JPH09508378A - エステル化可能なβ遮断薬のサリチレートを含む医薬製造物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エステル化可能なβ遮断薬のサリチレート、特に、アテノロール−Ｏ−アスピリネート、メトプロロール−Ｏ−アスピリネート、ピンドロール−Ｏ−アスピリネートおよびそれらの製造方法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 エステル化可能なβ遮断薬のサリチレートを含む医薬製造物技術分野 本発明は、医薬製造物に関する。 本明細書で使用される“β遮断薬”という用語は、高血圧、狭心症（心筋の痛 み）、心不全、あるいは心臓発作後（心筋梗塞後）のそれらの疾患を含む心臓血 管の疾患を緩和したり、それらの疾患に対する予防薬として作用する、薬理学的 に活性なβ遮断薬化合物をいうものとする。背景技術 β−アドレナリン受容体のブロッキング剤または拮抗物質は、β−アドレナリ ン受容体サイトにおけるカテコールアミンの拮抗阻害剤である。β遮断薬の主要 な作用は、β−アドリナリン受容体刺激を減ずるか防止することにより、心臓の 働きを減少させることである。β遮断薬は、レニンの分泌を抑制し、圧受容体反 射の感度を変える他、心臓に対する交感神経運動を遮断する。これにより、運動 やストレスの間の変時性および変力性応答が減少し、かくして、酸素必要量が制 限される。 β遮断薬は、狭心症に関係している労作性アンギナ（すなわち、運動によりも たらされる心臓の痛み）の重症度および頻度を減少させるのに効果的である。 また、β遮断薬は、抗高血圧治療（血圧を降下させる）においても重要である 。これは、心拍出量の減少により、また、レニン分泌の抑制および圧受容器反射 の感度の変化により、達成されると考えられている。 アスピリン（アセチルサリチル酸）は、長年にわたり、鎮痛／解熱お よび抗炎症剤として、広く使用されてきた。そのようなものとして、それは非常 に有用な薬である。 しかしながら、近年、アスピリンが強力な抗血小板作用を有することが発見さ れた。血小板は、ある種の環境下で、互いにくっついて血栓（血塊）を形成する 、血液内の微細な粒子である。アスピリンは、血小板が互いにくっつくのを防止 し、かくして、心臓発作やその合併症が起こるのを防止するのに役立つ。発明の開示 本発明によれば、エステル化可能なβ遮断薬のサリチレートを含む医薬製造物 が提供される。 本明細書で使用される“サリチレート”という用語は、サリチレート、すなわ ち、塩、エステル、それらの誘導体、複合体、あるいは、エステルの塩、抗血小 板活性を有する誘導体または複合体をいうものとする。 好ましくは、β遮断薬は直接エステル化することができる。言い換えると、β 遮断薬は、エステル化に利用できるヒドロキシ基を有する。 本発明の特に好ましい態様においては、前記製造物は、エステル化可能なβ遮 断薬をアセチルサリチル酸でエステル化することにより生成される。 好ましくは、β遮断薬はアテノロールである。 本発明は、さらに、アテノロール−Ｏ−アスピリネートおよびその鏡像異性体 を提供する。 他の場合には、β遮断薬はメトプロロールである。 本発明は、また、メトプロロール−Ｏ−アスピリネートを提供する。さらなる 態様において、β遮断薬はピンダロール（Pindalol）である。 本発明は、さらに、ピンダロール−Ｏ−アスピリネートを提供する。 本発明は、また、エステル化可能なβ遮断薬をアセチルサリチル酸でエステル 化することにより、本発明の医薬製造物を製造する方法を提供する。 もうひとつの態様において、この方法は、エステル化可能なβ遮断薬をサリチ ル酸でエステル化することを含む。 本発明のひとつの態様において、上記の方法は、以下の工程を含む。 β遮断薬の第２アミン基を保護し、 サリチル酸またはその誘導体のカルボキシル基を活性化し、 サリチル酸またはその誘導体の活性化されたカルボキシル基を直接結合させ、 そして β遮断薬の第２アミン基から保護基を除去する。 この場合、β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成することによって、 β遮断薬の第２アミン基を保護し、結合の後、Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去する。 本発明のある態様において、β遮断薬第２アミンとジ−ｔ−ブチルとのｔ−Ｂ ｕＯＨ／Ｈ₂Ｏにおける反応によりβ遮断薬のＮ−ＢＯＣ誘導体を生成して、ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシカルバミド誘導体を生成する。 好ましくは、トリフロロ酢酸を用いてＮ−ＢＯＣ保護基を除去して、アスピリ ネートのトリフルオロアセテート塩を生成する。典型的には、この方法は、弱ア ルカリ性媒体からの抽出により、β遮断薬アスピリネート塩基（base）を生成す る工程を含む。好ましくは、この方法は、アスピリネート塩基のアルコール溶液 を酸中で酸性にして、医薬的に許容される塩を生成する工程を含む。 本発明のもうひとつの態様において、酸塩化物生成、ペンタフルオロチオエス テル生成、または２，６−ジクロロベンゾイル無水物のin situ生成のうちのひ とつ以上の方法により、サリチル酸またはその誘導体の カルボキシル基を活性化する。 ある場合において、β遮断薬を、活性化されたカルボキシル基を持つアセチル サリチル酸誘導体と結合させる。 もうひとつの場合において、β遮断薬を、保護されたヒドロキシ基を持つサリ チル酸誘導体と結合させる。好ましくは、ヒドロキシ基をベンジルエーテル形成 により保護する。ある好ましい態様において、サリチル酸をＯ−ベンジルオキシ 安息香酸に変換する。 この方法は、また、結合の後、サリチル酸のヒドロキシ保護基を除去すること を含む。