CN109069438A - 包含β阻滞剂、转化酶抑制剂和抗高血压药或NSAID的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和第三种治疗药物的固定的药物组合物，所述组合物在治疗和预防心血管疾病中的用途，尤其是动脉高血压和/或稳定性冠状动脉疾病。本发明还公开药物。

Description

包含β阻滞剂、转化酶抑制剂和抗高血压药或NSAID的药物组 合物

技术领域

本发明涉及固定的药物组合物，其包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和第三种治疗药物，本发明还涉及所述组合物在治疗和预防心血管疾病中的用途，尤其是动脉高血压和/或稳定性冠状动脉疾病。

更具体地讲，本发明涉及包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和第三种治疗药物的固定的药物组合物，其中：

-β阻滞剂为比索洛尔或其与药学上可接受的酸的加成盐、其水合物和结晶形式，

-转化酶抑制剂是培哚普利或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐、它们的水合物和结晶形式，和

-第三种治疗药物选自另一种抗高血压药或非甾体类抗炎药。

背景技术

心血管疾病在发达国家和发展中国家中是主要死亡原因，它们占死亡人数的三分之一。与心血管疾病相关的死亡人数预计将在2030年增加至2330万。

在欧洲，心血管疾病是男性和女性过早死亡和失能余生(disability-adjustedlife years)的主要原因，每年导致近410万人死亡，即所有死亡人数的46％。这些死亡人数中约有180万人(占所有死亡人数的20％)是由冠心病(CHD)引起的。欧洲六分之一的男性和七分之一的女性将死于心肌梗塞(MI)。

高血压和冠状动脉疾病是心血管疾病连续体的主要步骤，最终导致晚期心脏病的发展。高血压是世界上死亡的主要原因，导致大约750万人死亡(约占死亡人数的13％)。冠状动脉疾病是高血压最常见的后果，在欧洲是死亡的主要原因。心力衰竭是最终的病理学，是许多心脏疾病的结果。目前死亡率仍然很高，5年存活率为50％。

因此，有必要优化患者的护理和治疗策略。

心血管疾病等慢性疾病通常需要长期的多种治疗，这会增加不遵守治疗的风险增加以及相关的安全问题。如果治疗覆盖的天数比例小于0.80，则患者被归类为不依从。

固定的联合疗法可以通过减少每日片剂数量来简化治疗，因此它们有可能提高患者对治疗的依从性。

对九项研究进行了荟萃分析(meta-analysis)，对固定组合和单一成分的给药进行了对比研究。调查了与单一成分给药的治疗相比遵循联合治疗的有效性。该荟萃分析评估了固定的联合疗法在不同临床环境中的应用，包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、高胆固醇血症、糖尿病、肺结核和人类免疫缺陷病毒感染。与单一成分的给药相比，该荟萃分析的结果显示遵循固定组合具有更好的依从性。接受固定组合的患者的依从率提高了26％。

使用复方制剂治疗继发性心血管疾病已经得到越来越多的关注，并得到世界卫生组织(WHO)和世界心脏病联合会(WHF)的支持。

欧洲心脏病学会(ESC)在其指南中，特别是2012年和2013年的指南，特别建议将β阻滞剂和CEI的联合疗法用于治疗和/或预防梗塞后心衰患者或房颤患者的动脉高血压。更为普遍的是，β阻滞剂和CEI也可以单独使用或者作为动脉高血压的初始治疗或维持治疗联合使用。

已有两个目标用于治疗稳定性冠状动脉疾病，即：

a)改善症状和控制心律：β阻滞剂被认为是一线治疗(直接作用于心脏，改善缺血区的灌注)，以及

b)预防心血管事件的发生，特别是在有并发病症如高血压、心力衰竭或糖尿病的情况下。

比索洛尔和培哚普利都是用于药物的经批准的活性成分，其已在世界范围内上市销售数年。因此它们的功效和耐受性已经获得很好的确定。包含这两种活性成分的药物广泛用于医疗实践中，并且通常是共同处方的。事实上，所讨论的药物具有共同的适应症，即高血压和冠状动脉疾病。

