MX2013000825A - Composiciones que comprenden un agente reductor del colesterol, un inhibidor del sistema renina-angiotensina, un agente antioxidante y un antiagregante plaquetario para el tratamiento y prevencion de enfermedad cardiovascular. - Google Patents

Abstract

La presente invención es en los campos de la medicina, los productos farmacéuticos, nutracéuticos y cardiología. La invención proporciona composiciones que comprenden una estatina, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un compuesto antiagregante plaquetario y un compuesto antioxidante para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad cardiovascular.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UN AGENTE REDUCTOR DEL COLESTEROL, UN INHIBIDOR DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA, UN AGENTE ANTIOXIDANTE Y UN ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención es en los campos de la medicina, los productos farmacéuticos, nutracéuticos y cardiología. La invención proporciona composiciones que comprenden una estatina, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un compuesto antiagregante plaquetario y un compuesto antioxidante para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad cardiovascular.

Técnica Relacionada Enfermedad cardiovascular La enfermedad cardiovascular (ECV) es un importante problema de salud pública. La ECV es el término general para enfermedades de los vasos sanguíneos y del corazón, incluyendo la aterosclerosis, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad aortoiliaca, y enfermedad vascular periférica. Los pacientes que sufren de manifestaciones de enfermedad cardiovascular pueden desarrollar una serie de complicaciones, incluyendo pero no limitado a infarto de miocardio, apoplejía, angina de pecho, ataques isquémicos transitorios, insuficiencia cardíaca congestiva, el aneurisma aórtico y la muerte. La ECV es la principal causa de muerte en el mundo (World Health Organization, Cardiovascular Diseases Fact Sheet, 2007: No. 317). Así, la prevención y tratamiento de la enfermedad cardiovascular son áreas de importancia para la salud pública.

Los factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares son la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial sistémica, tabaquismo, la diabetes, la hiperhomocisteinemia, la obesidad visceral y el proceso de envejecimiento. Todos estos factores de riesgo han sido asociados con un deterioro de la función del endotelio vascular y la promoción de la formación de placa aterosclerótica en pacientes con enfermedad cardiovascular (Naghavi M. et al., Circuí., 108:1664-1672, 2003). El deterioro del endotelio vascular puede promover la inflamación, la oxidación de las lipoproteínas, la proliferación de las células del músculo liso, la deposición de matriz extracelular o lisis, la acumulación de material rico en lípidos, la activación de las plaquetas y la formación de trombos. Todos estos fenómenos pueden contribuir al desarrollo y la expresión clínica de la aterosclerosis. Así pues, las anormalidades en el funcionamiento adecuado del endotelio vascular probablemente contribuyen a la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares.

La hipercolesterolemia, la oxidación del colesterol LDL y la degradación de la angiotensina II se han identificado como algunos de los promotores más importantes de la lesión del endotelio vascular. El colesterol LDL se oxida fácilmente y en esta forma muestra una alta afinidad por células (particularmente células endoteliales) de la superficie del endotelio, llevando a la formación de células espumosas cargadas con ésteres de colesterol. Estas células espumosas están acompañadas por la proliferación de células musculares lisas de la vasculatura y la elaboración de un núcleo lipídico extracelular y una capa fibrosa. Así, los pacientes que presentan hipercolesterolemia están en alto riesgo de desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiovasculares.

La hipercolesterolemia es también un factor de riesgo bien establecido para las enfermedades cardiovasculares, y es bien conocida la estrecha relación entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis. La relajación vascular dependiente del endotelio se altera en pacientes hipercolesterolémicos sin importar si existen o no otros factores de riesgo coronario. La disfunción endotelial y la discapacidad aparece rápidamente en pacientes hipercolesterolémicos.

El aumento en la concentración de la fracción de lipoproteína de baja densidad (LDL) en la circulación periférica y coronaria ha sido identificado como uno de los principales contribuyentes a las enfermedades cardiovasculares. El LDL induce la regulación positiva de la expresión del receptor tipo 1 de la angiotensina II en células aisladas de músculo liso vascular. La sobreexpresión de receptores tipo 1 de angiotensina II puede explicar una mayor liberación de radicales libres y el aumento en la vasoconstricción y la proliferación celular, que también parece contribuir a la aparición de enfermedades cardiovasculares.

La angiotensina II es un potente péptido vasoactivo que produce vasoconstricción sistémica aguda y local resultando en un incremento de la presión arterial alta (hipertensión). La angiotensina II También contribuye a la progresión a largo plazo del proceso aterosclerótico. Estudios recientes han demostrado que el LDL induce la expresión de receptores de tipo I de la angiotensina II, lo que aumenta la presión arterial. Se ha informado que la angiotensina II acelera el proceso de la aterosclerosis a través de la generación de aniones y la promoción de la disfunción endotelial (Fukai T. et al., Circ. Res. 85:23-28, 1999). Estudios adicionales han mostrado que la simvastatina, una estatina que reduce los niveles de LDL, revierte la presión arterial elevada inducida por la infusión de angiotensina II en conejos (Nickening G. et al., Circuí. 100:2131 -2134, 1999). Por lo tanto, la angiotensina II contribuye a la aparición de enfermedades cardiovasculares.

Los datos experimentales y epidemiológicos sugieren que la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la modificación oxidativa de colesterol LDL, juegan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular (Lonn EM et al., Circuí. 90:2056-2069, 1994). La angiotensina II ejerce múltiples efectos en el sistema cardiovascular, incluyendo la hipertensión y la hipertrofia cardiovascular, y la producción de radicales libres ha sido propuesto como un mecanismo por el cual la angiotensina II induce alteraciones cardiovasculares. A través de la estimulación de su receptor de tipo I, la angiotensina II induce la sobreexpresión de proteínas citosólicas implicadas en la activación de la NADPH oxidasa de las células endoteliales vasculares, en las células musculares lisas y en los leucocitos. En estas células, la angiotensina II favorece la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) tales como aniones superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo. Junto con la adhesión de leucocitos y la proliferación y migración de diversos tipos celulares, estos acontecimientos pueden conducir a la transformación de la pared arterial y la hipertrofia vascular, todo lo cual puede conducir a la aparición de enfermedades cardiovasculares.

La inhibición de la producción de aniones superóxido por lo tanto limita la oxidación del LDL, y contribuye a un aumento de la bioactividad del óxido nítrico (NO) mediante la mejora de su síntesis y la disminución de su degradación. El inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) enalapril, ha demostrado que reduce la producción de aniones superoxido intracelular protegiendo así al colesterol LDL de la oxidación y mejorando la función endotelial (Koh KK et al., Am. J. Cardiol. 83:327-331 , 1999).

Un aumento en la concentración de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la circulación periférica, así como la oxidación de tales lipoproteínas, desempeñan un papel clave en la patogénesis de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares, por lo tanto, una intervención que reduzca la síntesis de colesterol LDL y su oxidación podría representar una herramienta potente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Recientemente, la evidencia creciente de varios estudios epidemiológicos han indicado que el licopeno tiene un papel importante en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular (Rissanen TH et al, Am. J. Clin Nutr 77:133-138, 2003;.... Sesso HD et al. , Am. J. Clin. Nutr. 79:47-53, 2004). El licopeno es un carotenoide altamente insaturados acíclico que se encuentra predominantemente en productos de tomate. Este compuesto lipofílico es transportado en la sangre por las lipoproteínas y se acumula en muchos tejidos humanos, incluyendo la vasculatura.

El licopeno es un antioxidante potente que ha demostrado tener la capacidad de secuestrar in vitro las especies reactivas de oxígeno (Bohm F. et al., Nat. ed. 1 :98-99, 1995) además de disminuir in vivo los biomarcadores de estrés oxidativo (Rao AV y Awarwall S. Nutr. Cáncer. 31 :199-203, 1998). Los experimentos con cultivos de células han determinado que el licopeno puede inhibir la destrucción de óxido nítrico producida por el anión superoxido (Panasenko OM et al., Arch. Biochem. Biophys.. 373:302-305, 2000) y atenuar la inflamación estimulada por citoquinas, por adhesión de células endoteliales y la interacción de monocitos endoteliales (Martin KR, et al. aterosclerosis. 150:256-274, 2000). Un número de estudios anteriores han informado que el aumento en el consumo dietético de licopeno reduce el estrés oxidativo y la oxidación de los lípidos (Visioli F. et al., Eur. J. Clin. Nutr. 42:201 -206, 2003; Porrini M. et al, Br... J. Nutr. 93:93-99, 2005; Riso P. et al, J. Agrie. Alimentos. Chem. 54:2563-2566, 2006).

Trabajos anteriores han demostrado también que el licopeno puede reducir los niveles de colesterol LDL. En cultivos celulares, la adición de licopeno a los macrófagos suprime la síntesis celular de colesterol en aproximadamente un 40% por inhibición de la actividad de la HMG CoA celular (hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A) (Fuhrman B. et al., Biochem. Biophys. Res. . Conimun. 233:658-662, 1997). Esta supresión fue concomitante con un aumento de la captación y degradación de las LDL por los macrófagos, lo que sugiere una regulación positiva simultánea de la actividad del receptor de LDL. Los mismos autores probaron in vivo suplementos de licopeno puro, y mostraron que el licopeno reduce la concentración plasmática de colesterol LDL en un 14%.

El licopeno puede reducir el grosor intima-media carotídeo y la incidencia de infarto de miocardio, enfermedad cardiaca isquémica y accidente cerebrovascular mediante la reducción de la concentración de LDL, además del incremento de la capacidad de las partículas de LDL para resistir la oxidación inducida por iones.

Además, la inhibición de la activación de las plaquetas en sitios de lesión vascular tiene otras acciones indirectas tales como la reducción de la liberación de citoquinas inflamatorias, que también tiene un impacto en la atenuación de los principales eventos vasculares. Estudios recientes han indicado que el tratamiento con una dosis baja de ácido acetilsalicílico, un agente antiagregante plaquetario reduce la activación y agregación de las plaquetas por la inhibición de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y la formación de tromboxano (Patrono C. et al., N. Engl J. Med. 353:.. 2373-2383, 2005). Además, se ha demostrado que el tratamiento con estatinas, como por ejemplo con simvastatina, también reduce la agregación plaquetaria, posiblemente a través de la reducción de la producción de tromboxano A2 y el contenido de colesterol de las membranas de las plaquetas, y reduce el potencial trombogénico, a través de un efecto sobre el factor tisular (Ferro D. et al., aterosclerosis 149:1 11 -1 16, 2000).

McGovern et al., En la patente de Estadounidense N ° 5.140.012, describen el uso de pravastatina solo o en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), para prevenir la aparición de reestenosis después de la angioplastia. La divulgación se limita a un único inhibidor de la HMG CoA, pravastatina.

Las patentes estadounidenses 5.461 .039 y 5.593.971 describen el uso de un fármaco reductor de coelesterol, solo o en combinación con inhibidores de la ECA, para reducir la hipertensión en un individuo normotenso que tiene resistencia a la insulina. Los métodos descritos se limitan al uso en personas normotensas que son resistentes a la insulina.