典型的には、保護されたサリチル酸のヒドロキシ基を水素化分解により 除去する。 本発明のこの側面のある好ましい態様において、保護基の除去の後、サリチル 酸誘導体をアシル化する。 本発明のひとつの態様において、この方法は、以下の工程を含む。 保護されたサリチル酸ヒドロキシ基を形成し、 β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成し、 保護されたサリチル酸をＮ−ＢＯＣβ遮断薬と結合させ、 サリチル酸ヒドロキシ基から保護基を除去し、 サリチル酸をアシル化し、そして Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去する。 もうひとつの態様において、この方法は、以下の工程を含む。 β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成し、 β遮断薬のＮ−ＢＯＣ誘導体をアセチルサリチル酸と直接結合させ、 Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去する。 さらなる可能な態様において、この方法は、以下の工程を含む。 アセチルサリチル酸のペンタフルオロチオフェノールエステルを生成し、 β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成し、 ペンタフルオロチオフェノールエステルをβ遮断薬のＮ−ＢＯＣ誘導体と直接 結合させ、そして Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去する。 もうひとつの態様において、この方法は、以下の工程を含む。 アセチルサリコイルクロリドを生成し、 β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成し、 Ｎ−ＢＯＣβ遮断薬をアセチルサリコイルクロリドと直接結合させ、そして Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去する。 これらの場合において、この方法は、好ましくは、保護基の除去の後に、β遮 断薬アスピリネート塩基を生成し、そして、随意に、適当な酸を用いる上記塩基 のアルコール溶液の酸性化によるそれらの医薬的に許容される塩の生成の工程を 含む。 本発明は、さらに、本発明の方法により製造されるような医薬製造物を提供す る。 本発明は、また、本発明の医薬製造物を含む医薬組成物を提供する。この組成 物は、好ましくは、錠剤またはカプセル剤の形態である。 発明を実施するための最良の形態 本発明は、例としてのみ記述した以下の記載から、より明確に理解されよう。 β遮断薬とその塩、それらの鏡像異性体とその塩、誘導体（例えば、エステル ）とその塩は、すべて２−エタノールアミン誘導体である。より詳細には、それ らは、以下の式の化合物である。 式中、Ｒはｉｐ、ｔｂまたはその他であり、Ｒ¹は種々の置換基を表す。 以下はいくつかのその例である。 実施例１ アテノロール−Ｏ−アスピリネートの合成 “アテノロール”は、（ＲＳ）−４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ア ミノプロポキシ）−フェニルアセトアミドである（British Pharmacopoeia 1993 第Ｉ巻、第５５頁）。 材料： 方法 30 ml の乾燥ジクロロメタン中のアセチルサリチル酸(3.6グラム、0.02 mol) の撹拌溶液に、DMAP(0.5グラム)およびアテノロール(5.32 グラム、0.02 mol)を 添加した。 DCC（4.2グラム）を０℃で徐々に添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。氷 浴をやめ、混合物をさらに３時間撹拌した。沈殿した尿素を濾過により除去し、 濾液を真空で蒸発させた。濾液をジクロロメタンに入れ、その後、20％クエン酸 25 ml で２回洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液25 ml で２回洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾 燥し、溶媒を真空で除去し、半固体の生成物としてアテノロール−Ｏ−アスピリ ネートを得た（収率３０％）。生成物は、ＦＴＩＲおよびＮＭＲを用いて、図１ および２に示されるように、アテノロール−Ｏ−アスピリネートと確認された。 FTIR（薄膜）vCO: 1747，1650 cm^-1 NMR（CDCl₃）300 MHz: 1.2δ，二重線 CH(CH₃)₂: 2.6 2.9δ CH₂およびCH: 3.48 δ 一重線 ARCH₂CO: 2.4δ 一重線 ArOCOCH₃: 6.9 8.2δ 芳香族.(8H) この方法のスキームを付録１に示すが、これはNeises and Steglich，Agnew C hem．Int．Ed．17（1978）No．7，p522-524 に記載の方法を改変したのである。 他の適当な直接エステル化法は、VCH により1989年に出版された、Larock，R. C.，"Comprehensive Organic Transformations" 第966 972 頁に記載されている 。 生成物は以下の構造を有している。 アテノロール−Ｏ−アスピリネートおよび鏡像異性体実施例２ 実施例１の生成物は、間接エステル化によっても、製造することができる。 ２Ａ アセチルサリチロイルクロリドを経るエステル化（付録２Ａ） 材料： 方法 乾燥管を連結した還流冷却器を備えた50 ml 丸底フラスコに、36 gのアセチル サリチル酸を入れる。塩化チオニル35.2グラムを５分間かけて徐々に添加する。 混合物を穏やかな還流下に７５分間加熱し、その後冷却する。