethoxy] methyl] phenoxy] -3- [lmethylethyl) amino] -2-propanol, of formula (I):
OllOll
est un bêtabloquant. Le bisoprolol a été précédemment décrit dans le brevet français FRis a beta blocker. Bisoprolol was previously described in the French patent FR
2 367 053 ou US 4 258 062. Le bisoprolol fumarate est une poudre blanche de formule (la) :2,367,053 or US 4,258,062 Bisoprolol fumarate is a white powder of formula (Ia):
OHOH
HOOCHOOC
eooM (Ια)eooM (Ια)
Le bisoprolol fumarate qui est commercialisé sous le nom de Cardensiel® est indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire systolique gauche, en complément des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et des 10 diurétiques et, éventuellement, des digitaliques. Le Cardensiel® est un comprimé pelliculé sécable ou non obtenu par compression directe conventionnelle. Les différents dosages disponibles du Cardensiel® sont 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg exprimés en bisoprolol fumarate avec une posologie initiale de 1,25 mg une fois par jour puis on augmente progressivement jusqu’à lOmg qui est la dose de maintenance. Quelle que soit la dose, la 15 posologie est toujours de une prise par jour.Bisoprolol fumarate which is marketed under the name Cardensiel® is indicated for the treatment of stable chronic heart failure with reduced left ventricular function, in addition to converting enzyme inhibitors (ACEIs) and diuretics. and, possibly, digitalis. Cardensiel® is a film-coated tablet which may or may not be scored by conventional direct compression. The different strengths available for Cardensiel® are 1.25 mg, 2.5 mg, 3.75 mg, 5 mg, 7.5 mg and 10 mg expressed as bisoprolol fumarate with an initial dose of 1.25 mg once a day then it is gradually increased up to lOmg which is the maintenance dose. Regardless of the dose, the dosage is always once a day.
Deux associations fixes contenant du bisoprolol sont actuellement commercialisées : Lodoz® et Asabis® :Two fixed combinations containing bisoprolol are currently marketed: Lodoz® and Asabis®:
(a) L’association du bisoprolol fumarate et de l’hydrochlorothiazide qui est commercialisée sous le nom de Lodoz® est indiquée pour l’hypertension artérielle légère à modérée. Le Lodoz® 20 est un comprimé pelliculé en monocouche obtenu par compression directe conventionnelle.(a) The combination of bisoprolol fumarate and hydrochlorothiazide which is marketed as Lodoz® is indicated for mild to moderate hypertension. Lodoz® 20 is a film-coated, single-layer tablet obtained by conventional direct compression.
Les différents dosages disponibles du Lodoz® sont :The different dosages available for Lodoz® are:
(b) L’association du bisoprolol fumarate et de l’acide acétylsalicylique qui est commercialisé sous le nom de Asabis® est indiquée pour le traitement de l’hypertension chez les patients(b) The combination of bisoprolol fumarate and acetylsalicylic acid which is marketed under the name Asabis® is indicated for the treatment of hypertension in patients
DUPLICATADUPLICATE
-6préalablement stabilisés avec les composants individuels et, le traitement de l’angine de poitrine chez les patients préalablement stabilisés avec les composants individuels. Asabis® est une gélule contenant du bisoprolol fumarate qui est soit sous forme de simple mélange bisoprolol/excipients soit sous forme de granules et de l’acide acétylsalicylique sous forme de comprimé pelliculé. Les différents dosages disponibles de Asabis® sont :-6previously stabilized with the individual components and, the treatment of angina pectoris in patients previously stabilized with the individual components. Asabis® is a capsule containing bisoprolol fumarate which is either as a simple mixture of bisoprolol / excipients or as granules and acetylsalicylic acid as a film-coated tablet. The different strengths available for Asabis® are:
La demande de brevet EP 2 359 815 décrit l’association de bisoprolol fumarate et d’amlodipine besîlate ainsi que son utilisation pour le traitement de l’hypertension et de l’angine de poitrine. La composition pharmaceutique comprenant le bisoprolol et l’amlodipine est soit un comprimé monocouche obtenu par compression directe conventionnelle soit, une gélule dans laquelle le bisoprolol et l’amlodipine sont sous forme de poudre.Patent application EP 2 359 815 describes the combination of bisoprolol fumarate and amlodipine besilate as well as its use for the treatment of hypertension and angina pectoris. The pharmaceutical composition comprising bisoprolol and amlodipine is either a single-layer tablet obtained by conventional direct compression or a capsule in which the bisoprolol and amlodipine are in powder form.