Olokutun et al., En la patente de Estados Unidos N 0 5.622.985, describen que los inhibidores de la HMG CoA, particularmente pravastatina, cuando se utiliza sola o, alternativamente, en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), disminuyen el riesgo de un segundo ataque al corazón en un paciente que tiene un nivel de colesterol sustancialmente normal.

LA patente mexicana MX218975 titulada "Composición Farmacéutica que Contiene Estatina y Aspirina" describe el uso de una estatina en combinación con ácido acetilsalicílico para reducir la hipercolesterolemia y el riesgo de infarto de miocardio.

Alvarez-Ochoa et al., en la solicitud de patente mexicana número PA/AI2005/014063, describen el uso de una composición farmacéutica que comprende un antihipertensivo y un compuesto reductor del colesterol. El agente hipolipemiante y antihipertensivo seleccionados son simvastatina y amlodipino, respectivamente. La divulgación se limita a la utilización de amlodipino como agente antihipertensivo.

Actualmente, sin embargo, no existe un tratamiento o medio preventivo de enfermedad cardiovascular que se ocupe de más de una causa subyacente de la enfermedad cardiovascular, sólo hay ciertas estrategias de tratamiento, que se utilizan con frecuencia para tratar, o para controlar y disminuir los síntomas individuales o factores subyacentes de riesgo de ECV, tales como los tratamientos dirigidos a la hipercolesterolemia y la hipertensión individualmente.

Tratamiento Farmacológico de los síntomas de enfermedad cardiovascular Ha habido una búsqueda continua de métodos eficaces de tratamiento y/o prevención de las enfermedades cardiovasculares, así como para el tratamiento a largo plazo de los mismos, incluyendo los métodos que tratan y lo previenen los factores de riesgo subyacentes de tales enfermedades, como la hipertensión y la hipercolesterolemia. Los tratamientos para las enfermedades cardiovasculares y los factores de riesgo asociados incluyen, por ejemplo, la administración de vasodilatadores, angioplastia y cirugía de bypass. Estos tratamientos han contado con desaprobación debido a los mayores riesgos frente a los beneficios marginales o temporal obtenidos por estos tratamientos. Estos tratamientos tienen graves deficiencias en la efectividad a largo plazo. El uso de fármacos vasodilatadores y tratamientos mecánicos para enfermedades oclusivas vasculares del corazón, y del sistema vascular periférico y central, hasta la fecha han sido ineficaces para obtener resultados favorables a largo plazo. El resultado de los tratamientos farmacéuticos también es mínimamente eficaz porque los tratamientos son típicamente dirigidos hacia los efectos de los distintos factores subyacentes, pero no abordan las causas de las enfermedades cardiovasculares en forma concertada, por ejemplo, el tratamiento de los diversos factores asociados a la enfermedad, incluyendo la hipertensión, la hipercolesterolemia, oxidación de los lípidos, la agregación plaquetaria y la inflamación.

El tratamiento farmacológico de los síntomas de la enfermedad cardiovascular incluye generalmente una variedad de enfoques centrados en el control y la disminución de las causas subyacentes individuales asociados con la enfermedad. Se han reportado con anterioridad enfoques farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que incluyen la utilización de principios activos conocidos, tales como vasodilatadores, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, inhibidores del enzima convertidora de angiotensina, diuréticos, agentes antitrombolíticos, antagonistas del receptor ß-adrenergico y a-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio y similares.

Existe una necesidad en el estado de la técnica de un método específico para tratar y/o prevenir enfermedad cardiovascular, que no sólo mejore y alivie los síntomas asociados con las enfermedades cardiovasculares, sino que también afecte y simultáneamente revierta los diferentes causas fisiológicas subyacentes de la enfermedad.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención aporta una composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares en mamíferos, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de al menos un agente reductor del colesterol (por ejemplo, atorvastatina, simvastatina, o rosuvastatina), al menos un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, ramipril o enalapril), al menos un agente antiagregante plaquetario (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) y al menos un agente antioxidante (por ejemplo, el licopeno, vitamina E, vitamina C y beta-caroteno). En ciertas modalidades, la enfermedad cardiovascular es la hipercolesterolemia o la hipertensión. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ramipril, atorvastatina, licopeno y un agente antiagregante plaquetario. En otras modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ramipril, atorvastatina, licopeno y ácido acetilsalicílico. En otras modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 5 mg de ramipril. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición (es) farmacéutica (s) que comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 20 mg de atorvastatina. En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición (es) farmacéutica (s) que comprende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 mg o aproximadamente 81 mg de ácido acetilsalicílico. En aún otras modalidades, la invención proporciona una composición (es) farmacéutica (s) que comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg o aproximadamente 60 mg de licopeno. Las composiciones pueden estar en solución acuosa o en forma sólida y se puede administrar por vía oral (por ejemplo, cápsula, comprimido, o polvo), parenteral o tópica como una sola dosis que se administra preferiblemente una vez al día.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones. Los materiales descritos, métodos y ejemplos son para fines ilustrativos solamente y no pretenden ser limitantes. Los expertos en la técnica apreciarán que los métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos se pueden utilizar para practicar la invención.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes, y otras referencias mencionadas aquí se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, se tomará como control.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto normal en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos se pueden utilizar en la práctica o ensayo de la presente invención, los métodos y materiales preferidos se describen a continuación.

DEFINICIONES Aproximadamente: Como se usa aquí para referirse a cualquier valor numérico, el término "aproximadamente" significa un valor de ±10% del valor indicado (por ejemplo, "aproximadamente 50 °C" abarca una gama de temperaturas de 45 °C a 55 °C, ambos inclusive, de manera similar, "aproximadamente 100 mM" abarca un intervalo de concentraciones de 90 mM a 1 10 mM, inclusive).

La enfermedad, trastorno o condición: Como se usa aquí, los términos "enfermedad" o "trastorno" se refieren a cualquier condición adversa de un ser humano o animal, incluyendo tumores, cáncer, alergias, adicción, autoinmunidad, infección, envenenamiento o deterioro de la óptima función mental o corporal. "Condiciones" como se usa en la presente memoria incluye enfermedades y trastornos, pero también se refiere a estados fisiológicos. Por ejemplo, la fertilidad es un estado fisiológico pero no una enfermedad o trastorno, por lo que, las composiciones adecuadas para la prevención del embarazo por la disminución de la fecundidad por tanto, se describe aquí como un tratamiento de un estado (fertilidad), pero no un tratamiento de un trastorno o enfermedad. Otras condiciones que abarca el uso de dicho término en este documento se entenderá por los expertos normales en la técnica.

Cantidad efectiva: Como se utiliza aquí, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto dado o composición que es necesaria o suficiente para realizar un efecto biológico deseado. Una cantidad eficaz de un compuesto dado o composición de acuerdo con los métodos de la presente invención sería la cantidad que logra este resultado seleccionado, y tal cantidad puede determinarse como una cuestión de rutina por una persona experta en la técnica, usando ensayos que son conocidos en la técnica y/o que se describen en este documento, sin la necesidad de experimentación excesiva. Por ejemplo, una cantidad eficaz para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular podría ser aquella cantidad necesaria para prevenir el desarrollo y/o progresión de los síntomas y/o causas fisiológicas subyacentes de la enfermedad cardiovascular, como la hipercolesterolemia y la hipertensión. El término es también sinónimo de "cantidad suficiente" y "cantidad terapéuticamente eficaz". La cantidad eficaz para cualquier aplicación particular puede variar dependiendo de factores tales como la enfermedad, trastorno o afección que se trate, la composición particular que se administra, la vía de administración, el tamaño del sujeto, y/o la gravedad de la enfermedad o condición. Un experto normal en la técnica puede determinar empíricamente la cantidad eficaz de un compuesto particular o composición de la presente invención, de acuerdo con la orientación proporcionada en la presente memoria, sin necesidad de experimentación excesiva.

Uno, una, o un: Cuando los términos "uno", "una" o "un" se utiliza en esta descripción, significa "al menos uno" o "uno o más", a menos que se indique lo contrario. Como tales, los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden utilizarse indistintamente en la presente memoria.

Tratamiento: Como se usa aquí, los términos "tratamiento", "tratar", "tratamiento" o "tratar" se refieren a la profilaxis y/o terapia, en particular en el que el objeto es prevenir o retrasar (reducir) un cambio no deseado o trastorno fisiológico, tales como el desarrollo y/o progresión de la enfermedad cardiovascular. Resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la enfermedad, retraso o disminución de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad, y la remisión (parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar la prolongación de la supervivencia y/o el aumento de la calidad de vida en comparación con la supervivencia esperada y/o la calidad de vida si no se recibe tratamiento. Los que están en necesidad de tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la condición o trastorno (por ejemplo, enfermedad cardiovascular), así como los propensos a tener el estado o trastorno o aquellos en los que la condición o trastorno debe prevenirse. Por "sujeto" o "individuo" o "animal" o "paciente" o "mamífero" se entiende cualquier materia, particularmente un sujeto mamífero, para los cuales se desea el diagnóstico, pronóstico o tratamiento. Sujetos mamíferos incluyen humanos y otros primates, animales domésticos, animales de granja, y zoológico, deportivos o animales de compañía tales como perros, gatos, cobayas, conejos, ratas, ratones, caballos, burros, muías, burros, vacas, vacas y similares.

DESCRIPCIÓN La presente invención aporta composiciones farmacéuticas y métodos que superan las limitaciones de los tratamientos reportados previamente y métodos para tratar y/o prevenir las enfermedades cardiovasculares. Así, en ciertas modalidades, la presente invención proporciona composiciones para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad cardiovascular en pacientes hipercolesterolémicos e hipertensos. Además, las composiciones y los métodos de la presente invención pueden afectar la función vascular y vasodilatación dependiente del endotelio, a través de la modulación de la formación de las lipoproteínas, la oxidación de lipoproteínas, la fisiología de la angiotensina y la reducción del estrés oxidativo vascular, y así, de una manera innovadora e integral reducir el desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiovasculares. La atorvastatina o cualquier otro compuesto similar de la familia de las "estatinas", ramipril o cualquier otro compuesto similar de la familia de los "priles", el licopeno u otro agente antioxidante conocido y el ácido acetilsalicílico, que se usan en combinación en composiciones ejemplares proporcionadas por la presente invención; cada uno tiene diferentes mecanismos de acción, pero que son complementarios en su efecto sobre la función vascular.

Las composiciones y métodos proporcionados por la presente invención pueden utilizarse no sólo para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad cardiovascular, sino también para el tratamiento y/o prevención de otras enfermedades que causan y producir daños en el endotelio vascular. Además, el uso de las composiciones de la presente invención no se limita a los seres humanos, sino que pueden también utilizarse en cualquier mamífero, solo o en combinación con otros medicamentos o compuestos farmacéuticamente activos o composiciones destinadas para el tratamiento de síntomas de la enfermedad cardiovascular.

Aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría particular, se cree que uno de los componentes de ciertas composiciones de ejemplo de la presente invención, la atorvastatina, funciona en las presentes composiciones y métodos mediante la reducción de la síntesis de colesterol a través de la inhibición de la hidroxi-3 -metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA). La inhibición de la HMG-CoA reduce la síntesis de colesterol y mejora la vasomoción del endotelio en tratamientos a corto plazo. Además, se cree que los tratamientos hipolipemiantes regulan negativamente el receptor tipo 1 de la angiotensina II y reducen la liberación de radicales libres. Así, el tratamiento con atorvastatina protege el endotelio vascular del daño oxidativo y revierte la presión arterial elevada, reduciendo así la progresión de la aterosclerosis y el desarrollo de enfermedad cardiovascular.

También se cree que uno de los componentes de las composiciones de la presente invención, la atorvastatina, también tiene un efecto inhibidor sobre la generación de superóxido vascular y aumenta la actividad de paraoxonasa humana (una enzima protectora contra la oxidación LDL). Esto, además de contribuir a la reducción en el colesterol LDL y mejorar la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO). Por lo tanto, ambos mecanismos de acción de la atorvastatina protegen al LDL de la oxidación. Además, la atorvastatina puede tener efectos anti-ateroscleróticos independientes de la reducción de LDL; por ejemplo, el tratamiento con atorvastatina puede producir un pequeño aumento en el colesterol HDL anti-aterogénico. Por lo tanto, la atorvastatina tiene efectos pleiotrópicos sobre la arquitectura vascular endotelial como son: la inhibición de la proliferación de células musculares lisas, la reducción de la expresión de metaloproteinasa de matriz, y la estimulación del sistema antitrombótico.

De manera similar, aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría particular, se cree que otro de los componentes de ciertas composiciones de ejemplo de la presente invención, ramipril, funciona en las presentes composiciones y métodos interrumpiendo la formación de angiotensina II por la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina. El ramipril es conocido por reducir la degradación de la bradiquinina y disminuir la producción de aniones superóxido intracelular protegiendo así el colesterol LDL de la oxidación y de ese modo mejora la función endotelial. Una reducción en la degradación de la bradiquinina aumenta la bioactividad de NO con la activación de los receptores endoteliales B2 quininas y la estimulación de la actividad de NO sintasa. La inhibición de ACE también disminuye la producción intracelular de aniones superóxido a través de reducción de la actividad de las oxídasas dependientes de angiotensina II en el músculo liso vascular y endotelio, protegiendo de este modo la degradación oxidante de NO a moléculas biológicamente inertes o tóxicos. La inhibición de la producción de aniones superóxido también limita la oxidación de LDL, lo que contribuye a un aumento de la bioactividad mediante la mejora de la síntesis de NO y la limitación de la degradación oxidativa del NO. El ramipril por lo tanto evita la oxidación de LDL y atenúa la aterosclerosis. De esta manera, se cree que el ramipril promueve la disminución de la producción intracelular de aniones superóxido protegiendo el colesterol LDL de la oxidación y reduciendo la degradación de la bradiquinina, mejorando así la función global del endotelio vascular y la reducción de la hipertensión.

Del mismo modo, aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría particular, se cree que uno de los componentes de ciertas composiciones de ejemplo de la presente invención, el ácido acetilsalicílico, funciona reduciendo la activación y agregación de las plaquetas por la inhibición de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y la formación de tromboxano. De esta manera, se cree que el ácido acetilsalicílico reduce la liberación de citoquinas inflamatorias en el sitio de la lesión endotelial vascular, lo que atenúa eventos vasculares mayores.

De manera similar, aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría particular, se cree que uno de los componentes de ciertas composiciones de ejemplo de la presente invención, el licopeno, previene la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares mediante dos mecanismos, uno de ellos está relacionado con su capacidad de inhibir la actividad y expresión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa, lo que conduce a una disminución de los niveles plasmáticos de colesterol LDL. El segundo mecanismo que contribuye a los efectos ateroprotectores de licopeno se atribuye a su capacidad para reducir el estrés oxidativo y la oxidación de LDL. La inhibición de la oxidación de LDL contribuye a un aumento de la bioactividad mediante la mejora de la síntesis de NO y la limitación de la degradación oxidativa del NO. Además, el licopeno también atenúa la expresión de moléculas de adhesión celular estimulada por citocinas inflamatorias y la interacción monocito-endotelío. De esta manera, se cree que el licopeno reduce la incidencia de infarto de miocardio, la cardiopatía isquémica y apoplejía.

Del mismo modo, aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría particular, se cree que una combinación de los componentes de las composiciones de la presente invención, el ácido acetilsalicílico y atorvastatina, tienen un efecto positivo adicional en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y la progresión a través de un reducción del estrés oxidativo vascular. Se cree que el ácido acetilsalicílico inhibe la expresión del receptor de tipo lectina LOX-1 que es inducido por las lipoproteínas de baja densidad oxidadas en las células endoteliales. Esta inhibición se asocia con una inhibición de la expresión de la metaloproteinasa-l. El efecto inhibidor del ácido acetilsalicílico en la expresión del receptor tipo lectina y la metaloproteinasa-1 mejora la biodisponibilidad del NO endotelial, y protege a las células endoteliales contra el estrés oxidativo vascular. Como se discute aquí, una reducción en la biodisponibilidad de NO aumenta el estrés oxidativo vascular promoviendo así el proceso aterosclerótico. El tratamiento con estatinas, como por ejemplo con atorvastatina, reduce la agregación plaquetaria, posiblemente a través de la reducción de la producción de tromboxano A2 y el contenido de colesterol de las membranas de las plaquetas, y reduce el potencial trombogénico a través de un efecto sobre el factor tisular. Así, la combinación de ácido acetilsalicílico y atorvastatina tiene un efecto sinérgico en la reducción de riesgo de aterotrombosis.

Del mismo modo, aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría particular, se cree que una combinación de la componentes de las composiciones de la presente invención licopeno, y atorvastatina, tienen un efecto positivo adicional en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y la progresión a través de una reducción de las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL en la sangre y mediante la protección de LDL de la oxidación. La atorvastatina reduce la síntesis de colesterol a través de la inhibición de la hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), mientras que el licopeno, además de la inhibición de la actividad de la HMG-CoA también reduce su expresión. Además, ambos componentes de reducen la tasa de oxidación del LDL, protegiendo al endotelio vascular del daño oxidativo, lo que reduce la progresión de la aterosclerosis y el desarrollo de enfermedad cardiovascular.

La hipercolesterolemia, la oxidación de LDL y la degradación de la angiotensina II se han identificado como algunos de los promotores más importantes del daño del endotelio vascular. Por tanto, mientras que no se desea estar vinculado por ninguna teoría particular, se cree que una combinación de los componentes de la presente invención, ramipril, atorvastatina y el licopeno, tienen un efecto positivo adicional sobre la función endotelial. El ramipril funciona en las presentes composiciones y métodos interrumpiendo la formación de angiotensina II mediante la inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina, reduciendo la producción intracelular de aniones superóxido protegiendo así el colesterol LDL de la oxidación y mejorando la función endotelial. La atorvastatina funciona en las presentes composiciones mediante la inhibición de hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-OOA) reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reduce la síntesis de colesterol y mejora la vasomoción del endotelio en tratamientos a corto plazo. El licopeno funciona en la presente invención por la disminución de los niveles plasmáticos de colesterol LDL, inhibiendo la actividad y la expresión de la HMG-CoA reductasa, y reduciendo el estrés oxidativo y la oxidación de LDL. Además, se cree que los tratamientos reductores de colesterol regulan negativamente el receptor tipo 1 de angiotensina II y reducen la liberación de radicales libres. Por lo tanto, la atorvastatina, ramipril y licopeno protegen al endotelio vascular del daño oxidativo y revierten la presión arterial elevada, reduciendo así la progresión de la aterosclerosis y el desarrollo de enfermedad cardiovascular de manera complementarios y sinérgica.

Composiciones En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular y los factores de riesgo relacionados, tales como, por ejemplo, hipercolesterolemia, hipertrofia, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia de miocardio, lesiones de reperfusión de la isquemia en un órgano , arritmia, infarto de miocardio, en un mamífero. Ejemplos de composiciones farmacéuticas de acuerdo con este aspecto de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de al menos un agente reductor del colesterol, por lo menos un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, al menos un agente antioxidante y al menos un agente antiagregante plaquetario. Por "al menos un" agente tal se entiende que uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, etc.) de cada uno de estos agentes pueden estar presentes en combinación en la composición de la presente invención pero al menos una de cada una de las respectivas clases de agentes deben estar presentes en la. mismo composición.

En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antiagregante plaquetario. Los ejemplos de agentes antiagregantes plaquetarios adecuados para su uso en las composiciones de la invención comprenden, pero no se limitan a, inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores de los receptores de difosfato de adenosina (ADP), inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de la glicoproteína, e inhibidores de la recaptación de adenosina. Otros agentes antiagregantes plaquetarios adecuados que pueden utilizarse ventajosamente en las composiciones de la presente invención serán familiares para un experto normal. Los ejemplos de agentes antiagregantes plaquetarios adecuados para su uso en la presente invención comprenden, pero no se limitan a ácido acetil salicílico, warfarina, ticlopidina, clopidogrel, dypyridamole, entre otros. En composiciones particulares, el agente antiagregante plaquetario es el ácido acetilsalicílico. En esas modalidades, un antiagregante plaquetario está presente en las composiciones farmacéuticas en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg. En otras modalidades, el agente antiagregante plaquetario está presente en las composiciones en una cantidad de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 350 mg. En otras modalidades, el agente antiplaquetario está presente en las composiciones en una cantidad de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 100 mg. En modalidades específicas, el ácido acetilsalicílico está presente en las composiciones en una cantidad de aproximadamente 81 mg.

En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Ejemplos de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina adecuados para uso en las composiciones de la invención comprenden, pero no se limitan a captopril, enalapril, lisinopril, benazapril, fosinopril, quinapril, ramipril, spirapril, imidapril, y moexipril. Otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que pueden utilizarse ventajosamente en las composiciones de la presente invención serán familiares para un experto ordinario. En composiciones particulares, el inhibidor de la enzima la convertidora de angiotensina es el ramipril.

En ciertas modalidades, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina está presente en las composiciones farmacéuticas de la invención en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg. En otras modalidades, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina está presente en las composiciones en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg. En modalidades específicas, el ramipril está presente en las composiciones en una cantidad de aproximadamente 5 mg.

En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente reductor del colesterol. Ejemplos de agentes reductores del colesterol adecuados para usarse en las composiciones de la invención comprenden, pero no se limitan a, las estatinas, fibratos, niacina y derivados de los mismos, y secuestrantes de ácidos biliares. Otros agentes adecuados para reducir el colesterol que pueden utilizarse ventajosamente en las composiciones de la presente invención serán familiares para un experto ordinario. En determinados métodos, el agente reductor de colesterol es atorvastatina. En esas modalidades, el agente reductor de colesterol está presente en el producto farmacéutico en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 140 mg. En otras modalidades, el agente reductor de colesterol está presente en las composiciones en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg. En modalidades específicas, la atorvastatina está presente en las composiciones en una cantidad de aproximadamente 20 mg.