その後、フラスコ を噴霧ドラフト内の回転エバポレータに移し、過剰の塩化チオニルを真空下で除 去する。目的のアセチルサリチロイルクロリドを赤外（vCO 1784cm^-1）およびNM R(アセチルメチル 3H: 2.4δおよび芳香族 4H: 8.18 から7.2 δ)で同定した。 アテノロール(0.5グラム、3.75 mmol)を乾燥管を取り付けた丸底フラスコ内の 25 ml のクロロホルムに溶解させた。アセチルサリチロイルクロリド(5.5 ml、3 7.5 mmol)を徐々に添加し、溶液を２時間還流した。クロロホルムを真空で蒸発 させ、その後、残渣をエーテルに入れた。このエーテルを木炭を用いて脱色し、 濾過し、溶媒を真空で除去した。その後、残渣をエタノールに溶解させ、生成物 をｎ−ヘキサンを用いた沈殿により油状半固体として回収した。この生成物（収 率２５％）は、FTIRおよびNMR を用いて、添付のスペクトルにより、アテノロー ル−Ｏ−アスピリネートと確認された。 この方法は、Anspach，R．ら，Ann．Chem，367，172 180，1909 に記載の方法 を改変したものである。 1）Satchell Q，Rev，Chem．Soc.，17．160 203 および182 184，1963 および 2)Scheithauer; Mayer Top．Sulfur Chem．4，1-373，1979 に記載の方法を採 用してもよい。 エステルを生成するためのチオールのエステル化は、以下のような薬剤で、ア セチルサリチル酸のようなカルボン酸を処理することによって、行うこともでき る。 トリスアルキルチオボラン：Pelterら J．Chem．Soc.，Perkin Trans.l．167 2，1977 フェニルジクロロホスフェートまたは適当なポリホスフェートエステル: Imma motoら Synthesis 134，1982 Liu および Sabesan，Can J Chem 58，［2645，1980］ Dellariaら Synth，Commun．16，1043，1986 アルキルクロロホルメートおよびトリエチルアミン：Kim および Kim， J．Org．Chem．50，560，1985 一般: Arrieta ら Synth．Commun．13，471，1983 Haslam Tetrahedron 36，2409-2433，1980実施例３−アテノロールアスピリネート アテノロールのアスピリンへの結合において採用した合成戦略 アテノロールをアセチルサリチル酸へ直接結合させるもう一つの経路を以下の スキーム１に記載する。サリチル酸１は、ベンジルエステルとベンジルエーテル を形成することにより、ジアルキル化され、その後、２のエステル官能基を加水 分解して、塩基性条件下で酸に戻る。１のベンジルエステルの形成は速やかであ った（室温、２０分）。ベンジルエーテルを形成するには、より激しい条件が必 要であった（６０℃、２時間、５５％）。その後、２のベンジルエステルの加水 分解を標準的な塩基性条件下で行い、３の酸を収率９５％で得た。 アルコール単位を有機酸に結合するためのよりうまい方法のひとつは、Yamagu chi らにより記載されたラクトン化法によるものである(Yamaguc hiら Bull．Chem．Soc．Japan，1979，52，1989，Waandersら Tetrahedron Lett ers，1987，28，2409)。最も高い収率のエステル５は、以下の方法を用いて得ら れた。トルエン中の３の酸およびDMAP（４当量）を共沸蒸留により乾燥し、乾燥 溶液に、2,6 ジクロロベンゾイルクロリド（１当量）の乾燥トルエン溶液を添加 した。この溶液を５分間還流した後、1.0 当量のN-BOC-アテノロール４を添加し た。２５分間還流した後、TLC による溶液の分析は、すべての酸が消費されたこ とを示した。後処理の後（実験のセクションを参照のこと）、エステル５をクロ マトグラフィーの後９５％単離した。 エタノール／酢酸エチル中で、ベンジルエステル５に対して重量で当量の１０ ％Ｐｄ／Ｃを用いて、ベンジルエーテル５の水素化分解を行った。後処理の後、 このフェノールを定量的な収率で単離した。フェノールのアセチル化が明らかに 進んでおり、後処理の後９０％の収率でアセテート６が得られた。 エステル５の製造 溶液のpHがわずかにアルカリ性（pH 7.5-8.0）になるまで、サリチル酸１(75 mg、0.54 mmol)のMeOH H₂O（30 ml、10:1）溶液にCs₂CO₃水溶液を添加した。そ の後、溶媒を回転エバポレータで蒸発させたところ、油状物質が残り、これにト ルエン(30 ml)を添加した。溶媒を回転エバポレータで蒸発させたところ、セシ ウム塩の白色固体が残り、これをDMF（15 ml）に溶解させた。この溶液に、塩化 ベンジル（0.14g、1.1 mmol、2.0 当量）を添加した。TLC がベンジルエステル の形成が起こったことを示すまで20分間、混合物を室温で撹拌しておいた。その 後、溶液を60℃加熱し、２時間後、TLC はベンジルエーテル２の形成が起こった ことを示した。 室温に冷却した後、混合物をエーテル−水（1:1、120 ml）の間で分配した。 有機層を単離し、水層をエーテル(2ｘ50 ml)で抽出した。合わせた有機層を水で 洗浄し、MgSO₄で乾燥した。 濾過に続く溶媒の蒸発により、油状物質が残ったが、これをシリカのプラグに 通し、ヘキサン−酢酸エチル(30:1)で溶出したところ、ベンジルエーテル２(95 mg、55%)が油状物質として得られた。その後、このベンジルエーテル２(95 mg、 0.3 mmol)を2 M NaOHのTHF-MeOH H₂O(3:3:2)(16 ml)溶液に溶解させ、その後還 流した。２時間後、TLC は、２のベンジルエステルの加水分解が完了したことを 示した。