Le périndopril ou acide (2S)-2-[(lS)-carbéthoxybutylamino]-l-oxopropyl (23,3aS,7aS)perhydroindole carboxylique, de formule (II) :Perindopril or (2S) -2 - [(1S) -carbethoxybutylamino] -1-oxopropyl (23.3aS, 7aS) perhydroindole carboxylic acid, of formula (II):
HH
COîEt est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I (IEC). Le périndopril a été précédemment décrit dans le brevet EP 0 049 658. Dans ce brevet européen, de manière classique, il est mentionné que les composés de l’invention peuvent se présenter sous forme de sels d’addition avec une base ou un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Les brevets EP 0 308 341, EP 1 256 590, EP 1 268 424, EP 1 279 665, EP 1 321 471, EP 1 333 026, EP 1 362 864, EP 1 367 061, EP 1 367 062, EP 1 367 063, EP 1 371 659, EP 1 380 590, EP 1 380 591,EP 1 403 275, EP 1 420 028, EP 1 420 029, EP 1 422 236, EP 1 603 558 et EP 1 7533 720 décrivent une méthode d’obtention de sels de périndopril, plus spécifiquement le sel de tert-butylamine. Le sel de L-arginine du périndopril de formule (Ha) a été décrit pour la première fois dans le brevet européen EP 1 354 873 :COîEt is an angiotensin I converting enzyme (ACE) inhibitor. Perindopril was previously described in patent EP 0 049 658. In this European patent, conventionally, it is mentioned that the compounds of the invention can be in the form of addition salts with a base or a mineral acid. or pharmaceutically acceptable organic. The patents EP 0 308 341, EP 1 256 590, EP 1 268 424, EP 1 279 665, EP 1 321 471, EP 1 333 026, EP 1 362 864, EP 1 367 061, EP 1 367 062, EP 1 367 063, EP 1 371 659, EP 1 380 590, EP 1 380 591, EP 1 403 275, EP 1 420 028, EP 1 420 029, EP 1 422 236, EP 1 603 558 and EP 1 7533 720 describe a method of 'obtaining perindopril salts, more specifically the tert-butylamine salt. The L-arginine salt of perindopril of formula (Ha) was described for the first time in European patent EP 1 354 873:
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(Ha)(Ha)
Les formes cristallines alpha et bêta du sel de L-arginine du périndopril ont été décrites dans les brevets européens EP l 989 182 et EP 2 016 051 respectivement, la forme cristalline delta a été décrite dans le brevet européen EP 2 612 850 et la forme cristalline gamma a été décrite dans la demande internationale WO 2009/157018.The alpha and beta crystal forms of the L-arginine salt of perindopril have been described in European patents EP 1 989 182 and EP 2 016 051 respectively, the delta crystal form has been described in European patent EP 2 612 850 and the form crystalline gamma has been described in international application WO 2009/157018.
Le périndopril qui est commercialisé sous le nom de Coversyl® est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable notamment pour le risque d’événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou revascularisation et, de l’insuffisance cardiaque notamment pour le traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique. Le Coversyl® est un comprimé monocouche pelliculé sécable ou non sécable. Les différents dosages disponibles du Coversyl® sont : 2,5 mg, 5 mg, et 10 mg exprimés en périndopril arginine ou encore 1,6975 mg/cp 2,5 mg; 3,395 mg/cp 5 mg ; 6,790 mg/cp 10 mg exprimé en périndopril. La posologie doit être adaptée au patient. Cependant, la dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prise matinale.Perindopril which is marketed under the name Coversyl® is indicated in the treatment of arterial hypertension, stable coronary disease, in particular for the risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and / or revascularization. and, heart failure, in particular for the treatment of symptomatic heart failure. Coversyl® is a film-coated, scored or non-scored single-layer tablet. The different strengths available for Coversyl® are: 2.5 mg, 5 mg, and 10 mg expressed as perindopril arginine or else 1.6975 mg / tab 2.5 mg; 3.395 mg / tab 5 mg; 6.790 mg / tab 10 mg expressed as perindopril. The dosage should be adapted to the patient. However, the recommended starting dose is 5 mg once a day in the morning.
Deux associations fixes contenant du périndopril sont actuellement commercialisées : Coveram® et Bipreterax® :Two fixed combinations containing perindopril are currently marketed: Coveram® and Bipreterax®:
(a) L’association du périndopril arginine et de l’amlodipine besilate qui est commercialisée sous le nom de Coveram® est indiquée pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec le périndopril et l’amlodipine pris simultanément à la même posologie. Le Coveram® est un comprimé monocouche. Les différents dosages disponibles du Coveram® sont :(a) The combination of perindopril arginine and amlodipine besilate which is marketed under the name Coveram® is indicated for the treatment of essential hypertension and / or stable coronary artery disease, as a replacement, in patients already controlled with perindopril and amlodipine taken simultaneously at the same dosage. Coveram® is a single-layer tablet. The different dosages available for Coveram® are:
DUPLICATA (b) L’association du périndopril arginine et de l’indapamide qui est commercialisée sous le nom de Bipreterax® est indiquée pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle et est aussi indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par le périndopril seul. Le Bipreterax® est un comprimé peîliculé monocouche. Les différents 5 dosages disponibles du Bipreterax® sont :DUPLICATA (b) The combination of perindopril arginine and indapamide which is marketed under the name Bipreterax® is indicated for the treatment of essential hypertension and is also indicated in patients for whom blood pressure is insufficiently controlled. with perindopril alone. Bipreterax® is a single-layer, peel-coated tablet. The 5 different strengths available for Bipreterax® are:
Une autre association fixe avec le périndopril qui vient d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe est le Triplixam®.Another fixed combination with perindopril which has just obtained a marketing authorization (MA) in Europe is Triplixam®.
