KR100260479B1

KR100260479B1 - 혈압강하용 복합제제

Info

Publication number: KR100260479B1
Application number: KR1019920012932A
Authority: KR
Inventors: 클로젤 장-폴; 뮐러 리타; 오스테르리더 볼프강
Original assignee: 프리돌린 클라우스너; 에프. 호프만-라 로슈 아게; 롤란드 비. 보레르
Priority date: 1991-07-23
Filing date: 1992-07-21
Publication date: 2000-07-01
Also published as: EP0524512A3; JPH0680009B2; MY118064A; DK0524512T3; NO922903L; ZA925322B; BR9202830A; CN1040505C; RO110905B; SK227092A3; CN1068737A; CA2074039C; US5620975A; TW216770B; EP0524512B1; CZ281691B6; PT524512E; MX9204212A; HRP930953A2; IE922378A1

Abstract

본 발명은 동시에, 따로 또는 계획된 단계에 따라 사용하기 위한 유리 염기, 수화물 또는 약제학적으로 유용한 염의 형태의 일반식(I)의 테트라하이드로나프탈렌 유도체 및 일반식(II)의 피리다조디아제핀을 함유하는 약제학적 배합물에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹은 할로겐이고,

R²는 저급-알콕시 저급-알킬카보닐옥시이며,

R⁴는 알킬 잔기중의 C_1-6아르알킬이고, 또는 할로겐, C_1-6- 알콕시 또는 페닐에 의해 임의로 일치환된 아릴 잔기로서의 페닐이고,

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며,

R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소이거나 함께 옥소 그룹을 형성하고,

X는 C_2-8알킬렌이며,

A는 C_1-12알킬에 의해 질소 원자 위치에서 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴이다.

Description

혈압 강하용 복합제제

제1도는 실라자프릴, 화합물 A 및 이들의 배합물의 혈압강하 효과를 도시한 것이고,

제2도는 실라자프릴, 화합물 A 및 이들의 배합물에 동일한 효과를 제공하기 위한 사용량에 관한 비교를 도시한 것이고,

제3도는 실라자프릴, 화합물 A 및 이들의 배합물이 증막 면적에 미치는 영향을 비교한 것이다.

본 발명은 특정한 테트라하이드로나프탈렌 유도체 및 피리다조디아제핀을 함유하는 고혈압 치료에 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

상기 테트라하이드로나프탈렌 유도체는 칼슘 길항제이며(참조: EP-A 제 0,268,148호), 고혈압 치료에 적합하다(참조: Clozel et al., Cardiovasc. Drug Rev. 9, 4-17(1991)).

상기 피리다조디아제핀을 공지된 안지오텐신 전환 요소(ACE) 억제제이기 때문에 고혈압 치료에 적합하다(참조: EP-A 제0,094,095호).

혈압 강하 칼슘 길항제인 니트렌디핀과 ACE 억제제인 카프토프릴을 동시 투여하여 고혈압을 치료하는 방법(참조: J.Cardiovasc. Pharmacol. 7, S88-S91 (1985))에 의해 카프토프릴 또는 니트렌디핀을 단독 투여하는 경우보다 이들 두가지 활성 물질을 동시에 투여하여 치료한 환자가 전체적으로 우수한 반응을 나타내는 것으로 밝혀졌는데, 이들 시험에 있어서, 개개 성분은 둘다 각각의 단독 요법에 통상적으로 사용되는 투여량으로 사용되었다.

그러나, 투여시 혈압을 강하시키고, 개개 성분의 투여량을 현저히 감소시키며 단독 요법에서 필요한 투여량을 사용하는 각 경우에 나타나는 부작용을 억제할 수 있는 약제학적 복합제제를 제공할 필요가 여전히 존재한다.

본 발명의 범주내에서는, 본 발명에 따르는 테트라하이드로나프탈렌 유도체와 피리다조디아제핀의 배합물을 투여함으로써, 개개 성분의 혈압 강하 특성이 단순히 더해지는 것이 아니라 놀라울 정도로 강화되어 두가지 개개 성분이 유효 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있음이 입증되었다.