回転エバポレータで揮発性成分を除去すると、油状物質が残り、これを エーテル(50 ml)および水(50 ml)の間で分配した。水層を抽出し、それにHCl(1 M、100 ml)およびエーテル(100 ml)の希薄水溶液を添加した。有機層を単離し、 水層をエーテル(2ｘ50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、濾過した。 蒸発により酸３がガムとして残り、これをトルエン(50 ml)に溶解させ、この 溶液にDMAP（146 mg、1.2 mmol）を添加した。その後、この溶液を共沸蒸留によ り十分に乾燥し、乾燥した溶液に、2,6-ジクロロベンゾイルクロリド(62.5 mg、 0.3 mmol)の乾燥トルエン(5 ml)溶液を添加した。その後、この溶液を５分間還 流した後、N BOC アテノロール(109 mg、0.3 mmol、１当量)を添加した。１０分 間の還流の後、TLC は、エステル５の形成が完了したことを示した。溶媒を回転 エバポレータで蒸発したところ、ガムが残り、これをDCM に溶解させ、シリカの プラグに通して、酢酸エチルで溶出したところ、エステル５が油状物質(160 mg 、93％)として得られた。^δＨ（選択したピークのみ）1.11(6H、m、CH(CH ₃)₂)、 1.45(9H、s、(CH₃)₃C-O)、3.46(2H、s、PhCH ₂CONH₂)、3.56および4.13(5H、m、O CH ₂CH-CH ₂NCH)、5.13(2H、s、ベンジルCH ₂O)、5.53、 5.60 および 5.99(3H、br、m、CH-OCOおよびCONH ₂)、6.82 7.9（13H、m、芳香族 プロトン共鳴）。^δC（選択したピークのみ） 20.7（2 x C、CH(CH₃)₂）、28.4 （3 x C、(CH₃)₃C-O）、42.2（1C、PhCH₂CONH₂）、67.7 および 71.9（2C、-NCH₂ CHCH₂OAr）、79.8（1C、(CH₃) ₃C-O）、113.5 158.1（芳香族炭素共鳴）、165.5 及び 174.1（2 x C、COOCHおよびCONH₂）。 アセテート６を得るための５のベンジルエーテルの水素化分解および得られた フェノールのアセチル化 酢酸エチル（5 ml）およびエタノール（5 ml）中の５（0.1 g、0.17mmol）の 溶液に、10% Pd/C （0.1 g）を添加した。ベンジルエーテルの水素化分解を、１ 気圧、水素雰囲気下で、室温にて行った。２４時間後、ＴＬＣは、ベンジルエス テルが完全に除去されたことを示した。その後、溶媒を回転エバポレータで除去 したところ、黒色のガムが残った。その後、これをＤＣＭに溶解させ、濾過し、 濾液を濃縮し、シリカゲルプラグに通して、酢酸エチルで溶出した。溶離液の蒸 発により、フェノールが油状物質（79 mg、95%）として残った。^δＨ（選択した ピークのみ）10.69（1H、s、フェノールのOH）その後、このフェノールを無水Ｄ ＣＭ（5 ml）に溶解させ、これに Et₃N（65 mg、0.65 mmol）およびＤＭＡＰ（7 9 mg、0.65 mmol）を添加した。４時間室温で撹拌した後、ＴＬＣによる分析は 、すべてのフェノールが消費されたことを示した。溶媒の蒸発により油状物質が 残り、これをシリカのプラグに通して、酢酸エチルで溶出した。溶離液の蒸発に より、アセテート６が無色の油状物質（81 mg、94%）として得られた。^δＨ（選 択したピークのみ） 2.32（3H、s、CH ₃COO）。 アミノトリフルオロアセテート塩７を得るための６のＮ−ＢＯＣ保護基の除去 無水DCM(3 ml)中のTFA(3 ml)の撹拌溶液に、室温で、N-BOC カルバメート６(8 1 mg、0.15 mmol)を添加した。０℃で３時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で の蒸発により除去した。DCM（3 x 20 ml）を残渣に添加し、減圧下での蒸発によ り除去したところ、アルキルアンモニウムトリフルオロアセテート塩７が透明な 無色の油状物質として残った。^δＨ（選択したピークのみ）1.33（6H、m、CH(CH ₃ )₂）、2.29（3H、s、CH ₃COO）、3.44（2H、s、PhCH ₂CONH₂）、3.49および4.23 （5H、m、OCH ₂CH₂NCH）、5.53、5.60 および6.66（3H、br m、CH-OCOおよびCONH ₂ ）、6.85および7.08（4H、2d、ベンゼンアセトアミドプロトン共鳴）、7.09、7 .28、7.57 および 7.99（4H、d、t、t、dアスピリン芳香族プロトン共鳴）。^δC （選択したピークのみ）19.0（2 x C、CH(CH₃)₂）、21.4（1 x C、CH₃CO-O）、4 2.2（1C、PhCH₂CONH₂）、55.0 および 70.1（2 x C、CHCH₂NCH(CH₃)₂）、67.7お よび71.9（2C、-NCH₂-CHCH₂OAr）、115 および 132（2 x C、ベンゼンアセトア ミドCH共鳴）、124、128、134および136（4 x C、アスピリン芳香族CH共鳴）、1 22、130、152および157（4 x C、第４芳香族炭素）、157、164および172（3 x C 、COO、COOおよびCONH₂）。 分光データ図３〜図１４の説明文 アテノロールアスピリネートの製造およびその塩酸塩、フマル酸塩および酒石酸 塩への変換 アテノロールアスピリネートトリフルオロアセテート(0.2 g)を5 mlのメタノ ールに溶解させ、10% NaHCO₃水溶液(100 ml)で処理した。この水溶液を30 ml の ジクロロメタンで３回抽出した。有機溶液を乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させて、ア テノロールアスピリネートを得た。 