L’association du périndopril arginine, d’inpadamide et de l’amlodipine besilate qui est commercialisé sous le nom de Triplixam® est indiquée pour le traitement de l’hypertension 10 artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlée avec l’association à dose fixe périndopril/indapamide et l’amlodipine, pris simultanément aux mêmes posologies. Le Triplixam® est un comprimé monocouche. Les différents dosages disponibles du Triplixam® sont :The combination of perindopril arginine, inpadamide and amlodipine besilate which is marketed under the name Triplixam® is indicated for the treatment of essential hypertension, as a substitution, in patients already controlled with the combination. fixed-dose perindopril / indapamide and amlodipine, taken simultaneously at the same dosages. Triplixam® is a single-layer tablet. The different dosages available for Triplixam® are:
Le brevet EP 1 800 678 décrit l’association de l’ivabradine et du périndopril ainsi que son 15 utilisation pour le traitement de l’hypertension artérielle. La demande de brevet EP 2 404 600 décrit Tutilisation de cette même association pour le traitement de l’insuffisance cardiaque.EP 1,800,678 describes the combination of ivabradine and perindopril as well as its use for the treatment of arterial hypertension. Patent application EP 2 404 600 describes the use of this same combination for the treatment of heart failure.
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A ce jour et à notre connaissance il n’existe aucune composition pharmaceutique fixe associant à la fois un bêtabloquant et un IEC. C’est donc un réel besoin pour les patients souffrants de maladies cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle, la maladie coronaire stable ouTo date and to our knowledge, there is no fixed pharmaceutical composition combining both a beta blocker and an ACE inhibitor. It is therefore a real need for patients suffering from cardiovascular diseases such as high blood pressure, stable coronary disease or
-9encore l’insuffisance cardiaque chronique de bénéficier d’une telle composition pharmaceutique fixe.Chronic heart failure still benefits from such a fixed pharmaceutical composition.
Une composition pharmaceutique fixe a l’avantage de permettre à la fois une réduction des coûts de fabrication, mais surtout une meilleure observance du traitement de la part des patients et par 5 conséquent un meilleur contrôle de leur pathologie.A fixed pharmaceutical composition has the advantage of allowing both a reduction in manufacturing costs, but above all better treatment compliance by patients and therefore better control of their pathology.
Cependant, un des risques majeurs des combinaisons pharmaceutiques fixes résulte d’une possible interaction entre les différents principes actifs présents dans cette combinaison.However, one of the major risks of fixed pharmaceutical combinations results from a possible interaction between the different active ingredients present in this combination.
En dehors des excipients, lorsque les principes actifs sont formulés seuls, bisoprolol seul ou périndopril seul, ils peuvent contenir des impuretés et/ou des produits de dégradation dans les 10 produits de départ mais aussi des impuretés potentielles dans le produit final. Par exemple, une des impuretés organiques qui résulte de la voie de synthèse du bisoprolol est l’epoxibiso ou l-[4[(2-isopropoxyethoxy)methyl]phenoxy]-2,3-epoxypropane de formule (Ib) :Apart from the excipients, when the active ingredients are formulated alone, bisoprolol alone or perindopril alone, they may contain impurities and / or degradation products in the starting products but also potential impurities in the final product. For example, one of the organic impurities that results from the bisoprolol synthesis pathway is epoxibiso or 1- [4 [(2-isopropoxyethoxy) methyl] phenoxy] -2,3-epoxypropane of formula (Ib):
Cette impureté epoxibîso est toujours présente dans le produit de départ.This epoxibis impurity is always present in the starting product.
Lorsque les deux principes actifs sont présents dans une composition pharmaceutique fixe, en plus des contraintes liées aux principes actifs seuls, il peut y avoir des problèmes de sous-dosages dans la composition finale mais aussi des problèmes de stabilité de ces principes actifs ainsi que l’apparition de nouvelles impuretés en plus des impuretés déjà connues des principes actifs pris isolément.When the two active ingredients are present in a fixed pharmaceutical composition, in addition to the constraints linked to the active ingredients alone, there may be problems of under-dosing in the final composition but also problems of stability of these active ingredients as well as the appearance of new impurities in addition to the already known impurities of the active ingredients taken in isolation.
Toutes les associations fixes de périndopril actuellement sur le marché et Triplixam® qui vient d’obtenir son AMM sont des comprimés monocouches. Aucun problème de sous-dosage des principes actifs ou encore de stabilité ou de formation de nouvelles impuretés des compositions pharmaceutiques fixes n’a été reporté.All the fixed combinations of perindopril currently on the market and Triplixam®, which has just obtained its Marketing Authorization, are single-layer tablets. No problem of underdosing of the active ingredients or of the stability or formation of new impurities of the fixed pharmaceutical compositions has not been reported.
La demanderesse a donc tout d’abord envisagé une composition pharmaceutique fixe de 25 bisoprolol et de périndopril sous forme de comprimé monocouche.The Applicant therefore first considered a fixed pharmaceutical composition of bisoprolol and perindopril in the form of a single-layer tablet.
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-10Dans un premier temps, pour réaliser l’invention la demanderesse a envisagé une composition pharmaceutique fixe de bisoprolol et de périndopril sous forme de comprimé monocouche obtenu par compression directe (exemple A) ou par granulation humide (exemple B). De façon surprenante, la demanderesse a pu constater que les formulations testées n’ont pas donné lieu à des résultats satisfaisants d’un point de vue du dosage (tableau 2) et/ou de la stabilité (tableau 3).In a first step, to carry out the invention, the applicant envisaged a fixed pharmaceutical composition of bisoprolol and perindopril in the form of a single-layer tablet obtained by direct compression (example A) or by wet granulation (example B). Surprisingly, the Applicant has been able to observe that the formulations tested did not give rise to satisfactory results from the point of view of dosage (Table 2) and / or stability (Table 3).