En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antioxidante. Ejemplos de agentes antioxidantes adecuados para usarse en las composiciones de la invención-comprenden, pero no se limitan a, beta caroteno, vitamina E, vitamina C, licopeno y selenio. Otros agentes antioxidantes adecuados que pueden ser utilizados ventajosamente en las composiciones de la presente invención serán familiares para un experto ordinario. En determinados métodos, el agente antioxidante es el licopeno. En esas modalidades, el agente antioxidante está presente en las composiciones farmacéuticas en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg. En otras modalidades, el agente antioxidante está presente en las composiciones en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg. En modalidades específicas, el licopeno está presente en las composiciones en una cantidad de aproximadamente 30 mg.

Los compuestos se combinan en una formulación única, por ejemplo, como un comprimido, cápsula, jarabe o solución. La combinación de los cuatro agentes en una forma de dosificación oral única proporciona la ventaja adicional de permitir dosis reducidas de los ingredientes activos, aumentando el cumplimiento con el tratamiento y en consecuencia un mayor efecto en el tratamiento y prevención de la enfermedad cardiovascular.

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar a un paciente a través de cualquier modalidad de administración apropiada, incluyendo por vía oral, bucal, tópica, transdérmica, sublingual, parenteral o similares. En ciertas modalidades, las composiciones se administran por vía oral. Dicha administración oral se puede lograr a través de formulaciones líquidas o sólidas de composiciones de la invención. Los métodos de administración oral de composiciones farmacéuticas son comprendidos en el nivel de habilidad del experto en la técnica, y se describen también a continuación.

Así, en ciertas modalidades, las composiciones de la invención pueden estar formuladas en formas para administración oral, incluyendo formas de dosificación sólidas o líquidas. En modalidades alternativas, las composiciones de la invención pueden estar formuladas en formas para administración directa a la mucosa, incluyendo la mucosa bucal (es decir, administración bucal) o la mucosa oral bajo la lengua (es decir, sublingual administración). Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, partículas y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, las composiciones de la invención se mezclan con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable tal como (a) extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, fosfato dicálcico y celulosa microcristalina, (b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa sódica, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, y goma arábiga; (c) agentes disgregantes tales como agar-agar carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, carboximetilcelulosa sódica, almidón pregelatinizado y glicolato de almidón sódico, (d) lubricantes tales como estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y/o (e) agentes de deslizamiento tales como talco, dióxido de silicio y almidón. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en rellenos cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietileno de alto peso molecular glicoles, aceites y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos o cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos que son bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. La dosificación sólida también pueden contener opcionalmente opacificantes, colorantes y/o agentes aromatizantes, y se pueden formular de tal manera que liberen el ingrediente (es) activo (s) sólo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada (véase la Patente de EE.UU. No. 5.271.946, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad). Ejemplos de composiciones que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si esto fuera apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.

En otras modalidades, las composiciones de la invención se formulan en las formas de dosificación adecuadas para la administración parenteral. Por ejemplo, las formas de dosificación líquida de la presente invención que son adecuadas para administración parenteral (incluyendo la vía de inyección) u oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del compuesto (s) activo (s), las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes y/o disolventes usados comúnmente en la técnica. El agua es el disolvente de elección para las formulaciones de la invención, sin embargo, las combinaciones de agua con otros disolventes fisiológicamente aceptables según se requiera también son satisfactorias para su uso. Otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes adecuados para su uso en lugar de, o además de, agua incluyen, pero no están limitados a alcoholes saturados alifáticos mono y polivalentes que contienen 2-6 átomos de carbono (incluyendo, pero no limitado a, etanol, 1 ,2-propileno glicol, sorbitol y glicerina), poliglicoles tales como polietilenglicoles y tensioactivos/emulsionantes tales como los ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Aceites, en particular aceites de algodón, cacahuete, maíz o, también se pueden añadir a las composiciones. La combinación de los disolventes adicionales en la solución acuosa no debe exceder preferiblemente alrededor del 15% (w/v) de la composición total. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de suspensión (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hípromelosa, el carbopol y similares), agentes tensioactivos, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, incluyendo aquellos descritos en detalle más adelante en este documento. Las formas farmacéuticas líquidas que proporcionan el ingrediente (s) activo (s) en suspensión puede comprender, además del compuesto activo (s), uno o más agentes de suspensión tales como celulosa microcristalina, silicato de magnesio aluminio, bentonita, agar-agar, hipromelosa, carboximetilcelulosa sódica celulosa, carbopol/carbómero, pectina, goma arábiga, goma de tragacanto o sus mezclas.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, en particular la inyección intraarticular) incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Las sales alcalinas pueden incluir sales de amonio preparadas, por ejemplo, con Tris, hidróxido de colina, propano bis-Tris, N-metilglucamina, o arginina. Además, se pueden administrar las suspensiones de los compuestos activos como suspensiones para inyección oleosas. Disolventes lipófilos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo celulosa, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes.

Ciertas composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes potenciadores de la solubilidad que se utilizan para mejorar la solubilidad de las composiciones usadas como ingredientes activos en las composiciones de la invención. Los agentes potenciadores de la solubilidad, que son adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona (preferentemente los grados 25, 30, 60, o 90), poloxámero, polisorbato 80, monooleato de sorbitán 80, y polletilenglicoles (pesos moleculares de 200 a 600). Además de los agentes activos, las composiciones de la invención pueden comprender opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos bien conocidos en las técnicas pertinentes. Típicamente, tales composiciones se administran por vía oral. Las cantidades óptimas de cada agente activo en la composición puede ser determinada por el profesional clínico utilizando métodos de rutina conocidos para el experto en la materia sobre la base de la orientación proporcionada en la presente memoria y en vista de la información que está fácilmente disponible en la técnica.

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar como parte de una composición farmacéutica que comprende las composiciones de la invención y uno o más vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables, tales como uno o más excipientes o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Preferiblemente, tales composiciones farmacéuticas que contienen las cantidades del compuesto activo (s) aquí descrito, junto con el excipiente (s), particularmente aquellas composiciones que pueden administrarse por vía oral o tópica y que puede ser utilizado para el tipo preferido de administración, tales como tabletas, grageas, pastillas y cápsulas de liberación lenta, enjuagues bucales, geles, suspensiones líquidas, y también preparaciones que pueden administrarse por vía rectal, tales como supositorios, así como soluciones adecuadas para administración mediante administración parenteral, por ejemplo, mediante infusión intravenosa, inyección intramuscular o subcutánea.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier paciente que está en necesidad de recibirlos, o que experimentan los efectos beneficiosos de las composiciones de la invención. La más importante de tales pacientes es que son mamíferos que sufren de enfermedades cardiovasculares o que están experimentando uno o más síntomas de o precursores de ECV, tales como ios descritos aquí. Mamíferos que son adecuadamente el sujeto del tratamiento y/o beneficios preventivos proporcionados por las composiciones y métodos de la presente invención incluyen seres humanos, aunque la invención no está destinada a ser tan limitada. Otros pacientes veterinarios incluyen animales (vacas, ovejas, cerdos, caballos, perros, gatos y similares).

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su propósito previsto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía subcutánea parenteral, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, transdérmica. bucal, sublingual, ocular, intratecal, intracraneal, o tópica. Alternativamente, o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. La dosificación administrada será dependiente de la edad, salud, y peso del receptor, tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.

Composiciones farmacéuticas de la presente invención que son adecuadas para su uso en forma oral, se fabrican de maneras en sí bien conocidas en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, fabricación de grageas, disolución o liofilización. Por lo tanto, las preparaciones sólidas farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación de una composición farmacéutica de la invención y opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales farmacéuticas con uno o más excipientes sólidos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.

Los excipientes adecuados son, en particular, sacáridos, por ejemplo lactosa, sacarosa, fructosa y similares, alcoholes de azúcar tales como manitol, sorbitol o xilitol y similares; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato cálcico, así como aglutinantes tales como pasta de almidón, utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente y también carboximetil almidón reticulado, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o poli (etilenglicol). Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, se pueden utilizar las soluciones concentradas de sacáridos, la cual puede opcionalmente contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, poli (etileno giicol) y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se puede utilizar soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de grageas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de ingredientes activos o de las dosis de los mismos.

Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. En ciertas modalidades, las cápsulas de ajuste puede comprender una composición farmacéutica de la invención en !a forma de gránulos que pueden mezclarse con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, uno o más ingredientes farmacéuticos (por ejemplo, una composición farmacéutica de la invención y opcionalmente uno o más ingredientes adicionales activos farmacéuticos) se disuelven o suspenden preferiblemente en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizantes.

Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para su uso por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que comprenden una combinación de una composición farmacéutica de la invención con una base de supositorio. Bases para supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos parafínicos. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de los compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, poli (etilenglicoles), o hidrocarburos de parafina.

Además de las formas de dosificación sólidas descritas a lo largo del documento, la presente invención también proporciona formulaciones orales masticables. En esas modalidades, las formulaciones comprenderán (o consistirán esencialmente en) una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la invención junto con excipientes adecuados que permiten que las formulaciones sean masticada por el paciente. En modalidades adicionales, las formulaciones pueden comprender además uno o más agentes enmascarantes del sabor o edulcorantes, tales como los descritos aquí. En una modalidad, la sucralosa se utiliza en las formulaciones masticables. Agentes activos adicionales, tales como los descritos aquí, también puede opcionalmente ser añadido a las formulaciones masticables. La cantidad de una composición farmacéutica de la invención, otros agentes activos opcionales y agentes edulcorantes (por ejemplo, sucralosa) incluidos en las formulaciones masticables de la presente invención son fácilmente determinables por los expertos ordinarios en la técnica, e incluyen aquellas cantidades y combinaciones descritas en este documento. Por ejemplo, las formulaciones masticables de la presente invención comprenden (o consisten esencialmente en) una composición farmacéutica de la invención y de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,15% de sucralosa. Tales formulaciones masticables son especialmente útiles en poblaciones de pacientes donde el cumplimiento al tratamiento es un problema, como los niños, los ancianos y los pacientes que tengan dificultad para tragar o usar formulaciones inhalables en spray.

Las formulaciones también pueden contener colorantes para mejorar el aspecto de las formulaciones masticables, especialmente si una coloración atractiva impartida por un colorante puede mejorar el cumplimiento del paciente. Las cantidades relativas de los colorantes seleccionados variarán dependiendo de la tonalidad particular de los colorantes individuales y el color resultante deseado.

Cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable estándar que proporcione una adecuada compresión puede usarse en las formulaciones de tabletas masticables, tales como diluyentes (por ejemplo, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, sacarosa, lactosa, y azúcares compresibles, tales como DiPacfi (sacarosa dextrinizado) , disponible en Austin Products Inc. (Holmdel, NJ), aglutinantes, disgregantes, agentes de hinchamiento (por ejemplo, polipirrolidona de polivinilo, croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol disponible en FMC Biopoiymer, Philadelphia, PA), almidones y derivados, celulosa y derivados, celulosas microcristalinas, como Avicel™ PH 101 o Avicel™ CE-es (una microcristalina modificada con goma guar), ambas disponibles en FMC Biopoiymer, (Philadelphia, PA), agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), y agentes de flujo (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, tal como Cab-O-Sil M5® disponible de Cabot Corporation, Kokomo, Ind.).

Las cantidades adecuadas de edulcorante (por ejemplo, sucralosa) utilizadas en las formulaciones masticables, serán familiares para, y puede ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica. En ciertas modalidades, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5,0% (por ejemplo, de aproximadamente 0,05%, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,125%, aproximadamente el 0,15%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1 %, aproximadamente 1 ,25% sobre el 1 ,5%, aproximadamente el 1 ,75%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 2,25%, aproximadamente el 2,5%, aproximadamente el 2,75% , aproximadamente 3%, aproximadamente el 3,25%, aproximadamente el 3,5%, aproximadamente el 3,75%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 4,25%, aproximadamente el 4,5%, aproximadamente el 4,75% o% sobre 5%). Aquellos con habilidad ordinaria en la técnica apreciarán que la cantidad de edulcorante puede variar dependiendo de la fuerza del edulcorante particular usado y de los niveles aprobados por las autoridades reguladoras para su uso en productos farmacéuticos.

Las ciclodextrinas adecuadas para su uso en las formulaciones masticables de la presente invención a, ß, o v- ciclodextrinas, o derivados alquilados o hidroxialquilada, tales como heptakis (2,6-di-O-metil) ß-ciclodextrina (DIMEB), ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB), y la hidroxipropil ß-ciciodextrina (HPI3CD). Una ciclodextrina adecuado es ß-ciclodextrina (disponible en Cerestar EE.UU., Inc., Hammond, Indiana o en Roquette America, Inc., de Keokuk. IA bajo la KleptoseTM nombre comercial). Si se desea, el complejo de la sustancia activa con ciclodextrina puede prepararse con antelación, por ejemplo, por malaxado o granulación de una composición farmacéutica de la invención y cualquier sustancia activa adicional y la ciclodextrina en presencia de agua, o mediante la preparación de una solución acuosa que contiene una composición farmacéutica de la invención y cualquier sustancia (s) activo (s) adicional y la ciclodextrina en la relación molar deseada. Alternativamente, la composición farmacéutica de la invención y cualquier sustancia (s) activo (s) adicional y la ciclodextrina pueden simplemente mezclarse con otros excipientes y adyuvantes.

Un proceso típico de fabricación para hacer ya sea una tableta de una sola capa o bi-capa masticable generalmente implica mezclar los ingredientes deseados para formar una distribución uniforme de la composición farmacéutica de la invención (y cualquier otro agente activo (s)), excipientes (por ejemplo, colorantes y agentes saborizantes, así como otros). Si se desea, un complejo de inclusión de una composición farmacéutica de la invención y cualquier otro agente activo (s) y la ciclodextrina (por ejemplo^-ciclodextrina) puede formarse antes de mezclar en la mezcla por malaxado una composición farmacéutica de la invención y cualquier otro activo agente (s) y la ciclodextrina en presencia de agua en un mezclador planetario durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla se seca en un horno de secado.

Después del secado, el complejo se mezcla con cualquier colorante/aromatizante. La mezcla se comprime luego en una sola capa o un comprimido bicapa usando métodos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, Kilian T-100 prensa de tabletas o Courtoy 292/43 prensa rotativa hi-capa). Los colorantes y agentes saborizantes pueden añadirse a ambas capas para formar una presentación uniforme del comprimido. Los métodos para preparación de tabletas masticables y diversos componentes para su uso en los comprimidos se pueden encontrar en la sección de descripción detallada y los ejemplos de la patente de EE.UU. publicación N ° 2003/0215503, cuya descripción se incorpora por referencia en este documento para todos los propósitos. Adicionalmente pastillas masticables de disolución oral, y métodos para su fabricación, se describen en la patente de EE.UU. publicación N 0 2004/0265372 y la patente de EE.UU. N 0 6.270.790, las descripciones de cada una de las cuales se incorporan aquí por referencia para todos los propósitos.

En otra modalidad, la presente invención proporciona comprimidos dispersables o de disolución oral, tales como los descritos en la patente de EE.UU. N ° 6.723.348, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos. Las tabletas de disolución oral/bucodispersables se desintegran adecuadamente en la cavidad bucal al contacto con la saliva formando una suspensión fácil de tragar. Dichos comprimidos comprenden una composición farmacéutica de la invención, y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales (tales como los descritos aquí), en forma de gránulos recubiertos, y una mezcla de excipientes que comprenden al menos un agente de desintegración, un agente diluyente soluble, un lubricante y opcionalmente un agente de hinchamiento, un agente antiestático (flujo de fluido), un agente permeabilizante, edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes.

En otras modalidades adecuadas, las partículas/gránulos de las composiciones de la invención (y cualesquiera otros agentes activos opcionales) tienen un tamaño de partícula tal que aproximadamente el 100% de las partículas tienen un tamaño medio de menos de aproximadamente 50 pm. En tales modalidades, una composición farmacéutica de la invención (y cualesquiera otros agentes activos opcionales) están presentes en forma de gránulos recubiertos.

En una modalidad, los comprimidos de desintegración de acuerdo con este aspecto de la invención comprenden gránulos revestidos de composiciones de la invención y una mezcla de excipientes, la proporción de la mezcla de excipientes a los gránulos recubiertos es adecuadamente de aproximadamente 0,4:1 a aproximadamente 9 : 1 , más adecuado aproximadamente 1 ,5:1 a aproximadamente 5:1 , o de 2 a 3 partes en peso, la mezcla de excipientes adecuadamente que comprende: al menos un agente disgregante, un agente diluyente soluble, un lubricante, y opcionalmente un agente permeabilizante, un agente de hinchamiento, un agente antiestático, agentes aromatizantes y uno o más agentes colorantes.

En modalidades adecuadas, el agente de desintegración es seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, disponible como, por ejemplo, Ac-di-sol™, crospovidona disponible como, por ejemplo, Kollidon CL™, glicolato sódico de almidón y mezclas de los mismos.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el diluyente soluble es un poliol que tiene menos de 13 átomos de carbono y que se encuentra ya sea en forma de un producto directamente compresible con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 100 a 500 µ?, o en forma de un polvo con un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 100 µ?, este poliol convenientemente se selecciona del grupo que consiste en manitol, xilitol, sorbitol y maltitol. La proporción adecuada del agente desintegrante es de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% en peso, por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso, y en el caso de una mezcla, cada agente desintegrante está presente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10% en peso , por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso, y la proporción de agente soluble diluyente es de aproximadamente 30 a aproximadamente 90% en peso, por ejemplo, aproximadamente 40 a aproximadamente 60% en peso, basado en cada caso en el peso de la tableta.

Los lubricantes adecuados para uso en las pastillas de desintegración incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, polioxietilenglicol micronizado (micronizado Macrogol 6000), Leukine, benzoato de sodio y mezclas de los mismos. La cantidad de lubricante es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 3%, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2% en peso, basado en el peso de la tableta. El lubricante puede ser dispersado dentro de la mezcla de excipientes, o de acuerdo con una modalidad, pulverizado sobre la superficie exterior de la tableta. Así, de acuerdo con una modalidad, de los comprimidos de desintegración de la invención, el lubricante está en forma de polvo y es, al menos en parte, dispuesto en la superficie de los comprimidos.

El agente permeabilizante permite la creación de una red hidrófila que facilita la penetración de la saliva y por lo tanto ayuda a la desintegración de la tableta. Los agentes permeabilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sílice con una alta afinidad por disolventes acuosos, tales como sílice coloidal (Aerosil™), sílice precipitada (Syloid™ FP 244), maltodextrinas, ciclodextrinas y mezclas de los mismos. La cantidad adecuada de agente permeabilizante es de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 5%, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% en peso, basado en el peso de la tableta.

Un agente de hinchamiento puede ser incorporado en la mezcla de excipientes. Los agentes de hinchamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, almidón modificado o celulosa microcristalina.

Un agente antiestático también puede ser incorporado como un auxiliar de flujo. Adecuados agentes antiestáticos incluyen, pero no se limitan a, talco micronízado o no micronizado, sílice de pirólisis (Aerosil™ R972), sílice coloidal (Aerosil™ 200), sílice precipitada (Syloid™ FP 244), y mezclas de los mismos.

De acuerdo con una modalidad de la invención, los gránulos de la composiciones de la invención se caracterizan porque están recubiertos y comprenden microcristales de la composición (es) de la invención, al menos un aglutinante, y opcionalmente, un agente diluyente, un agente antiestático, y un agente colorante. Además, los excipientes de granulación pueden incluir también agentes desintegrantes y / o surfactantes Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros celulósicos, tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de acrílico, tales como ammoniomethacrylate insoluble, copolímero de poliacrilato o copolímero metacrílico, povidonas, copovidones, alcoholes polivinílicos, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma de guar, poli (etilenglicol), por ejemplo un polímero acrílico , tal como Eudragit™ E100, y mezclas de los mismos.

Opcionalmente, con el fin de mejorar la granulación de la composición (s) de la invención, puede ser utilizado un agente diluyente. Los agentes diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, sacarosa, fosfato dicálcico, almidones, lactosa y polioles de menos de 13 átomos de carbono, tales como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, amino ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como glicina, y sus mezclas.

En una modalidad, un gránulo de una o más de la composición (s) de la invención, puede estar en la forma de un núcleo de microcristales granulados de una o más composiciones de la invención, recubiertas con al menos una capa que comprende una composición de la invención. Tal núcleo recubierto se caracteriza porque el núcleo y la capa comprenden cada una de 70% a 95%, preferiblemente 80% a 95% en peso de uno o más composiciones de la invención, el resto hasta alcanzar el 100% está formada con al menos uno aglutinante y, opcionalmente, sucralosa, y que el núcleo recubierto es adecuadamente una esfera. Véase, por ejemplo, solicitud de patente francesa FR 00 14803, cuya descripción se incorpora aquí por referencia.

Los gránulos también se puede recubrir con una composición de revestimiento que comprende al menos un polímero de revestimiento seleccionado del grupo que consta de polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas. Entre los polímeros celulósicos, se pueden utilizar, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Entre los polímeros de acrílico, pueden utilizarse el copolímero insoluble de acrilato de amonio-metacrílato (Eudragit™ R1 , 100 o RS100 o Eudragit™ RL30D o RS30D), poliacrilato (Eudragit™NE30D), o copolímeros de metacrilato (por ejemplo, Eudragit™ L100-55 Eudragit™ L30D, Eudragit™ E100 y Eudragit™ EPO), solos, en combinación, o en mezcla con polímeros dependientes del pH. Pueden utilizarse de manera adecuada Eudragit™ E100 o una mezcla de Eudragit™ EPO y Eudragit[ NE30D. En una modalidad, el ligante y el polímero de recubrimiento son el mismo polímero.