アテノロールアスピリネートを5%メタノール性HCl に溶解させ、30分間撹拌し た。溶媒を蒸発させて、塩酸塩を得た。 アテノロールアスピリネートをメタノール中の0.5 当量のフマル酸または酒石 酸で処理し、溶媒を蒸発させて、対応するフマル酸塩および酒石酸塩を得た。 実施例４−メトプロロールアスピリネート 表題の化合物を以下の反応スキームに従って製造した。Ｏ−ベンジルオキシ安息香酸４の合成 サリチル酸のベンジル化 サリチル酸（１）をメタノール／水（10:1）に溶解させ、１モル当量のK₂CO₃ で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒の蒸発により得られたジイオン塩２を、 DMF 中の２モル当量の臭化ベンジルで処理し、60℃に４時間加熱した。後処理と シリカゲルクロマトグラフィーの後、ベンジルサリチレート(30%)に加えて、所 望の生成物ジベンジルサリチレート３が61% の収率で得られた。ジベンジルサリチレートの加水分解 ジベンジルサリチレート３(0.3 g)を10 ml のTHF/メタノール/水溶液(2:1:1) に溶解させ、等容量の2 M NaOHを添加した。出発原料の消失がTLC で証明される まで、この溶液を15分間還流した。この溶液を100 mlの水に注ぎ、30 ml のエー テルで３回抽出した。水性画分をpH 3-4に2 M HCl で酸性化した。この酸性溶液 を30 ml のエーテルで３回抽出し、合わせた有機画分を乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発 させて、表題の化合物Ｏ−ベンジルオキシ安息香酸４を固体として得た。Ｎ−ＢＯＣメトプロロール５の合成 メトプロロール(1.0)を5 mlのt-BuOH/H₂O（10:1）に溶解させ、5 mlのt-BuOH/ H₂O中のジ-t-ブチルジカーボネート(0.82 g)を添加した。この溶液を20時間撹拌 し、その後、100 mlの水に注いだ。この溶液を30 mlの石油エーテル（沸点 40-6 0℃）で３回抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。3:1 の石油エーテル: エーテルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 、表題の化合物を粘稠な液体として得た。Ｎ−ＢＯＣメトプロロールＯ−ベンジルオキシベンゾエート６の合成 Ｏ−ベンジルオキシ安息香酸４（0.11 g）および4-ジメチルアミノピリジン(0 .24 g)を20 ml の乾燥トルエンに溶解させた。この溶液を加熱して還流させ、2, 6-ジクロロベンゾイルクロリド(0.10 g)を添加した。10分後、還流下で、5 mlの 乾燥トルエン中のN-BOC メトプロロール(0.18 g)を添加し、還流をさらに30分間 続けた。混合物をシリカを通して濾過し、濾液を蒸発させて、表題の化合物を定 量的な収率で得た。Ｎ−ＢＯＣメトプロロールＯ−ベンジルオキシ６の脱ベンジル化 上記の化合物を20 ml のエタノール／ジクロロメタン(1:1)に溶解させ、１当 量のPd-Cを添加した。混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。懸濁液をシリカ を通して濾過し、濾液を蒸発させて、定量的な収率で粘稠な液体としてN-BOC メ トプロロールサリチレート（７）を得た。Ｎ−ＢＯＣメトプロロールサリチレートのアセチル化 上記の化合物を20 ml の乾燥ジクロロメタンに溶解させた。３モル当量の無水 酢酸を撹拌しながら添加した。その後、２モル当量の乾燥トリエチルアミンと４ モル当量のDMAPを添加し、その溶液を２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、 残渣を石油エーテル：エーテル(1:1)を溶離液として用いる緩速カラムクロマト グラフィー(slow column chromatography)にかけた。N BOC メトプロロールアス ピリネート（８）を粘稠な液体として得た（収率80%）。 生成物中にアスピリン部分とメトプロロール部分の両方が存在することは、¹H nmrおよび¹³C nmr で確認した。 ¹H nmrにおいては、アセテートメチル基が2.32 ppmに3H一重線として現れてい た。アスピリン部分のアリール水素は、6.8-8.1 ppm の４つの多重線を生ぜしめ ていた。後者の多重線は、エステルカルボニル基に結合しているアリールβ水素 に帰属された。 残りのシグナルは、t-ブチル基による1.47 ppmの9H一重線を除き、メトプロロ ールにより表示されたものに類似している。例外は、5.6 ppm と下方に移動し、 ブロードな多重線として現れているエステル水素である。これは、それ自体、所 望の結合が起こったことの強力な証拠である。メトプロロールの対応する水素が 4 ppm に見られる。メトプロロール部分の芳香族プロトンは、7.28 ppmおよび7. 54 ppmに２つの多重線を生ぜ しめている。イソプロピルアミン基のメチンプロトンおよびArOCH₂- メチレンは 、3.8-4.3 ppm にブロードな多重線として存在している。-CH₂ OCH₃メチレンプロ トンおよびアミノメチレンプロトンは、3.4-3.65 ppmに多重線を与えている。メ トキシ基は、3.34 ppmに一重線を与えている。2.81 ppmの三重線は、ArCH₂-メチ レンプロトンに帰属される。アセテートプロトンは、2.32 ppmに一重線を生ぜし めている。ｔブチル基は、1.47 ppmに一重線として現れている。残りの1.14 ppm の二重線は、イソプロピルアミンメチルプロトンによるものである。