Tableau 2 : Teneur en principes actifs dans les comprimés monocouches obtenus par compression directeTable 2: Content of active ingredients in monolayer tablets obtained by direct compression
Ces résultats ont été obtenus à partir des comprimés non pellîculés dosés à l ,25 mg de bisoprolol et 2,5 mg de périndopril sel d’arginine. Les comprimés ont été prélevés directement à la sortie de la presse à comprimés et ce à différents moments de la compression.These results were obtained from non-film-coated tablets containing 1.25 mg bisoprolol and 2.5 mg perindopril arginine salt. The tablets were taken directly from the outlet of the tablet press at different times during compression.
L’analyse de la teneur en principe actif a été effectuée par dosage des deux principes actifs par chromatographie liquide avec détection UV, soit par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) sur colonne Inertsil® C8 (longueur 15 cm, diamètre: 4,6 mm; porosité 150A; taille de particules 5 micromètres), soit par chromatographie en phase liquide à ultra performance (UPLC) sur colonne Kinetec® C8 (longueur 10 cm, diamètre : 3,0 mm ; porosité 100A; taille de particules 2,6 micromètres).The analysis of the active principle content was carried out by assaying the two active principles by liquid chromatography with UV detection, or by high performance liquid chromatography (HPLC) on an Inertsil® C8 column (length 15 cm, diameter: 4 , 6 mm; porosity 150A; particle size 5 micrometers), or by ultra performance liquid chromatography (UPLC) on a Kinetec® C8 column (length 10 cm, diameter: 3.0 mm; porosity 100A; particle size 2 , 6 micrometers).
Les analyses des comprimés monocouches ont révélé une non-conformité en début et en fin de compression avec une chute importante de la teneur en principes actifs en fin de compression (tableau 2). L’analyse des comprimés monocouches obtenus par granulation humide s’est révélée conforme aux spécifications à savoir un dosage en principes actifs compris entre 95 et 105 % de la dose théorique.Analyzes of the single-layer tablets revealed non-compliance at the start and at the end of compression with a significant drop in the content of active ingredients at the end of compression (Table 2). The analysis of the monolayer tablets obtained by wet granulation was found to comply with the specifications, namely a dosage of active ingredients of between 95 and 105% of the theoretical dose.
Puisque les comprimés monocouches obtenus par compression directe n’ont pas été conformes aux spécifications alors que les comprimés monocouches obtenus par granulation humide étaient quant à eux conformes quant à la teneur en principes actifs, la demanderesse a étudié uniquement la stabilité des comprimés monocouches obtenus par granulation humide (tableau 3).Since the single-layer tablets obtained by direct compression did not comply with the specifications while the single-layer tablets obtained by wet granulation were for their part compliant with regard to the content of active ingredients, the Applicant only studied the stability of the single-layer tablets obtained by wet granulation (Table 3).
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-IlLes analyses effectuées ont pu mettre en évidence la formation de nombreux produits de dégradation connus et inconnus au cours du temps lorsque les comprimés monocouches sont obtenus par granulation humide (tableau 3).The analyzes carried out were able to demonstrate the formation of numerous known and unknown degradation products over time when the monolayer tablets are obtained by wet granulation (Table 3).
Tableau 3 : Stabilité des comprimés monocouches obtenus par granulation humide après 6 mois à 40°C/75% HRTable 3: Stability of monolayer tablets obtained by wet granulation after 6 months at 40 ° C / 75% RH
* impuretés = produits de dégradation + impuretés inconnues* impurities = degradation products + unknown impurities
Ces résultats ont été obtenus à partir de comprimés pelliculés conditionnés en piluliers de 30 comprimés placés ensuite en étuves dont la température et le taux d’humidités sont contrôlés.These results were obtained from film-coated tablets packaged in pill boxes of 30 tablets then placed in incubators, the temperature and humidity of which are controlled.
Les comprimés monocouches obtenus par granulation humide sont correctement dosés en actifs.The single-layer tablets obtained by wet granulation are correctly dosed in active ingredients.
En ce qui concerne les teneurs en impuretés du bisoprolol, la quantité totale d’impuretés a été multipliée par plus de 20 entre TO et T6 mois avec émergence de 9 impuretés inconnues dont 6 hors-spécification.Regarding the impurity contents of bisoprolol, the total amount of impurities was multiplied by more than 20 between TO and T6 months with emergence of 9 unknown impurities including 6 out of specification.
Pour le périndopril, bien qu’aucune impureté inconnue ne soit présente, la quantité totale d’impuretés a été multipliée par 10 entre TO et T6 mois et a dépassé la limite de spécification.For perindopril, although no unknown impurities were present, the total amount of impurities increased tenfold between TO and T6 months and exceeded the specification limit.
En somme, ces résultats mettent en évidence l’instabilité dans le temps de la composition pharmaceutique fixe, le comprimé monocouche obtenu par granulation humide.In sum, these results demonstrate the instability over time of the fixed pharmaceutical composition, the single-layer tablet obtained by wet granulation.
