KR20010015650A - 조합 제제로서의 엔도텔린 길항제 및 베타-수용체 차단제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 엔도텔린 길항제와 베타-수용체 차단제의 혼합물에 관한 것이다. 상기 혼합물은 질병 치료에 적합하다.
Description
본 발명은 베타-수용체 차단제 및 엔도텔린 길항제를 포함하는, 혈관 수축에 기초한 질병 치료에 적합한 신규의 조합 제약 제제에 관한 것이다.
베타-수용체 차단제 및 엔도텔린 길항제를 포함하는, 혈관 수축에 기초한 질병 치료에 적합한 조합 제제는 이미 문헌에 개시되었다(WO 92/13545). 그러나, 이들 활성 화합물의 혼합물의 활성은 만족스럽지 못하다.
본 발명자들은 본 발명을 통하여 개선된 특성을 갖는 혼합물을 밝혀내었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 엔도텔린 길항제와 베타-수용체 차단제의 혼합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이며,
R2는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이며,
R3은 일부분이 하나 또는 두개의 C1-4-알콕시 라디칼로 치환될 수 있는 페닐 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C1-C8-알킬이며,
Z는 산소 또는 단일 결합이다.
바람직한 엔도텔린 길항제는
R1은 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시이며,
R2는 C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시이며,
R3은 일부분이 하나 또는 두개의 C1-2-알콕시 라디칼로 치환될 수 있는 페닐 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C1-C2-알킬이며,
Z는 산소 또는 단일 결합인 화학식 I의 화합물이다.
특히 적합한 엔도텔린 길항제는 다음 화합물이다.
적합한 베타-수용체 차단제는 특히 아세부톨올, 알프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올, 부프라놀올, 펜부톨올, 프로프라놀올, 에스몰올, 비소프롤올, 카라졸올, 탈리놀올, 메핀돌올, 소탈올, 메티프라놀올, 핀돌올, 카르테올올, 테트라톨올, 셀리프롤올, 나돌올, 옥스프레놀올 및 보핀돌올이다. 특히, 카르베딜올 및 부신돌올이 언급될 수 있다.
β-차단제와 ET-시스템의 억제제의 혼합물은 혈관 수축에 기초하거나 또는 병리학적 혈관수축과 관련된 질병을 치료하기 위한 조성물로서 사용될 수 있다. 그 예로는 모든 형태의 고혈압(폐 고혈압을 포함), 관상동맥 심장 질환, 심부전증, 신장 및 심근 허혈, 급성 및 만성 신부전증이 있다.
엔도텔린 및(또는) 안지오텐신 II의 혈관수축 또는 다른 생물학적 효과와 연관된 질병은 특히 관상동맥의 질병, 심혈관 질병, 예를 들어 고혈압, 심부전증, 허혈(심장, 뇌, 위장관, 간 및(또는) 신장) 또는 혈관경련이다. 치료될 수 있는 질병의 다른 예는 신장 및 심근 허혈, 신부전증, 투석, 지망막하 출혈, 레이노드 신드롬, 문맥 고혈압 및 폐 고혈압이 있으며, 또한 위장 및 십이지장 궤양 및 혈관수축이 관련된 울혈성 궤양이다. 또한, 천식 환자에서 기관지 방출시에 엔도텔린의 농도가 증가된다. 편두통에서도 혈장 내의 엔도텔린 수준의 증가가 발견된다. 그러므로, 본 발명의 혼합물은 이들 질병에도 사용될 수 있다.
발명에 따른 혼합물의 투여 시에는, 개별 성분과 비교할 때 항고혈압 특성 및 활성의 지속기간이 크게 증가하며, 이 효과는 초부가적이다. 따라서, 개별 활성 화합물의 투여량은 상당히 감소될 수 있다. 따라서, 투여시 부작용의 위험이 낮아지게 된다.
β-수용체 차단제와 엔도텔린 길항제의 중량비는 일반적으로 50:1 내지 1:500, 바람직하게는 10:1 내지 1:100, 특히 2:1 내지 1:50이다.
본 발명에 따른 혼합물은 일반적으로 경구, 예를 들어 비코팅 정제, 락커 코팅 정제 또는 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여된다. 그러나, 직장 내, 예를 들어 좌약의 형태로 또는 비경구, 예를 들어 주사액 형태로 투여될 수 있다. 활성 화합물은 두개의 활성 성분을 함께 포함하는 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 또는 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있는 단일 성분의 특정 조합으로서 개별적으로 투여될 수 있다.