此外，它们的作用机制是互补的，它们对心血管疾病中的致死率的有益作用已经在大规模临床试验中得到证实(比索洛尔的CIBIS研究和培哚普利的EUROPA研究)。

与培哚普利共同处方的β阻滞剂包括醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔和奈比洛尔。比索洛尔是与培哚普利最常共同处方的β阻滞剂，其次是阿替洛尔。

在两种相关目标适应症(即高血压和稳定性冠状动脉疾病)中共同处方的培哚普利和比索洛尔的剂量如下表所示：

表1：培哚普利和比索洛尔的共同处方的数目–IMS Health 2011－2013；5个国家*

*IMS–2011年12月-2013年12月：5个国家，法国，匈牙利，比利时，意大利，罗马尼亚

Diag:I10,I 11,I20.9,I25&I50

培普普利的剂量以精氨酸盐(2.5mg、5mg或10mg)或叔丁胺盐(2mg、4mg或8mg)的形式表示，比索洛尔的剂量以碱的形式表示。

5mg剂量的精氨酸培哚普利、随后10mg是最常与比索洛尔2.5mg、5mg和10mg共同处方的剂量。

因此，确实需要包含β阻滞剂和CEI的固定药物组合物，用于治疗和预防心血管疾病，更特别是用于治疗动脉高血压和稳定性冠状动脉疾病。

正是在这种背景下，本发明建议开发一种新的固定组合，其包含β阻滞剂(例如比索洛尔)、选自CEI的抗高血压药(例如培哚普利)和至少一种第三种治疗药物，其选自另一种抗高血压药或非甾体类抗炎药(NSAID)。

发明内容

发明概述

本发明涉及固定的药物组合物，其包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和至少一种第三种治疗药物，本发明还涉及所述组合物在治疗和预防心血管疾病中的用途，尤其是动脉高血压和/或稳定性冠状动脉疾病。

更具体地讲，本发明涉及包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和至少一种第三种治疗药物的固定的药物组合物，其中：

-β阻滞剂为比索洛尔或其与药学上可接受的酸的加成盐(尤其是其富马酸盐)、其水合物和结晶形式，

-转化酶抑制剂为培哚普利或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐(尤其是其叔丁胺盐、甲苯磺酸盐或精氨酸盐)、它们的水合物和结晶形式，和

-选择下列的第三种治疗药物

o另一种抗高血压药，即钙通道抑制剂或利尿剂，或

o非甾体类抗炎药(NSAID)。

优选使用的钙通道抑制剂属于二氢吡啶类，为氨氯地平或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐(更特别是其苯磺酸盐或马来酸盐)、其水合物和结晶形式。

优选使用的利尿剂为吲达帕胺或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐、其水合物和结晶形式。

优选使用的NSAID为乙酰水杨酸或阿司匹林或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐、其水合物和结晶形式。

发明详述

本发明涉及固定的药物组合物，其包含比索洛尔或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式，培哚普利或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式以及第三种治疗药物，还涉及所述组合物在治疗或预防心血管疾病中的用途。

本发明还涉及固定的药物组合物，其包含比索洛尔、培普普利和作为第三种治疗药物的钙通道抑制剂，其为氨氯地平或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式，还涉及所述组合物在治疗或预防心血管疾病中的用途。

本发明还涉及固定的药物组合物，其包含比索洛尔、培普普利和作为第三种治疗药物的利尿剂，其为吲达帕胺或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式，还涉及所述组合物在治疗或预防心血管疾病中的用途。

本发明还涉及固定的药物组合物，其包含比索洛尔、培普普利和作为第三种治疗药物的非甾体类抗炎药(NSAID)，其为乙酰水杨酸(也称为阿司匹林)或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式，还涉及所述组合物在治疗或预防疾病中的用途。