De façon tout à fait surprenante, la demanderesse s’est rendue compte qu’une séparation physique du bisoprolol et du périndopril dans une composition pharmaceutique fixe permettait de proposer une solution aux inconvénients précédemment mentionnés.Completely surprisingly, the Applicant has realized that a physical separation of bisoprolol and perindopril in a fixed pharmaceutical composition makes it possible to propose a solution to the aforementioned drawbacks.
II existe différentes façons de réaliser une séparation physique de deux principes actifs ou plus dans une composition pharmaceutique fixe.There are different ways of achieving a physical separation of two or more active ingredients in a fixed pharmaceutical composition.
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-12On peut soit réaliser une composition pharmaceutique fixe qui est un comprimé bicouche où chacune des couches contient un seul des deux principes actifs. Une première couche contient le bisoprolol seul et une deuxième couche contient le périndopril seul. Cette composition pharmaceutique fixe limite le contact entre le bisoprolol et le périndopril à la seule interface entre les deux couches. Bien qu’il existe potentiellement une interaction entre les deux couches, celleci est très faible et ne doit pas conduire à des taux de dégradation importants.It is either possible to produce a fixed pharmaceutical composition which is a bilayer tablet where each of the layers contains only one of the two active ingredients. A first layer contains bisoprolol alone and a second layer contains perindopril alone. This fixed pharmaceutical composition limits the contact between bisoprolol and perindopril at the only interface between the two layers. Although there is potentially an interaction between the two layers, this is very weak and should not lead to significant degradation rates.
Soit, on peut réaliser une composition pharmaceutique fixe qui est un comprimé trîcouche comprenant en plus des deux couches distinctes une couche de séparation se trouvant entre la couche de bisoprolol et la couche de périndopril.Either, it is possible to produce a fixed pharmaceutical composition which is a three-layer tablet comprising, in addition to the two separate layers, a separation layer located between the bisoprolol layer and the perindopril layer.
Une autre solution consiste à réaliser une composition pharmaceutique fixe qui est une gélule dans laquelle les deux principes actifs sont sous formes de granules de bisoprolol et granules de périndopril, de comprimés de bisoprolol et comprimés de périndopril ou un mélange des deux à savoir des comprimés de l’un des principes actifs et des granules de l’autre des principes actifs.Another solution consists in producing a fixed pharmaceutical composition which is a capsule in which the two active principles are in the form of bisoprolol granules and perindopril granules, of bisoprolol tablets and perindopril tablets or a mixture of the two, namely tablets of one of the active ingredients and granules of the other of the active ingredients.
Un aspect de l’invention est donc une composition pharmaceutique fixe comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines.One aspect of the invention is therefore a fixed pharmaceutical composition comprising bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts and, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms.
Selon un autre aspect de l’invention la composition pharmaceutique fixe est un comprimé bicouche, un comprimé trîcouche ou une gélule.According to another aspect of the invention, the fixed pharmaceutical composition is a bilayer tablet, a trilayer tablet or a capsule.
De manière préférentielle, la composition pharmaceutique fixe est un comprimé bicouche où chacune des couches contient un des deux principes actifs.Preferably, the fixed pharmaceutical composition is a bilayer tablet where each of the layers contains one of the two active ingredients.
Encore un autre aspect de l’invention est une composition pharmaceutique fixe qui est un comprimé trîcouche qui est le comprimé bicouche qui comprend en outre une couche de séparation entre les deux couches qui contiennent les deux principes actifs.Yet another aspect of the invention is a fixed pharmaceutical composition which is a tri-layer tablet which is the bilayer tablet which further comprises a separating layer between the two layers which contain the two active ingredients.
Encore un autre aspect de l’invention est une composition pharmaceutique fixe qui est une géluleYet another aspect of the invention is a fixed pharmaceutical composition which is a capsule
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-13qui contient des granules ou des comprimés ou un mélange de granules et de gélules de chacun des deux principes actifs.-13 which contains granules or tablets or a mixture of granules and capsules of each of the two active ingredients.
Un autre aspect de l’invention est une composition pharmaceutique fixe dans laquelle le bisoprolol est préférentiellement sous forme de bisoprolol fumarate.Another aspect of the invention is a fixed pharmaceutical composition in which the bisoprolol is preferably in the form of bisoprolol fumarate.
Encore un autre aspect de l’invention est une composition pharmaceutique fixe dans laquelle le périndopril est préférentiellement sous forme de périndopril ierZ-butylamîne ou d’arginine et encore plus préférentiellement sous forme de périndopril arginine.Yet another aspect of the invention is a fixed pharmaceutical composition in which the perindopril is preferably in the form of perindopril ierZ-butylamine or of arginine and even more preferably in the form of perindopril arginine.
La présente invention s’étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans lesquelles :The present invention also extends to fixed pharmaceutical compositions comprising bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts and, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms in which:
- les doses de bisoprolol sont de l ,05 mg et 8,50 mg exprimées en bisoprolol base ou entre- the doses of bisoprolol are 1.05 mg and 8.50 mg expressed as bisoprolol base or between
1,25 et 10 mg exprimées en bisoprolol fumarate et,1.25 and 10 mg expressed as bisoprolol fumarate and,
- les doses de périndopril sont de l ,65 et 6,80 mg exprimées en périndopril base ou entre 2,5 à 10 mg exprimées en périndopril arginine.- the doses of perindopril are 1.65 and 6.80 mg expressed as perindopril base or between 2.5 and 10 mg expressed as perindopril arginine.