따라서, 본 발명에 따르는 혈압 강하용 복합제제는 다음과 같은 잇점이 있다:

a) 활성 성분의 투여량을 현저히 감소시키고,

b) 원치 않는 부작용을 억제하거나 크게 감소시키며,

C) 사람의 고혈압 치료시 두가지 개개 성분 모두 유사하게 10 내지 12시간 정도로 긴 생물학적 반감기를 가짐으로써, 효과의 경로가 같은 것으로 예상되고,

d) 두가지 개개 성분 모두 생물학적 이용성이 높다[가장 바람직한 테트라하이드로나프탈렌 유도체인, [1S, 2S]-2-[2-[[3-(2-벤즈이미다졸릴)프로필]메틸아미노]에틸]-6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-이소프로필-2-나프틸메톡시아세테이트 디하이드로클로라이드(이하,화합물 A라 함)의 경우, 생물학적 이용성이, 예를 들면, 80 내지 100%이고, 가장 바람직한 피리다조디아제핀인, 9(S)-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노]옥타하이드로-10-옥소-6H-피리다조[1, 2-a][1, 2]디아제핀-1(1S)-카복실산(이하, 실라자프릴이라 함)의 경우, 생물학적 이용성이, 예를 들면, 70%이다].

따라서, 본 발명은 일반식(I)의 테트라하이드로나프탈렌 유도체와 일반식(II)의 피리다조디아제핀을 함유하는, 고혈압 치료에 동시에, 별도로 또는 소정의 계획된 단계에 따라 사용하기 위한 신규한 약제학적 복합제제에 관한 것으로서, 활성 물질은 이의 유리 염기, 수화물 또는 약제학적으로 유용한 염의 형태로 존재할 수 있다.

상기식에서,

R¹은 할로겐이고,

R²는 저급-알콕시 저급-알킬카보닐옥시이며,

R⁴는 아르알킬이고,

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며,

X는 C_2-8알킬렌이며,

아르알킬내의 아릴 잔기는 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬 또는 요도드). C_1-6알콕시 또는 페닐에 의해 일치환될 수 있는 페닐 그룹이다. 아르알킬내의 알킬 잔기는탄소수가 1 내지 6이다. 아르알킬 그룹의 예에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐 프로필, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸 등이 있다.

피리다조디아제핀에 대한 테트라하이드로나프탈렌 유도체의 중량비는 편리하게는 100:1 내지 1:1, 바람직하게는 20:1 내지 2:1이다.

유리하게는 당해 배합물의 1일 투여량은 테트라하이드로나프탈렌 유도체 5 내지 100mg 및 피리다조디아제핀 1 내지 5mg이다. 통상, 테트라하이드로나프탈렌 유도체 및 피리다조디아제핀 유도체의 1일 총 투여량은 최대 55mg이다. 수화물 또는 약제학적으로 유용한 염을 사용할경우, 상기 값을 적당히 변화시켜야 한다.

따라서, 본 발명의 목적은 다음에 나열된 것을 제공하는 것이다:

a) 테트라하이드로나프탈렌 유도체와 피리다조디아제핀의 배합물.

b) 테트라하이드로나프탈렌 유도체 및 피리다조디아제핀을 함유하는 약제학적 제제.

c) 테트라하이드로나프탈렌 유도체와 피리다조디아핀의 혼합물을 생약 투여 형태로 전환시킴을 표함하는 약제학적 제제의 제조방법.

d) 특히 순환계 질환의 치료 또는 예방, 더욱 특히 고혈압 및 이로 인한 합병증의 치료 또는 예방을 위한, 테트라하이드로나프탈렌 유도체와 피리다조디아제핀의 배합물의 용도 및 테트라하이드로나프탈렌 유도체 및 피리다조디아제핀을 함유하는 약제학적 복합제제의 용도.

특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 화합물 A 뿐만 아니라 2-[2-[[3-(2-벤즈이미다졸릴)프로필]메틸아미노]에틸]-6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1α-이소프로필-2α-나프틸메톡시아세테이트이다.

특히 적합한 피리다조디아제핀은, R⁴가 아르알킬이고 R⁵가 C_1-4알킬이며 R⁶이 수소이고 R⁷및 R⁸이 각각 수소이거나 함께 옥소 그룹을 형성하는 일반식(II)의 피리다조디아제핀이다.

더욱 특히 적합한 피리다조디아제핀은 R⁴가 페닐-C_1-4- 알킬이고 R⁵가 C_1-4알킬이며, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소인 일반식(II)의 피리다조디아제핀이다.

일반식(II)의 피리다조디아제핀의 그룹 중에서 실리자프릴이 가장 적합한 예이다.

활성 성분을 저투여량으로 사용하는 본 발명에 따르는 복합제제를 사용하여 규칙적이고 오래 지속되는 혈압 강하 효과를 얻을 수 있다.