Opcionalmente, los agentes permeabilizantes, plastificantes, agentes solubles, desintegrantes y agentes de superficie, se pueden añadir como aditivos de recubrimiento. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, triacetina, trietilacetato, citrato de trietilo (Eudraflex™), el ftalato, o mezclas de los mismos. El plastificante se usa como máximo en proporciones de aproximadamente 30%, preferiblemente 10% en peso de los polímeros de recubrimiento. Como agentes solubles se incluyen polioles que tienen menos de 13 átomos de carbono. Los tensioactivos pueden ser un agente tensioactivo aniónico, no iónico, tensioactivo catiónico, bipolar o anfótero. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa sódica, disponible como por ejemplo Ac-di-sol™, crospovidona disponible como por ejemplo Kollidon CL™, y mezclas de los mismos.

Adecuadamente, los gránulos revestidos de acuerdo con la presente invención tienen una distribución de tamaño de partícula entre aproximadamente 150 pm y aproximadamente 500 pm, más adecuadamente entre aproximadamente 150 pm y aproximadamente 425 pm, de tal manera que al menos 50%, más adecuadamente al menos 70 % de los gránulos tienen un tamaño de partícula comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente 425 pm, y menos del 15% de los gránulos tienen un tamaño de partícula menor que aproximadamente 150 pm.

En una modalidad, los gránulos revestidos de acuerdo con la invención comprenden: de aproximadamente 10% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 75% de una composición de la invención y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales opcionales, tales como los descritos aquí, sucralosa de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5 a aproximadamente 90%, adecuadamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 70% y aún más adecuadamente de aproximadamente 25 a aproximadamente 55% de un polímero de revestimiento, tal como Eudragit™ E100, los porcentajes expresados en peso con respecto al peso de los gránulos de una composición de la invención, de aproximadamente 0 a aproximadamente 10% de un agente permeabilizante, tal como sílice coloidal, los porcentajes expresados en peso con respecto al peso del polímero de recubrimiento.

En otra modalidad, la presente invención proporciona formas de dosificación efervescentes que se disuelve rápidamente, tales como los descritos en la patente de EE.UU. N 0 6.245.353, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Las formas de dosificación efervescentes de rápida disolución comprenden de manera adecuada una o más composiciones farmacéuticas de la presente invención. Tales formas de dosificación efervescentes pueden comprender además (a) una base efervescente que comprende al menos uno de (i) al menos uno de (1 ) un ácido orgánico comestible, y (2) una sal del mismo, (ii) al menos uno de un metal alcalino y un carbonato de metal alcalino y bicarbonato. En ciertas modalidades, la forma de dosificación efervescente de la presente invención puede comprender además un ingrediente auxiliar farmacéuticamente aceptable.

En el uso de tales formas de dosificación efervescentes de la presente invención, una solución o suspensión de una composición de la invención se forma por adición de agua a los comprimidos efervescentes solubles o dispersables o gránulos solubles, con evolución de gas de C02. La solución efervescente resultante o suspensión puede ser ingerida muy fácilmente, incluso por pacientes que tienen dificultades para tragar. El comprimido de desintegración rápida se puede administrar también para que directamente se disgrege en la boca. Una rápida liberación de los ingredientes activos o composiciones es de particular importancia aquí, para garantizar un rápido inicio de acción.

Los agentes efervescentes capaces de liberar C02, que pueden ser utilizados en la presente invención, incluyen carbonatos de metales alcalinos o bicarbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. Los agentes para inducir la liberación de C02 que se emplean adecuadamente son ácidos orgánicos comestibles, o sus sales ácidas, que están presentes en forma sólida y que se puede formular con uno o más composiciones de la invención y los otros ingredientes auxiliares (así como cualquier otro agente o agentes activos) para proporcionar gránulos o comprimidos, sin evolución prematura de C02. Algunos ácidos orgánicos comestibles que pueden ser utilizadas de este modo incluyen, por ejemplo, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico o ácido cítrico. Las sales de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de ácidos polibásicos que están presentes en forma sólida y en el que al menos una función ácido está todavía presente, tal como dihidrógeno de sodio o fosfato disódico de hidrógeno o citrato disódico o monosódico.

En una de dichas modalidades, la presente invención proporciona así formulaciones efervescente de una o más composiciones de la invención incluyendo las formulaciones y composiciones descritas en la presente memoria, que tiene una base efervescente que comprende (a) una mezcla de carbonato de calcio con un ácido orgánico comestible, (b) una mezcla de carbonato de calcio, bicarbonato de sodio carbonato de sodio, y un ácido orgánico comestible, o (c) una mezcla de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y un ácido orgánico comestible.

Los ejemplos de comprimidos efervescentes solubles o dispersables comprenden de manera adecuada una o más composiciones de la invención, una cantidad adecuada de una base efervescente, y excipientes. La base efervescente adecuada comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de iones de calcio como, por ejemplo, carbonato de calcio, y de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1500 mg de ácido cítrico y/o sus sales. En otra modalidad, la base efervescente comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg de bicarbonato sódico, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de carbonato de sodio y de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1500 mg de ácido cítrico y/o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg de ácido tartárico. Una composición adecuada adicional de la base efervescente comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de bicarbonato sódico, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg de carbonato de sodio, y de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg carbonato de calcio y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg de ácido cítrico.

Los comprimidos solubles/dispersables se pueden preparar por procesos conocidos para preparar bases efervescentes, tales como los descritos en la patente de EE.UU. N ° 6.245.353, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

Otra modalidad de la presente invención proporciona una película fisiológicamente aceptable que está particularmente bien adaptada para disolverse en la cavidad oral de un animal de sangre caliente incluyendo los seres humanos, y se adhieren a la mucosa de la cavidad oral para permitir la entrega de una composición farmacéutica de la invención. Tales películas fisiológicamente aceptables para uso de acuerdo con este aspecto de la presente invención se describen en la solicitud de patente EE.UU. N ° 2004/0247648, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

En una de dichas modalidades de la presente invención, una película consumible en forma de disolución oral comprende un almidón modificado, una composición farmacéutica de la invención y opcionalmente al menos un polímero soluble en agua. La cantidad de una composición farmacéutica de la presente invención en tales formulaciones es fácilmente determinable por los expertos ordinarios en la técnica, e incluyen aquellas cantidades y combinaciones descritas en la presente memoria.

Las películas consumible de acuerdo con este aspecto de la presente invención pueden comprender uno o más de los siguientes ingredientes: agua, agentes antimicrobianos, agentes formadores de película adicional o polímeros solubles en agua, agentes plastificantes, aromatizantes, agentes precipitantes de azufre, agentes estimulantes de la saliva, agentes de enfriamiento, tensioactivos, agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes espesantes, agentes aglutinantes, agentes colorantes, triglicéridos, poli (etileno) óxidos, propilenglicoles, o edulcorantes, fragancias, conservantes y similares, como se describe en la patente de EE.UU. N 0 6.596.298, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

En dicha modalidad, las películas consumibles de la presente invención incluyen un almidón modificado. Los almidones modificados utilizados de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante modificación mecánica, química o térmica de almidones no modificados. Por ejemplo, los almidones modificados pueden ser preparados mediante tratamiento químico de almidones para producir, por ejemplo, almidones tratados con ácidos, almidones tratados enzimáticamente, almidones oxidados, almidones entrecruzados, y otros derivados de almidón. Los almidones que son adecuados para su modificación para producir almidones modificados, pueden ser obtenidos a partir de productos naturales tales como el maíz, papas, tapioca, así como formas modificadas genéticamente de la misma, tales como almidones con alto contenido en amilosa y maíz ceroso, así como variedades de sorgo.

Entre los ejemplos de almidones modificados para el uso en la práctica de la presente invención se incluyen, pero no están limitados a, almidones de maíz modificados, almidones modificados de tapioca, maíz tratado con ácido y maíz hidrolizado enzimáticamente , almidones de papa, almidones oxidados con hipoclorito, almidones diluidos con ácidos, almidones etilados, almidones entrecruzados, almidones de tapioca htdroxipropilados, almidones hidroxipropilados, pregelatinizado, almidones modificados, y similares. Los almidones modificados preferidos se seleccionan a partir de almidones pregelatinizados y modificados de maíz pregelatinizado y almidón de tapioca modificado.

Los ejemplos representativos de los almidones modificados disponibles comercialmente útiles en la presente invención incluyen almidones modificados PURE-COTE™ tales como PURE-COTE™ B793 (un almidón de maíz modificado pregelatinizado) y PURE-COTE™ B795 (un almidón de maíz modificado pregelatinizado), por ejemplo, disponibles de Grain Processing Corporation, 1600 Oregon Street, Muscatine, lowa 52761 -1494 EE.UU.

En una de dichas modalidades de la presente invención, el almidón modificado está presente en cantidades que varían de aproximadamente 1 % a aproximadamente 90% en peso, en otra realización de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso, y de en otra realización más aproximadamente 35% a aproximadamente 80% en peso de la película.

El almidón modificado puede ser incluido en la película solo u opcionalmente en combinación con una película hidrosoluble adicional formadora de polímeros tales como los seleccionados de, por ejemplo, pululano, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carboximetil celulosa, alcohol polivinílico, alginato de sodio, poli (etilenglicol), goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma Arábiga, ácido poliacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, polímeros de carboxivinilo, amilosa, almidón alto en amilosa, almidón hidroxípropilado rico en amilosa, pectina, dextrina, quitina, chitosan, levan, elsinan, colágeno, gelatina, zeína, gluten, proteína aislada de soya, proteína de suero, caseína y combinaciones de los mismos. Un polímero soluble en agua preferido es el pululano. La cantidad del polímero soluble en agua típicamente es de hasta aproximadamente 99% en peso, adecuadamente hasta aproximadamente 80% en peso, más adecuadamente de hasta aproximadamente 50% en peso, y más adecuadamente de hasta aproximadamente 40% en peso de la película.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral y / o parenteral incluyen soluciones acuosas de una o más composiciones farmacéuticas de la invención, en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar las suspensiones del ingrediente o ingredientes activos como suspensiones para inyecciones oleosas. Los disolventes lipófilos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o poli (etilenglicol) -400. Las suspensiones acuosas para inyección pueden opcionalmente también comprender sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión incluyendo, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y / o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener uno o más estabilizantes, uno o más conservadores (por ejemplo, edetato de sodio, cloruro de benzalconio, y similares), y/u otros componentes comúnmente utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticas.

Composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para uso por vía tópica se formulan preferiblemente en forma de aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares, mediante la elección apropiada de los acarreadores. Los ejemplos de composiciones de acuerdo con este aspecto de la invención por lo tanto comprenden una o más composiciones farmacéuticas de la invención y uno o más vehículos adecuados para uso en la preparación de tales composiciones farmacéuticas para administración tópica. Tales vehículos adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (superior a C12). Los vehículos preferidos son aquellos en los que el ingrediente o los ingredientes farmacéuticos activos son solubles. Emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes también pueden ser incluidos, así como agentes que imparten color o fragancia, si así se desea. Además, uno o más potenciadores de la penetración transdérmica se pueden emplear en estas formulaciones tópicas. Ejemplos no limitativos de tales potenciadores adecuados se pueden encontrar en las patentes de EE.UU. n. Nos. 3.989.816 y 4.444.762, que se incorporan aquí como referencia en sus partes relevantes.