De manière préférentielle, dans les compositions pharmaceutiques fixes, les doses de bisoprolol fumarate sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg et les doses de périndopril arginine sont de 2,5 mg, 5 mg et lOmg.Preferably, in fixed pharmaceutical compositions, the doses of bisoprolol fumarate are 2.5 mg, 5 mg and 10 mg and the doses of perindopril arginine are 2.5 mg, 5 mg and 10 mg.
De manière encore plus préférentielle, dans les compositions pharmaceutiques fixes, les doses sont les suivantes :Even more preferably, in fixed pharmaceutical compositions, the doses are as follows:
a) 2,5 mg de bisoprolol fumarate et 2,5 mg de périndopril argininea) 2.5 mg of bisoprolol fumarate and 2.5 mg of perindopril arginine
b) 2,5 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril arginineb) 2.5 mg of bisoprolol fumarate and 5 mg of perindopril arginine
c) 5 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril argininec) 5 mg of bisoprolol fumarate and 5 mg of perindopril arginine
d) 5 mg de bisoprolol fumarate et 10 mg de périndopril arginined) 5 mg of bisoprolol fumarate and 10 mg of perindopril arginine
e) 10 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril argininee) 10 mg of bisoprolol fumarate and 5 mg of perindopril arginine
f) 10 mg de bisoprolol fumarate et 10 mg de périndopril argininef) 10 mg bisoprolol fumarate and 10 mg perindopril arginine
La présente invention s’étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant duThe present invention also extends to fixed pharmaceutical compositions comprising
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-14bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de maladie cardiovasculaires.-14bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts and, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms for their use in the treatment or prevention of cardiovascular disease.
De manière préférentielle, la présente invention s’étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines pour leur utilisation dans le traitement de maladie cardiovasculaires.Preferably, the present invention also extends to fixed pharmaceutical compositions comprising bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts and, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms for their use in the treatment of cardiovascular disease.
De manière préférentielle, la présente invention s’étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines pour leur utilisation dans la prévention de maladie cardiovasculaires.Preferably, the present invention also extends to fixed pharmaceutical compositions comprising bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts and, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms for their use in the prevention of cardiovascular disease.
Encore un autre aspect de l’invention est Tutilisation des compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans le traitement ou la prévention de l’hypertension artérielle, la maladie coronaire stable ou l’insuffisance cardiaque chronique.Still another aspect of the invention is the use of fixed pharmaceutical compositions comprising bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts and, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms in the treatment. or the prevention of high blood pressure, stable coronary artery disease or chronic heart failure.
Encore un autre aspect de l’invention est l’utilisation des compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans le traitement ou la prévention de l’hypertension artérielle.Yet another aspect of the invention is the use of fixed pharmaceutical compositions comprising bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts and, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms in. the treatment or prevention of high blood pressure.
Encore un autre aspect de l’invention est l’utilisation des compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipientsYet another aspect of the invention is the use of fixed pharmaceutical compositions comprising bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts and, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more excipients.
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-15pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans le traitement ou la prévention de la maladie coronaire stable.Pharmaceutically acceptable hydrates and crystalline forms thereof in the treatment or prevention of stable coronary artery disease.
Encore un autre aspect de l’invention est l’utilisation des compositions pharmaceutiques fixes comprenant du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans le traitement ou la prévention de l’insuffisance cardiaque chronique.Yet another aspect of the invention is the use of fixed pharmaceutical compositions comprising bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts and, perindopril and its pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms in. the treatment or prevention of chronic heart failure.
Outre le bêtabloquant et le composé inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (l’IEC), lesdites compositions pharmaceutiques contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc...In addition to the beta-blocker and the angiotensin converting enzyme (IEC) inhibitor compound, said pharmaceutical compositions contain one or more excipients or vehicles selected from diluents, lubricants, binders, disintegrants, agents, agents and agents. absorbents, dyes, sweeteners, etc.
A titre d’exemple et de manière non limitative, on peut citer :By way of example and in a nonlimiting manner, one can quote:
♦ pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, ♦ pour les lubrifiants : la silice, le talc, l’acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, ♦ pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l’amidon, la gélatine, la tragacanthe, la cellulose, la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, l’hydroxypropylmethylcellulose, et la polyvinyipyrrolidone, ♦ pour les désintégrants : l'agar, l’amidon, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents, les sels de carboxyméthylcellulose, les sels de carboxyméthylamidon, les dérivés de la polyvinyipyrrolidone.♦ for diluents: lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin, ♦ for lubricants: silica, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol, ♦ for binders: aluminum and magnesium silicate, starch, gelatin, tragacanth, cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinyipyrrolidone, ♦ for disintegrants : agar, starch, alginic acid and its sodium salt, effervescent mixtures, carboxymethylcellulose salts, carboxymethyl starch salts, polyvinyipyrrolidone derivatives.
La posologie utile varie selon l'âge du patient, la nature de l'affection et, les pathologies et traitements éventuellement associés.The useful dosage varies according to the age of the patient, the nature of the affection and the pathologies and treatments possibly associated.