心血管疾病应当更准确地理解为动脉高血压或稳定性冠状动脉疾病的治疗或预防。

比索洛尔，或式(I)的(R,S)1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇：

为β阻滞剂。比索洛尔先前在法国专利FR 2 367 053或US 4 258 062中已有描述。比索洛尔富马酸盐是式(Ia)的白色粉末：

比索洛尔富马酸盐(以名称销售)用于治疗伴有左心室收缩功能降低的慢性心力衰竭，作为转换酶抑制剂(CEIs)和利尿剂以及任选强心苷的补充剂。是一种可分割或不可分割的薄膜包衣片，通过传统的直接压片获得。的各种剂量为1.25mg、2.5mg、3.75mg、5mg、7.5mg和10mg，以比索洛尔富马酸盐表示，初始剂量为每天一次1.25mg，然后逐渐增加至10mg，这是维持剂量。无论是何种剂量，剂量总是每天一次给药。

目前有两种包含比索洛尔的固定组合上市销售：和

(a)以名称销售的比索洛尔富马酸盐和氢氯噻嗪的组合用于轻度至中度动脉高血压。是通过常规直接压片工艺获得的单层薄膜包衣片剂。可以获得的的各种剂量为：

(b)以名称销售的比索洛尔富马酸和乙酰水杨酸的组合用于治疗先前已经用单一成分稳定的高血压患者，用于治疗先前已经用单一成分稳定的心绞痛患者。是一种含有比索洛尔富马酸盐的胶囊，它是比索洛尔/赋形剂的简单混合物形式或者颗粒形式，乙酰水杨酸为薄膜包衣片剂形式。可以获得的的各种剂量为：

专利申请EP 2 359 815描述了比索洛尔富马酸盐和苯磺酸氨氯地平的组合及其在治疗高血压和心绞痛中的用途。包含比索洛尔和氨氯地平的药物组合物是通过常规直接压片工艺获得的单层片剂，或者为其中比索洛尔和氨氯地平为粉末形式的胶囊。

培哚普利或式(I)的(2S)-2-[(1S)-乙酯基(carbethoxy)丁基氨基]-1-氧代丙基-(2S,3aS,7aS)全氢吲哚-甲酸：

为血管紧张素I转换酶抑制剂(CEI)。培哚普利先前在专利EP 0 049 658中已有描述。在该欧洲专利中，以常规方式提及本发明化合物可以是与药学上可接受的碱或无机或有机酸的加成盐。专利EP 0 308 341、EP 1 256 590、EP 1 268 424、EP 1 279 665、EP 1321 471、EP 1 333 026、EP 1 362 864、EP 1 367 061、EP 1 367 062、EP 1 367 063、EP 1371 659、EP 1 380 590、EP 1 380 591、EP 1 403 275、EP 1 420 028、EP 1 420 029、EP 1422 236、EP 1 603 558和EP 1 7533 720描述了获得培哚普利盐的方法，更特别是叔丁胺盐。式(IIa)的培哚普利的L-精氨酸盐第一次描述于欧洲专利EP 1 354 873：

培哚普利的L-精氨酸盐的α和β晶形分别描述于欧洲专利EP 1 989 182和EP 2016 051中，δ晶形在欧洲专利EP 2 612 850中已有描述，在国际申请WO 2009/157018中描述了γ晶形。

培哚普利，以名称销售，用于治疗动脉高血压、稳定性冠状动脉疾病，特别是用于有心肌梗塞和/或血运重建和心力衰竭既往病史的患者发生心脏事件的风险，尤其用于治疗症状性心力衰竭。是一种可分割或不可分割的单层薄膜包衣片。可以获得的的各种剂量为：2.5mg、5mg和10mg，以精氨酸培哚普利表示，或者1.6975mg/2.5mg tab.、3.395mg/5mg tab.、6.790mg/10mg tab.，以培哚普利表示。该剂量必须适应于患者。但是，推荐的初始剂量为每天5毫克，早上给予。