Las cremas se formulan preferiblemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas auto-emulsionante y agua en la que son mezclados mezcla de ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de un aceite tal como aceite de almendra. Un ejemplo típico de tal crema es una que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendra.

Las pomadas se pueden formular mezclando una solución de uno o más de las composiciones de la presente invención en un aceite vegetal tal como aceite de almendra con parafina blanda caliente y dejar que la mezcla se enfríe. Un ejemplo típico de dicha pomada es una que incluye aproximadamente 30% de aceite de almendra y aproximadamente 70% de parafina blanda blanca en peso.

Las lociones se pueden preparar convenientemente mediante la disolución de una o más de las composiciones de las presentes invenciones en un alcohol adecuado de alto peso molecular tales como el propileno glícol o poli (etilen glicol).

Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de una o más composiciones farmacéuticas de la invención, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes y/o disolventes usados comúnmente en la técnica. El agua es el disolvente de elección para las formulaciones de la invención, sin embargo, las combinaciones de agua con otros disolventes fisiológicamente aceptables según se requiera también son satisfactorias para su uso. Otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes adecuados para su uso en lugar de, o además de, agua incluyen, pero no se limitan a alcoholes alifáticos saturados mono-y polivalentes que contienen 2-6 átomos de carbono (incluyendo, pero no limitado a, etanol, 1 ,2-propilenglicol, sorbitol y glicerina), poliglicoles, tales como poli (etilenglicoles), agentes tensioactivos y/emulsificadores como los ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. También se pueden añadir a las composiciones aceites, en particular, de cacahuete de algodón, o aceites de maíz. La combinación de los disolventes adicionales en la solución acuosa no debe exceder preferiblemente alrededor del 15% (w / v) de la composición total. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspensión (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa, el carbopol y similares), agentes tensioactivos, edulcorantes, aromatizantes y aromatizantes, incluidos los descritos aquí, se mencionan con más detalle a continuación. Las formas farmacéuticas líquidas que proporcionan los ingredientes activos o composiciones de la invención en suspensión pueden comprender, además de una composición farmacéutica de la invención, uno o más agentes de suspensión tales como celulosa microcristalina, silicato de magnesio aluminio, bentonita, agar-agar, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbopol / carbómero, pectina, goma arábiga, tragacanto o sus mezclas.

Ciertos composiciones líquidas de la invención pueden comprender además uno o más conservadores y uno o más estabilizantes. Los conservadores que son adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, ácido edético y sus sales alcalinas tales como EDTA disódico (también referido como "edetato disódico" o "la sal disódica del ácido edético") y EDTA de calcio (también referido como "edetato de calcio"), alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol feniletílico, cloruro de benzalconio, timerosal, propílenglicol, ácido sórbico, y derivados del ácido benzoico. Los conservadores se usan a una concentración de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,5% (w / v) en la composición final. La combinación de cloruro de benzalconio, utilizado a una concentración de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5% o preferiblemente de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 0,1 % (w / v), y ácido edético (como sal disódica), usado a una concentración de aproximadamente 0,005% a alrededor de 0,1 % (w/v), son una combinación adecuada de conservador/estabilizante usada en las composiciones de la presente invención.

Ciertas composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes potenciadores de la solubilidad que se utilizan para mejorar la solubilidad de las composiciones farmacéuticas de la invención o de los ingredientes activos contenidos en la misma. Agentes potenciadores de la solubilidad que son adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona (preferentemente los grados 25, 30, 60, o 90), poloxámero, polisorbato 80, monooleato de sorbitán 80, y poli (etilen glicoles) (pesos moleculares de 200 a 600).

Ciertas composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes que se utilizan para hacer isotónica la composición, particularmente en aquellas composiciones en las que el agua se utiliza como disolvente. Tales agentes son particularmente útiles en composiciones formuladas para aplicación ocular o nasal, ya que ajustan la presión osmótica de las formulaciones a la misma presión osmótica que las secreciones nasales u oculares. Los agentes que son adecuados para tal uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, sorbitol, sacarosa, propilenglicol, dextrosa, y glicerina, y otros agentes de isotonicidad que son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo Reich et al., "Chapter 18: Tonicity, Osmoticity, Osmolality and Osmolarity," in: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA (2000)).

Con frecuencia es deseable que las composiciones de la presente invención que se van a administrar en forma líquida (incluidas las formulaciones aplicadas por vía oral) tengan un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4, y preferiblemente de aproximadamente 5,5 a 7. 1, por razones fisiológicas. En consecuencia, en modalidades adicionales, las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes tamponantes o combinaciones de los mismos, que se utilizan para ajustar y/o mantener las composiciones en el intervalo de pH deseado. Dichos o agentes tampón, que son adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, citrato de sodio, fosfato de sodio (dibásico, heptahidrato de forma), y ácido bórico o tampones convencionales equivalentes, o combinaciones de los mismos. Las cantidades apropiadas de tampones y agentes tampón, o combinaciones de los mismos, que se vayan a utilizar en las composiciones de la invención se determinan fácilmente por los expertos sin experimentación excesiva, especialmente en vista de las directrices contenidas en la presente memoria y en los formularios estándar, tales como la Farmacopea de Estados Unidos, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, y similares, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

En ciertas modalidades, las formulaciones líquidas de la invención, en particular aquellas que se van a administrar por vía oral comprenden, además, uno o más de agentes de enmascaramiento del sabor, uno o más agentes aromatizantes, y/o uno o más agentes edulcorantes, o una combinación de dichos agentes. Los ejemplos no limitantes de tales sustancias incluyen sucralosa (aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 %), sacarosa (aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10%), sacarina (incluyendo las formas de sal de: sodio, calcio, etc) (aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2%) , fructosa (aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10%), dextrosa (aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10%), jarabe de maíz (aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10%), aspartame (aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2%), acesulfame-K (alrededor de 0,01 a alrededor 2%), xilitol (aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%), sorbitol (aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%), eritritol (aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%), glicirricinato de amonio (alrededor de 0,01 a alrededor de 4%), taumatina (Talin™) (aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2%), el neotamo (aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2%) de manitol (aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5%), mentol (aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5%), aceite de eucalipto (aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5%), alcanfor (aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5%), sabores naturales y / o artificiales tales como aroma artificial de crema Custard # 36184 de International Flavors and Fragrances, Inc. (New York, NY) (alrededor de 0,01 a alrededor de 1 ,0%), y similares. La sucralosa, un edulcorante intenso comercializado para su uso en alimentos y bebidas como SPLENDA® por McNeil Nutritionals LLP (Fort Washington, PA), es especialmente eficaz como un edulcorante y agente enmascarante del sabor en las composiciones de la presente invención, particularmente cuando se usa a concentraciones de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 1 %, preferiblemente a concentraciones de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5%, y más preferiblemente a concentraciones de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 0,2%, y más preferiblemente de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,15% (por ejemplo, de aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,06%, de aproximadamente 0,07%, de aproximadamente 0,08%, de aproximadamente 0,09%, de aproximadamente 0,10%, de aproximadamente 0,11%, de aproximadamente 0,12%, de aproximadamente 0,13%, de aproximadamente 0,14%, o% aproximadamente 0,15), de la composición total. La sucralosa se ha demostrado que es útil como un agente modificador de sabor en la administración oral de ciertas composiciones farmacéuticas, por ejemplo en productos en forma de spray para el dolor de garganta (véase la patente de EE.UU. N 0 6.319.513), suspensiones orales (véase la patente de EE.UU. Nos. 5.658.919 y 5.621 .005), formas sólidas de dosificación (véase la patente de EE.UU. N 0 6.149.941), formas de dosificación de rápida fusión (véase la patente de EE.UU. N 0 6.165.512) y en formas de entrega a la mucosa (véase la patente de EE.UU. N 0 6.552.024). Tales composiciones de la invención pueden comprender uno o más agentes adicionales de enmascaramiento de sabor o aroma, por ejemplo mentol en una concentración de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 %, preferiblemente a una concentración de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,1%.

Métodos de uso En modalidades adicionales de la invención, la invención proporciona métodos de tratamiento de mamíferos que sufren de ciertas enfermedades, en particular la enfermedad cardiovascular y otros trastornos relacionados descritos aquí y que será familiar para el experto en la técnica, usando las composiciones de la presente invención. En modalidades relacionadas, la invención proporciona métodos de tratamiento o prevención mediante la administración a dicho mamífero de una cantidad adecuada de una composición que comprende ramipril, atorvastatina, un agente antiagregante plaquetario tal como ácido acetilsalicílico, y licopeno para prevenir o tratar la enfermedad cardiovascular.

En modalidades relacionadas, la invención proporciona métodos para reducir o prevenir la progresión de la enfermedad cardiovascular a una etapa más avanzada de la enfermedad, que comprende el administrar a un paciente que sufre de enfermedades cardiovasculares, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los las composiciones de la presente invención. Ciertos métodos de la invención comprenden administrar al paciente una o más composiciones de la invención que se describe en este documento, y uno o más agentes activos adicionales.

De acuerdo con ciertos métodos de la invención, una o más composiciones de la presente invención se administran a un paciente, tal como un paciente que sufre de o está predispuesto a la enfermedad cardiovascular, a través de cualquier modo adecuado de administración tal como se describe en este documento.

En particular, en dichos métodos, las composiciones se administran al mamífero por vía oral. La administración oral se puede lograr a través de forma líquida o sólida, y en particular en forma sólida tal como en forma de comprimido o cápsula, usando las opciones y los mecanismos descritos en otra parte en la presente memoria y otros que serán familiares para el experto en la materia.

Las dosis adecuadas (por ejemplo, cantidades, volúmenes, etc.) de las composiciones de la invención serán evidentes a partir de la presente descripción, incluyendo los ejemplos siguientes. Así, en una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo las causas subyacentes, pero no limitado a la hipercolesterolemía y la hipertensión, en un mamífero. Ejemplos de composiciones farmacéuticas para uso en los métodos de acuerdo con este aspecto de la invención comprenden uno o más agentes reductores del colesterol, uno o más inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, y uno o más agentes antiagregantes plaquetarios. En dichos métodos de la invención, la composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero comprende atorvastatina, ramipril, al menos un agente antiagregante plaquetario tal como ácido acetilsalicílico y el licopeno. Las cantidades adecuadas de cada ingrediente activo presente en las composiciones que se usan ventajosamente en este aspecto de la invención serán evidentes a partir de la presente descripción, y de los ejemplos en este documento.