Pour l’hypertension et la maladie coronaire stable, la posologie usuelle du bisoprolol est de 5 mg/jour. La dose peut être augmentée à 10 mg/jour si nécessaire. La dose maximale recommandée est de 20 mg/jour. Dans l’insuffisance cardiaque chronique, une phase de titration des doses est nécessaire avec une dose initiale à l,25 mg/jour augmentée progressivement en fonction de la tolérance du patient pour atteindre la dose de maintenance de 10 mg/jour. La doseFor hypertension and stable coronary artery disease, the usual dose of bisoprolol is 5 mg / day. The dose can be increased to 10 mg / day if necessary. The maximum recommended dose is 20 mg / day. In chronic heart failure, a dose titration phase is necessary with an initial dose of 1.25 mg / day gradually increased according to the patient's tolerance to reach the maintenance dose of 10 mg / day. The dose
DUPLICATADUPLICATE
-16maximale recommandée est de 10 mg/jour.-16maximum recommended is 10 mg / day.
La posologie usuelle du périndopril sel d’arginine s’échelonne de 2,5 mg à 10 mg/jour (2 mg à 8 mg/jour pour le périndopril sel de ferf-butylamine) avec une posologie initiale recommandée de 5 mg/jour qui peut être augmentée à 10 mg/jour pour l’hypertension artérielle et la maladie 5 coronaire stable et une posologie initiale de 2,5 mg/jour qui peut être augmentée à 5 mg/jour dans l’insuffisance cardiaque.The usual dosage of perindopril arginine salt ranges from 2.5 mg to 10 mg / day (2 mg to 8 mg / day for perindopril ferf-butylamine salt) with a recommended starting dose of 5 mg / day which may be increased to 10 mg / day for high blood pressure and stable coronary artery disease and an initial dosage of 2.5 mg / day which may be increased to 5 mg / day in heart failure.
Les exemples suivants illustrent l’invention et ne la limitent en aucune façon.The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
ExemplesExamples
Les exemples A et B sont des comparateursExamples A and B are comparators
Exemples A : comprimé monocouche dosé à 10/10 mg obtenu par compression directeExamples A: single-layer tablet dosed at 10/10 mg obtained by direct compression
Exemple B : comprimé monocouche dosé à 10/10 mg obtenu par granulation humide.Example B: single-layer tablet dosed at 10/10 mg obtained by wet granulation.
DUPLICATADUPLICATE
-17Les exemples qui suivent font partie de l’invention.-17The following examples form part of the invention.
Exemple 1 : formule des quatre dosages des comprimés bicouchesExample 1: formula of the four strengths of the bilayer tablets
Exemple la : comprimés bicouches dosés à 5 mg de bisoprolol et 5 mg de périndoprilExample la: bilayer tablets containing 5 mg of bisoprolol and 5 mg of perindopril
Exemple lb : comprimés bicouches dosés à 5 mg de bisoprolol et 10 mg de périndoprilExample lb: bilayer tablets containing 5 mg of bisoprolol and 10 mg of perindopril
Exemple le : comprimés bicouches dosés à 10 mg de bisoprolol et 5 mg de périndopril Exemple ld : comprimés bicouches dosés à 10 mg de bisoprolol et 10 mg de périndoprilExample le: bilayer tablets containing 10 mg of bisoprolol and 5 mg of perindopril Example ld: bilayer tablets containing 10 mg of bisoprolol and 10 mg of perindopril
Procédé de pelliculage et de lissageLaminating and smoothing process
Le procédé de pelliculage et de lissage du comprimé nu consiste principalement en 2 étapes qui sont : a) l’étape de pelliculage puis b) l’étape de lissage.The process for coating and smoothing the bare tablet mainly consists of 2 steps which are: a) the coating step and then b) the smoothing step.
Les techniques utilisées sont des techniques conventionnelles de pelliculage et de lissage bien connues de l’homme de l’art.The techniques used are conventional lamination and smoothing techniques well known to those skilled in the art.
DUPLICATADUPLICATE
-J 8Exemple 2 : Comprimé pelliculé sécable-J 8 Example 2: Film-coated tablet scored
Parmi les compositions pharmaceutiques fixes décrites dans l’exemple l, deux d’entre elles (les exemples la et lb) comportent une barre de sécabilité ou barre de cassure. Les compositions pharmaceutiques fixes en question sont celles comprenant :Among the fixed pharmaceutical compositions described in Example 1, two of them (Examples 1a and 1b) have a score line or score line. The fixed pharmaceutical compositions in question are those comprising:
a) L’exemple la : 5 mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril arginine et,a) Example 1a: 5 mg of bisoprolol fumarate and 5 mg of perindopril arginine and,
b) L’exemple l b : 5 mg de bisoprolol fumarate et 10 mg de périndopril arginine.b) Example 1 b: 5 mg of bisoprolol fumarate and 10 mg of perindopril arginine.
L’avantage de cette barre de sécabilité, est la possibilité de mettre à la disposition des patients les dosages suivants :The advantage of this score line is the possibility of providing patients with the following dosages:
a) 2,5 mg de bisoprolol fumarate et 2,5 mg de périndopril arginine et,(a) 2.5 mg of bisoprolol fumarate and 2.5 mg of perindopril arginine and,
b) 2,5mg de bisoprolol fumarate et 5 mg de périndopril arginine.b) 2.5 mg of bisoprolol fumarate and 5 mg of perindopril arginine.