包括培哚普利在内的两种固定组合目前已上市销售：和

(a)名称为的精氨酸培哚普利和苯磺酸氨氯地平的组合，作为替代在患者中用于治疗原发性动脉高血压和/或稳定性冠状动脉疾病，所述患者已经同时通过服用相同剂量的培哚普利和氨氯地平进行控制。是一种单层片剂。可以获得的的各种剂量为：

(b)以名称销售的精氨酸培哚普利和吲达帕胺用于治疗原发性动脉高血压，也适用于培哚普利单独使用不足以控制动脉压的患者。是一种单层薄膜包衣片。可以获得的的各种剂量为：

专利EP 1 800 678描述了伊伐布雷定和培哚普利及其在动脉高血压治疗中的用途。专利申请EP 2 404 600描述了该相同组合在治疗心力衰竭中的用途。

已经在欧洲获得上市许可(MA)的与培哚普利有关的另外两个固定组合是和

以名称销售的精氨酸培哚普利、吲达帕胺和苯磺酸氨氯地平的组合作为替代用于治疗原发性动脉高血压患者，其已经采用以相同剂量同时服用的培普普利/吲达帕胺和氨氯地平的固定剂量组合进行了控制。为单层片剂。可以获得的各种剂量的为：

已经以名称获得MA的精氨酸培哚普利和比索洛尔富马酸盐的组合作为替代用于治疗高血压、稳定性冠状动脉疾病或慢性心力衰竭患者，其已经采用以相同剂量同时服用的培哚普利和比索洛尔进行了控制。为双层片。可以获得的各种剂量的为：

迄今为止，据我们所知，没有固定的药物组合物，其结合了β阻滞剂、CEI和：

-钙通道抑制剂，或

-利尿剂，或

-NSAID。

因此，患有心血管疾病的患者(例如动脉高血压或稳定性冠状动脉疾病)的确需要获得此类固定药物组合物的益处。

固定的药物组合物具有的优点是它可以降低制造成本，但最重要的是，它使得患者能够更好地遵从治疗，因此可以更好地控制其病理。

在本发明中，具有互补作用的属于不同治疗类别的至少三种活性成分的固定治疗组合包括1)比索洛尔，2)培普普利，以及：

a)氨氯地平，或

b)吲达帕胺，或

c)乙酰水杨酸，

因此，其具有同时针对导致心血管疾病的多个风险因素的优点。

这些固定的治疗组合：

-比索洛尔+培哚普利+氨氯地平，

-比索洛尔+培哚普利+吲达帕胺，和

-比索洛尔+培哚普利+乙酰水杨酸

作为替代疗法用于治疗或预防成人患者动脉高血压或稳定性冠状动脉疾病，所述患者采用与所述固定药物组合物中存在的相同剂量的比索洛尔、培哚普利和/或活性成分a)至c)以单一疗法共同控制。

本发明的固定的药物组合物每天早上服用一次。

因此，可以简化在分别接受药物的患者中进行治疗，从而通过限制片剂的数量来改善依从性。

上文提到的所有活性成分都是已经获得上市许可并且已经在世界范围内销售多年的药物。所有这些组分都是众所周知的活性物质，具有充分确定的功效和耐受性。

比索洛尔为β受体阻滞剂，对β-1受体具有高亲和力，没有内在的拟交感神经活性或膜稳定作用。富马酸盐形式的比索洛尔以的名称销售，用于治疗伴有左心室收缩功能降低的稳定性慢性心力衰竭，除此之外还有转换酶抑制剂和利尿剂以及任选的强心甙。

