JP2001517703A - 組合せ製剤としてのエンドセリン拮抗剤およびβ−受容体ブロッカー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エンドセリン拮抗剤とβ−受容体ブロッカーとから成る組合せ物が記載されている。この組合せ物は、病気の克服に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、血管収縮に基づく病気の治療に適し、β−受容体ブロッカーおよび
エンドセリン拮抗剤含有の新規の製材学的組合せ物の調製物に関する。

【０００２】 血管収縮に基づく病気の治療に適し、かつβ−受容体ブロッカーおよびエンド
セリン拮抗剤含有の組合せ製剤は、すでに公知である（WO92/13545）。しかし、
これらの作用物質混合物は、その作用において不満足である。

【０００３】 改善された特性を有する組合せ物が見い出された。

【０００４】 本発明の課題は、式Ｉ

【０００５】

【化２】

【０００６】 ［式中、置換基が以下の意味を有する： Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ； Ｒ³は、フェニル基により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈アルキルを表し、フェ ニル基自体は１個または２個のＣ_{1 〜 4}アルコキシ基により置換されていてもよく
、 Ｚは、酸素または単結合を表す］ のエンドセリン拮抗剤とβ−受容体ブロッカーとから成る組合せ物である。

【０００７】 エンドセリン拮抗剤として、置換基が以下の意味を有する式Ｉの化合物が有利
である： Ｒ¹：Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂アルコキシ； Ｒ²：Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂アルコキシ； Ｒ³は、フェニル基により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂アルキルを表し、フェ ニル基自体は１個または２個のＣ_{1 〜 2}アルコキシ基により置換されていてもよく
、 Zは、酸素または単結合を表す。

【０００８】 エンドセリン拮抗剤として、特に化合物：

【０００９】

【化３】

【００１０】 が適当である。

【００１１】 β−受容体ブロッカーとしては、特にアセブトロール、アルプレノロール、ア
テノロール、メトプロロール、ブプラノロール、ペンブトロール、プロプラノロ
ール、エスモロール、ビソプロロール、カラゾロール、タリノロール、メピンド
ロール、ソタロール、メチプラノロール、ピンドロール、カルテオロール、テト
ラトロール、セリプロロール、ナドロール、オキシプレノロールおよびボピンド
ロールが適当である。特に、カルベジロールおよびブシンドロールを挙げること
ができる。

【００１２】 β−ブロッカーとＥＴ−系の阻害剤との組合せ物は、血管収縮に基づくか、ま
たは病理学的血管収縮を伴う病気の治療のための薬剤として使用できる。例：あ
らゆる形の高血圧症（肺高血圧症を含む）、冠動脈心疾患、心不全、腎臓および
心筋の虚血症、急性および慢性の腎不全。

【００１３】 血管収縮またはエンドセリンおよび／またはアンジオテンシンＩＩのその他の
生物学的作用と関連のある病気としては、特に冠動脈障害、心臓−血液循環の病
気、例えば高血圧症、心不全、虚血症（心臓、脳、胃腸管、肝臓および／または
腎臓内）または血管痙攣の克服または予防が挙げられる。治療可能な病気のその
他の例は、腎臓および心筋の虚血症、腎不全、透析、くも膜下出血、レイノー症
候群、門脈高血圧症および肺高血圧症ならびに胃および十二指腸潰瘍およびうっ
血性潰瘍の治療であり、その際血管収縮が関与する。最後に、喘息患者の場合に
は、気管支分泌物中のエンドセリンの濃度が増大した。偏頭痛の発病の場合でも
、血漿中に高められたエンドセリン含有量が見い出された。従って、組合せ物は
これらの場合にも使用することができる。

【００１４】 その上更に、本発明による組合せ物を投与する場合には、単独の物質と比較し
て血圧降下特性および作用の持続時間が著しく増強される。従って、単独の作用
物質の用量は、著しく減少させることができる。そのため、投与の際には、副作
用も少なくなると見込まれる。

【００１５】 β−受容体ブロッカー対エンドセリン拮抗剤の質量比は、通常５０：１〜１：
５００、有利には１０：１〜１：１００および特に２：１〜１：５０の範囲であ
る。

【００１６】 本発明による化合物は、一般に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬−および
軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形で経口投与する。あるいは
また、投与を例えば坐剤の形で直腸、または例えば注射液の形で非経口に実施す
ることもできる。作用物質は、例えば錠剤またはカプセル剤のように、両方の作
用物質を一緒に含有する薬剤の形、または別々に、同時または時間的に段階を付
けて投与することができる単独の作用物質のその都度適した組合せ物として投与
できる。