En dichos métodos, las composiciones de la invención se administran al paciente en una dosis única que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de uno o más agentes reductores del colésterol, uno o más inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, y uno o más agentes antiagregante plaquetario, y opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales. Las composiciones adecuadas para su uso en tales métodos de la invención incluyen aquellas composiciones descritas en la presente memoria y que comprenden ramipril, atorvastatina, ácido acetilsalicílico, y licopeno en una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir, una cantidad adecuada para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares).

En dichos métodos, las composiciones de la invención se administran al paciente en una sola dosis diaria, una vez por día. En tales métodos alternativos, las composiciones se administran al paciente dos o más (es decir, dos, tres, cuatro o más) veces por día, o según sea necesario de acuerdo con el régimen de tratamiento particular, diseñado por el médico del paciente.

La cantidad de las composiciones de la invención administrados cada vez durante todo el periodo de tratamiento puede ser la misma o, alternativamente, la cantidad administrada cada momento durante el período de tratamiento puede variar (por ejemplo, la cantidad administrada en un momento dado puede ser más o menos de la cantidad administrada previamente). Por ejemplo, las dosis administradas durante la terapia de mantenimiento pueden ser inferiores a las administradas durante la fase aguda del tratamiento. Los programas apropiados de administración dependiendo de las circunstancias específicas serán evidentes para los expertos ordinarios en la técnica.

Será fácilmente evidente para un experto en las técnicas pertinentes que otras modificaciones y adaptaciones adecuadas a los métodos y aplicaciones descritas en la presente memoria son obvias y se pueden hacer sin apartarse del alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Habiendo descrito la presente invención con detalle, la misma se entenderá más claramente por referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen adjunto con propósitos de ilustración solamente y no se pretende que sean limitativos de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Análisis y Estrategia para el desarrollo de una formulación que comprende atorvastatina, Ramipril, ácido acetilsalicílico y licopeno.

Como una estrategia para reducir la enfermedad cardiovascular, se determinó el efecto de la combinación de fármacos y sus dosis, para su uso en una sola pildora diaria para lograr un gran efecto en la prevención de la enfermedad cardiovascular con efectos adversos mínimos. La estrategia se dirigió al desarrollo de una formulación para reducir cuatro factores de riesgo cardiovasculares (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), la oxidación del LDL-C, la presión sanguínea y la función plaquetaria).

Se cuantificó la eficacia de la formulación propuesta por revisión de los meta-análisis de ensayos aleatorios relacionados con el efecto de diferentes fármacos.

La composición de la polipíldora que cumple el objetivo de la presente invención comprende 20 mg de atorvastatina, 5 mg de ramipril, 81 mg de ácido acetilsalicílico y 30 mg de licopeno.

La Tabla 1 muestra la proporción esperada de las personas que evitarían una enfermedad cardíaca isquémica tomando una cápsula que comprende la formulación de la polipíldora.

Tabla 1. El valor esperado del efecto de la polipíldora en el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica Los ensayos clínicos han demostrado que una reducción en el colesterol LDL de aproximadamente 70 mg / dL produce una reducción en el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica de aproximadamente 61 %. Basado en la formulación de acuerdo con la presente invención, el uso de atorvastatina (20 mg) puede reducir el colesterol LDL en un promedio de 70 mg / di, lo que reduce la incidencia de ataque cardiaco isquémico en un estimado de 61%. Una mayor reducción de LDL-colesterol se puede obtener a partir de la adición de licopeno que puede reducir el colesterol LDL en aproximadamente 14 a 20 mg /di, por lo tanto, reduce el riesgo de ataque cardíaco isquémico en un estimado de 20% adicional.

La reducción de 1 1 mm Hg en la presión arterial diastólica, disminuye la incidencia de la enfermedad cardiaca isquémica en aproximadamente un 46%. El ramipril incluido en la formulación de la presente invención puede reducir la presión arterial diastólica en aproximadamente 6 mmHg, lo que puede reflejarse como una reducción estimada de 25% en la enfermedad isquémica del corazón.

Al igual que las estatinas, el ácido acetilsalicílico puede tener un mayor efecto preventivo en personas con enfermedad vascular oclusiva. Se ha demostrado que las dosis bajas de ácido acetilsalicílico (75-125 mg/d) pueden reducir la enfermedad isquémica del corazón en aproximadamente 32%. Por lo tanto, la formulación de la presente invención contiene la dosis mínima eficaz de ácido acetilsalicílico para producir este efecto protector del corazón.

La fusión de estos cuatro factores podría reducir el riesgo de cardiopatía isquémica en aproximadamente 84%. Esta reducción se obtiene a partir del producto del riesgo relativo calculado en relación a la intervención para cada factor de riesgo, que es el complemento de la proporción de eventos prevenidos, por lo que una prevención de 61 % es equivalente a un riesgo relativo de 0,39.

Por lo tanto, el riesgo relativo de una enfermedad cardíaca isquémica con la intervención de la formulación de la presente invención serán 0,39, 0,80, 0,68 y 0,75, el producto de que se obtiene un riesgo relativo combinado de 0,16 o 84% un efecto preventivo. El uso de una composición de acuerdo con la presente invención constituye un tratamiento que es más eficaz, tiene menos síntomas adversos y tiene un mayor cumplimiento.

Ejemplo 2: Estabilidad y pruebas de compatibilidad de microtabletas

[0128] Se evaluó la compatibilidad entre cada ingrediente activo (atorvastatina, ramipril, ácido acetilsalicílico y lícopeno) y los diferentes excipientes. Cada ingrediente activo y excipiente (s) se mezclaron juntos. Se evaluaron las propiedades de distribución de tamaño de partícula y el flujo del ingrediente activo y el excipiente mezclado. Después de la mezcla, el polvo resultante se utilizó para la preparación de una microtableta. Las microtabletas se formaron mediante compresión directa, granulación seca, granulación en húmedo y/o combinaciones o modificaciones de los mismos. Las microtabletas de cada ingrediente activo tuvieron un diámetro de aproximadamente 3 mm o menos. Se prepararon microtabletas adicionales que tuvieron un diámetro de menos de 2,5 mm. Se evaluaron las características de estabilidad y liberación de cada microtableta de ingrediente activo. Cada microtableta de ingrediente activo tiene propiedades diferentes a las microtabletas otro ingrediente activo. Los excipientes que fueron compatibles con cada ingrediente activo se utilizaron en la preparación microtableta descrito en el Ejemplo 3.

Ejemplo 3: Formulación de una polipildora encapsulada que comprende Atorvastatina rami ril, Ácido acetilsalicílico y licopeno Un polipildora encapsulada que contiene 20 mg de atorvastatina, 5 mg de ramipril, 81 mg de ácido acetilsalicílico y 30 mg de licopeno, se preparó como sigue (Tabla 2).

Tabla 2. Formulación de una cápsula que comprende atorvastatina, ramipril, ácido acetilsalicílico y licopeno.

Métodos Proceso de mezclado La atorvastatina se pasó por un tamiz y se recogió en un contenedor limpio de polietileno. La atorvastatina fue entonces mezclada con el excipiente (s) que resultó en la máxima estabilidad y las características deseadas de liberación de la microtableta de atorvastatina, como se identifica en el Ejemplo 2.

El ramipril se pasó por un tamiz y se recogió en un contenedor limpio de polietileno. El remipril fue entonces mezclado con el excipiente (s) que resultó en la máxima estabilidad y las características deseadas de liberación de la microtableta de ramipril, como se identifica en el Ejemplo 2.

EL ácido acetilsalicílico se pasó por un tamiz y se recogió en un contenedor limpio de polietileno. El ácido acetilsalicílico fue entonces mezclado con el excipiente (s) que resultó en la máxima estabilidad y las características deseadas de liberación de la microtableta de ácido acetilsalicílico, como se identifica en el Ejemplo 2.

El licopeno se pasó por un tamiz y se recogió en un contenedor limpio de polietileno. El licopeno fue entonces mezclado con el excipiente (s) que resultó en la máxima estabilidad y las características deseadas de liberación de la microtableta de licopeno, como se identifica en el Ejemplo 2.

Formación de comprimidos Después de la mezcla, el polvo resultante de cada mezcla de ingrediente activo/excipiente se comprimió de forma individual en una máquina de prensa de tabletas para formar una microtableta del ingrediente activo con un diámetro de menos de 2,5 mm.

Formación de la polipíldora encapsulada Cantidades equivalentes de microtabletas de atorvastatina, ácido ramipril, acetilsalicílico y licopeno se mezclaron juntos y se encapsularon en cápsulas de gelatina dura para obtener el producto final.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son indicativas del nivel de experiencia de los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención, y se incorporan aquí por referencia en la misma medida como si cada publicación individual, patente o la solicitud de patente fuera específica e individualmente indicada para ser incorporada por referencia.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1 . Una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de al menos un agente reductor del colesterol, por lo menos un inhibidor de la enzima convertidora de la angíotensina, al menos un agente antioxidante y al menos un agente antiagregante plaquetario.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , donde dicho agente reductor del colesterol es la atorvastatina.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que dicha composición comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 140 mg de atorvastatina, preferentemente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg de atorvastatina.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en el que dicha composición comprende aproximadamente 20 mg de atorvastatina.

5. La composición farmacéutica según cualquiera de de las reivindicaciones 1 -4, en el que dicho inhibidor de la enzima convertidora de la angíotensina es ramipril.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que dicha composición comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg de ramipril, preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg de ramipril.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que dicha composición comprende aproximadamente 5 mg de ramipril.

8. La composición farmacéutica según cualquiera de de las reivindicaciones 1 -7, en la que dicho agente antiagregante plaquetario es el ácido acetilsalicílico.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicha composición comprende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg de ácido acetilsalicílico, preferiblemente de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 350 mg de ácido acetilsalicílico, más preferiblemente de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 100 mg de ácido acetilsalicílico.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicha composición comprende aproximadamente 81 mg de ácido acetilsalicílico.

11. La composición farmacéutica según cualquiera de de las reivindicaciones 1 -10, en la que dicho agente antioxidante es el licopeno.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 , en donde dicha composición comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de licopeno, preferiblemente de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg de licopeno.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 , en la que dicha composición comprende aproximadamente 30 mg de licopeno.

14. La composición farmacéutica según cualquiera de de las reivindicaciones 1 -13, en la que dicha composición comprende atorvastatina, ramipril, licopeno y un agente antiagregante plaquetario.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en el que dicha composición se administra en una sola dosis, una vez al día.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en el que dicha composición es administrada como un comprimido, cápsula, jarabe o solución.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que la atorvastatina, el ramipril, el licopeno y agente antiagregante plaquetario están cada uno en la forma de un microtableta.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en el que dicho microtabletas de atorvastatina, ramipril, licopeno y el agente antiagregante plaquetario se entremezclan y encapsulan dentro de un cápsula de gelatina dura

19. El uso de una composición de una de cualquiera de las reivindicaciones 1 -18 para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular

20. Un kit para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad cardiovascular, que comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 -18 y una etiqueta que contiene instrucciones para administrar la composición farmacéutica una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces al día a un paciente en necesidad del mismo.

21. Un método para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica según cualquiera de de las reivindicaciones 1 -18.