培哚普利为能够将血管紧张素I转化为血管紧张素II的酶抑制剂(血管紧张素转换酶ACE)。该转化酶或激酶为外肽酶，其能够使得血管紧张素I转化为血管收缩性血管紧张素II，导致血管舒张性缓激肽降解为无活性的七肽。精氨酸盐形式的培哚普利以的名称销售，适用于：

-治疗动脉高血压，

-降低有心肌梗塞和/或血运重建既往病史的患者发生心脏事件的风险，以及

-治疗症状性心力衰竭。

氨氯地平为钙离子通量抑制剂，属于二氢吡啶类(慢钙通道阻滞剂或钙通道抑制剂)，可以抑制钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌。苯磺酸盐形式的氨氯地平以的名称销售，适用于：

-高血压，

-慢性稳定性心绞痛，和

-血管痉挛性心绞痛。

吲达帕胺为磺胺类利尿剂，与噻嗪类利尿剂有药理学相关性。吲达帕胺半水合物以的名称销售，适用于治疗动脉高血压。

乙酰水杨酸为血小板活化抑制剂：通过乙酰化阻断血小板环氧化酶，它抑制血栓素A2的合成，血栓素A2是血小板释放的生理活化物质，其在动脉粥样硬化病变的并发症中发挥作用。乙酰水杨酸100mg以例如商品名阿司匹林上市销售，适用于：

-预防缺血性动脉粥样硬化疾病患者的继发性心脑血管和脑血管并发症(例如：心肌梗塞、稳定性和非稳定性心绞痛、缺血性起因的完全或短暂脑血管意外)，

-预防手术或血管介入后的血栓栓塞事件，和

-减少冠状动脉搭桥术后移植物的闭塞。

固定的药物组合的主要风险之一是组合中存在的不同活性成分之间可能的相互作用。此外，活性成分可能与某些赋形剂不相容，然而赋形剂对于一种或另一种活性成分的配制是必需的。

然而，固定的药物组合的主要风险之一是组合中存在的不同活性成分之间可能的相互作用。

除赋形剂外，当单独配制活性成分时，比索洛尔单独，培哚普利单独，或第三种治疗药物单独，它们可能在原料中含有杂质和/或降解产物，但也可能在最终产品中含有杂质。例如，由比索洛尔的合成路线产生的有机杂质之一为式(Ib)的epoxibiso或1-[4-[(2-异丙氧基乙氧基)甲基]苯氧基]-2,3-环氧丙烷：

该杂质总是存在于原料中。

当三种活性成分存在于固定的药物组合物中时，除了与单独的活性成分相关的限制之外，在最终组合物中可能存在剂量不足的问题，还可能存在活性成分的稳定性的问题以及除了分离的已知的活性成分中含有的杂质外可能有新的杂质出现。

目前市场上培哚普利的所有固定组合和刚刚获得其MA的均为单层片剂。已经报道了固定的药物组合物没有活性成分用量不足或稳定性或新杂质形成的问题。

刚刚获得其MA的包含培哚普利和比索洛尔的固定组合是培哚普利的唯一固定组合，为双层片剂的形式。事实上，无论是通过直接压制获得的单层片剂还是通过湿法制粒获得的单层片剂，从剂量和/或稳定性的方面来看，该制剂都没有给出令人满意的结果。双层形式的片剂使得有可能提供解决上述缺点的方案。

申请人对本发明的不同活性成分进行的相容性分析表明，当均为粉末形式的3种活性成分混合时存在不相容性。下面的表A显示了在比索洛尔、培哚普利和氨氯地平结合的情况下活性成分的降解。

根据表A的结果，在包含比索洛尔、培普普利和氨氯地平的本发明的固定药物组合物中，一方面必须将比索洛尔与培普普利分开，另一方面将比索洛尔与氨氯地平分开，将培普普利与氨氯地平分开。