두가지 개별 성분의 혈압 강하 효과에 비해 본 발명에 따르는 복합제제의 혈압 강하 효과가 단순 배합 이상으로 유리하다는 것은 하기 시험으로 부터 명백해질 것이다.

배합물의 혈압 강하 효과를 신장 고협압이 있는 의식있는 도그를 사용하여 조사한다. 한쪽 신장을 셀로판으로 에워싸고 폐색 수단을 사용하여 대측 신장의 신동맥을 협착시키는 공지된 방법을 이용하여 독일 목양견(German sheepdog)(체중: 23 내지 30kg)의 고혈압을 유발시킨다. 복강 대동맥에 삽입하여 복강내의 송신 장치에 연결시킨 카테테르로 혈압을 측정한다(원격 측정법).

제1도는 실라자프릴(10mg/kg(경구)) 및 화합물 A(30mg/kg(경구))의 단독 투여효과 및 동일한 투여량의 두가지 물질의 동시 투여 효과를 도시한 것이다(실라자프릴 및 복합제제의 경우 3마리의 도그를 이용하고, 화합물 A의 경우 4마리의 도그를 이용). 실라자프릴 단독으로는 효과가 거의 없었고, 화합물 A는 혈압(MAP)을 10 내지 20mmHg만큼 강하시켰다. 복합제제는 모든 시점에서 상당히 활성이 높았다.

복합제제의 상승 효과는 또한 일련의 추가 시험에 의해 명백해지는데, 이에 따르면, 성분들의 투여량이 저하된다. 즉, 실라자프릴의 경우, 3mg/kg(경구)만큼 저하되고, 화합물 A의 경우, 10mg/kg(경구) 만큼 저하되는 것으로 밝혀졌다. (실험 동물수는 동일). 이러한 일련의 실험 결과는 제2도에 기재되어 있다.

ACE 억제제 및 기타 통상의 치료제로 고혈압을 치료함으로써 대근동맥내에서의 만성 고혈압으로 인한 증막 비대를 회생시키는 공지된 방법[참조: Hypertension 9, 178-187(1987)]에 있어서, 두가지 개별 성분의 효과에 비해 본 발명에 따르는 배합물의 효과가 단순 배합 이상으로 유리하다는 것은 하기 시험에 의해 입증된다:

래트에 있어서 혈관에 미치는 개별 성분 및 이의 배합물의 영향을 조사한다. 수컷 래트[종: 로로(RoRo) (체중 약 400g; 월령 4내지 5개월; Institut fur Biologisch-Medizinische Forschung, Fullinsdorf, CH]를 사용한다. 래트를 대조 그룹 및 처리 그룹으로 임의로 구분한다. 처리 기간은 15일이다. 실라자프릴을 1일 섭취량이 평균 10mg/kg이 되도록 음식물과 혼합하고 화합물 A(30mg/kg)를 소식자를 사용하여 투여한다. 대조용 래트에는 시험 화합물을 첨가하지 않고 동일한 실험실 음식물을 공급한다.

15일 후에, 래트를 에테르로 마취시키고 경동맥을 고정액(0.1M 인산염 완충액중의 2.5% 글루타르알데히드, pH 7.4)을 관류시켜 고정시킨다. 이를 위해, 탐침을 심장의 좌심실을 거쳐 상승하는 대동맥으로 통과(유입)시키고 제2 탐침을 우심실을 거쳐 이개로 통과(배출)시킨다. 혈관 시스템을 우선 NaCl 등장성 완충액 10㎖로 세정한 다음, 11.7kPa의 압력으로 고정제를 사용하여 15분 동안 고정시킨다. 이어서 우 경동맥을 절단하여 부착되어 있는 조직으로부터 떼어내고 추가 고정을 위해 2.5% 글루타르알데히드에 넣는다. 각 동맥을 가장 먼 말단에서 가장 가까운 말단까지 5개의 혈관 절편으로 나누어 탈수시키고 EPON 12(Shell A.G.의 등록 상표)에 함입시킨다. 중간 절편을 사용하여 형태학적 조사를 수행한다. 반-박형(semi-thin) 단면부(두께:1μm)를 톨루이딘 블루 및 염기성 푸크신으로 착색시킨다. 중막의 단면을 모르포메트리(morphometry) 시스템 디아시스(DIASIS)(Datalab, Heinz Meyer, CH-3367 Thorigen)로 측정한다.