¹³ C nmr（ppm） 20.94、28.37、29.6、35.2、58.54、 67.63、72.12、73.73、79.87、114.48、 123.1、123.69、125.86、129.72、131.47、 131.74、133.8、150.66、156.95、163.77、 169.48. メトプロロールアスピリネートトリフルオロアセテート９： Ｎ−ＢＯＣメトプロロールアスピリネート８（0.05 g）を10 ml の乾燥ジクロ ロメタンに溶解させ、トリフルオロ酢酸(3 ml)を添加した。この溶液を１時間撹 拌した。溶媒を蒸発させて、化合物を粘稠な液体として得た。 ¹H nmr : このスペクトルとその前駆体のスペクトルとの大きな差異は、^〜1.4 ppm に9H 一重線が存在しないことであり、このことは、t-ブトキシカルボニル基がうまく 除去されたことを示している。^〜8.1 ppm にブロードなピークが現れているが、 これは、おそらく、第４窒素のプロトンによるものであろう。他には、目で見て 容易に確認されるような、スペクトルのわずかな差異がある。イソプロピルアミ ンメチル基は、1.36 ppmに二重線として現れている。アセテートメチル基は、2. 31 ppmに一重線として現れている。ArCH₂-メチレン基は、2.83 ppmに三重線とし て見られる。メトキシ基は、3.36 ppmに一重線として現れている。イソプロピル アミン基のメチンプロトンおよび-CH₂OCH₃メチレンは、3.42から3.7 ppm に重複 する多重線を生ぜしめている。4.24 ppmの二重線は、ArOCH₂- メチレン基水素に 帰属される。5.6 ppm のブロードな多重線は、エステルメチンプロトンに帰属さ れる。メトプロロール芳香族プロトンは、6.83 ppmおよび7.12 ppmに２つの多重 線として存在する。7.12 ppmの多重線は、アスピリネートプロトンのひとつのシ グナルも含んでいる。残り３つの多重線7.3 ppm 、7.59 ppmおよび7.95 ppmは、 アスピリネートプロトンによるものである。¹³ C nmr（ppm） 18.55、18.81、20.9、29.6、34.93、 45.74、51.77、58.4、67.11、69.24 73.61、114.44、121.9、123.48、126.22、 129.94、131.62、132.13、134.74、 150.35、156.16、159.86、160.37、 160.89、161.4、164.16、170.53. 分光データ図１５〜図２３の説明文 メトプロロールアスピリネートの製造およびその塩酸塩、フマル酸塩および酒石 酸塩への変換 メトプロロールアスピリネートトリフルオロアセテート(0.2 g)を5mlのメタノ ールに溶解させ、10% NaHCO₃水溶液(100 ml)で処理した。この水溶液を30 ml の ジクロロメタンで３回抽出した。有機溶液を乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させて、メ トプロロールアスピリネートを得た。 メトプロロールアスピリネートを5%メタノール性HCl に溶解させ、30分間撹拌 した。溶媒を蒸発させて、塩酸塩を得た。 メトプロロールアスピリネートをメタノール中の0.5 当量のフマル酸または酒 石酸で処理し、溶媒を蒸発させて、対応するフマル酸塩および酒石酸塩を得た。 メトプロロールアスピリネートの他の合成 20 ml の乾燥ジクロロメタン中のアセチルサリチル酸（２）(0.05 g、0.27 mm ol)の撹拌溶液に、DMAP（0.005g）およびN-BOC メトプロロール（１）(0.1 g、0 .27 mmol)を添加した。この溶液を０℃に冷却し、DCC(0.06 g、0.27 mmol)を添 加した。反応溶液を０℃で５分間、そして室温で一晩撹拌した。 沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し、濾液を30 ml の1 M HCl で３回洗浄した。有機層を30 ml の水で３回洗浄し、合わせた有機層を乾燥（Na₂ SO₄）し、蒸発させた。残渣を緩速カラムクロマトグラフィーにより精製して、 N-BOC メトプロロールアスピリネート（３）を粘稠な液体として得た。この生成 物をすでに記載した方法でメトプロロールアスピリネートトリフルオロアセテー ト（４）に変換した。 実施例５−ピンドロールアスピリネート Ｎ−ＢＯＣピンドロール（２）の合成： ピンドロール（１）(0.93 g、3.74 mmol)を5 mlのt-BuOH/H₂O（10:1）に溶解 させ、5 mlのt-BuOH/H₂O(10:1)中のジ t-ブチルジカーボネート(0.82 g、3.74 m mol)を添加した。この溶液を20時間撹拌し、その後、100 mlの水に注いだ。この 溶液を30 ml の石油エーテル（沸点 40-60℃）で３回抽出した。合わせた有機画 分を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。3:1 の石油エーテル: エーテルを用いるフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題の化合物を粘稠な液体として得た 。 Ｏ−ベンジルオキシ安息香酸（３）の合成についてはすでに記載した（メトプ ロロールアスピリネートトリフルオロアセテートの合成に関する報告を参照のこ と）。Ｎ−ＢＯＣピンドロールＯ−ベンジルオキシベンゾエート（４）の合成 Ｏ−ベンジルオキシ安息香酸（３）（0.11 g）および4-ジメチルアミノピリジ ン(0.24 g)を20 ml の乾燥トルエンに溶解させた。この溶液を加熱して還流させ 、2,6-ジクロロベンゾイルクロリド(0.10 g)を添加した。10分後、還流下で、5 mlの乾燥トルエン中のN BOC ピンドロール(0.18 g、0.48 mmol)を添加し、還流 をさらに30分間続けた。