表A：活性成分的相容性研究

因此，为了获得包含至少三种活性成分的稳定的固定药物组合物，发现必须物理分离活性成分。

本发明解决了这个问题，因为申请人开发了胶囊形式的固定药物组合物，其包含不同活性成分的微粒或者不同活性成分的微粒和肠溶阿司匹林片。当三种活性成分均为颗粒形式时，三种活性成分之间不能同时存在任何相互作用，因为它们不能同时接触。在本发明的情况下，活性成分之间的接触仅可以是2对2(2 by 2)，因此避免了胶囊中存在的所有活性成分之间的同时接触。

本发明通过开发包含比索洛尔、培哚普利和氨氯地平的固定药物组合物解决了该问题，在该组合物中不存在不同活性成分之间的相互作用和与赋形剂的相互作用。此外，在该组合物中，活性成分与作为市售单一片剂的各个化合物之间是生物等效的。

更具体地讲，本发明提供了包含比索洛尔、培哚普利和氨氯地平的胶囊形式的固定药物组合物，其中：

-比索洛尔为微粒形式，

-培哚普利为微粒形式，且

-氨氯地平为微粒形式。

同样，出于与上文所述相同的原因，本发明还包括固定的药物组合物，其包含：

A)比索洛尔微粒、培哚普利微粒和氨氯地平微粒，

B)比索洛尔微粒、培哚普利微粒和肠溶阿司匹林片。

在包含比索洛尔、培哚普利和阿司匹林的固定药物组合物中，阿司匹林为肠溶片剂的形式，相对于单独的阿司匹林的肠溶片剂，其可以获得治疗等效性。

本发明的所有固定的药物组合物包含药学上可接受的盐以及与之组合的一或多种药学上可接受的赋形剂、它们的水合物和它们的结晶形式。

本发明还涉及固定药物组合物，其包含比索洛尔及其药学上可接受的盐、培哚普利及其药学上可接受的盐和氨氯地平及其药学上可接受的盐或吲达帕胺及其药学上可接受的盐或阿司匹林及其药学上可接受的盐，以及与之组合的一或多种药学上可接受的赋形剂、它们的水合物及其结晶形式，其中：