대조 그룹의 중막의 면적은 89000 ±5000μm²으로 나타났다. 개별 처리의 경우 효과가 없었다(실라자프릴의 경우 84000 ±11000μm²; 화합물 A의 경우 87000 ±4000μm²)(참조: 제3도, 칼럼의 숫자는 각 그룹의 실험 동물수를 나타낸다). 복합제제는 중막 면적을 15%인 74000 ± 4000μm²까지 저하시킨다(통계학적으로 유효; Student에 따르는 t-시험의 경우, p＜0.05).

복합제제에 의한 증막 표면의 감소는 제 2의 일련의 실험에서 확인되었다.

ACE 억제제와 칼슘 길항제 사이에 역학적인 상호 작용이 분명히 존재한다. 칼슘 길항제의 투여 및 이로 인한 혈압 강하에 의해, 레닌 안지오텐신 시스템의 보상적 자극이 생겨난다는 것이 밝혀졌다. 이 보상은 ACE 억제제의 사용에 의해 억제된다.

상기 결과는 본 발명에 따르는 복합제제의 예기치 못한 유리한 특성을 보여준다. 당해 분야의 기술 수준의 지식으로는 피리다조디아제핀, 특히 실라자프릴과 테트라하이드로나프탈렌 유도체, 특히 화합물 A의 배합물이 이러한 최적의 혈압 강하 활성을 나타내리라고 예상할 수 없었다.

본 발명에 따른 배합물은, 예를 들면, 정제, 와니스 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 액제, 유제 또는 현탁제 형태로 통상 경구 투여된다. 그러나, 투여는, 예를 들면, 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예를 들면, 주사용 액제형태로 비경구 투여될 수도 있다.

본 발명에 따르는 배합물은 정제, 와니스 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제 제조용 약제학적 불활성 무기 또는 유기 부형제로 가공처리할 수 있다. 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제용 부형제로서 사용할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐제용으로 적합한 부형제는, 예를 들면, 식물유, 밀랍, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이며, 연질 젤라틴 캡슐제의 경우 활성 물질의 성질에 따라 통상 부형제가 전혀 필요하지 않을 수도 있다.

액제 및 시럽제 제조용으로 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.

주사용 액제에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다.

좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면, 천연유, 경화유, 밀랍, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.

추가로, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 제피제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 또 다른 치료학적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있다.

하기 실시예로 본 발명을 예시한다.

[실시예 1]

하기 조성의 와니스 정제의 제조 :

정제 코어 :

a. 화합물 A 29.05mg(=기제 25mg)

b. 실라자프릴 1.25mg

c. 무수 락토오즈 70.18mg

d. 백색 옥수수 전분 30.00mg

e. 폴리비닐피롤리돈 5.00mg

f. 활석 5.00mg

g. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.50mg

정제 코어당 중량 142.00mg

와니스 제피:

h. 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 4.00mg

i. 폴리에틸렌 글리콜 6000 1.00mg

j. 이산화티탄 1.60mg

k. 활석 1.40mg

와니스 제피 중량 8.00mg

와니스 정제당 총 중량 150.00mg

제조방법:

정제 코어의 제조:

b를 c와 연속적으로 조금씩 혼합시키고 체질한다. 그런 다음 a, d 및 e를 가하고 혼합물을 잠시 혼합시키고, 체질한 다음 차동혼합기(planetary mixer) 혼합기 내에서 적당한 시간동안 습윤화시킨다. 습윤괴를 적합한 체를 통과시켜 과립화시키고, 건조시킨 다음, 적합한 체 내에서 분쇄시킨다. 여기에 체질한 f 및 g를 가하고 혼합물을 균질 혼합시킨다. 압착 준비가 완료된 혼합물을 142.0mg의 적합한 크기 및 형태의 정제 코어로 (분쇄 봉을 사용하거나 사용하지 않고) 압착시킨다.

와니스 제피의 제조:

수성 와니싱 현탁액을 h 내지 k로부터 제조하고 정제 코어를 150mg의 최종 중량의 와니스 정제가 수득될때까지 제피 용기 또는 다른 와니싱 장치내에서 와니싱 가공시켜 적합하게 상기 현탁액을 제피시킨다.

[실시예 2]

하기 조성의 경질 젤라틴 캡슐제의 제조:

a. 화합물 A 29.07mg(=기제 25mg)

b. 실라자프릴 2.50mg

c. 락토오즈 분말 26.93mg

d. 락토오즈 결정 60.00mg

e. 미세 결정성 셀룰로즈 50.00mg

f. 활석 10.00mg

g. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.50mg

캡슐당 충전 중량 180.00mg

제조방법:

b를 c와 연속적으로 조금씩 균질 혼합시키고, 체질한 다음 체질한 a, d 및 e를 가하여 적당한 방법으로 혼합시킨다. 체질된 f 및 g를 여기에 가하고 적합한 시간 동안 혼합시킨다. 충전 준비 완료된 최종 혼합물을 적합한 크기 및 색상의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.