混合物をシリカを通して濾過し、濾液を蒸発させて、表 題の化合物を定量的な収率で得た。Ｎ−ＢＯＣピンドロールＯ−ベンジルオキシベンゾエート（４）の脱ベンジル化 上記の化合物を20 ml のエタノール／ジクロロメタン(1:1)に溶解させ、１当 量のPd-Cを添加した。混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。懸濁液をシリカ を通して濾過し、濾液を蒸発させて、定量的な収率で粘稠な液体としてN-BOC ピ ンドロールサリチレート（５）を得た。Ｎ−ＢＯＣピンドロールサリチレート（５）のアセチル化 上記の化合物を20 ml の乾燥ジクロロメタンに溶解させた。３モル当量の無水 酢酸を撹拌しながら添加した。その後、２モル当量の乾燥トリエチルアミンと４ モル当量のDMAPを添加し、その溶液を２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、 残渣を石油エーテル：エーテル(1:1)を溶離液として用いる緩速カラムクロマト グラフィーにかけた。N BOC ピンドロールアスピリネート（６）を粘稠な液体と して得た（収率86%）。ピンドロールアスピリネートトリフルオロアセテート （７）： Ｎ−ＢＯＣピンドロールアスピリネート（６）（0.06 g）を10 ml の乾燥ジク ロロメタンに溶解させ、トリフルオロ酢酸(3 ml)を添加した。この溶液を１時間 撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題の化合物を粘稠な液体として得た。ピンドロールアスピリネート （８）： ピンドロールアスピリネートトリフルオロアセテート(0.1 g)を5 mlのメタノ ールに溶解させ、10% NaHCO₃水溶液(100 ml)で処理した。この水溶液を30 ml の ジクロロメタンで３回抽出した。有機溶液を乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させて、ピ ンドロールアスピリネートを得た。ピンドロールアスピリネートのその塩酸塩、フマル酸塩および酒石酸塩への変換 ピンドロールアスピリネートを5%メタノール性HCl に溶解させ、30分間撹拌し た。溶媒を蒸発させ、塩酸塩を得た。 ピンドロールアスピリネートをメタノール中の0.5 当量のフマル酸または酒石 酸で処理し、溶媒を蒸発させて、対応するフマル酸塩および酒石酸塩を得た。 産業上の利用の可能性 本発明の製造物は、上記したように、β遮断薬としても作用するし、 抗血小板活性も持つ、単一の化学物質である製造物として、有用である。 この製造物は、慣用の賦形剤またはビヒクルを用いて、適当な医薬組成物に処 方することができる。通常、この医薬組成物は、経口投与の形態、好ましくは、 カプセル剤または錠剤の形態で提供されるであろう。 この組成物は、単一の錠剤またはカプセル剤の中に利尿薬やカリウム塩を含ん でもよいことが理解されよう。利尿薬は、フルセミド(frusemide)、アミロリド( amiloride)、ヒドロクロロチアジドまたはスピロノラクトンやトリムテレン(tri mterene)のようなカリウム保持性利尿薬(potassium sparing diuretic)であって もよい。 β遮断薬アスピリネートのあるもの、特に、チミロール(timilol)アスピリネ ートが、点眼剤として、すなわち、眼性高血圧症および緑内障の治療における局 所適用のために、配合できることが理解されよう。 いくつかのβ遮断薬のアスピリネートを参考にして、本発明を詳細に記載した が、本発明は、他のエステル化可能なβ遮断薬のアスピリネートにも適用できる ことが理解されよう。 本発明は、上記した態様に限定されることはなく、細部において変更が可能で ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＵ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＵ 31/60 9454−4Ｃ 31/60 Ｃ０７Ｃ 213/06 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 213/06 231/12 9547−4Ｈ 231/12 235/20 9547−4Ｈ 235/20 235/34 9547−4Ｈ 235/34 271/16 9451−4Ｈ 271/16 Ｃ０７Ｄ 209/08 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．エステル化可能なβ遮断薬のサリチレートを含む医薬製造物。 ２．β遮断薬が間接的にエステル化可能である請求項１記載の医薬製造物。 ３．β遮断薬が直接エステル化可能である請求項１記載の医薬製造物。 ４．β遮断薬がアテノロールである請求項３記載の医薬製造物。 ５．アテノロール−Ｏ−アスピリネート。 ６．β遮断薬がメトプロロールである請求項３記載の医薬製造物。 ７．メトプロロール−Ｏ−アスピリネート。 ８．β遮断薬がピンダロールである請求項３記載の医薬製造物。 ９．ピンダロール−Ｏ−アスピリネート。 １０．実施例に関連して実質的に本明細書中に記載した医薬製造物。 １１．エステル化可能なβ遮断薬をアセチルサリチル酸によりエステル化するこ とを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製造物を製造する方法。 １２．エステル化可能なβ遮断薬をサリチル酸によりエステル化することを含む 、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製造物を製造する方法。 １３．