-比索洛尔的剂量范围为2.10－8.50mg，以比索洛尔碱表示，或者为2.5mg－10mg，以比索洛尔富马酸盐表示，

-培普普利的剂量范围为1.65mg－9.512mg，以培普普利碱表示，或者为2.5mg－14mg，以精氨酸培哚普利表示，

-氨氯地平的剂量范围为2.5－10mg，以氨氯地平碱表示，或者为3.47mg－13.89mg，以氨氯地平苯磺酸盐表示，

-吲达帕胺的剂量范围为0.625mg－2.5mg，以吲达帕胺碱表示，

-阿司匹林的剂量范围为75mg－150mg，以阿司匹林碱表示。

优选在本发明的固定药物组合物中，剂量：

-比索洛尔富马酸盐为2.5mg、5mg和10mg，

-精氨酸培哚普利为2.5mg、3.5mg、5mg、7mg、10mg和14mg，

-氨氯地平苯磺酸盐为2.5mg、5mg和10mg，

-吲达帕胺为0.625mg、1.25mg、1.5mg和2.5mg，和

-阿司匹林为75mg、100mg和150mg。

最特别优选的本发明的固定药物组合物是包含以下物质的药物组合物：

a)5mg比索洛尔富马酸盐和5mg或10mg精氨酸培哚普利，

b)10mg比索洛尔富马酸盐和5mg或10mg精氨酸培哚普利，

并且各自还另外包括

i)5mg或10mg氨氯地平苯磺酸盐

ii)或1.25mg或2.5mg吲达帕胺，

iii)或100mg阿司匹林。

还更优选的本发明的固定药物组合物为包含下列物质的药物组合物：

i)5mg比索洛尔富马酸盐、5mg精氨酸培哚普利和

a.5mg氨氯地平苯磺酸盐，

b.或1.25mg吲达帕胺，

c.或100mg阿司匹林

ii)5mg比索洛尔富马酸盐、10mg精氨酸培哚普利和

a.5mg氨氯地平苯磺酸盐，

b.或2.5mg吲达帕胺，

c.或100mg阿司匹林

iii)5mg比索洛尔富马酸盐、10mg精氨酸培哚普利和10mg氨氯地平苯磺酸盐

iv)10mg比索洛尔富马酸盐、10mg精氨酸培哚普利和

a.10mg氨氯地平苯磺酸盐，

b.或2.5mg吲达帕胺，

c.或100mg阿司匹林

v)10mg比索洛尔富马酸盐，5mg精氨酸培哚普利和

a.1.25mg吲达帕胺，

b.或100mg阿司匹林。

本发明的上述固定的药物组合物均包含一或多种药学上可接受的赋形剂、它们的水合物和它们的结晶形式。

除比索洛尔、培哚普利、氨氯地平、吲达帕胺和阿司匹林外，所述药物组合物含有一或多种赋形剂或载体，选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、肠溶包衣剂、吸收剂、色素、甜味剂等。

可以通过非限制性示例的方式提及：

◆稀释剂：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘油，

◆润滑剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁和钙盐、聚乙二醇，

◆粘合剂：硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄芪胶、纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，

◆崩解剂：琼脂、淀粉、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、羧甲基纤维素盐、羧甲基淀粉盐、聚乙烯吡咯烷酮衍生物。

使用的剂量取决于患者的年龄、疾病的性质以及任何相关的病理和治疗。它总是1片/天，可以根据患者的状况进行调整，以便将心血管参数稳定在正确的值。

下面的实施例说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例

在下面的实施例中，本发明的微粒的制备根据本领域技术人员已知的技术进行。

实施例1：比索洛尔微粒的制备

将比索洛尔富马酸盐和羟丙甲纤维素在纯化水中混合。然后将先前获得的悬浮液喷雾到微晶纤维素上以形成比索洛尔微粒。

表1–5和10mg速释比索洛尔微粒

实施例2：培哚普利微粒的制备

将精氨酸培哚普利和羟丙基纤维素在纯化水中混合。然后将先前获得的悬浮液喷雾到糖球上以形成培哚普利微粒.

表2–5和10mg速释培哚普利微粒

实施例3：氨氯地平微粒的制备

将氨氯地平苯磺酸盐和羟丙甲纤维素在纯化水中混合。然后将先前获得的悬浮液喷雾到微晶纤维素上以形成氨氯地平微粒。

表3–5和10mg速释氨氯地平微粒

实施例4：吲达帕胺微粒的制备

将吲达帕胺和羟丙甲纤维素在纯化水中混合。然后将先前获得的悬浮液喷雾到微晶纤维素上以形成吲达帕胺微粒。

表4–1.25和2.5mg速释吲达帕胺微粒

实施例5：肠溶阿司匹林片剂的制备

用乙酰水杨酸、微晶纤维素和玉米淀粉形成第一混合物，然后将该混合物第一次过筛，然后再次混合。在第二阶段，将微晶纤维素与无水胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠混合，随后将混合物过筛。然后加入第一种混合物，将其整体混合，然后通过本领域技术人员已知的常规技术制备片剂。

通过将滑石粉、Ariavit Ponceau、柠檬酸三乙酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)和纯净水混合获得包衣悬浮液。然后通过本领域技术人员已知的技术用包衣悬浮液将片剂包衣。

表5–100mg肠溶乙酰水杨酸片剂

成分	量(mg)
		片剂
乙酰水杨酸	100
		微晶纤维素	14.1
玉米淀粉	12
		硬脂富马酸钠	2.6
无水硅胶	1.3
		包衣剂
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)	11.767
		柠檬酸三乙酯	1.76
滑石粉	1.47
		Ariavit Ponceau 36002Edicol Ponceau 4R	0.003
总重量	145