Les compositions pharmaceutiques fixes de bisoprolol et de périndopril selon l’invention (les exemples l et 2) permettent ainsi de mettre à disposition des patients au moins 71% des coprescriptions des composés pris individuellement.The fixed pharmaceutical compositions of bisoprolol and perindopril according to the invention (Examples 1 and 2) thus make it possible to provide patients with at least 71% of the co-prescriptions of the compounds taken individually.
Résultats de stabilité à 6 mois des comprimés bicouches6-month stability results for bilayer tablets
Les résultats de stabilité des comprimés bicouches à 6 mois ont été obtenus à partir des comprimés pelliculés conditionnés en piluliers de 30 comprimés placés ensuite en étuves dont la température et le taux d’humidité (HR) ont été contrôlés. Ces paramètres sont de 40°C pour la température et de 75 % pour le taux d’humidité.The stability results of the bilayer tablets at 6 months were obtained from film-coated tablets packaged in pill boxes of 30 tablets then placed in incubators, the temperature and humidity (RH) of which were controlled. These parameters are 40 ° C for temperature and 75% for humidity.
La séparation des deux principes actifs a permis de corriger les problèmes de sous-dosage en 20 principes actifs rencontrés avec le comprimé monocouche et surtout d’obtenir une forme pharmaceutique stable dans le temps (tableau 5).The separation of the two active ingredients made it possible to correct the problems of underdosing in 20 active ingredients encountered with the single-layer tablet and above all to obtain a pharmaceutical form that is stable over time (Table 5).
DUPLICATADUPLICATE
-19Tableau 5 : comparaison des résultats de stabilités à 6 mois - 40°C/75% HR des comprimés monocouches et comprimés bicouche à la dose de 10/10 mg-19 Table 5: comparison of the stability results at 6 months - 40 ° C / 75% RH of the monolayer tablets and bilayer tablets at a dose of 10/10 mg
* impuretés = produits de dégradation + impuretés inconnues* impurities = degradation products + unknown impurities
En effet, les études de stabilité ont montré une diminution importante de la quantité totale d’impuretés de dégradation pour le bisoprolol fumarate et le périndopril arginine ainsi que, pour le bisoprolol fumarate, une nette réduction du nombre d’impuretés inconnues.Indeed, stability studies have shown a significant decrease in the total amount of degradation impurities for bisoprolol fumarate and perindopril arginine as well as, for bisoprolol fumarate, a marked reduction in the number of unknown impurities.
La quantité totale d’impuretés pour un comprimé dosé à 10/10 mg est passée de 4,70 % dans le comprimé monocouche à 0,20 % dans le comprimé bicouche pour le bisoprolol et de 5,20% dans le comprimé monocouche à 0,30 % dans le comprimé bicouche pour le périndopril.The total amount of impurities for a 10/10 mg tablet has been reduced from 4.70% in the single-layer tablet to 0.20% in the bilayer tablet for bisoprolol and from 5.20% in the single-layer tablet to 0 , 30% in the bilayer tablet for perindopril.
Exemple 3 : Comprimé tricouche avec une couche de séparationExample 3: Three-layer tablet with a separating layer
Le comprimé tricouche a été réalisé de la même manière que le comprimé bicouche en prenant les comprimés des exemples la à ld et en rajoutant en outre une couche de séparation entre la couche de bisoprolol et la couche de périndopril. Cette couche de séparation contient un mélange de lactose et de stéarate de magnésium.The three-layer tablet was produced in the same way as the bilayer tablet, taking the tablets of Examples 1a to 1d and further adding a separating layer between the bisoprolol layer and the perindopril layer. This separation layer contains a mixture of lactose and magnesium stearate.
Exemple 4 : Gélules de bisoprolol et de périndoprilExample 4: Bisoprolol and perindopril capsules
La composition pharmaceutique pour une gélule qui contient 10 mg de bisoprolol fumarate sous forme de granules et 10 mg de périndopril sel d’arginine sous forme de granules est la suivante : a) Granules de 10 mg de bisoprolol fumarateThe pharmaceutical composition for a capsule which contains 10 mg of bisoprolol fumarate in the form of granules and 10 mg of perindopril arginine salt in the form of granules is as follows: a) Granules of 10 mg of bisoprolol fumarate
Bisoprolol fumarate.......................... 10 mgBisoprolol fumarate .......................... 10 mg
Hydroxypropylméthylcellulose........1,1 mgHydroxypropylmethylcellulose ........ 1.1 mg
Sphères de sucre............................... 88,89 mgSugar spheres ............................... 88.89 mg
b) Granules de 10 mg de périndopril sel d’arginine Périndopril sel d’arginine................. 10 mgb) Granules of 10 mg of perindopril arginine salt Perindopril arginine salt ................. 10 mg
Hydroxypropylcellulose................... 4,25 mgHydroxypropylcellulose ................... 4.25 mg
Sphères de sucre............................... 45,70 mg.Sugar spheres ............................... 45.70 mg.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1460654 | 2014-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| OA18263A true OA18263A (en) | 2018-09-17 |
Family
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