請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製造物を製造する方法であって、 以下の工程： β遮断薬の第２アミン基を保護し、 サリチル酸またはその誘導体のカルボキシル基を活性化し、 サリチル酸またはその誘導体の活性化されたカルボキシル基を前記の保護され たβ遮断薬と直接結合させ、そして β遮断薬の第２アミン基から保護基を除去する を含む前記の方法。 １４．β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成することによって、β遮断 薬の第２アミン基を保護し、結合の後、このＮ−ＢＯＣ保護基を除去する請求項 １３記載の方法。 １５．β遮断薬第２アミンとジ−ｔ−ブチルとのｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ₂Ｏにおける 反応により、β遮断薬のＮ−ＢＯＣ誘導体を生成して、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルバミド誘導体を生成する請求項１４記載の方法。 １６．トリフロロ酢酸を用いてＮ−ＢＯＣ保護基を除去して、アスピリネートの トリフルオロアセテート塩を生成する請求項１４または１５に記載の方法。 １７．弱アルカリ性媒体からの抽出により、β遮断薬アスピリネート塩基を生成 する工程を含む請求項１６記載の方法。 １８．アスピリネート塩基のアルコール溶液を酸中で酸性にして、医薬的に許容 される塩を生成する工程を含む請求項１７記載の方法。 １９．酸塩化物生成、ペンタフルオロチオエステル生成、または２，６−ジクロ ロベンゾイル無水物のin situ生成のうちのひとつ以上の方法により、サリチル 酸またはその誘導体のカルボキシル基を活性化する請求項１３〜１８のいずれか に記載の方法。 ２０．β遮断薬を、活性化されたカルボキシル基を持つアセチルサリチル酸誘導 体と結合させる請求項１３〜１９のいずれかに記載の方法。 ２１．β遮断薬を、保護されたヒドロキシ基を持つサリチル酸誘導体と結合させ る請求項１３〜１９のいずれかに記載の方法。 ２２．ヒドロキシ基をベンジルエーテル形成により保護する請求項２１記載の方 法。 ２３．サリチル酸をＯ−ベンジルオキシ安息香酸に変換する請求項２１または２ ２に記載の方法。 ２４．結合の後、サリチル酸のヒドロキシ保護基を除去する工程を含む請求項２ １〜２３のいずれかに記載の方法。 ２５．保護されたサリチル酸のヒドロキシ基を水素化分解により除去する請求項 ２４記載の方法。 ２６．保護基の除去の後、サリチル酸誘導体をアシル化する請求項２４または２ ５に記載の方法。 ２７．請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製造物を製造する方法であって、 以下の工程： 保護されたサリチル酸ヒドロキシ基を形成し、 β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成し、 保護されたサリチル酸をＮ−ＢＯＣβ遮断薬と結合させ、 サリチル酸ヒドロキシ基から保護基を除去し、 サリチル酸をアシル化し、そして Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去する を含む前記の方法。 ２８．請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製造物を製造する方法であって、 以下の工程： β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成し、 β遮断薬のＮ−ＢＯＣ誘導体をアセチルサリチル酸と直接結合させ、 そして Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去する を含む前記の方法。 ２９．請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製造物を製造する方法であって、 以下の工程： アセチルサリチル酸のペンタフルオロチオフェノールエステルを生成し、 β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成し、 ペンタフルオロチオフェノールエステルをβ遮断薬のＮ−ＢＯＣ誘導体と直接 結合させ、そして Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去する を含む前記の方法。 ３０．請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製造物を製造する方法であって、 以下の工程： アセチルサリコイルクロリドを生成し、 β遮断薬第２アミンのＮ−ＢＯＣ誘導体を生成し、 Ｎ−ＢＯＣβ遮断薬をアセチルサリコイルクロリドと直接結合させ、そして Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去する を含む前記の方法。 ３１．保護基の除去の後に、β遮断薬アスピリネート塩基を生成し、そして、随 意に、適当な酸を用いる上記塩基のアルコール溶液の酸性化によりそれらの医薬 的に許容される塩を生成する工程を含む請求項２７〜３０のいずれかに記載の方 法。 ３２．実施例に関連して実質的に本明細書中に記載されている方法。 ３３．請求項１１〜３１のいずれかに記載の方法により製造される医薬製造物。 ３４．請求項１〜１０または３２のいずれかに記載の医薬製造物を含む医薬組成 物。 ３５．錠剤またはカプセル剤の形態である請求項３４記載の医薬組成物。 ３６．組成物が利尿薬およびカリウム塩を含む請求項３４または３５に記載の医 薬組成物。 ３７．眼性高血圧症および緑内障の治療における局所適用のためのチモ ロールアスピリネート。 ３８．実施例に関連して実質的に本明細書中に記載されている医薬組成物。