下面的胶囊根据本发明制备。

实施例6：包含比索洛尔、培哚普利和氨氯地平的胶囊

将实施例1获得的比索洛尔微粒、实施例2获得的速释培哚普利微粒和实施例3获得的速释氨氯地平微粒各自通过本领域技术人员已知的技术润滑。然后通过本领域技术人员已知的技术用润滑的微粒填充胶囊。

表6–包含比索洛尔、培哚普利和氨氯地平的胶囊的组合物

实施例7：包含比索洛尔、培哚普利和吲达帕胺的胶囊

根据与实施例6相同的方法，采用实施例1获得的速释比索洛尔微粒、实施例2获得的培哚普利微粒、实施例4获得的速释吲达帕胺微粒填充胶囊。

表7–包含比索洛尔、培哚普利和吲达帕胺的胶囊的组合物

实施例8：包含比索洛尔、培哚普利和阿司匹林的胶囊

根据与实施例6相同的方法，采用实施例1获得的速释比索洛尔微粒、实施例2获得的吲达帕胺微粒、实施例5获得的肠溶阿司匹林片。

表8–包含比索洛尔、培哚普利和阿司匹林的胶囊的组合物

Claims (11)

1.固定的药物组合物，其包含比索洛尔及其药学上可接受的盐、培普普利及其药学上可接受的盐和：

-氨氯地平及其药学上可接受的盐，或

-吲达帕胺及其药学上可接受的盐，或

-乙酰水杨酸及其药学上可接受的盐，

还包含一或多种药学上可接受的赋形剂、它们的水合物和它们的结晶形式组合。

2.权利要求1的固定的药物组合物，其中所述药物组合物为胶囊。

3.权利要求1或权利要求2的固定的药物组合物，其中：

-比索洛尔及其药学上可接受的盐或

-培哚普利及其药学上可接受的盐或

-氨氯地平及其药学上可接受的盐或

-吲达帕胺及其药学上可接受的盐

均为微粒形式。

4.权利要求1或权利要求2的固定的药物组合物，其中阿司匹林及其药学上可接受的盐为肠溶片剂形式。

5.权利要求1－4中任一项的固定的药物组合物，其中比索洛尔为比索洛尔富马酸盐形式。

6.权利要求1－4中任一项的固定的药物组合物，其中培哚普利为培哚普利叔丁胺或精氨酸培哚普利形式，更优选为精氨酸培哚普利形式。

7.权利要求1－4中任一项的固定的药物组合物，其中氨氯地平为氨氯地平苯磺酸盐形式。

8.权利要求1－7中任一项的固定的药物组合物，其中：

-比索洛尔的剂量范围为2.10－8.50mg，以比索洛尔碱表示，或者为2.5mg－10mg，以比索洛尔富马酸盐表示，

-培普普利的剂量范围为1.65mg－9.512mg，以培普普利碱表示，或者为2.5mg－14mg，以精氨酸培哚普利表示，

-氨氯地平的剂量范围为2.5－10mg，以氨氯地平碱表示，或者为3.47mg-13.89mg，以氨氯地平苯磺酸盐表示，

-吲达帕胺的剂量范围为0.625mg－2.5mg，以吲达帕胺碱表示，

-阿司匹林的剂量范围为75mg－150mg，以阿司匹林碱表示。

9.权利要求1－8中任一项的固定的药物组合物，其中所述剂量为：

-比索洛尔富马酸盐为5mg和10mg，

-精氨酸培哚普利为5mg和10mg，

-氨氯地平苯磺酸盐为5mg和10mg，

-吲达帕胺为1.25mg和2.5mg，和

-阿司匹林为100mg。

10.权利要求1－9中任一项的固定的药物组合物，用于治疗或预防心血管疾病。

11.权利要求10的固定的药物组合物，其特征在于所述心血管疾病选自动脉高血压和稳定性冠状动脉疾病。