【００１７】 錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造するために、本発
明による組合せ物を無機または有機の製剤学的に不活性な賦形剤を用いて処理す
ることができる。そのような賦形剤としては、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチン剤
用に、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸ま
たはその塩を使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適当な賦形剤としては、植物
油、ワックス、脂肪、半個体および液体ポリオールがある。

【００１８】 液剤およびシロップ剤の製造に適当な添加剤としては、例えば水、ポリオール
、スクロース、転化糖、グルコース等がある。注射液に適当な添加剤としては、
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油がある。坐剤に適当な添加
剤としては、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール
等がある。

【００１９】 製剤学的調製物は、これら以外にも更に保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、甘味剤、着色剤、賦香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティン
グ剤および／または抗酸化剤を含有することができる。

【００２０】 以下の試験は、本発明による組合せ物の意想外の有利な特性を示す： 常時器具を装着した雄のビーグル犬（約14kg）に試験物質をカプセル剤として交
差デザイン（crossover design）で経口投与した。このカプセル剤は、何も含ま
ない（対照 N=10）、化合物Ａ（10mg/kg、N=10）、ブシンドロール（0.1mg/kg,
N=5）またはブシンドロール＋化合物Ａの組合せ物(0.1+10mg/kg, N=5)のいずれ か１つを含んでいた。それぞれの投与の間に、少なくとも１週間の洗い出し段階
を維持した。収縮期および弛緩期の血圧をスタットハム トランスデューサーＰ
２３Ｄｂ（Statham Transducer P23Db）を用いて測定し、そこから平均的な動脈
血圧を算出した。血圧の経過を６時間記録した（ＭＩ²、モジュラー装置、USA）
。

【００２１】 表１は、対照グループとブシンドロールで処理したグループとで血圧が低下し
なかったことを示す。化合物Ａにおいて、わずかな血圧低下が観察された。ブシ
ンドロールとＥＴ拮抗剤化合物Ａとの組合せ物(0.1+10mg/kg)は、著しい血圧低 下を示した。

【００２２】 表１：種々の物質の経口投与後の、正常圧の醒時の犬の平均的な動脈血圧の経
緯であり（mmHg、初期値に対する変化）、示されたものは平均値である。

【００２３】

【表１】

【００２４】 以下の実施例は本発明を説明する。

【００２５】 例１ 以下の組成物の被覆錠剤を製造した： 化合物Ａ １００．０ｍｇ ブシンドロール １０．０ｍｇ 無水ラクトース ３０．０ｍｇ 微晶質セルロース ３０．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ２０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５．０ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．８ｍｇ 酸化鉄黄色 １．２ｍｇ 二酸化チタン ０．３ｍｇ タルク ０．７ｍｇ 化合物Ａ、ブシンドロール、ラクトース、ゲルロースおよびポリビニルピロリ
ドンを湿式造粒し、かつ乾燥した。篩別した顆粒物をステアリン酸マグネシウム
と混合し、加圧する準備が整った混合物を圧縮してそれぞれ１９０．０ｍｇの楕
円形の錠剤コアにした。引き続き、被覆錠剤の最終的な質量が２００ｍｇに達す
るまで、コアをコーティング方法により被覆した。

【００２６】 例２ 以下の組成物の硬ゼラチンカプセル剤の製造： 化合物Ａ １００．０ｍｇ ブシンドロール ３０．０ｍｇ 結晶ラクトース １８．０ｍｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｍｇ 微晶質セルロース １７．５ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム １０．０ｍｇ タルク ９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 最初の５つの成分を湿式造粒し、かつ乾燥した。顆粒物をカルボキシメチルデ
ンプンナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ該混
合物を包装して大きさ１の硬ゼラチンカプセル剤にした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｋ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 NA05 ZA362 ZA402 ZA422 ZA812 ZC422 4C086 AA01 BC13 BC42 MA02 MA04 NA05 ZA36 ZA40 ZA42 ZA81 ZC42

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、置換基は以下の意味を有する： Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ； Ｒ³は、フェニル基により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈アルキルを表し、フェ ニル基自体は１個または２個のＣ_{1 〜 4}アルコキシ基により置換されていてもよく
   、 Ｚは、酸素または単結合を表す］ のエンドセリン拮抗剤とβ−受容体ブロッカーとから成る組合せ物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の組合せ物を含有する製剤学的調製物。
3. 【請求項３】 請求項１記載のβ−受容体ブロッカーとエンドセリン拮抗剤
   とから成る混合物をガレン製剤投与形にする、製剤学的調製物の製造。
4. 【請求項４】 請求項１記載のβ−受容体ブロッカーとエンドセリン拮抗剤
   とから成る組合せ物、または請求項１記載のβ−受容体ブロッカーおよびエンド
   セリン拮抗剤含有の製剤学的調製物の、同時、別々または時間的に段階をつけた
   病気の治療の際の使用。