비코팅 정제, 락커 코팅 정제 또는 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서, 본 발명에 의한 혼합물은 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 비코팅 정제 및 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 상기 종류의 부형제로는 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 염이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 식물유, 왁스, 지방, 반고형 및 액상의 폴리올이다. 액제 및 시럽 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스 등이다. 주사액에 적합한 부형제로는 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유가 있다. 좌제에 적합한 부형제는 천연 또는 수소화된 오일, 왁스, 지방, 반액상 또는 액상의 폴리올 등이다.
제약 제제는 추가로 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 코팅제 및(또는) 항산화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 혼합물의 예상하지 못한 유리한 특성은 다음 시험에 의해 증명된다.
교차 디자인에서, 시험 물질을 만성적으로 장치 설치된 비글 숫캐(약 14 kg)에 캡슐로서 경구 투여하였다. 각각의 캡슐은 무첨가(대조군 N=5), 화합물 A(10 mg/kg, N=10), 부신돌올(0.1 mg/kg; N=5) 또는 부신돌올 + 화합물 A(0.1 + 10 mg/kg; N=5) 혼합물을 포함하였다. 개별 투여 사이에 1주일 이상의 세척상을 관찰하였다. 심장 수축기 및 확장기 혈압을 스타탐 트랜듀서 P 23 Db(Statham Transducer P 23 Db)로 측정하여, 이로부터 평균 동맥 혈압을 계산하였다. 혈압을 6시간 동안 기록하였다(MI2, Modular Instrumente, USA).
표 1은 대조군 및 부신돌올로 처리한 대조군에서 혈압이 감소되지 않음을 보여준다. 화합물 A의 경우, 혈압의 경미한 감소가 관찰되었다. 부실돌올과 ET 길항제 화합물 A(0.1 + 10 mg/kg)의 혼합물은 혈압을 크게 강하시켰다.
| N | 초기값 | 1시간 | 2시간 | 3시간 | 4시간 | 5시간 | 6시간 | |
| 위약 | 10 | 103 | 3 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| 화합물A10 mg/kg | 10 | 99.6 | -5.9 | -8.9 | -9.0 | -9.1 | -8.4 | -8.2 |
| 부신돌올0.1 mg/kg | 5 | 100.4 | -0.8 | -3.8 | -3.4 | -3.8 | -3.8 | -1.4 |
| 혼합물 A + Bu10 + 0.1 mg/kg | 5 | 100.8 | -8.8 | -15.2 | -17 | -15.6 | -13.4 | -11.8 |
다음 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
하기 조성의 락커 코팅 정제를 제조하였다.
화합물 A 100.0 mg
부신돌올 10.0 mg
무수 락토오스 30.0 mg
미세결정 셀룰로오스 30.0 mg
폴리비닐피롤리돈 20.0 mg
스테아르산 마그네슘 5.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8 mg
황색 산화철 1.2 mg
이산화 티타늄 0.3 mg
탈크 0.7 mg
화합물 A, 부신돌올, 락토오스, 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 습식 과립화하여 건조시켰다. 과립을 체로 걸러 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 압축 준비된 혼합물을 각각 190.0 mg의 타원형의 정제 코어로 압축한다. 이어서 코어에 락커를 코팅하여, 락커 코팅 정제가 200 mg의 최종 중량이 되도록 하였다.
실시예 2
하기 조성의 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
화합물 A 100.0 mg
부신돌올 30.0 mg
결정 락토오스 18.0 mg
폴리비닐피롤리돈 15.0 mg
미세결정 셀룰로오스 17.5 mg
카르복시메틸 전분 나트륨 10.0 mg
탈크 9.0 mg
스테아르산 마그네슘 3.0 mg
처음 5개의 성분을 습식 과립화하여 건조시켰다. 과립을 카르복시메틸 전분 나트륨, 탈크 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
Claims (4)
- 하기 화학식 I의 엔도텔린 길항제와 베타-수용체 차단제의 혼합물.<화학식 I>상기 식에서, R1은 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고,R2는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고,R3은 일부분이 하나 또는 두개의 C1-4-알콕시 라디칼로 치환될 수 있는 페닐 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C1-C8-알킬이고,Z는 산소 또는 단일 결합이다.
- 제1항의 혼합물을 포함하는 제약 제제.
- 제1항의 베타-수용체 차단제와 엔도텔린 길항제의 혼합물을 제약 투여 형태로 제조하는 단계를 포함하는 제약 제제의 제조 방법.
- 제1항의 베타-수용체 차단제와 엔도텔린 길항제의 혼합물 또는 제1항의 베타-수용체 차단제와 엔도텔린을 포함하는 제약 제제의, 질병 치료시에 동시, 개별 또는 연속 사용을 위한 용도.
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