[실시예 3]

하기 조성의 CR(조절 방출) 와니스 정제의 제조:

CR 정제 코어:

a. 화합물 A 58.13(=기제 50mg)

b. 실라자프릴 2.50mg

c. 무수 락토오즈 45.37mg

d. 메토셀(Methocel; 다우 케미칼

캄파니의 등록 상표) 10.00mg

e. 하이드록시프로필셀룰로즈 10.00mg

f. 활석 4.00mg

g. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 2.00mg

CR 정제 코어당 중량 132.00mg

와니스 제피:

h. 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 4.00mg

i. 폴리에틸렌 글리콜 6000 1.00mg

j. 이산화티탄 1.60mg

k. 활석 1.40mg

와니스 제피 중량 8.00mg

CR 와니스 정제당 총 중량 140.00mg

[제조방법]

CR 정제 코어의 제조:

b를 c와 연속적으로 조금씩 균질 혼합시키고, 체질한 다음 체결한 a, d 및 e를 계속 혼합하여 롤링 압축기 상에서 적당한 방법으로 압축시킨다. 압축된 물질을 적합한 체를 통해 체질하고 체질된 f와 g의 혼합물과 균질 혼합하여 적합한 크기 및 형태로 132.0mg의 정제 코어가 되도록 압착시킨다.

와니스 제피의 제조:

h 내지 k로부터 수성 와니스 현탁액을 제조하고, 최종 중량이 140mg인 화니스 정제가 수득될때까지, 정제 코어를 상기 현탁액으로 제피 용기 또는 또 다른 와니스 장치내에서 와니싱 가공시켜 적당한 방법으로 제피시킨다.

[실시예 4]

경질 젤라틴 캡슐중의 하기 조성의 CR 펠릿 제형의 제조:

펠릿:

a. 화합물 A 58.13mg(=기제 50mg)

b. 실라자프릴 2.50mg

c. 미세 결정성 셀룰로즈 139.37mg

캡슐당 펠릿 코어의 중량 200.00mg

CR 펠릿 와니스:

d. 에틸셀룰로즈(AQUACOAT 분산액) 16.00mg

e. 디부틸 세바케이트 4.00mg

캡슐당 와니스 펠릿 코어 중량 20.00mg

캡슐당 CR 펠릿의 총 중량 220.00mg

제조방법:

펠릿 코어의 제조:

a, b 및 c를 서로 적당한 방법으로 균질 혼합시키고, 혼합기내에서 적당량의 물로 습윤화시킨 다음, 적합한 천공 디스크를 통해 압출시킨다. 압축괴를 구상화 장치내에서 분쇄시키고,둥글게 한 다음 유동상내에서 건조시킨다.

와니스 제피의 제조:

펠릿 코어를 와니스 제피가 펠릿 코어의 중량의 10%의 이를때까지 적합한 조건하에서 유동상 분무법을 사용하여 연속 공정으로 d 및 e의 수성 분산액으로 제피시킨다. 이어서, 와니스 CR 펠릿을 열처리하고 적합한 크기 및 색상의 경질 젤라틴 캡슐내에 220mg이 되도록 충전시킨다.

Claims

유리 염기, 수화물 또는 약제학적으로 유용한 염의 형태로 존재하는 [1S, 2S]-2-[2-[[3-(2-벤즈이미다졸릴)프로필]메틸아미노]에틸]-6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-이소프로필-2-나프틸메톡시아세테이트와 9(S)-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노]옥타하이드로-10-옥소-6H-피리다조[1, 2-a][1, 2]디아제핀-1(S)-카복실산을 3:1의 중량비로 함유하는, 고혈압 및 이로 인한 합병증을 치료하기 위한 약제학적 복합제제.
제1항에 있어서, [1S, 2S]-2-[2-[[3-(2-벤즈이미다졸릴)프로필]메틸아미노]에틸]-6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-이소프로필-2-나프틸메톡시아세테이트 디하이드로클로라이드를 함유하는 복합제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 9(S)-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필아미노]옥타하이드로-10-옥소-6H-피리다조[1, 2-a][1, 2]디아제핀-1(S)-카복실산 수화물을 함유하는 복합제제.